BRPI0720902A2 - as antraquinonas tetracìclicas que possuem efeito anti-cáncer - Google Patents

Abstract

AS ANTRAQUINONAS TETRACìCLICAS QUE POSSUEM EFEITO ANTI-CáNCER A presente invenção fornece antraquinonas tetracíclicas de aminoglicosídeos representadas pela fórmula 1 ou II, onde os peptideos são introduzidos para conectar antraquinonas tetracíclicas e ácidos graxos saturados ou insaturados para fazer com que os agentes anti-câncer sejam absorvidos e liberados de forma seletiva; ao mesmo tempo em que alguns grupos de solubilidade em água também são introduzidos na cadeia ramificada do grupo funcional dos amínosacarídeos e tetracíclicos do composto para melhorar a solubilidade em água. A presente invenção também fornece o método de preparação e o uso destes como componentes farmaceuticamente ativos para o tratamento de doenças curadas por antraquinona tetracíclica de aminoglocosídeos, como, por exemplo, o câncer em órgáos como intestinos, fígado, gastro, mama, pulmão, próstada, glioma cerebral, linfático, pele, pigmentos, glande tireóide, câncer múltiplo da medula óssea e leucemia.

Description

RELATÓRIO DESCRtTtVO AS ANTRAQUINONAS TETRACÍCLICAS QUE POSSUEM EFEITO ANTI-CÂNCER

Campo da Invenção

A invenção está relacionada a compostos da antraquinona tetracíclica, seu método de preparação e um método de utilização da mesma como agente anti-câncer.

Descrição da Arte Relacionada

O câncer é uma das doenças mais importantes que põem em risco a saúde humana e, em comparação com outras doenças, esta é a segunda em taxa de mortalidade. Atualmente, o tratamento de câncer está focalizado em cirurgia, radioterapia, quimioterapia e imunoterapia, e assim por diante. A terapia genética ainda está em estado experimental. A terapia de drogas, que mudou de tratamento paliativo convencional para tratamento de erradicação, vem se tornando cada vez mais importante e um meio necessário para o tratamento de cânceres.

Mais de 500.000 drogas anti-câncer foram estudadas em nível global para o tratamento de cânceres, mas apenas aproximadamente 70 estão aprovadas para o mercado, e estas têm algumas desvantagens, como baixa seletividade e fortes efeitos colaterais. Por isto, a busca por drogas anti-câncer de alta eficiência e baixa toxicidade ainda é uma direção de pesquisa.

Os compostos de antraquinona tetracíclica, inclusive doxorrubicina, epirrubicina, e daunorrubicina, são usados em larga escala para o tratamento de cânceres. A daunorrubicina é uma das drogas mais eficazes para o tratamento da leucemia. A doxorrubicina demonstra efeito significativo no tratamento de tumores sólidos, tais como câncer do fígado, câncer gástrico, câncer de mama, câncer do pulmão, câncer ovariano, e diversas neoplasias hematológicas. No entanto, devido à toxicidade miocardia! potencial, o seu uso clínico vem sendo limitado a um determinado grau (Doroshow J. Η. N. Enga J. Med. 1991, 324: 843). Até o momento, para a obtenção de uma nova geração de drogas anti-câncer que possuam baixa toxicidade e elevada atividade, centenas de derivados da antraquinona tetracíclica foram separados da natureza ou sintetizados artificialmente, mas os resultados não são bons. Posteriormente, estas drogas são unidas ao anticorpo monoclonal de forma que possam ser obtidas a liberação da droga tencionada e a toxicidade miocardial reduzida. Por exemplo, o IL específico do câncer gástrico, preparado pelo anticorpo monoclonal MGb2 do câncer gástrico foi unido à doxorrubicina. Os estudos mostraram que a IL-doxorrubicina pode reconhecer especificamente as células SGL-7901 do câncer gástrico e liberar drogas nestas, o que melhorou significativamente a Ietalidade contra as células cancerígenas SGL-7901 do câncer gástrico (Xu Wang, et. al., Journal of Fourth Military Medicai University, 1992, 13, 63-69). No entanto, os anticorpos monoclonais no corpo humano causam facilmente a imunotoxicidade, e a sua produção é complexa e de elevado custo.

A maioria dos ácidos graxos naturais, inclusive o ácido oleico, o ácido linoleico, o ácido linolênico, o ácido eicosapentarióico (EPA), e o ácido docosahexaenóico (DHA) são ácidos graxos essenciais para o crescimento e desenvolvimento dos tecidos humanos, mas estes ácidos graxos essenciais são obtidos principalmente de dietas. Estudos demonstraram que, devido á sua proliferação exponencial, a célula cancerígena pode acumular ácidos graxos de forma seletiva, inclusive o DHA. Para uma combinação do DHA e de drogas anti-câncer, enquanto as células cancerígenas absorvem o DHA de forma seletiva, uma grande quantidade de drogas também foi absorvida, mas como a proliferação das células normais nos seres humanos é mais lenta do que a das células cancerígenas, as drogas não serão acumuladas nas células normais (Jim Rosack Psychiatric News 36(9), 2001). Baseado na diferença de absorção entre os dois tipos de células, a concentração da droga nas células cancerígenas foi aumentada, enquanto a toxicidade contra as células normais foi diminuída, o que melhora significativamente o índice terapêutico das drogas. De acordo com o princípio, o Pedido de Patente Chinesa N0 200310106919.0 revelou um método de redução da toxicidade das drogas anti-câncer contra as células normais, enquanto manteve a atividade de destruição das células cancerígenas, inclusive a união de um polipeptídeo rotulado por uma longa cadeia de ácido graxo a um grupo de amino de aminoaçúcar de doxorrubicina, epirrubicina, e daunorrubicina. No entanto, estudos demonstraram que o tipo de composto tem uma fraca solubilidade em água, portanto é muito difícil o desenvolvimento de preparações injetáveis.

RESUMO DA INVENÇÃO

Em materializações da invenção, um polipeptídeo ou um derivado deste é introduzido para unir um composto de antraquinona tetracíclica e um ácido graxo saturado ou insaturado. O polipeptídeo ou derivado deste pode ser seletivamente hidrolziado por uma enzima proteolítica que é produto de uma sobreexpressão de células e tecidos cancerígenos. Portanto, as características de uma nova geração de drogas anti-câncer da invenção estão resumidas abaixo: em primeiro lugar, devido a uma forte absorção dos ácidos graxos por tecidos tumorosos, estes compostos anti- câncer são acumulados η interior destes, em segundo lugar, estes compostos acumulados são hidrolisados pelas enzimas proteolíticas para liberar componentes \ 3/45

anti-câncer. Portanto, há um duplo acúmulo de drogas anti-câncer na absorção seletiva (a administração tencionada da droga) e a liberação é obtida, o que leva a um efeito anti-câncer altamente eficaz e de baixa toxicidade. Além disso, grupos solúveis em água podem ser unidos respectivamente ou de forma sincrônica a uma cadeia ramificada, aminoaçúcar, e a parte tetracíclica dos compostos. Estes grupos podem formar também sais fisiologicamente aceitáveis. Assim sendo, a solubilidade destes compostos em água foi melhorada, e podem ser produzidas preparações injetáveis.

Consequentemente, em vista dos problemas descritos acima, um dos objetivos da invenção é fornecer um composto de antraquinona tetracíclica de aminoglicosídeos, derivada, sal fisiológico aceitável, ou um hidrato deste que tenha baixa toxicidade contra células normais, e uma elevada atividade de destruição de células cancerosas, e uma boa solubilidade em água.

Outro objetivo da invenção é fornecer uma composição farmacêutica que inclua um composto de antraquinona tetracíclica de aminoglicosídeos, derivada, sal fisiologicamente aceitável, ou hidrato deste, que tenha uma baixa toxicidade contra as células normais, uma elevada atividade de destruição de células cancerosas e uma boa solubilidade em água.

Outro objetivo da invenção é fornecer um método de preparação de um composto de antraquinona tetracíclica de aminoglicosídeos, derivada, sal fisiologicamente aceitável, ou hidrato deste que tenha uma baixa toxicidade contra células normais, uma elevada atividade de destruição de células cancerosas, e uma boa solubilidade em água.

Ainda outro objetivo da invenção é fornecer uma utilização de um composto de antraquinona tetracíclica de aminoglicosídeos derivada, sal fisiologicamente aceitável, ou hidrato deste que tenha uma baixa toxicidade contra células normais, uma elevada atividade de destruição de células cancerosas, e uma boa solubilidade em água.

Para atingir os objetivos acima, de acordo com uma materialização da invenção, é fornecido um composto de antraquinona tetracíclica de aminoglicosídeos de fórmula (I) ou (II), derivado, sal fisiologicamente aceitável, ou um hidrato deste, Ô QH

Q

d)

(Il)

onde,

R1 representa H ou OR7; R2 representa H ou OR9; R6 representa H ou OR10; R8 representa H ou OR11;

R31 R71 R9, R10j e R11 a cada ocorrência representam, independentemente, H, C1^alquila, prolil, N-prolil substituído, fosfato, sulfo, ou um grupo da fórmula (IV), onde R3, R6, e R8 ou R3, R10, e R11 não representam simultaneamente H,

R4 representa H, OH, ou O(C1^aIquiia);

R5 representa H1 C1^oalquila, NHC1-^aIquiIal ou OC1-^aIquiIa;

R12 representa H1 1-4, igual ou diferente, F, Cl, Br, I, CN1 NO2, CF3, (CH2)<m0H, (CH2)mNH2, Ci^alquila1 Ph, Ph(C^aIqutIa)tW1 (CH2)tMOC1^aIquiIa, CH2)(mNH(Ci. 4alquila), (CH2)tMN(C1^aIquiIa)2l (CH2)tMCOOH1 (CH2)tMfosfato1 (CH2)tMfosfono1 (CH2)0- 4sulfo, (CH2)tMOC(O)Ci^aiquila1 (CH2)tMNHC(O)H1 (CH2WNHC(O)C1^aIquiIa, (CH2)0- 4N HC(O)-(Ci^aIquiIa)-N HC1^aIquiIal (CH2)tMN(C1^aiquiIa)C(O)CMaIquiIal (CH2)0. 4C(0)0C^alquila, (CH2)tMC(O)NHOH1 (CH2)tMC(O)NHSO2C1^aIquiIa, (CH2)0- 4C(0)NHS02Ph, (CH2)tMC(O)NHSO2Ph(C1^aIquiIa)tw, (CH2)tMtetrazoIa1 (CH2)0. 4C(0)NHC(0)CF3l (CH2)tMC(O)NHC^aIquiIa1 (CH2)tMC(O)N(C1^aIquiIa)2, (CH2)0. 4C(0)C^alquila, (CH2)tMS(O)C1^aiquiIa, (CH2)tMSO2C1^aIquiIal (CH2)o-4S02NH(Ci. 4alquila), (CH2)tMSO2-N(CMaIquiIa)2, (CH2)0^pirroI, (CH2)tMPirroIina, (CH2)0^pirroIidina, (CH2)o.4pirazol, (CH2)tM-PirazoIina1 (CH2)tM-PirazoI, (CH2WimidazoI, (CH2)(M-tiazol,

o

(IV) (CH2)o.4-oxazol, (CH2)o-4-piperidina, (CH2)cM-morfoiina, ou (CH2)o-4-piperazina;

A representa C1-Kjalquileno ou suburiidades aromáticas que possuem de 0 a 4 heteroátomos;

W representa O ou NH;

O Ligante representa uma subunidade da fórmula (V),

onde ρ representa um número inteiro de 1 a q;

X11 X21 X31 ..., Xp a cada ocorrência representam independentemente -O-, -S-, -

N(R13)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S(O)-, -SO2-, -C(0)N(R14)-, ou -N(R15)C(O)-;

Z1, Z2, Z3,..., Zp a cada ocorrência representam independentemente -O-, -S-, - N(R13)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S(O)-, -SO2-, -C(0)N(R14)-, ou -N(R15)C(O)-;

B1, B21 B3,..., Bp a cada ocorrência representam independentemente C1. 8alquileno ou subunidades aromáticas que possuem de O a 4 heteroátomos;

q representa um número inteiro de 1 a 100;

R13 representa H, C1^alquila, ou C1^acil;

R14 e R15 a cada ocorrência representam, independentemente, H ou C1^alquila;

Peptídeo representa a cadeia de peptídeo que engloba de 2 a 4, igual ou diferente, aminoácido.

Em uma classe da materialização, C1^alquila, Ct^aiquila, Ci.8alquileno, C1. 10alquileno são alaquila de cadeia reta, aquila de cadeia ramificada, ou alquila cíclica, alquila saturada ou insaturada, alquila de forma eis ou forma trans, um isômero E/Z, ou um isômetro R/S, e opcionalmente substituída por F1 OH, SH1 COOH, C02(Ci.4alquila), C(O)NH2, C(O)NH(C1^aIquiIa), C(O)N(Ci^aIquiIa)2, NHC(O)(C1^aIquiIa), NH2, NHiC1. 4alquila), N(C1^aIquiIa)2, NHC(O)NH2, NHC(NH)NH2, O(C1^aIquita), ou S(C1^aIquiIa).

Em uma ciasse da materialização, o composto da fórmula (I) ou (H) adequado para ser usado como ingrediente médico ativo engloba os compostos onde A representa um alquileno de cadeia reta C2^o, em particular, um alquíleno de cadeia reta C2^, e mais particularmente, um alquileno de cadeia reta C2^.

(V)

e Em uma ciasse da materialização, o composto da fórmula (!) ou (II) adequado para ser usado como ingrediente médico ativo engloba os compostos onde A representa i, alquileno de cadeia cíclica C3--I0, e em particular, um alquileno de cadeia cíclica C3-6.

Quando a representa um anel aromático, o anel é um anel simples de 5 ou 6

membros, ou anéis fundidos compostos de anéis aromáticos múltiplos ou anéis aromáticos e não aromáticos, e contém de 1 a 4 heteroátomos, tais como Ν, O ou S, ou não contém heteroátomo.

Em uma classe da materializaçáo, o composto da fórmula (!) ou (If) adequado para ser usado como ingrediente médico ativo engloba os compostos onde A representa benzeno, piridina, tiofeno, furano, pirrol, pirimidina, tiazot, imidazol, oxazol, pirazol, indole, benzo-tiofeno, benzofurano, naftaleno, e em particular, benzeno, piridina, tiofeno, furano, ou pirrol.

Em uma classe da materialização, o composto da fórmula (I) ou (II) adequado para ser usado como ingrediente médico ativo engloba os compostos onde r12 representa H, de 1 a 4, igual ou diferente, F, Cl, Br, CN1 NO2, CF3, OH, NH2, CH3, CH2CH3, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, benzil, OCH3, OCH2CH3, O(n-Pr), O(i-Pr), O(n-Bu), O(i-Bu), NHCH3, NHCH2CH3, NH(n-Pr), NH(i-Pr), NH(n-Bu), NH(i-Bu), N(CH3)2, NEt2, NMeEt, N(n-Pr)2, piperidil, pirrolinil, piperazinil, CH2NHCH3, CH2NH2, CH2N(CH3)2l CH2NEt2, CH2-piperidina, CH2-pirrolina, CH2-piperazina, NHC(O)CH3l COOH1 SO3H1 CH2CO2H, C(O)NH2, C(O)NHOH, C0NHS02CH3, CONHSO2Et, C0NHS02Pr-n, CONHSO2Pr-I1 CONHSO2Ph1 CONHSO2CH2Ph1 CONHSO2-Ph-CH3l tetrazolil, ou NHC(0)CH2NHCH3.

Em uma classe da materialização, o composto da fórmula (I) ou (II) adequado para a preparação de drogas anti-câncer engloba os compostos onde R12 representa H, de 1 a 4, igual ou diferente, F, Cl, Br, CN1 CF3, OH, NH2, CH3, CH2CH3, n-Pr, i-Pr, benzil, OCH3, OCH2CH3, O(n-Pr), O(i-Pr), NHCH3, NHCH2CH3, NH(n-Pr), NH(i-Pr), N(CH3)2, NEt2, piperidil, pirrolinil, CH2NHCH3, CH2NH2, CH2N(CH3)2l CH2NEt2, CH2- piperidina, CH2-pirrolina, NHC(O)CH3, COOH, SO3H, CH2CO2H, C(O)NH2, C(O)NHOH, COnHSO2CH3, CONHSO2Ph, ou tetrazolil.

Em uma classe da materialização, o composto da fórmula (I) ou (II) adequado para ser usado como ingrediente médico ativo engloba os compostos onde OR3, OR71 OR9, OR101 OR11 a cada ocorrência representam independentemente éster aminoácido, ou sal fisiologicamente aceitável deste, incluindo mas não limitado a hidroclorato, sulfonato, sulfato, succinato e benzoato. Em uma classe da materialização, o composto da fórmula (I) ou (II) adequado para ser usado como ingrediente médico ativo engloba os compostos onde OR31 OR7, OR91 OR101 OR11 a cada ocorrência representam independentemente um éster que possui um grupo ácido, como COOH1 SO3H, COnHSO2CH3, ou ácido biologicamente equivalente, ou um sal fisiologicamente aceitável deste, incluindo mas não limitado a sal de sódio, sal de potássio e sal de amônia.

A análise do MTS mostra que o composto da fórmula (í) ou (II) da invenção tem uma capacidade de eliminação de uma ampla gama de células cancerosas intestinais, e tem uma determinada atividade inibidora do crescimento contra a linha de células HeLa do adenocarcinoma humano. O teste de solubilidade em água de alguns compostos, representado pela fórmula (I) ou (II) mostra que a solubilidade dos compostos testados é maior do que 1 mg/ml, o que atende os requisitos físicos e químicos para a preparação de preparações injetáveis. A dose de tolerância de alguns compostos, representada pela fórmula (I) ou (II) também é testada por administração intraperitoneal em camundongo. Conforme mostrado no Exemplo 105, a dose de tolerância é obviamente mais elevada do que a da doxorrubicina. Portanto, como droga anti-câncer, o composto da fórmula (I) ou (II) da invenção tem um amplo potencial de desenvolvimento.

Em uma classe da materialização, o composto da fórmula (I) adequado para ser usado como ingrediente médico ativo engloba os compostos onde R3, R7, e R9 a cada ocorrência representam, independentemente, H, OCCH2CH2COOH, OCCH(Me)CH2COOH1 OCCH(Et)CH2COOH1 OCCH(n-Pr)CH2COOH,

OCCH2CH(Me)COOH1 OCCH2CH(Et)COOH1 OCCH2CH(n-Pr)COOH,

OCCH2CH2CH2COOH, OCCH(Me)CH2CH2COOH1 OCCH(Et)CH2CH2COOH1 OCCH(n- Pr)CH2CH2COOH, 0=CCHDCHC00H, OCCH2CH(Me)CH2COOH1 OCCH2CH(n- Pr)CH2COOH, OCCH2CH(n-Pr)CH2COOH, OCCH2CH2CH(Me)COOH1

OCCH2CH2CH(Et)COOH1 OCCH2CH2CH(n-Pr)COOH, OCCH2NH2, OCCH(Me)NH2, OCCH(Et)NH2, OCCH(I-Pr)NH2, OCCH(n-Pr)NH2, OCCH(n-Bu)NH2l OCCH(CHMeEt)NH2, OCCH(CH2CHMe2)NH2l OCCH2NHMe1 OCCH(Me)NHMe1 OCCH(Et)NHMe1 OCCH(CHMe2)NHMe, OCCH(n-Pr)NHMe, OCCH(n-Bu)NHMe, OCCH(CH MeEt)NHMe, OCCH(CH2CHMe2)NHMe1 OCCH2NHEt1 OCCH(Me)NHEt1 OCCH(Et)NHEt1 OCCH(I-Pr)NHEt1 OCCH(n-Pr)NHEt, OCC H (n-Bu) N H Et, OCCH(CH(CH3)CH2CH3)NHEt1 OCCH(CH2CH(CH3)2)NHEt, OCCH2N(CH3)Et1 OCCH(Me)N(CH3)Et, OCCH(Et)N(CH3)Et, OCCH(CH(CH3)2)N(CH3)Et1 OCCH(n- Pr)N(CH3)Et, OCCH(n-Bu)N(CH3)Et, OCCH(CHMeEt)N(Me)Et1

OCCH(CH2CH(CH3)2)N(CH3)Et, OCCH2NEt2l OCCH(CH3)NEt2l OCCH(Et)NEt2, OCCH(I-Pr)NEt2, OCCH(n-Pr)NEt2l OCCH(n-Bu)NEt2l OCCH(CH(CH3)Et)NEt2, OCCH(CH2CH(CH3)2)NEt2, OCCH2NH(n-Pr), 0CCH(CH3)NH(n-Pr), OCCH(Et)NH(n- Pr), OCCH(i-Pr)NH(n-Pr), OCCH(n-Pr)NH(n-Pr), 0CCH(n-Bu)NH(n-Pr), OCCH(CH(CH3)Et)NH(Ii-Pr)1 OCCH(CH2CH(CH3)2)NH(n-Pr), OCCH2N(CH3)(n-Pr), OCCH(CH3)N(CH3)(n-Pr), 0CCH(Et)N(CH3)(n-Pr), OCCH(CHMe2)N(CH3)(n-Pr), OCCH(n-Pr)N(CH3)(n-Pr), OCCH(n-Bu)N(CH3)(n-Pr),

OCCH(CH(CH3)CH2CH3)N(CH3)(n-Pr), OCCH(CH2CHMe2)N(CH3Xn-Pr)1

0CCH2N(Et)(n-Pr), 0CCH(Et)N(Et)(n-Pr), 0CCH(Et)N(Et)(n-Pr),

OCCH(CH(CH3)2)N(Et)1 OCCH(n-Pr)N(Et)(n-Pr), OCCH(n-Bu)N(Et)(n-Pr), OCCH(CHMeEt)N(Et)(R-Pr)1 OCCH(CH2CH(CH3)2)N(Et)CH2CH2CH3, OCCH2N(n-Pr)2l 0CCH(Me)N(n-Pr)2l OCCH(Et)N(n-Pr)2, 0CCH(i-Pr)N(n-Pr)2l 0CCH(n-Pr)N(n-Pr)2l OCCH(n-Bu)N(n-Pr)2, OCCH(CHMeEt)N(D-Bu)2l OCCH(CH2CHMe2)N(n-Bu)2l OCCH(Me)pirrolina, OCCH(Et)pirrolina, OCCH(i-Pr)pirrolina, OCCH(n-Pr)pirrolina, OCCH(n-Bu)-pirrolina, OCCH(CH(Me)Et)pirrolina, OCCH(CH2CHMe2)pirrolina, OCCHz-morfolina, OCCH(CH3)-morfolina, OCCH(Et)-morfolina, OCCH(i-Pr)-morfolina, OCCH(n-Pr)-morfolina, OCCH(n-Bu)-morfolina, OCCH(CH(CH3)CH2CH3)-morfolina, OCCH(CH2CH(CH3)2)-morfoiina, OCCHDCHCOOH, 2-carbonilbenzoil, 2- carboxipiridina-3-acil, 3-carboxipiridina-2-adl, 4-carboxipiridina-3-acil, 3-carboxipiridina- 4-acil, 3-carboxitiofeno-2-acií, 2-carboxitiofeno-3-acil, 4-carboxitiofeno-3-acil, 3- carboxifuran-2-acil, 2-carboxifuran-3-acil, ou 4-carboxifuran-3-acil.

Em uma classe da materialização, o composto da fórmula (H) adequado para ser usado como ingrediente média) ativo engloba os compostos onde R31 R10, e R11 a cada ocorrência representam, independentemente, H1 OCCH2CH2COOH, O=CCHnCHCOOH, OCCH(Me)CH2COOH1 OCCH(Et)CH2COOH, OCCH(n- Pr)C H2COOH1 OCCH2CH(Me)COOH1 OCCH2CH(Et)COOH1 OCCH2CH(n-Pr)COOH, OCCH2CH2CH2COOH, OCCH(Me)CH2CH2COOH1 OCCH(Et)CH2CH2COOH1 OCCH(n- Pr)CH2CH2COOH, OCCH2CH(Me)CH2COOH1 OCCH2CH(n-Pr)CH2COOH, OCCH2CH(n-Pr)CH2COOH, OCCH2CH2CH(Me)COOH1 OCCH2CH2CH(Et)COOH, OCCH2CH2CH(n-Pr)COOH, OCCH2NH2, OCCH(Me)NH2, OCCH(Et)NH2l OCCH(i- Pr) N H2, OCCH(n-Pr)NH2l OCCH(n-Bu)NH2l OCCH(CHMeEt)NH2l OCCH(CH2CHMe2)NH2l OCCH2NHMe1 OCCH(Me)NHMe1 OCCH(Et)NHMe1 OCCH(CHMe2)NHMe1 OCCH(n-Pr)NHMe, OCCH(n-Bu)NHMe, OCCH(CH MeEt)NHMe, OCCH(CH2CHMe2)NHMe1 OCCH2NHEt, OCCH(Me)NHEt1 OCCH(Et)NHEt1 OCCH(I-Pr)NHEt1 OCCH(H-Pr)NHEt1 OCCH(n-Bu)NHEt, OCCH(CH(CH3)CH2CH3)NHEt1 OCCH(CH2CH(CH3)2)NHEt1 OCCH2N(CH3)Et1 OCCH(Me)N(CH3)Et1 OCCH(Et)N(CH3)Et, OCCH(CH(CH3)2)N(CH3)Et1 OCCH(n- Pr)N(CH3)Et, OCCH(n-Bu)N(CH3)Et, OCCH(CH(CH3)CH2CH3)N(CH3)Et1

OCCH(CH2CH(CH3)2)N(CH3)Et, OCCH2NEt2, OCCH(CH3)NEt2, OCCH(Et)NEt2, OCCH(I-Pr)NEt2, OCCH(n-Pr)NEt2, 0CCH(n-Bu)NEt2, OCCH(CH(CH3)Et)NEt2, OCCH(CH2CH(CH3)2)NEt2, 0CCH2NH(n-Pr), OCCH(CH3)NH(n-Pr), OCCH(Et)NH(n- Pr), 0CCH(i-Pr)NH(n-Pr), 0CCH(n-Pr)NH(n-Pr), 0CCH(n-Bu)NH(n-Pr), OCCH(CH(CH3)Et)NH(n-Pr), OCCH(CH2CH(CH3)2)NH(n-Pr), OCCH2N(CH3)(n-Pr), OCCH(CH3)N(CH3)(n-Pr), 0CCH(Et)N(CH3)(n-Pr), OCCH(CHMe2)N(CH3)(n-Pr), OCCH(n-Pr)N(CH3)(n-Pr), OCCH(n-Bu)N(CH3)(n-Pr),

OCCH(CH(CH3)CH2CH3)N(CH3)(n-Pr), OCCH(CH2CHMe2)N(CH3)(n-Pr),

OCCH2N(EtXn-Pr)1 OCCH(Et)N(Et)(n-Pr), OCCH(Et)N(Et)(n-Pr),

OCCH(CH(CH3)2)N(Et)1 OCCH(n-Pr)N(Et)(n-Pr), OCCH(n-Bu)N(Et)(n-Pr), OCCH(CHMeEt)N(Et)(O-Pr)1 OCCH(CH2CH(CH3)2)N(Et)CH2CH2CH3l OCCH2N(n-Pr)2l OCCH(Me)N(R-Pr)2, 0CCH(Et)N(n-Pr)2l OCCH(i-Pr)N(n-Pr)2l 0CCH(n-Pr)N(n-Pr)2l 0CCH(n-Bu)N(n-Pr)2l 0CCH(CHMeEt)N(n-Bu)2, OCCH(CH2CHMe2)N(n-Bu)2l OCCH(Me)PirroIina1 OCCH(Et)pirrolina, OCCH(i-Pr)pirrolina, OCCH(n-Pr)pirrolina, OCCH(n-Bu)-pirrolina, OCCH(CH(Me)Et)pirrolina, OCCH(CH2CHMe2)pirrolina, OCCH2-morfolina. OCCH(CH3)-morfolina, OCCH(Et)-morfolina, OCCH(i-Pr)-morfolina, OCCH(n-Pr)-morfolina, OCCH(n-Bu)-morfolina, OCCH(CH(CH3)CH2CH3)-morfolina, OCCH(CH2CH(CH3)2)-morfolina, OCCHDCHCOOH, 2-carbonilbenzoil, 2- carboxipiridina-3-acil, 3-carboxipiridina-2-acil, 4-carboxipiridina-3-acil, 3-carboxipiridina- 4-acil, 3-carboxitiofeno-2-acjf, 2-carboxitiofeno-3-acif, 4-carboxitiofeno-3-acil, 3- carboxifuran-2-acil, 2-carboxtfuran-3-acil, ou 4-carboxifuran-3-acil, onde R31 R101 e R11 não representam simultaneamente H.

Em uma ciasse da rnaterialização, o composto da fórmula (I) ou (II) adequado para ser usado como ingrediente médico ativo engloba os compostos onde R5 representa alquila saturada ou insaturada C8-^1 alquila particularmente saturada ou insaturada Ci2.30l e mais particularmente ácido docosahexaenóico (DHA)1 ácido eicosapentanóico, ácido araquidônico, ácido linolênico, ácido Iinoleico1 ácido oleico, ácido hexadecanóico, ácido esteárico, ácido palmítico, ácido láurico.

Em uma classe da rnaterialização, o peptídeo do composto da fórmula (!) ou (II) engloba de 2 a 4 aminoácidos naturais ou não naturais iguais ou diferentes, aminoácidos L ou D, aminoácido particularmente neutro a lipofílico, e mais particularmente uma cadeia de peptídeo que engloba Giy1 L-Ala, L-Val1 L-Leu1 L-lle, L- Glu1 L-Ser, L-Thr1 L-Cys1 L-Met1 L-Phe1 L-Trp1 L-Pro1 ou L-Hyp.

Em uma classe da rnaterialização, o composto da fórmula (I) ou (II) adequado para ser usado como ingrediente médico ativo engloba os compostos onde o peptídeo é selecionado de Gly-L-Ala1 L-Ala-L-Ala1 L-Val-L-Ala1 L-Leu-L-Ala, L-lle-L-Ala, L-Asp- L-Ala1 L-Glu-L-Ala1 L-Arg-L-Ala1 L-Lys-L-Ala1 L-Ser-L-Ala1 L-Thr-L-Ala1 L-Cys-L-Ala1 L- Met-L-Ala1 L-Phe-L-Ala1 L-His-L-Ala1 L-Trp-L-Afa1 L-Pro-L-Ala1 L-Hyp-L-Ala1 L-Ala-D- Ala1 L-Val-D-Ala1 L-Leu-D-Ala1 L-Ile-D-Ala1 L-Asp-D-Ala1 L-Glu-D-Ala1 L-Arg-D-Ala1 L- Lys-D-Ala, L-Ser-D-Ala1 L-Thr-D-Ala, L-Cys-D-Ala, L-Met-D-Ala1 L-Phe-D-Ala1 L-His-D- Ala1 L-Trp-D-Ala, L-Pro-D-Ala1 L-Hyp-D-Ala1 Giy-L-Val, L-Ala-L-Val1 L-Val-L-Val, L-Leu- L-Val1 L-Ile-L-Val1 L-Asp-L-Val1 L-Glu-L-Val, L-Arg-L-Val1 L-Lys-L-Val1 L-Ser-L-Val1 L- Thr-L-Val1 L-Cys-L-Val1 L-Met-L-Vai1 L-Phe-L-Val1 L-His-L-Val1 L-Trp-L-Val1 L-Pro-L- Val1 L-Ala-L-Pro1 L-Val-L-Pro1 L-Leu-L-Pro1 L-Ile-L-Pro1 L-Phe-L-Pro1 Gly-L-Pro1 L-Pro- L- Pro1 L-Hyp-L-Pro1 GIy-L-AIa-L-VaI1 Giy-L-Val-L-Val1 Gly-L-Leu-L-Val, Gly-L-Ile-L-Val1 Gly-L-Asp-L-Val1 Gly-L-Glu-L-Val1 Gly-L-Arg-L-Val1 Gly-L-Lys-L-Val1 Gly-L-Ser-L-Val, Gly-L-Thr-L-Val1 Gly-L-Cys-L-Val1 Gly-L-Met-L-Val1 GIy-L-Phe-L-VaI1 Gly-L-His-L-Val1 Gly-L-Trp-L-Val1 Gly-L-Pro-L-Val1 Gly-L-Ala-L-Pro1 Gly-L-Val-L-Pro1 Gly-L-Leu-L-Pro1 Gly-L-lle-L-Pro, Gly-L-Phe-L-Pro1 Gly-Gly-L-Pro1 Gly-L-Pro-L- Pro, Gly-L-Hyp-L-Pro1 particularmente, L-Ala-L-Val1 L-VahL-VaI1 L-Leu-L-Val1 L-Ile-L-Val1 L-Asp-L-Val1 L-Glu- L-Val1 L-Lys-L-Val1 L-Ser-L-Val1 L-Thr-L-Val1 Gly-L-Val1 L-Met-L-Val1 L-Phe-L-Val1 L- His-L-Val1 L-Trp-L-Val1 L-Pro-L-Val1 L-Hyp-L-Val1 L-Ala-L-Ala1 L-Val-L-Ala1 L-Leu-L-Ala, L-Ile-L-Ala1 L-Asp-L-Ala1 L-Glu-L-Ala1 L-Arg-L-Ala1 L-Lys-L-Ala1 L-Ser-L-Ala1 L-Thr-L- Ala1 L-Cys-L-Ala1 L-Met-L-Afa1 L-Phe-L-Ala1 L-His-L-Ala1 L-Trp-L-Afa1 L-Pro-L-Ala1 L- Hyp-L-Ala1 L-Pro-L-Ala1 L-Pro-L-Vaí, L-Pro-L-Leu1 L-Pro-L-Ile1 L-Pro-L-Asp1 L-Pro-L- Glu1 L-Pro-L-Arg1 L-Pro-L-Lys1 L-Pro-L-Ser1 L-Pro-L-Thr1 L-Pro-L-Cys1 L-Pro-L-Met1 L- Pro-L-Phe1 L-Pro-L-His1 L-Pro-L-Trp1 L-Ala-L-Pro, L-Val-L-Pro1 L-Leu-L-Pro1 L-Ile-L- Pro1 L-Phe-L-Pro1 Gly-L-Pro1 L-Pro-L-Pro1 Gly-L-Ala-L-Val1 Gly-L-Val-L-Val1 Gly-L-Leu- L-Val1 Gly-L-lle-L-Val; e mais particularmente L-Afa-L-Val, L-Val-L-Val1 L-Leu-L-Val1 L- Ile-L-Val1 L-Phe-L-Val1 Gly-L-Val1 L-Pro-L-Val1 L-Ala-L-Pro1 L-Val-L-Pro1 L-Leu-L-Pro1 L-Ile-L-Pro1 L-Phe-L-Pro1 Gly-L-Pro1 L-Pro-L-Pro1 Gly-L-Ala-L-Val1 Gly-L-Val-L-Val1 Gly- L-Leu-L-Val1 ou Gly-L-lle-L-Val.

O Ligante da fórmula (!) é lipofílico ou hidrofílico neutro, alcalino ou ácido, e tem um comprimento aleatório. Um Iigante hidrofílico e neutro com peso molecular de menos de 5.000 é preferível, e mais preferível é um Iigante hidrofílico e neutro com peso molecular de menos de 2.500.

Em uma classe da materialização, o composto da fórmula (!) adequado para ser usado como ingrediente médico ativo engloba os compostos onde, quando o Ligante representa (V), q é um número inteiro de 1 a 50, particularmente um número inteiro de 1 a 20, e mais particularmente, um número inteiro de 1 a 10.

Em uma classe da materialização, o composto da fórmula (!) adequado para ser usado como ingrediente médico ativo engloba os compostos onde, quando o Ligante representa (V), X11 X2, X31 ..., Xp a cada ocorrência representam independentemente -O-, -S-, -NH-, -NMe-, -N(OCH)-, -N(OCMe)-, -OC(O)-, -C(O)O-, - S(O)-, -SO2-, -C(O)NH-, -C(O)NMe-, -NHC(O)-, ou -N(Me)C(O)-, particularmente -O-, - N(OCH)-, -N(OCMe)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S(O)-, -SO2-, -C(O)NH-, -C(O)NMe-, - NHC(O)-, ou -N(Me)C(O)-, e mais particularmente -O-, -N(C(O)H)-, -N(C(O)Me)-, - C(O)NH-, -C(O)NMe-, -NHC(O)-, ou -N(Me)C(O)-.

O composto da fórmula (!) adequado para ser usado como ingrediente médico ativo engloba os compostos onde, quando o Ligante representa (V), Z1, Z2, Z3, ..., Zpa cada ocorrência representam independentemente -O-, -S-, -NH-, -NMe-, -N(OCH)-, - N(OCMe)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S(O)-, -SO2r, -C(O)NH-, -C(O)NMe-, -NHC(O)-, ou - N(Me)C(O)-, particularmente -O-, -N(OCH)-, -N(OCMe)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S(O)-, - SO2-, -C(O)NH-, -C(O)NMe-, -NHC(O)-, ou -N(Me)C(O)-, e mais particularmente -O-, - N(C(O)H)-, -N(C(O)Me)-, -C(O)NH-, -C(O)NMe-, -NHC(O)-, ou -N(Me)C(O)-.

O composto da fórmula (!) adequado para ser usado como ingrediente médico ativo engloba os compostos onde, quando o Ligante representa (V), B1, B2, B3, ..., Bp a cada ocorrência representam independentemente -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptil, piperidina, tetrahidrofurano, pirrolina, benzeno, piridina, tiofeno, furano, pirrol, pirimidina, tiazol, imidazol, oxazol, pirazol, indole, benzo-tiofeno, benzofurano, ou naftaleno, particularmente -(CH2)2-, - (CH2)3-, -(CH2)4-, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ou ciclohexil, e mais particularmente -(CH2)2- ou -(CH2)3-.

O composto da fórmula (í) ou (il) adequado para ser usado como ingrediente médico ativo ainda engloba um pró-fármaco ou metabolito ativo desta.

De acordo com outra materiaiização da invenção, é fornecida uma composição farmacêutica que engloba no mínimo um composto da fórmula (!) ou (II),

(V) (I)

(H)

onde,

R1 representa H ou OR7; R2 representa H ou OR9; R6 representa H ou OR10; R8 representa H ou OR11;

R3, R71 R9, R10, e R11 a cada ocorrência representam, independentemente, H, C1^alquilal prolil, N-prolil substituído, fosfato, sulfo, ou um grupo da fórmula (IV), onde R31 R6, e R8 ou R31 R10, e R11 não representam simultaneamente H1

R4 representa H, OH1 ou 0(Ci.4alquila);

R5 representa H, Ci-4oalquila, NHC1-^aIquiIa, ou OCt^oalquila;

R12 representa H, 1-4, igual ou diferente, F, Cl, Br, I, CN, NO2, CF3, (CH2)tMOH, (CH2)1MNH2, C1^alquila, Ph, Ph(Ci^aIquila)0-S, (CH2)wOCi^aIquiIa, CH2V4NH(Ci_ 4alquila), (CH2V4N(C1^aIquiIa)2, (CH2)imCOOH, (CH2)tMFosfato, (CH2)lMfosfono, (CH2)fMSUlfo, (CH2)tMOC(O)C^alquiIa, (CH2)mNHC(O)H, (CH2)tMNHC(O)C1^aIquiIa, (C H2)(mN HC (O)-(Ci^aIquiIa)-N HCi^aIquiIa, (CH2V4N(Ci^aIquiIa)C(O)Cl-AaIquiIa, (CH2)tMC(O)OC1^aIquiIa, (CH2)tMC(O)NHOH, (CH2)tMC(O)NHSO2Cl-AaIquiIa, (CH2)0. 4C(0)NHS02Ph, (CH2)tMc(O)NHSO2Ph(Ci^aIquila)0-S, (CH2)tMtetrazoI, (CH2)0. 4C(0)NHC(0)CF3, (CH2)tMC(O)NHC^aIquiIa, (CH2)tMC(O)N(Ci^aIquiIa)2, (CH2V 4C(0)C^alquila, (CH2)(MS(0)CMalquila, (CH2)tMSO2C1^aIquiIa, (CH2)tMSO2NH(Ci. 4alquila), (CH2)cMSO2-N(Ci^aIquiIa)2, (CH2)tMPirroI1 (CH2)tMpirroIina, (CH2)tMpirroIidina, (CH2)tMpirazoI, (CH2)tM-PirazoIina, (CH2)tM-PirazoI1 (CH2)tM-ImidazoI, (CH2)tM-WazoI1

o

(IV) 10

15

20

25

(CH2)o-4-oxazol, (CH2)<M-piperidina, (CH2)cM-morfolina, ou (CH2)tM-piperazina;

A representa Ci-ioalquileno ou subunidades aromáticas que possuem de 0 a 4 heteroátomos;

W representa O ou NH;

O Ligante representa uma subunidade da fórmula (V),

onde ρ representa um número inteiro de 1 a q;

X11X21X3,... , Xp a cada ocorrência representam independentemente -O-, -S-, - N(R13)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S(O)-, -SO2-, -C(0)N(R14)-, ou -N(R15)C(O)-;

Z11 Z2, Z31 ..., Zp a cada ocorrência representam independentemente -O-, -S-, - N(R13)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S(O)-, -SO2-, -C(0)N(R14)-, ou -N(R15)C(O)-;

B11 B21 B3,..., Bp a cada ocorrência representam independentemente Ci- 8alquileno ou subunidades aromáticas que possuem de O a 4 heteroátomos;

q representa um número inteiro de 1 a 100;

R13 representa H, Ci^alquila ou Ci^acil;

R14 e R15 a cada ocorrência representam, independentemente, H ou Ci^alquila;

Peptídeo representa a cadeia de peptídeo que engloba de 2 a 4, igual ou diferente, aminoácido.

Em uma classe desta materialização, a composição farmacêutica ainda engloba um excipiente.

Em uma classe desta materialização, o modo de administração da composição farmacêutica é gastrointestinal ou não gastrointestinal.

Em uma classe desta materialização, o excipiente é um condutor, um reforço, um solvente, um diluente, um colorante, um amplificador, um adesivo ou uma mistura destes. A seleção do excipiente e a dosagem deste é determinada por um modo de administração, que inclui, mas não se limita a, uma administração gastrointestinal, injeção intravenosa, injeção peritonial, injeção dermal, injeção intramuscular, administração intranasal, inalação, ou administração local.

Em uma classe desta materialização, uma forma de dosagem da composição

(V) 10

15

20

farmacêutica inclui, mas não se limita a, uma solução, um pó injetável, um pó injetável seco congelado, um gel, uma emulsão, uma suspensão, uma injeção de Iiposoma microesfera, um pó, uma pomada, um adesivo ou um supositório.

Em uma classe desta materialização, um modo de administração preferível da composição farmacêutica é a injeção intravenosa, e uma forma de dosagem preferível desta é uma solução, um pó injetável, um pó injetável seco congelado, uma emulsão, e uma injeção de Iipossoma de microesfera.

Em uma classe desta materialização, uma injeção da composição farmacêutica é uma solução isossômica preparada pelo o composto da fórmula (!) ou (II) e frutose, cloreto de sódio ou glucose.

Em uma classe desta materialização, a composição farmacêutica é adequada para tratamento de indicações sobre as quais um composto de antraquinona tetracíclica de aminoglicosídeos é eficaz, estas indicações incluindo mas não limitadas a cânceres e doenças que podem ser tratadas por agentes imunossupressores.

Em uma classe desta materialização, os cânceres que podem ser tratados por um composto de antraquinona tetracíclica de aminoglicosídeos incluem, mas não se limitam a, câncer colorretal, câncer do fígado, câncer gástrico, câncer de mama, câncer do pulmão, câncer do esôfago, câncer da garganta, câncer oral, câncer nasal, câncer na cabeça ou no pescoço, câncer ovariano, câncer cervical, câncer da próstata, glioma, linfoma, câncer de pele, meianoma, câncer da tireóide, câncer dos rins, câncer pancreático, câncer da bexiga, câncer ósseo, mieloma múltiplo e leucemia.

Em uma classe desta materialização, a composição farmacêutica pode ser utilizada em combinação com outras drogas anti-câncer, reforços imunológicos ou hormônios.

De acordo com ainda outra materialização, é fornecido um método de preparação de um composto da fórmula (I), (I)

onde

R1 representa H ou OR7; R2 representa H ou OR9;

R31 R71 e R9 a cada ocorrência representam, independentemente, H, Ci.4alquila, prolil, N-prolil substituído, fosfato, sulfo, ou um grupo da fórmula (IV),

R4 representa H1 OH1 ou O(C1^aIquiIa);

R5 representa H, Ci-4oalquila, NHC1^aIquiIal ou OC1^oaIquiIa;

R12 representa H, 1-4, igual ou diferente, F, Cl, Br, I, CN, NO2, CF3, (CH2)cmOH1 (CH2)tMNH2l C1^alquilal Ph, Ph(C1^aIquiIa)tw5l (CH2)tMOC1^aIquiIal (CH2)mNH(Ci. 4alquila), (CH2)tMN(C1^aIquiIa)2, (CH2)cmCOOH1 (CH2)(Mfosfato1 (CH2)tMfosfono, (CH2)0. 4sulfo, (CH2)cMOC(O)C^aIquiIa, (CH2)mNHC(O)H1 (CH2)tMNHC(O)C1^IquiIal (CH2)0. 4NHC(0)-(C1^alquiia)-NHCi^a!quila, (CH2)CMN(C1^alqui!a)C(0)C1.4alqu!!a, (CH2)0. 4C(0)0C^alquila, (CH2)CmC(O)NHOH1 (CH2)tMC(O)NHSO2C1^aIquiIa, (CH2)0. 4C(0)NHS02Ph, (CH2)tMC(O)NHSO2Ph(C1^aIquiIa)tv5, (CH2)tMtetrazoI1 (CH2)0- 4C(0)NHC(0)CF3, (CH2)tMC(O)NHC1^aIquiIa1 (CH2)tmc(O)N(C1^aIquiIa)2. (CH2)0. ,,C(O)C1^aIquiIa, (CH2)tMS(O)C1^aiquiIal (CH2)(MS02C1^alquila, (CH2)<mS02NH(C1. 4alquila), (CH2)tMSO2-N(C1^aIquiia)2, (CH2)cMpirToI, (CH2)tMpirroIina1 (CH2)tMpirroIidina1 (CH2)tMpirazoI1 (CH2WpirazoIina, (CH2WpirazoI, (CH2)tM-ImidazoI1 (CH2WtiazoI1 (CH2)tM-OxazoI, (CH2Wpiperidina1 (CH2Wmor^ina. ou (CH2)tM-Piperazina;

A representa Cv1OaIquiIeno ou subunidades aromáticas que possuem de O a 4 heteroátomos;

W representa O ou NH;

O Ligante representa uma subunidade da fórmula (V),

o

(IV)

(V) onde ρ representa um número inteiro de 1 a q;

X11 X21 X3,..., Xp a cada ocorrência representam independentemente -O-, -S-, - N(R13)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S(O)-, -SO2-, -C(0)N(R14)-, ou -N(R15)C(O)-;

Z1, Z2, Z31 ..., Zp a cada ocorrência representam independentemente -O-, -S-, - N(R13)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S(O)-, -SOr, -C(0)N(R14)-, ou -N(R15)C(O)-;

B1, B21 B31 ..., Bp a cada ocorrência representam independentemente Ci- 8alquileno ou subunidades aromáticas que possuem de O a 4 heteroátomos;

q representa um número inteiro de 1 a 100;

R13 representa H, C1^alquila, ou Ci^acil;

R14 e R15 a cada ocorrência representam, independentemente, H ou Ci^alquila;

Peptídeo representa a cadeia de peptídeo que engloba de 2 a 4 aminoácido igual ou diferente;

o método consiste nos passos de:

a) contato de um cloreto de acila ou éster ativo de R5COOH com Ligante para o Ligante de rendimento R5C(O), onde as definições do Ligante e do R5 são as mesmas daquelas para a fórmula (I); a reação é conduzida em água, um solvente orgânico, ou uma mistura destes, e o solvente orgânico é diclorometano, clorofórmio, acetona, N, N-dimetilforrmamida, dimetilsulfóxido, etilenoglicol dimetil éter, isopropanol, tetrahidrofurano, ou acetonitrila; uma base orgânica ou base inorgânica pode ser usada como agente reagente de desacidificação, e base orgânica de piridina como 4-dimetil-aminopiridina ou 4-(1-pirrolil) piridina é usada opcionalmente como catalisador, estando a concentração do catalisador entre 1% e 20 % por mol;

b) transformação do carboxil do Ligante R5C(O) no correspondente cloreto de acila ou éster ativo deste;

c) contato do cloreto de acila ou éster ativo do Ligante R5C(O) com peptídeo para resultar no R5C(O)-Ligante -peptídeo, onde as definições de peptídeo são as mesmas que aquelas para a fórmula (I); a reação é conduzida em água, um solvente orgânico, ou uma mistura destes, e o solvente orgânico é diclorometano, clorofórmio, acetona, N, N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, etilenoglicol dimetil éter, isopropanol, tetrahidrofurano, ou acetonitrila; uma base orgânica ou base inorgânica pode ser utilizada como reagente de desacidificação, e base orgânica de piridina como 4-dimetil-aminopiridina ou 4-(1-pirrolil) piridina é utilizada opcionalmente como catalisador, estando a concentração do catalisador entre 1% e 20 % por mol;

d) transformação do carboxil do R5C(0)-Ligante-peptídeo no correspondente cloreto de acila ou éster ativo deste;

e) contato do cloreto de acila ou éster ativo do R5C(0)-Ligante-peptídeo

com um composto da fórmula (VI) para produzir um primeiro composto da fórmula (VII), onde as definições de W e R4 são as mesmas daquelas para a fórmula (I)1 e R16 e R17 a cada ocorrência representam, independentemente, H ou OH; a reação é conduzida em água, um solvente orgânico, ou uma mistura destes, e o solvente orgânico é diclorometano, clorofórmio, acetona, N, N-dimetilformamida,

dimetilsulfóxido, etilenoglícol dimeti! éter, isopropanol, tetrahidrofurano, ou acetonitrila; uma base orgânica ou base inorgânica pode ser utilizada como reagente de desacidificação, e base orgânica de piridina como 4-dimetil- aminopiridina ou 4-(1- pirrolil) piridina é utilizada opcionalmente como catalisador, estando a concentração do catalisador entre 1% e 20 % por mol;

(V!) (VII)

f) contato do primeiro composto da fórmula (VII) onde R16 e R17 a cada ocorrência representam, independentemente, H ou OH com R7OH na presença

de um agente condensante para produzir um segundo composto da fórmula (VII)

onde R16 representa OR71 e a definição de R7 é a mesma daquela para a fórmula (I); o agente condensante é carbodiimida ou carbonildiimidazo!; a reação pode ser catalisada por uma base orgânica, particularmente base orgânica de piridina, p. ex. 4-dimetil-aminopiridina ou 4-(1-pirrolil) piridina, e a concentração do

catalisador está entre 1 % e 20% por mol;

g) contato do composto da fórmula (VIl) onde R16 representa H ou OR7 e R17 represente OH com R9OH na presença de um agente condensante para produzir um terceiro composto da fórmula (VII), onde R16 representa H ou OR7 e R17 representa OR9, e a definição de R9 é a mesma daquela para a fórmula (I); o

agente condensante é carbodiimida ou carbonildiimidazol; a reação pode ser catalisada por uma base orgânica, particularmente base orgânica de piridina, p. ex. 4-dimetil-aminopiridina ou 4-(1-pirrolil) piridina, e a concentração do catalisador está entre 1% e 20% por mol; e

h) contato do composto da fórmula (VII) onde R16 representa H ou OR7 e R17representa H ou OR9 com R3OH na presença de um agente condensante para produzir o composto da fórmula (I), onde a definição de R3 é a mesma daquela para a fórmula (I); o agente condensante é carbodiimida ou carbonildiimidazol; a reação pode ser catalisada por uma base orgânica, particularmente base orgânica de piridina, p. ex. 4-dimetil-aminopiridina ou 4-(1- pirrolil) piridina, e a concentração do catalisador está entre 1% e 20% por mol.

Em outro aspecto, é fornecido um outro método de preparação do composto da fórmula (I), englobando os passos de:

a) contato de um primeiro composto da fórmula (VII) onde R18 e R17 a cada ocorrência representam, independentemente, H ou OH com um composto da fórmula (VIIf) ou (IX) para produzir um segundo composto da fórmula (VII) onde R16 representa H ou OR7, a definição deR12 é a mesma daquela para a fórmula (I), DeY representam independentemente CH1 O, S, NR18 e CH=CH1 R18 representa H ou C1-4 alquila; a reação é conduzida em um solvente orgânico selecionado de diclorometano, ciorofórmio, acetona, N1 N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, etilenoglicol dimetil éter, isopropanol, tetrahidrofurano, ou acetonitrila; base orgânica de piridina como 4-dimetil-aminopiridina ou 4-(1- pirrolil) piridina é utilizada opcionalmente como catalisador, estando a concentração do catalisador entre 1% e 500% por mol; uma base orgânica (trietilamina, piridina, diisopropiletilamina, 4-dimetil-aminopiridina ou 4-(1- pirrolil )piridina ) ou base inorgânica pode ser usada como reagente de desacidificação;

b) contato do segundo composto da fórmula (VII) onde R16 representa H ou OR7 e R17 representa OH com o composto da fórmula (VIII) ou (IX) para produzir um terceiro composto da fórmula (VH) onde R16 representa H ou OR7 e R17 representa OR9; a reação é conduzida em um solvente orgânico selecionado de diclorometano, ciorofórmio, acetona, N, N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, etilenoglicol dimetil éter, isopropanol, tetrahidrofurano, ou acetonitrila; base orgânica de piridina como 4-dimetil-aminopiridina ou 4-(1- pirrolil) piridina é utilizada opcionalmente como catalisador, estando a concentração do catalisador entre 1% e 500% por mol; uma base orgânica (trietilamina, piridina, diisopropiletilamina, 4-dimetil-aminopiridina ou 4-(1- pirrolil )piridina ) ou base 10

15

inorgânica pode ser usada como reagente de desacidificação; e

c) contato do terceiro composto da fórmula (VII) onde R16 representa H ou OR7 e R17 representa H e OR9 com o composto da fórmula (ViIl) ou (IX) para produzir o composto da fórmula (I); a reação é conduzida em um solvente orgânico selecionado de dicforometano, dorofórmio, acetona, N, N- dimetilformamida, dimetiisuifóxido, etilenoglicol dimetil éter, isopropanol, tetrahidrofurano, ou acetonitrila; base orgânica de piridina como 4-dimetil- aminopiridina ou 4-(1- pirrolil) piridina é utilizada opcionalmente como catalisador, estando a concentração do catalisador entre 1% e 500% por mol; uma base orgânica (trietilamina, piridina, diisopropiletilamina, 4-dimetil-aminopiridina ou 4-(1- pirrolil )piridina ) ou base inorgânica pode ser usada como reagente de desacidificação.

(VIII)

(IX)

Na reação de três passos, os primeiros dois passos, os últimos dois passos, ou todos os três passos podem ser realizados continuamente em um reator.

De acordo com ainda outra materiaíização, é fornecido um método de preparação de uma fórmula de composto (II),

20

'pepütte

(Il)

onde,

R6 representa H ou OR10; R8 representa H ou OR11;

R3, R10, e R11 a cada ocorrência representam, independentemente, H, Ci. 4alquila, prolil, N-prolii substituído, fosfato, sulfo, ou um gaipo da fórmula (IV), onde R31 R61 e R8 ou R31 R101 e R11 não representam simultaneamente H,

R4 representa H, OH, ou 0(CiD4alquila);

R5 representa H, C1-^alquila, NHC1^aIquiIa, ou OCi.4oalquila;

R12 representa H, 1-4, igual ou diferente, F, Cl, Br, I, CN, NO2, CF3, (CH2)0^OH1 (CH2)CmNH2, C1^aIquiIal Ph1 Ph(C1^aIquiIa)0-Sl (CH2)tMOC1^aIquiIa, (CH2)0^NH(C1. 4alquila), (CH2V4N(C1^aIquiIa)2l (CH2)cmCOOH, (CH2)tMFosfato1 (CH2)0-4fosfono, (CH2)wSuIfo, (CH2)(MOC(0)Ci^alquila, (CH2)mNHC(O)H, (CH2)(MNHC(0)C1.4alquila, (CH2)o.4NHC(0)-(Ct^,alquila)-NHCi^alquiía, (CH2)cMN(Ci^afquiIa)C(O)CMaIquiIa, (CH2)MC(0)0C^alquila, (CH2)mC(O)NHOH, (CH2)CMC(O)NHSO2C1^aIquiIa, (CH2)0- 4C(0)NHS02Ph, (CH2)o-4C(0)NHS02Ph(Ci.4alquila)oa5, (CH2)tMtetrazoI1 (CH2)0- 4C(0)NHC(0)CF3, (CH2)tMC(O)NHC^aIquiIa, (CH2)fMC(O)N(C1^aIquiIa)2, (CH2)0. 4C(0)C1-4alquila, (CH2)tMS(O)C^aIquiIa1 (CH2)iMSO2C^aIquiIa, (CH2)fMSO2N H (C1. 4alquila), (CH2)fMSO2-N(Ci^aIquiIa)2, (CH2)cMPirroI, (CH2)cMPirroIina, (CH2)fMpirroIidina, (CH2)tMPirazoI, (CH2)cM-PirazoIina, (CH2)tM-PirazoI, (CH2)tM-ImidazoI1 (CH2WtiazoI1 (CH2)tM-OxazoI, (CH2)(M-piperidina, (CH^-morfolina, ou (CH2)(M-piperazina;

A representa Ci.10a!qui!eno ou subunidades aromáticas que possuem de O a 4 heteroátomos;

W representa O ou NH;

Peptídeo representa a cadeia de peptídeo que engloba de 2 a 4, igual ou diferente, aminoácido;

o método que engloba os passos de:

a) contato de um primeiro composto da fórmula (X) onde as definições de W, R4, e R5 são as mesmas daquelas para a fórmula (II), e R16 e R17 representam independentemente H ou OH com um composto da fórmula (VIII) ou (IX) para produzir um segundo composto da fórmula (X) onde R16 representa OR10, e a definição de R10 é a mesma daquela para a fórmula (II);

o

(IV) H3C

Hfk JL

peplise Rs

(X)

b) contato do segundo composto da fórmula (X) onde R16 representa H ou OR10 com o composto da fórmula (VIlI) ou (IX) para produzir um terceiro composto

da fórmula (X) onde R16 representa OR10 e R17 representa OR111 e a definição de

R11 é a mesma daquela para a fórmula (II); e

c) contato do terceiro composto da fórmula (X) onde R16 representa H ou OR10 e R17 representa H ou OR11 com o composto da fórmula (VIII) ou (IX) para produzir o composto da fórmula (II).

Os três passos acima são realizados em um solvente orgânico selecionado de

diclorometano, clorofórmio, acetona, N1 N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, etilenoglicol dimetil éter, isopropanol, tetrahidrofurano, ou acetonitrila; base orgânica de piridina como 4-dimetil-aminopiridina ou 4-(1- pinrolil) piridina é utilizada opcionalmente como catalisador, estando a concentração do catalisador entre 1% e

500% por mol; uma base orgânica (trietilamina, piridina, diisopropiletilamina, 4-dimetil- aminopiridina ou 4-(1- pirrolil )piridina ) ou base inorgânica pode ser usada como reagente de desacidificação.

Os primeiros dois passos, os últimos dois passos, ou todos os três passos podem ser realizados continuamente em um reator.

Em outro aspecto, é fornecido um outro método de preparação do composto da

fórmula (II), englobando os passos de:

a) contato de um primeiro composto da fórmula (X) com R10OH na presença de um agente condensante para produzir um segundo composto da fórmula (X) onde R16 representa OR101 a definição deR10 é a mesma daquela para

a fórmula (II);

b) contato do segundo composto da fórmula (X) onde R16 representa H ou OR10 com R11OH na presença de um agente condensante para produzir um terceiro composto da fórmula (X) onde R16 representa H ou OR10 e R17 representa OR11, a definição deR11 é a mesma daquela para a fórmula (II); e

c) contato do terceiro composto da fórmula (X) onde R16 representa H ou OR10 e R17 representa H ou OR11 com R3OH na presença de um agente condensante para produzir o composto da fórmula (II).

Os três passos acima são realizados em um solvente orgânico selecionado de

diclorometano, clorofórmio, acetona, N, N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, etilenoglicoi dimetil éter, isopropanol, tetrahidrofurano, ou acetonitrila. O agente condensante é carbodiimida ou carboniidiimidazol. A reação pode ser catalisada por uma base orgânica, particularmente base orgânica de piridina, p. ex. 4-dimetil-

aminopiridina ou 4-(1-pirrolil) piridina, e a concentração do catalisador está entre 1% e 20% por mol.

DESCRIÇÃO DETALHADA DAS MATERIALIZAÇÕES

Abreviações

BOC: t-butoxicarbonil; DCC: diciclohexilcarbodiimida; DCM: diclorometano;

DHA: ácido docosahexaenóico ; DIEA: diisopropiletiiamina; DMAP: 4-(N, N- dimetilamino)piridina; DMF: Λ/,/V-dimetilformamida; Dox: doxorrubicina; Su: succinimida; THF: tetrahidrofuran; TFA: ácido trifluoroacético.

Exemplo 1

Tert-butil 2-(2-hidroxietoxi)etilcarbamato

Em um balão de três gargalos (1000 ml) com um agitador mecânico, 52,5 g

(500 mmol) de diglicolamina e 200 mi de clorofórmio foram dissolvidos e resfriados a 20°C por um banho de gelo. Ao balão foi adicionada uma mistura preparada pela dissolução de 109 g (500 mmol) de (Boc)2O em 200 ml de clorofórmio com agitação. A solução resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. Após a reação,

foram adicionados 400 ml de água, e deixada parada para separação. A fase orgânica resultante foi lavada duas vezes com água, duas vezes em salmoura saturada, secada em MgSO4 anídrico, filtrada e secada a vácuo para produzir 99,607 g de um composto 1.

Exemplo 2

2-(2-(tert-butoxicarbonilamino)etoxi)etil 4-metilbenzenosulfonato

A um balão de três gargalos (500 ml) com um agitador mecânico, foram adicionados 99,607 g do composto 1 e 102,0 g de p-toluenosulfonil cloreto e resfriados a 15°C por um banho de gelo. Ao balão foi adicionada uma solução aquosa de 160 ml de 20% NaOH. A solução resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente e então extraída três vezes com acetato etílico. A fase orgânica resultante foi combinada, lavada uma vez com salmoura saturada, secada em MgSO4 anídrico, filtrada e secada para produzir 150,258 g de um composto 2.

Exemplo 3

Tert-butil 2-(2-(1, 3-dioxoisoindolina-2-il)etoxi)etilcarbamato

A um balão de um gargalo (250 ml), foram adicionados 87,689 g (244,2 mmol) do composto 2,67,766 g (366,3mmol) de potássio ftalamida, e 150 ml de DMF anidrico DMF e primeiramente agitados à temperatura ambiente por 1 hora, depois agitados durante a noite a 55°C. Após a reação, foram adicionados 2000 ml de água, e a solução resultante foi extraída três vezes com acetato etílico. A fase orgânica foi combinada, lavada duas vezes com água, uma vez com5% NaOH, duas vezes em salmoura saturada, secada em MgSO4 anídrico, filtrada e secada para produzir 62,192 g de um composto 3. 1H NMR: δ 7,831 (m, 2H), δ 7,702 (m, 2H), δ 4,915 (s, 1H), δ 4,099 (t, 2H), δ 3,866 (t, 2H), δ 3,669 (t, 2H), δ 3,500 (t, 2H), δ 3,238(t, 2H), δ 1,389 (s, 9H).

Exemplo 4

Tert-butil 2-(2-aminoetoxi)etilcarbamato

A um balão de um gargalo (250 ml), foram adicionados 14,912 g (44,65 mmol) do composto 3 e 52 ml de solução aquosa de metilamina e agitados durante a noite à temperatura ambiente. Após a reação, foram adicionados 150 ml de água. A solução foi extraída três vezes com 100 ml de clorofórmio. A fase orgânica resultante foi combinada, lavada duas vezes com água, salmoura saturada, secada em MgSO4 anídrico, filtrada e secada para proporcionar um produto cru. O produto cru foi dissolvido em clorofórmio e extraído com solução aquosa de 5% ácido cítrico. A fase orgânica foi removida e o valor do pH da camada de ácido cítrico foi ajustada para 14, e extraída três vezes com clorofórmio. A fase orgânica resultante foi combinada, lavada uma vez com salmoura saturada, secada em MgSO4 anídrico, filtrada e secada para proporcionar 7,362 g de um composto 4.

Exemplo 5

4-(2-(2-(tert-butoxicarbonilamino)etoxi)ethilamino)-4-ácido oxobutanóico

Em um balão de um gargalo (250 ml), 20,155 g (98,7 mmol) do composto 4 e 50 ml de THF (secagem em peneira molecular) foram dissolvidos e resinados por um banho de gelo. Ao balão foi adicionada lentamente uma mistura preparada por dissolução de 12,844 g (128,4 mmol) de anidrido succínico em 50 ml de THF1 e depois foram adicionados lentamente 42 ml de trietilamina com agitação em um banho de gelo. Após a reação, a solução foi secada para remover o solvente, e o concentrado resultante foi dissolvido em dorofórmio, lavado duas vezes com 5% ácido cítrico, uma vez com salmoura saturada, secado em MgSO4 anídrico, filtrado e secado para produzir um composto 5.

Exemplo 6

Tert-butil 2-aminoetilcarbamato

A um balão de um gargalo (250 ml), foram adicionados 27 g (30 ml, 450 mmol) de etilenodiamina e 120 ml de DCM1 e depois uma mistura preparada por dissolução de 13,2 g (60 mmol) de (Boc)2O em 20 ml de DCM foi adicionada com agitação. A solução foi agitada por 1 hora, e depois foram adicionados 76 ml de água, deixada parada para separação. A fase orgânica resultante foi lavada com 40 ml de água, e o valor do pH foi ajustado para 1,5 com HCI, deixada parada para separação. Subseqüentemente, a fase orgânica foi removida, e o valor do pH da fase da água foi ajustado para 12 com 28% NaOH, extraída com DCM (2* 70 ml), secada em MgSO4 anídrico, filtrada e secada para produzir 4,486 g de um composto 6.

Exemplo 7

4-(2-(tert-butoxicarbonilamino)etilamino)-4-ácido oxobutanóico

Em um balão de um gargalo foram dissolvidos (250 ml), 4,486 g (28 mmol) do

composto 6 em 10 mt de THF e 5 ml de trietilamina. Ao balão, foram adicionados ainda uma mistura preparada por dissolução de 3,1 g (31 mmol) de anidrido succínico em 40 ml de THF (secagem em peneira molecular). A solução foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. Após a reação, a solução foi secada para remover o solvente, e foram adicionados 30 ml de água e 40 ml de DCM. O valor do pH da fase da água foi ajustado para 11, e deixada parada para separação. A fase da água foi extraída com ml de DCM, e a fase orgânica foi removida. Foram adicionados 30 ml de clorofórmio à fase da água, e o valor do pH foi ajustado para 2. Foi deixada parada para separação, e uma grande quantidade de sólido branco se precipitou. Após filtragem, foi obtido um bolo de filtragem, e foi lavada com água e éter para produzir um composto 7. 1H NMR: δ 12,044 (s, 1H), δ 7,836(s, 1H), δ 6,755 (s, 1H), δ 3,004 (s, 2H), δ 2,915 (s, 2H), δ 2,382(s, 2H), δ 2,258 (s, 2H), δ 1,336 (s, 9H).

Exemplo 8

N-(2-(2-hidroxietoxi)etil)oleoilamida A um bafão de um gargalo foram adicionados (500 ml), 28,2 g (100 mmol) de ácido oleico, 16,2 g (120 mmol) de HOBt1 e 120 ml de DCM (secagem em peneira molecular) e resinados por um banho de gelo. Ao balão foi adicionada uma mistura preparada por dissolução de 24,72 g (120 mmol) de DCC em 80 ml de DCM (secagem em peneira molecular) com agitação em um banho de gelo. A solução foi agitada durante a noite. Após a reação, 12 mi (120 mmol) de diglicolamina foram dissolvidos em 10 ml de DCM (secagem em peneira molecular) e a solução resultante foi adicionada ao balão com agitação em um banho de gelo. Após a reação, a mistura resultante foi filtrada, e o filtrado obtido foi lavado três vezes com 2N HCI, saturado io três vezes com NaHCO3, lavado três vezes com água, e duas vezes em salmoura saturada, secado em MgSO4 anídrico, filtrado e secado para produzir 38,436 g de um composto 8.

Exemplo 9

2-(2-oleoylamidoetoxi)etii 4-metilbenzenosulfonato

1,868 g (46,7 mmol) de NaOH foram dissolvidos em 7,5 ml de água para

proporcionar uma solução 20% NaOH. 10,433 g (28,3 mmol) do composto 8 e 5,946 g (31,1 mmol) de p-toluenosulfonil cloreto foram dissolvidos em 100 ml de THF, resinados a 15°C, e depois a solução NaOH foi adicionada com agitação. A mistura resultante foi agitada durante a noite, foram adicionados 300 ml de água, e extraída com acetato etílico (3* 80 ml). A camada de acetato etílico foi combinada, lavada duas vezes com água, saturada uma vez em NaHCO3, uma vez em salmoura saturada, secada em MgSO4 anídrico, filtrada θ secada para produzir 12,994 g de um composto 9.

Exemplo 10

N-(2-(2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)etoxi)etil)oleoilamida

A um balão de um gargalo foram adicionados (100 ml), 12,994 g (24,85 mmol) do composto 9, 6,895 g (37,27 mmol) de ftalimida de potássio, e 40 ml de DMF (secagem em peneira molecular) e agitados à temperatura ambiente. Após a reação, 300 ml de água foram adicionados e a mistura resultante foi extraída com clorofórmio (3* 80 ml). A camada de clorofórmio foi combinada, lavada duas vezes com água e uma vez com salmoura saturada, secada em MgSO4 anídrico, filtrada e secada para produzir um composto 10.

Exemplo 11

N-(2-(2-aminoetoxi)etil)oleoilamida Em um baião, foram adicionados 17,579 g (35,30 mmol) do composto 10, 20 mi de THF, e 50 ml de solução aquosa 25% de metiiamina e agitados durante a noite à temperatura ambiente. Após a reação, 300 ml de água foram adicionados e a mistura resultante foi extraída com clorofórmio (3χ 80 ml). A camada de clorofórmio foi combinada, lavada uma vez com água e uma vez com salmoura saturada, secada em MgSO4 anídrico, filtrada e secada para produzir um composto 11.

Opcionalmente, é fornecido um outro método para a preparação do composto 11: ácido oleico éster ativo foi contatado com o composto 4; TFA foi adicionado para remover um grupo de proteção do composto resultante, e o composto 11 foi obtido.

io Exemplo 12

4-(2-(2-oleoilaminoetoxi)etilamino)-4-ácido oxobutanóico

O composto 11 foi dissolvido em 15 ml de DCM (secagem em peneira molecular), e foram adicionados 4,236 g de anidrido succínico, 427 mg de DMAP, e 5,9 ml de trietilamina. A mistura foi agitada em um banho de gelo, 150 ml de DCM e uma pequena quantidade de água foi adicionada, e o valor do pH foi ajustado para 2-3 com ácido hidroclórico concentrado. Foi deixada parada para separação. A fase orgânica resultante foi lavada uma vez com água e uma vez em salmoura saturada, secada em MgSO4 anídrico, filtrada, secada, purificada com cromatografia em coluna, eluída com clorofórmio: metanol: ácido acético = 9:1:0,1, e secada para proporcionar um composto 12.

Exemplo 13

4-(2-(2-oleouiaminoetoxi)etoxi)-4-ácido oxobutanóico

Seguindo o método do Exemplo 12 com exceção de que a N-(2-(2- aminoetoxi)etil)oleoilamida foi substituída por N-(2-(2- hidroxietoxi)etil)oleoilamida, foi preparado um composto 13.

Exemplo 14

2-{2-{2-(2-(tritiloxi)etoxi)etoxi)etoxi)etanol

19,4 g (100 mmol) de tetraetiienoglicoi e 2,147 g (17,6 mmol) de DMAP foram dissolvidos em 230 ml de piridina (secagem em peneira molecular), e depois 27,572 g (99 mmol) de trifenilclorometano foram adicionados, à temperatura ambiente. A solução foi agitada durante a noite a 35°C. Após a reação, a solução foi secada para remover o solvente, purificada com cromatografia em coluna, eluída com éter de petróleo: acetato etílico = 1:1, e secada para proporcionar um composto 14. Exemplo 15

l\l-2-(2-(2-(2-(2-(2-tritiloxi)etoxi)etoxi)etoxi) etoxi) etoxi)etil-oleoilamida

9,8 g (22,48 mmoi) do composto 14 foram dissolvidos em 200 ml de THF anídrico e 50 ml de DMF anídrico, e nitrogênio foram carregados, a solução foi resfriada por um banho de geio. 540 mg (22,48 mmol) de NaH fora adicionados em lotes, e agitados por 30 min em um banho de gelo. Após a reação, 12 g (23 mmol) do composto 9 foram adicionados, agitados por 1 hora, e resinados por um banho de gelo. Depois, a solução foi adicionada a uma mistura de acetato etílico e água, e deixada parada para separação. A fase orgânica foi lavada uma vez com salmoura io saturada, filtrada, secada, purificada com cromatografia em coluna, eluída com clorofórmio: metanol = 95: 5, e secada para proporcionar um composto 15.

Exemplo 16

N-2-(2-(2-(2-(2-(2-hidroxí-etoxi)etoxi)etoxi) etoxi) etoxi)etil-oleoilamida

5,6 g (7,1 mmol) do composto 15 foram dissolvidos em 100 ml de solução DCM contendo 5% TFA. A solução foi resfriada por um banho de gelo e agitada por 30 min. Após a reação, a solução foi derramada em uma solução saturada de NaHCO3, e deixada parada para separação. A fase orgânica foi lavada uma vez com salmoura saturada, secada em MgSO4 anídrico, filtrada, secada, purificada com cromatografia em coluna, eluída com clorofórmio: metanol = 9: 1, e secada para proporcionar um composto 16.

Exemplo 17

2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-oleoilamino-etoxi)etoxi)

etoxi) etoxi) etoxi)etoxi)ácido acético

2,1 g (3,85 mmol) do composto 16 foram dissolvidos em 50 ml de THF anídrico e 10 ml de DMF anídrico, e foi carregado nitrogênio, a solução foi resfriada por um banho de gelo. Foram adicionados 94 mg (3,9 mmol) de NaH em lotes e a solução foi agitada. Após a reação, 556 mg (4 mmol) de ácido bromoacêtico foram adicionados e agitados à temperatura ambiente. Depois, a solução foi derramada em água, e o valor do pH foi ajustado para 2-3 com ácido hidroclórico concentrado. A solução foi extraída com clorofórmio. A camada de clorofórmio foi combinada, secada em MgSO4 anídrico, filtrada, secada, purificada com cromatografia em coluna, eluída com clorofórmio: metanol = 9: 1, e secada para proporcionar um composto 17.

Exemplo 18 N-tert-butoxicarbonil-L-A!anina N-hidroxisuccinimida éster

9,45 g (50 mmol) de Boc-L-Alanina e 75 ml de DCM (secagem em peneira molecular) foram adicionados a um balão, e agitados para dissolução. Depois, 6,038 g (52,5 mmol) de N- hidroxisuccinimida foram adicionados, agitados e resfriados a 0°C em um banho de gelo. Foram dissolvidos 11,33 g (55 mmol) de DCC em 50 ml de DCM (secagem em peneira molecular), e a mistura resultante foi adicionada ao balão, e agitada durante a noite em um banho de gelo. Após a reação, a solução foi filtrada, secada, e o sólido resultante foi recristalizado de álcool isopropílico. Após a filtragem, um bolo de filtrado foi obtido. O bolo de filtrado foi lavado separadamente com um pouco de álcool isopropílico e éter, e secado a vácuo para proporcionar 12,533 g de um composto 18.

Exemplo 19

N-tert-butoxicarbonil-L-Alanil-L-Valina

6,047 g (71,993 mmol) de NaHCO3 e 100 ml de água foram adicionados a um balão e agitados para dissolução, resfriados em um banho de gelo. Foram adicionados 8,423 g (71,993 mmol) de L-Valina em lotes, e agitados para dissolução. 20,59 g (71,993 mmol) do composto 18 foram dissolvidos em 160 ml de THF, e a mistura resultante foi adicionada ao balão sob a condição de um banho de gelo. A solução foi agitada durante a noite a baixa temperatura. Depois, foram adicionados 200 ml de água, e o valor do pH foi ajustado para 2-3 com solução de 6N HCI. A solução foi extraída três vezes com ciorofórmio. O clorofórmio foi combinado, lavado uma vez com água, duas vezes em salmoura saturada, secada em MgS04 anídrico, filtrada e secada. O sólido resultante foi recristalizado de acetato etílico para produzir 13 g de um composto 19.

Seguindo o método, foram preparados os compostos dos Exemplos 20-23.

Exemplo 20

N-tert-butoxicarbonil-L-Valil-L-Valina

Exemplo 21

N-tert-butoxicarbonil-L-Fenilalanil-L-Valina Exemplo 22

N-tert-butoxicarbonil-L-Prolil-L-Valina

Exemplo 23

N-tert-butoxicarbonil-Glicina-L-Alanil-L-Valina Exemplo 24

L-Alanil-L-Valina trifluoroacetato

6,986 g do composto 18 foram adicionados ao baião. 15 ml de TFA (redestilado) e 45 ml de DCM (secagem em peneira molecular) foram misturados, e a mistura foi adicionada ao baião sob a condição de um banho de geio. Deixou-se a solução reagir por 8 horas a baixa temperatura. Depois, a solução foi secada para remover o solvente, e filtrada a vácuo para proporcionar um composto 24.

Seguindo o método, foram preparados os compostos dos Exemplos 25-30.

Exemplo 25

L-Valil-L-Valina trifluoroacetato

Exemplo 26

L-Fenilalanil-L-Valinatrifluoroacetato

Exemplo 27

L-Prolil-L-Valina trifluoroacetato

Exemplo 28

Glicil-L-Alanil-L-Valina trifluoroacetato

Exemplo 29

4-(2-(2-aminoetoxi)etilamino)-4-oxo-ácido butanóico trifluoroacetato

Exemplo 30

4-(2-aminoetilamino)-4-oxo-ácido butanóico trifluoroacetato

Exemplo 31

N-Oleoil-L-Alanil-L-Valina

A um balão, foram adicionados 19,74 g (70 mmol) de ácido oleico, 80 ml de DCM (secagem em peneira molecular), e 9,66 g (84 mmol) de N-hidroxisuccinimida e agitados, e resinados em um banho de gelo. 17,304 g (84 mmol) de DCC foram dissolvidos em 50 ml de DCM (secagem em peneira molecular), e a mistura resultante foi adicionada ao balão sob a condição de um banho de gelo. A solução foi agitada durante a noite no banho de gelo, e depois filtrada para proporcionar um filtrado.

25,368 g do composto 24 foram dissolvidos em 100 ml de DCM1 e resfriados em um banho de gelo. 25 ml de trietilamina foram adicionados para ajustar o valor do pH to 9-10. O filtrado mencionado foi adicionado à solução e agitado durante a noite em um banho de gelo. Após a reação, foi adicionada água, e o valor do pH foi ajustado para 2-3 com ácido hidroclórico concentrado. Foi deixada parada para separação. A fase orgânica foi lavada duas vezes com 2N HCI1 uma vez em salmoura saturada, secada em MgSC>4 anídrico, filtrada, secada, purificada com cromatografia em coluna, eluída com clorofórmio: metanol: ácido acético = 95: 5: 0,05, e secada para proporcionar um composto 31. MS: 451M"

Seguindo o método, compostos dos Exemplos 32-47 foram preparados.

io

Exemplo 32

N-Oleoil-L-Valil-L-Valina MS: 480M"

N-Oleoil-L-Fenilalanil-L-Valina MS: 528M"

Exemplo 34

N-Oleoil-L-Prolil-L-Valina MS: 494M" Exemplo 35 N-Oleoil-Glicii-L-Alanil-L-Valina

MS: 509M" Exemplo 36

4-(2-(2-oleoilaminoetoxi)etilamino)-4-oxo-ácido butanóico MS: 467M" Exemplo 37

N-(4-(2-(2-oleoilaminoetoxi)etilamino)-4-oxo-butanoil)-L-Alanil-L-Valina MS: 637M" Exemplo 38

4-(2-oleoilaminoetilamino)-4-oxo-ácido butanóico

MS: 424M" Exemplo 39

N-(4-(2-oleoilaminoetilamino)-4-oxo-butanoil)-L-Alanil-L-Vaiina MS: 594M" Exemplo 40

Linoleico acil-L-Alanii-L-Valina MS: 449M" Exemplo 41

Linolênico acil-L-Alanil-L-Valina MS: 447M"

Exemplo 42

DHA acil-L-Alanil-L-Vatina MS: 497M" Exemplo 43 Esteárico acil-L-Alanil-L-Valina

MS: 454M" Exemplo 44

Pálmico acil-L-Alanil-L-Valina MS: 426M" Exemplo 45

Láurico acil-L-Alanil-LValina MS: 370M" Exemplo 46

2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-oleoilaminoetoxi)etoxi) etoxi) etoxi) etoxi) etoxi)acetil-L- Alanil-L-Valina

MS: 773M"

Exemplo 47

(4-(2-(2oleoilaminoetoxi)etoxi)-4-oxo- butanoil)-L-Alanil-L-Valina MS: 638M"

Exemplo 48

Oleoil-L-Alanil-L-Valina (Método 2)

Seguindo o método do Exemplo 31, L-alanil-L-valina foi substituída com L- alanine para produzir oleoil-Alanina; ácido oleico foi substituído com oleoil-Alanina, e L-alanit-L-valina foi substituída com L-valina para produzir OIeoiI-L-AIaniI-L-VaIina.

Os compostos dos Exemplos 32-47 também podem ser preparados seguindo o método do Exemplo 48.

Exemplo 49

Oleoil-L-Alanil-L-Valil-Doxorrubicina

A um balão, foram adicionados 4,234 g (9,37 mmol) do composto 31, 30 ml de DCM (secagem em peneira molecular), e 1,293 g (11,24 mmol) de N- hidroxisuccinimida, agitados e resinados em um banho de gelo. 2,316 g (11,24 mmol) de DCC foram dissolvidos em 15 ml de DCM (secagem em peneira molecular), e a mistura resultante foi adicionada ao balão sob a condição de um banho de gelo. A solução foi agitada durante a noite no banho de gelo, filtrada e secada para proporcionar um sólido.

1,311 g (2,2659 mmol) de Dox · HCI foram dissolvidos em 150 ml de DMF (secagem em peneira molecular), resinados em um banho de gelo, e 0,7 ml de DIEA foram adicionados com agitação. O sólido mencionado acima foi dissolvido em 20 ml de DMF (secagem em peneira molecular) e adicionado a outro balão com agitação em um banho de gelo. Permitiu-se que a solução reagisse por 2 horas. Após a reação, o solvente foi removido, e o sólido foi dissolvido em 800 ml de DCM. A solução resultante foi lavada com água (200ml*3), duas vezes em salmoura saturada, secada em MgSO4 anídrico, filtrada e secada para produzir um produto cru. O produto cru foi purificado com cromatografia em coluna, eluído com clorofórmio: metanol = 94: 6, e secado para proporcionar um composto 49. MS: 976M".

Seguindo o método, um grupo de proteção-L-Aia-L-Val-Dox foi preparado. Depois, o grupo de proteção foi removido para produzir um composto de L-Ala-L-Val- Dox. O composto foi reagido com ácido oleico éster ativo para produzir o composto 49.

Da mesma forma, seguindo cada um dos dois métodos acima, foram preparados os compostos dos Exemplos 50-69. Exemplo 50

Oleoil-L-Valil-L-Valil-Doxorrubicina MS: 1004M+ Exemplo 51

Oleoil-L-Fenilalanil-L-Valil-Doxorrubicina

MS: 1052M+ Exemplo 52

Oleoil-L-Prolil-L-Valil-Doxorrubicina MS: 1018M+ Exemplo 53

Oleoil-Glicil-L-Alanil-L-Valil-Doxorrubicina MS: 1033M+ Exemplo 54

(4-(2-(2-oleoilaminoetoxi)etilamino)-4-oxo- butanoil)-L-Alanil-L-Valil- Doxorrubieina

MS: 1162 M+ Exemplo 55

(4-(2-(2-Linolênico acil-aminoetoxi)etilamino) -4-oxo- butanoil)-L-Alanil-L-Valil-Doxorrubicina

MS: 1158M+

Exemplo 56

(4-(2-tert butoxicarbonil-aminoetilamino) -4-oxo- butanoil)-L-Alanil-L-Valil- Doxorrubieina MS: 955M+ Exemplo 57

(4-(2-oleoilaminoetilamino) -4-oxo- butanoil)-L-Alanil-L-Valil-Doxorrubieina MS: 1118M+ Exemplo 58

4-(2-(4-(2-ferí-butoxicarbonil-aminoetilamino)-4-oxo- butanoilaminojetilamino) -4-oxo- butanoil-L-Alanil-L-Valil-Doxorrubicina

MS: 1097M+

Exemplo 59

4-(2-(4-(2-oleoilaminoetiiamino)-4-oxo-butarroilamino)etilamino) -4-oxo- butanoil-L-Alanil-L-Valil-Doxorrubicina

MS: 1262M+

Exemplo 60

Linoleico acil-L-Alanil-L-Valil-Doxorrubicina

MS: 974M+ Exemplo 61

Oleoil-L-AlaniI-L-VaIiI-Epirrubicina MS: 976M+ Exemplo 62

Oleoil-L-Alanil-L-Valil-Daunorrubicina MS: 960M+ Exemplo 63

Linolênico acil-L-Alanil-L-Valil-Doxorrubicina MS: 971M+

Exemplo 64

DHA acil-L-Alanil-L-Valil-Doxorrubicina

MS: 1021M" Exemplo 65

Esteárico acil-L-Alanil-L-Valil-Doxorrubicina

MS: 978M+ Exemplo 66

Pálmico acil-L-Alanil-L-Valil-Doxorrubicina

MS: 950M+ Exemplo 67

Láurico acil-L-Alanil-L-Valil-Doxorrubicina MS: 894M+ Exemplo 68

2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-oleoilaminoetoxi) etoxi) etoxi) etoxi) etoxi) etoxi) acetil-L- Alan i i-L-Valil-Doxorrubicina

MS: 1297M+

Exemplo 69

(4-(2-(2-oleoilaminoetoxi)etoxi)-4-oxo-butanoil)-L

-Alanil-L-ValiI-Doxorrubicina

MS: 1161M+

Exemplo 70

Oleoil-L-Alanil-L-Valil-Doxorrubicina bissuccinato

3,832 g (3,9262 mmol) do composto 49 e 60 ml de DCM (secagem em peneira molecular) foram adicionados a um balão com agitação para dissolução. E depois, 982 mg (9,8155 mmol) de anidrido succínico e 1,188 g (9,8155 mmol) de DMAP foram adicionados e agitados em um banho de gelo. Após a reação, ainda foram adicionados 100 ml de DCM. A solução resultante foi lavada uma vez com 5% ácido cítrico, duas vezes com água, e uma vez em salmoura saturada, secada em MgSO4 anídrico, filtrada, secada, purificada com cromatografia em coluna, eluída com clorofórmio: metanol: ácido acético = 30:1:0,15, secada para proporcionar um composto 70. MS: 1176M".

Seguindo o método, compostos dos Exemplos 71-87 foram preparados. Exemplo 71

Oleoil-L-Valil-L-Valil-Doxorrubicina bissuccinato MS: 1204M+ Exemplo 72

Oleoil-L-Fenilalanil-L-Valil-Doxorrubicina bissuccinato

MS: 1252M+ Exemplo 73 Oleoil-L-ProHl-L-ValiI-Doxorrubicina bissuccinato MS: 1218M+ Exemplo 74

Oleoil-Glicil-L-Alanil-L-Valil-Doxorrubicina bissuccinato

MS: 1233M+

Exemplo 75

Oleoil-L-Alanil-L-Valil-Epirrubicina bissuccinato

MS: 1176M+ Exemplo 76

Oleoil-L-Alanil-L-Valil-Daunorrubicina bissuccinato

MS:1060M+ Exemplo 77

4-(2-(2-oleoilaminoetoxi)etilamino)-4-oxo-butanoil-L -Alanil-L-ValiI-Doxorrubicina bissuccinato MS: 1362M"

Exemplo 78

4-(2-(2-Linolênico acil amino-etoxi)etilamino)-4-oxo-butanoil-L- Alanil-L-Valil-Doxorrubicina bissuccinato MS: 1358M" Exemplo 79

4-(2-oleoilaminoetilamino)-4-oxo-butanoil-L-Alanil-L- Valil-Doxorrubicina bissuccinato MS: 1318M+ Exemplo 80

Linoleico aci!-L-A!anil-L-Vaiii-Doxorrubicina bissuccinato

MS: 1174M+ Exemplo 81

Linolênico acil-L-Alanil-L-Valii-Doxorrubicina bissuccinato MS: 1171M+ Exemplo 82

DHA acil-L-Alanil-L-Valil-Doxorrubicina bissuccinato MS: 1221M" Exemplo 83

Esteárico acil-L-Alanil-L-Valil-Doxorrubicina bissuccinato MS: 1178M' Exemplo 84

Pálmico acil-L-AIanil-L-Valil-Doxorrubicina bissuccinato MS: 1150M"

Exemplo 85

Láurico acil-L-Alanil-L-Valil-Doxorrubicina bissuccinato MS: 1094M" Exemplo 86

2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-oleoi!amino-etoxi) etoxi) etoxi) etoxi) etoxi) etoxi)actil-L-

Alanil-L-Valil-Doxorrubicina bissuccinato

Exemplo 87

4-(2-(2-oleoilaminoetoxi)etii)-4-oxo-butanoil- L-Alanil-L- Valil-Doxorrubicina bissuccinato Seguindo o método, compostos dos Exemplos 88-99 foram preparados.

Exemplo 88

Oleoil-L-Alanil-L-Valil-Doxorrubicina succinato

MS: 1076M" Exemplo 89

Oleoil-L-Alanil-L-Valil-Doxorrubicina trisucinato

MS: 1376M" Exemplo 90

4-(2-(2-Oleoilaminoetoxi)etiiamino)-4-oxo-butanoil-L- Alanil-L-Valii- Doxorrubicina trisucinato MS: 1462Μ" Exemplo 91

4-(2-(2-Linolênico acil amino-etoxi)etilamino)-4-oxo -butanoil-L-Alanil-L-Valil- Doxorrubicina succinato MS: 1258M" xemplo 92

4-(2-(2-Oleoilaminoetoxi)etilamino)-4-oxo-butanoil-L-Alanil- L-Valii- Doxorrubicina (2-carboxil)piridina-3-carboxilato MS: 1460M" Exemplo 93

4-(2-(2-Oleoilaminoetoxi)etilamino)-4-oxo-butanoil-L-Alanil- L-Valil- Doxorrubicina bis(2-carboxil-3,4,5,6-tetrafluorobenzoato)

MS: 1625(MDNaD2H+) Exemplo 94

4-(2-(2-Oleoilaminoetoxi)etilamino)-4-oxo-butanoil- L-Alanil-L-Valil- Doxorrubicina maleato

MS: 1261 (M-1)· Exemplo 95

4-(2-(2-Oleoilaminoetoxi)etilamino)-4-oxo-butanoil-L-Alanil-L-Valil- Doxorrubicina (2-carboxil-3-fluoro)benzoato

MS: 1494(M-1)"

Exemplo 96

Mistura de Oieoil-L-Alanil-L-Valil-Doxorrubicina 2-carboxilpiridina-3-

carboxilato e Oleoif-L-Alanil-L-VaHI-Doxorrubicina 3-carboxilpiridina-2- carboxilato

MS: 1125M"

Exemplo 97

Oleoil-L-Alanil-L-Vaiii-Doxorrubicina bis(2-earboxil-3,4,5,6- tetrafluorobenzoato)

MS: 1415 (M-1)" Exemplo 98

Oleoil-L-Alanil-L-Valil-Doxorrubicina maleato

MS: 1073(M-1)~

Exemplo 99

Mistura de Oleoil-L-Alanil-L-Valil-Doxorrubicina 2-earboxil-3- fluorobenzoato e Oleoil-L-Alanil-L-Valil-Doxorrubicina 2-earboxil-6- fluorobenzoato

MS: 1141(M-1)"

Exemplo 100

4-(2-(2-Oleoilaminoetoxi)etilamino)-4-oxo-butanoil-L-

Alanil-L-Valil-Doxorrubicina N, N-dietilaminoacetato

100 mg (0,086 mmol) do composto 52, 30 mg (0,172 mmol) de (2- dietilamino)ácido acético hidroclorato, 36 mg de DCC1 e 18 mg de DMAPforam dissolvidos em 15 ml de DCM (secagem em peneira molecular). A mistura foi agitada durante a noite em um banho de gelo, e depois lavada uma vez com água, uma vez em salmoura saturada, secada em MgSO4 anídrico, filtrada, secada e purificada com cromatografia de camada fina para produzir um composto 100. MS: 1275M+

Exemplo 101

4-(2-(2-Oleoilaminoetoxi)etilarnino)-4-oxo-butanoil·L-

Alanil-L-Vaiil-Doxorrubicina (morfina-4-il) acetato

Seguindo o método do Exemplo 100, exceto que (2-dietilamino)ácido acético hidroclorato foi substituído por (morfolina -4 -yl) ácido acético hidroclorato, um composto 101 foi preparado. MS: 1289M*

Exemplo 102

4-(2-(2-Oleoi!aminoetoxi)etilamino)-4-oxo-butanoil-L-Alanil-L-

Valil-Doxorrubicina N-tert butoxicarbonil-L-Alanina éster

Seguindo o método do Exemplo 100, exceto que (2-dietilamino)ácido acético hidroclorato foi substituído por Boc-Alanina1 um composto 101 foi preparado. MS: 1289M+ Exemplo 103

4-(2-(2-Oleoilaminoetoxi)etilamino)-4-oxo-butanoil-L-

Alanil-L-Valil-Doxorrubicina L-Alanina éster hidroclorato

75 mg de 4-(2-(2-OIeoilaminoetoxi)etilamino)-4-oxo-butanoil-L-

Alanil-L- Valil-Doxorrubicina Boc-Alanina éster foi dissolvido em solução de 1N

HCL/EtOH e agitado à temperatura ambiente por 2 horas, e depois o solvente foi removido por secagem a vácuo para produzir 68 mg de um composto 103. MS: 1275 M+

Exemplo 104

4-(2-(2-Oleoiiaminoetoxi)etilamino)-4-oxo-butanoil-L-Alanil-

L-Valil-Doxorrubicina nicotinato

100 mg (0,086 mmol) do composto 52, 30 mg (0,172 mmol) de nicotinoil cloreto hidroclorato, 36 mg de trietilamina, e 18 mg de DMAP foram dissolvidos em 15 ml de DCM (secagem em peneira molecular). A mistura foi agitada durante a noite em um banho de gelo, e depois lavada uma vez com água, uma vez em salmoura saturada, secada em MgSO4 anídrico, filtrada, secada e purificada com cromatografia de camada fina para produzir um composto 104. MS: 1267M+

Exemplo 105

Dissódio oleoil-L-Alanil-L-Valil-Doxorrubieina bissuccinato

112 mg de oleoil-L-Alanil-L-Valil-Doxorrubicina bissuccinato foram dissolvidos

em 10 ml de metanol. Depois de a mistura ter sido resfriada a 0°C, 2 ml de solução de metanol com 10,8 g de metóxido de sódio foram adicionados, e a mistura foi agitada por 5 minutos para produzir uma solução clara. A solução foi secada com secagem a vácuo para produzir um sólido vermelho escuro (126 mg) com solubilidade de mais de 1 mg/ml em água.

Exemplo 106

Sódio oleoil-L-Alanil-L-Valil-Doxorrubicina succinato

Seguindo o método do Exemplo 105, oleoil-L-Alanil-L-Valil-Doxorrubicina succinato foi reagido com metóxido de sódio equivalente para produzir um composto 106 com solubilidade de mais de 1 mg/ml em água.

Exemplo 107

Trissódio oleoil-L-Alanil-L-Valil-Doxorrubicina trisucinato Seguindo o método do Exemplo 105, oleoil-L-A!ani!-L-Valil-Doxorrubicina trisucinato foi reagido com três equivalentes de metóxido de sódio para produzir um composto 107 com solubilidade de mais de 1 mg/ml em água.

Exemplo 108

Dissódio Iinoleico acil-L-Alanil-L-Valil-Doxorrubicina bissuccinato

Seguindo o método do Exemplo 105, Iinoleico acil-L-Alanil-L -VaIiI- Doxorrubicina bissuccinato foi reagido com dois equivalentes de metóxido de sódio para produzir um composto 108 com solubilidade de mais de 1 mg/ml em água.

Exemplo 109

Dissódio linolênico acil-L-Alanil-L-Valil-Doxorrubicina bissuccinato

Seguindo o método do Exemplo 105, linolênico acil-L-Alanil- L-Valil- Doxorrubicina bissuccinato foi reagido com dois equivalentes de metóxido de sódio para produzir um composto 109 com solubilidade de mais de 1 mg/ml em água.

Exemplo 110

Dissódio DHA acil-L-Alanil-L-Valil-Doxorrubicina bissuccinato

Seguindo o método do Exemplo 105, DHL-L-Alanil-L-ValiI-Doxorrubicina bissuccinato foi reagido com dois equivalentes de metóxido de sódio para produzir um composto 110 com solubilidade de mais de 1 mg/ml em água.

Exemplo 111

Dissódio esteárico acil-L-Alanil-L-Valil-Doxorrubicina bissuccinato

Seguindo o método do Exemplo 105, esteárico acil-L-Alanil-L-Valil- Doxorrubicina bissuccinato foi reagido com dois equivalentes de metóxido de sódio para produzir um composto 111 com solubilidade de mais de 1 mg/ml em água.

Exemplo 112

Dissódio 4-(2-(2-oteoilaminoetoxi)etilamino)-4- oxo-butanoil-L

-AianiI-L- Valii-Doxorrubicina bissuccinato

Seguindo o método do Exemplo 105, 4-(2-(2-oieoilaminoetoxi) etilamino)-4- oxo-butanoil-L-Alanil-L- Valil- Doxorrubicina bissuccinato foi reagido com dois equivalentes de metóxido de sódio para produzir um composto 112 com solubilidade

de mais de 1 mg/ml em água.

Exemplo 113 Dissódio oleoil-L-Alanil-L-Valii-Epirrubicina bissuccinato

Seguindo o método do Exemplo 105, oleoil-L-Alanil-L-Valil-Epirrubicina bissuccinato foi reagido com dois equivalentes de metóxido de sódio para produzir um composto 113 com solubilidade de mais de 1 mg/ml em água.

Exemplo 114

Sódio oleoil-L-Alanil-L-Valil-Doxorrubicina succinato

Seguindo o método do Exemplo 105, oleoil-L-Alanil-L-Valil-Doxorrubicina succinato foi reagido com equivalente de metóxido de sódio para produzir um composto 114 com solubilidade de mais de 1 mg/ml em água.

Exemplo 115

Dissódio Iinoleico acil-L-Aianil-L-Valil-Epirrubicina bissuccinato

Seguindo o método do Exemplo 105, Iinoleico acil-L-Alanil-L- Valil- Epirrubicina bissuccinato foi reagido com dois equivalentes de metóxido de sódio para produzir um composto 115 com solubilidade de mais de 1 mg/ml em água.

Exemplo 116

Dissódio linolênico acil-L-Alanil-L-Valil-Epirrubicina bissuccinato

Seguindo o método do Exemplo 105, linolênico acil-L-Alanil-L-Valil- Epirrubicina bissuccinato foi reagido com dois equivalentes de metóxido de sódio para produzir um composto 116 com solubilidade de mais de 1 mg/ml em água.

Exemplo 117

Dissódio DHA acil-L-Alanil-L-Valil-Epirrubicina bissuccinato

Seguindo o método do Exemplo 105, DHA-L-AlaniI-L-VaIiI-Epirrubicina bissuccinato foi reagido com dois equivalentes de metóxido de sódio para produzir um composto 117 com solubilidade de mais de 1 mg/ml em água.

Exemplo 118

Sódio oleoil-L-Alanil-L-Valil-Daunorrubicina succinato

Seguindo o método do Exemplo 105, oleoi!-L-Alanil-L-Valil- Daunorrubicina succinato foi reagido com equivalente de metóxido de sódio para produzir um composto 118 com solubilidade de mais de 1 mg/ml em água.

Exemplo 119

Dissódio oleoil-L-Alanil-L-Valil-Doxorrubicina bis(2-carboxil-3,4,5,6- tetrafluorobenzoato)

Seguindo o método do Exemplo 105, oleoil-L-Alanil-L-Valil-Doxonrubicina bis(2- carboxil-3,4,5,6-tetrafluorobenzoato) foi reagido com dois equivalentes de metóxido de sódio para produzir um composto 119 com solubilidade de mais de 1 mg/ml em água.

Exemplo 120

Sódio oleoil-L-Alanil-L-Vaiil-Doxorrubicina maleato

Seguindo o método do Exemplo 105, oleoil-L-Alanil-L-Valil-Doxorrubicina maleato foi reagido com equivalente de metóxido de sódio para produzir um composto 120 com solubilidade de mais de 1 mg/mi em água.

Exemplo 121

Trissódio 4-(2-{2-oleoilaminoetoxi)etilamino)-4-oxo-butanoil-L-

Alanil-L- Valil-Doxorrubicina trisucinato

Seguindo o método do Exemplo 105, 4-(2-(2-oleoilaminoetoxi) etilamino)-4-oxo- butanoil-L-Alanil- L-Valil- Doxorrubicina trisucinato foi reagido com três equivalentes de metóxido de sódio para produzir um composto 121 com solubilidade de mais de 1 mg/ml em água.

Exemplo 122

Dipotássio Iineleico acil-L-Alanil-L-Valil-Doxorrubicina bissuccinato

Seguindo o método do Exemplo 105, Iinoleico acil-L-Alanil-L-Valil- Doxorrubicina bissuccinato foi reagido com dois equivalentes de metóxido de sódio para produzir um composto 122 com solubilidade de mais de 1 mg/ml em água.

Exemplo 123

Diamônio Iinoleico aeil -L-Alanil-L-ValiI-Doxorrubicina bissuccinato

112 mg de oleoil-L-Alanil-L-Valil-Doxorrubicina bissuccinato foram dissolvidos em 10 ml de metanol. Após a mistura ter sido resfriada a 0°C, uma solução de metanol contendo amônia foi adicionada até que o valor do pH fosse 12. A mistura foi agitada por 5 minutos para produzir uma solução clara. A solução foi secada com secagem a vácuo para produzir um sólido vermelho escuro (123 mg) com solubilidade de mais de 1 mg/ml em água.

Exemplo 124

Teste de inibição de crescimento de células (Teste MTS) 1. Traço de células e reagentes

LoVo: Linhagem de células de adenocarcinoma colorretal humano (ATCC catálogo n° CCL-229);

SW620: Linhagem de células de adenocarcinoma colorretal humano;

HeLa: Linhagem de células de adenocarcinoma humano (ATCC catálogo n°

CCL-2);

Solução SIT (SIGMA), solução de cultura RPMI 1640, Amplificador de fosfato, Dimetil sulfóxido (DMSO), Solução MTS (Promega), placa de cultura de células de 96 poços;

Compostos anti-tumor: sintetizadas pela Tianjin Hemay Bio-tech Co., Ltd.;

Drogas de controle positivo: doxorrubicina (Zhejiang Hisun Pharmaceutical Co.,

Ltd).

2. Medição

As células mencionadas acima foram cultivadas por vários dias (RPMI 1640, 10% de soro bovino), coletadas e suspensas em soro RPMI1640-SIT-meio livre, colocadas em uma placa de cultura de 96 poços, cada um contendo 20.000 células/100 μΙ. As células foram cultivadas durante a noite sob a condição de 5% CO2e 37°C. No dia seguintes, compostos anti-tumor representativos (entre 3 e 10 mM) foram dissolvidos por dimetil suífóxido (DMSO) como solução mãe. Doxorrubicina foi usada como controle positivo, DMSO foi usado como controle negativo. De acordo com o projeto experimental, a solução mãe foi diluída e adicionada à placa de cultura de células de 96 poços, cultivada por 48 horas sob a condição de 5% CO2 e 37°C. Subseqüentemente, 20 μΙ da solução MTS foram adicionados a cada poço da placa de cultura de células de 96 poços e cultivados por mais 2 a 4 horas sob a condição de 5% CO2 β 37°C. A absorvência foi lida a 490 nm de comprimento de onda, e convertida em taxa de sobrevivência de células.

Cálculo do percentual de inibição:

% inibição = 100 - [leitura da absorvência (medicina) / leitura da absorvência (em branco)] χ 100

Para cada concentração, foram tomadas duas medições e foi obtida a média. A

metade da concentração inibitória máxima (EC50) do crescimento de células foi calculada pela curva de inibição de crescimento de células. Os resultados parciais estão listados na Tabela abaixo. Metade da concentração inibitória máxima Composto (EC50)(MM) células células células LoVo HeLa SW620 DMSO NA NA NA Doxorrubicina 2,6 0,3 0,65 Exemplo 54 25 ND ND Exemplo 57 >100 ND ND Exemplo 58 75 ND ND Exemplo 59 >100 ND ND Exemplo 68 30 ND ND Exemplo 69 25 NA 12 Exemplo 70 20 NA ND Exemplo 74 8 ND ND Exemplo 75 0,8 ND ND Exemplo 76 10 ND ND Exemplo 77 12 75 ND Exemplo 79 50 ND ND Exemplo 80 20 NA ND Exemplo 81 18 ND ND Exemplo 82 25 ND ND Exemplo 86 2,5 ND ND Exemplo 97 10 ND ND Exemplo 98 30 ND ND Exemplo 108 15 ND ND Exemplo 109 12 ND ND Exemplo 112 2,0 3,0 1,5 Exemplo 121 10 5 ND

Observações: Na: nenhuma atividade sob a concentração de 100 μΜ; ND: não medido.

Enquanto materializações em particular da invenção foram mostradas e descritas, será óbvio para aqueles que têm habilidade na arte que trocas e modificações podem ser feitas sem partir da invenção em seus aspectos mais amplos e, portanto, o objetivo nas reivindicações em anexo é o de abranger todas estas trocas e modificações que se classificam dentro do verdadeiro espírito e escopo da invenção.

Claims (27)

1. AS ANTRAQUINONAS TETRACÍCL1CAS QUE POSSUEM EFEITO ANTI- CÂNCER caracterizadas por um composto de antraquinona tetracíclica de aminoglicosídeos da fórmula (!) ou (II), sal fisiologicamente aceitável, ou hidrato deste, seu método de preparação, sua composição farmacêutica, e seu uso como ingrediente médico ativo; <formula>formula see original document page 47</formula> onde, R1 representa H ou OR7; R2 representa H ou OR9; R6 representa H ou OR10; R8 representa H ou OR11; R3, R7, R91 R10, e R11 a cada ocorrência representam, independentemente, H, Ci^aIquiIa1 prolil, N-prolil substituído, fosfato, sulfo, ou um grupo da fórmula (IV), onde R31 R6, e R8 ou R31 R10, e R11 não representam simultaneamente H, <formula>formula see original document page 47</formula> R4 representa H, OH, ou O(Ci^aIquiIa); R5 representa H, Ci^0alquila, NHCi_4oalquiia, ou OCi^oalquila; R12 representa H, 1-4, igual ou diferente, F, Cl, Br, I, CN, NO2, CF3, (CH2)0- 40H, (CH2)mNH2i C1WtaIquiIa1 Ph1 Ph(Ci^aIquiIa)0-S, (CH2)(MOCi^alquila, (CH2)0- 4NH(C^alquila), (CH2)0^N(C1^alquila)2, (CH2)<mCOOH, (CH2Wosfato1 (CH2)0. o [4fosfono, (CH2)(MSuifo, (CH2)tMOC(O)C1^aIquiIa, (CH2)tMNHC(O)H1 (CH2)0- [4NHC(0)CMalquila, (CH2)MNHC(0)-(Ci^alquila)-NHCi^alquila, (CH2)(mN(Ci. [4alquila)C(0)Ci^alquila, (CH2)a4C(O)OC1^aIquiIa, (CH2)imC(O)NHOH, (CH2)0- [4C(0) N HSO2C1^aIquiIa, (CH2)o-4C(0)NHS02Ph, (CH2),MC(0)NHS02Ph(Ci. [4alquila)o-s, (CH2WetrazoI, (CH2)1WC(O)NHC(O)CF3, (CH2)o^C(0)NHC,.4alquila, (CH2)tMC(O)N(C1^aIquiIa)2, (CH2)tMC(O)C1^aIquiIa, (CH2)tMS(O)CMaIquiIa1 (CH2)tMSO2CijJaIquiIa, (CH2)tMSO2NH(Ci^aIquiIa), (CH2)tMSO2-N(C1^aIquiIa)2l (CH2)tMpirroI, (CH2)tMpinOlina1 (CH2)tMPirroIictina1 (CH2)tMpirazoI, (CH2)0.4- pirazolina, (CH2)tM-PirazoI1 (CH2)tM-ImidazoI1 (CH2)tM-WazoI, (CH2)tM-OxazoI1 (CH2)tM-Piperidina1 (CH2)tM-HnorfoIina1 ou (CH2)tM-Piperazina; A representa C1^oalquifeno ou subunidades aromáticas que possuem de O a 4 heteroátomos; W representa O ou NH; O Ligante representa uma subunidade da fórmula (V), onde ρ representa um número inteiro de 1 a q; X11 X21 X31 ..., Xp a cada ocorrência representam independentemente -O-, - S-, -N(R13)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S(O)-, -SO2-, -C(0)N(R14)-, ou -N(R15)C(O)-; Z11 Z21 Z3,..., Zp a cada ocorrência representam independentemente -O-, - S-, -N(R13)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S(O)-, -SO2-, -C(0)N(R14)-, ou -N(R15)C(O)-; B11 B21 B31..., Bp a cada ocorrência representam independentemente C1. 8alquileno ou subunidades aromáticas que possuem de O a 4 heteroátomos; q representa um número inteiro de 1 a 100; R13 representa H, C1^alquilal ou C1^acil; R14 e R15 a cada ocorrência representam, independentemente, H ou C1.4alquila; e Peptideo representa a cadeia de peptídeo que engloba de 2 a 4, igual ou diferente, aminoácido.

2. AS ANTRAQUINONAS TETRACÍCLICAS QUE POSSUEM EFEITO ANTI- CÂNCER caracterizadas pelo composto da reivindicação 1, onde para o mencionado (V) grupo da fórmula (IV), A representa a C2^aIquHeno de cadeia reta ou cadeia cíclica.

3. AS ANTRAQUINONAS TETRACÍCLICAS QUE POSSUEM EFEITO ANTI- CÂNCER caracterizadas pelo composto da reivindicação 1, onde para o mencionado grupo da fórmula (IV), A representa benzeno, piridina, tiofeno, furano, pirrol, pirimidina, tiazol, imidazol, oxazol, pirazol, indole, benzo-tiofeno, benzofurano, ou naftaleno.

4. AS ANTRAQUINONAS TETRACÍCLICAS QUE POSSUEM EFEITO ANTI- CÂNCER caracterizadas pelo composto da reivindicação 1, onde R5 representa C12-30 alquila ou Ci2-3oalquilamino.

5. AS ANTRAQUINONAS TETRACÍCLICAS QUE POSSUEM EFEITO ANTI- CÂNCER caracterizadas pelo composto da reivindicação 1, onde para o mencionado grupo da fórmula (IV), R12 representa H1 de 1 a 4, igual ou diferente, F, Cl, Br, CN1 NO2, CF3, OH1 NH2, CH3, CH2CH3, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, benzil, OCH3, OCH2CH3l O(n-Pr), O(i-Pr), O(n-Bu), O(i-Bu), NHCH3, NHCH2CH3l NH(n-Pr), NH(i-Pr), NH(n-Bu), NH(i-Bu), N(CH3)2, NEt2, NMeEt1 N(n-Pr)2, piperidii, pirrolinil, piperazinil, CH2NHCH3, CH2NH2, CH2N(CH3)2, CH2NEt2, CH2-piperidina, CH2-pirrolina, CH2-piperazina, NHC(O)CH3, COOH, SO3H, CH2CO2H1 C(O)NH2, C(O)NHOH, C0NHS02CH3, CONHSO2Et, C0NHS02Pr-n, CONHSO2Pr-I, CONHSO2Ph, CONHSO2CH2Ph, CONHSO2-Ph-CH3f tetrazolil, ou NHC(0)CH2NHCH3.

6. AS ANTRAQUINONAS TETRACÍCLICAS QUE POSSUEM EFEITO ANTI- CÂNCER caracterizadas pelo uso do composto da reivindicação 1 como ingrediente médico ativo, onde como ingrediente médico ativo o composto é adequado para tratamento de indicações que podem ser tratadas por um composto de antraquinona tetracíclica de aminoglicosídeos.

7. AS ANTRAQUINONAS TETRACÍCLICAS QUE POSSUEM EFEITO ANTI- CÂNCER caracterizadas pelo composto da fórmula (I) da reivindicação 1, sal fisiologicamente aceitável, ou hidrato deste, e o uso como ingrediente médico ativo para tratamento de indicações que podem ser tratadas por um composto de antraquinona tetracíclica de aminoglicosídeos, <formula>formula see original document page 49</formula> onde R1 representa H ou OR7; R2 representa H ou OR9; R31 R71 e R9 a cada ocorrência representam, independentemente, H, Ci_4alquila, prolil, N-prolil substituído, fosfato, sulfo, ou um grupo da fórmula (IV), R4 representa H, OH1 ou O(Ci^aIquiIa); R5 representa H1 C1-^aIquiIal NHC1^oaIquiIal ou OC1-^aIquiIa; R12 representa H, 1-4, igual ou diferente, F1 Cl, Br, I, CN, NO2, CF3, (CH2V4OH1 (CH2)0^NH2, C1^aiquila1 Ph1 Ph(C1^aIquiIa)0-S, (CH2)tMOC1^aIquiIal (ΟΗ^ΝΗ^. [4alquila), (CH2)tMN(C1^aIquiIa)2, (CH2)^4COOH, (CH2)0^fosfato, (CH2)tMfosfono, (CH2)0. [4sulfo, (CH2)tMOC(O)C1^alquiIal (CH2)tMNHC(O)H, (CH2)0^NHC(O)C1.4alquila, (CH2)0. [4NHC(0)-(Ci^alquila)-NHClJíalquila, (CH2)MN(Ci^alquila)C(0)Ci^alquila, (CH2)0. [4C(0)0ClJ,alqui!a, (CH2)O4C(O)NHOH1 (CH2)MC(0)NHS02C^alquila, (CH2)a- [4C(0)N HSO2Ph, (CH2)tMC(O)NHSO2Ph(CMaIquiIa)O-S, (CH2)tMtetrazoI, (CH2)0. [4C(0)N HC(O)CF3, (CH2)tMC(O)NHC1^aIquiIa, (CH2)tMC(O)N(Ci^aIquiIa)2, (CH2)0- ^(OJC^alquila, (CH2)tMS(O)C1^alquiIa, (CH2)tMSO2C1^aIquiIal (CH2)cmS02NH(Ci. [4alquila), (CH2)tMSO2-N(Ci^alquiIa)2, (CH2)1MPirroI, (CH2)tMpirroIina1 (CH2)tMPirroIidina1 (CH2)o-4pirazol, (CH2)tm-PirazoIina1 (CH2)fm-PirazoI1 (CH2)tm-ImidazoI1 (CH2)tm-IiazoI1 (CH2)tm-Oxazol, (CH2)(m-piperidina, (CH2)(m-morfoíina, ou (CH2)ím-piperazina; A representa Ci-10alquileno ou subunidades aromáticas que possuem de O a 4 heteroátomos; W representa O ou NH; O Ligante representa uma subunidade da fórmula (V), <formula>formula see original document page 50</formula> onde ρ representa um número inteiro de 1 a q, X11 X21 X31 ..., Xp a cada ocorrência representam independentemente -O-, -S-, - N(R13)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S(O)-, -SO2-, -C(0)N(R14)-, ou -N(R15)C(O)-; Z1, Z21 Z3, ..., Zp a cada ocorrência representam independentemente -O-, -S-, - N(R13)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S(O)-, -SO2-, -C(O)N(Rm)-, ou -N(R15)C(O)-; B11 B21 B31 ..., Bp a cada ocorrência representam independentemente Ci_8alquileno ou subunidades aromáticas que possuem de O a 4 heteroátomos; q representa um número inteiro de 1 a 100; R13 representa H, Ci^alquila1 ou Ci^acil; R14 e R15 a cada ocorrência representam, independentemente, H ou Ci^alquila; e Peptídeo representa a cadeia de peptídeo que engloba de 2 a 4, igual ou diferente, aminoácido.

8. AS ANTRAQUINONAS TETRACÍCLICAS QUE POSSUEM EFEITO ANTI- CÂNCER caracterizadas pelo composto da fórmula (I) de qualquer uma das reivindicações 1 e 7, onde R31 R7, e R3 a cada ocorrência representam, independentemente, H, O=CCH2COOH, 0=CCH2CH2C00H, 0=CCH(CH3)CH2C00H,O=CCHaCHCOOH, 0=CCH(CH2CH3)CH2C00H, =CCH2CH(CH3)COOH,0=CCH2CH2CH2C00H, O=CCH(NHCbz)CH2CH2COOH1 0=CCH(NH2)CH2CH2C00H, HOOCCH(NHCbz)CH2CH2CO, HOOCCH(NH2)CH2CH2CO,0=CCH2CH(CH3)CH2C00H, 0=CCH2CH2CH2CH2C00H, 2-carbonilbenzoil, 2- carboxil-3-fluoro-benzoil, 2-carboxil-tetrafluoro-benzoii, 2-carboxipiridina-3-acil, 3- carboxipiridina-2-acil, 4-carboxipiridina-3-acil, 3-carboxipiridina-4-acil, 3-carboxitiofeno-2-acil, 2-carboxitiofeno-3-acil, 4-carboxitiofeno-3-acil, 3-carboxifuran-2-acil, 2- carboxifuran-3-acil, 4-carboxifunan-3-acil, glicil, alanil, fenilalanil, valil, leucil, isoleucil, glutaminil, glutamoil, treonil, lisil, prolil, seril, O=CCH2N(CH3)Et,O=CCh(CH3)N(CH3)CH2CH3, 0=CCH(CH2CH3)N(CH3)CH2CH3,2-( morfolina-4-il)acetil,2-( morfolina-4-il) propionil, 2-(pirro!ina-1-il) acetil, 2-(piperidina -1-il) acetil, nicotinoil, isonicotinoil, 2-(4-metilpiperazina-1-ii) acetil, 2-(4-etilpiperazina-1-il) acetil,O=CCH2CH2CONH2, 0=CCH(CH3)CH2C0NH2>0=CCH(CH2CH3)CH2C0NH2,0=CCH2CH(CH3)C0NH2, 0=CCH2CH2CH2C0NH2, 0=CCH2CH(CH3)CH2C0NH2,0=CCH2CH2CH2CH2C0NH2, ouo=cchdchconh2.

9. AS ANTRAQUINONAS TETRACÍCLICAS QUE POSSUEM EFEITO ANTI- CÂNCER caracterizadas pelo composto da fórmula (i) de qualquer uma das reivindicações 1 e 7, onde quando o Ligante representa (V), q representa um número inteiro de 1 a 10.

10. AS ANTRAQUINONAS TETRACÍCLICAS QUE POSSUEM EFEITO AIMTI- CÂNCER caracterizadas pelo composto da fórmula (I) de qualquer uma das reivindicações 1 e 7, onde quando o Ligante representa (V), X11 X2, X31 ..., Xpa cada ocorrência independentemente representam -O-, -N[C(0)CH3]-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, ou -NHC(O)-.

11. AS ANTRAQUINONAS TETRACÍCLICAS QUE POSSUEM EFEITO ANTI- CÂNCER caracterizadas pelo composto da fórmula (!) de qualquer uma das reivindicações 1 e 7, onde quando o Ligante representa (V), Z11 Z21 Z31 ..., Zpa cada ocorrência representam independentemente -O-, -N[C(0)CH3]-, -OC(O)-, -C(O)O-, - C(O)NH-, ou -NHC(O)-.

12. AS ANTRAQUINONAS TETRACÍCLICAS QUE POSSUEM EFEITO ANTI- CÂNCER caracterizadas pelo composto da fórmula (I) de qualquer uma das reivindicações 1 e 7, onde quando o Ligante representa (V), B11 B21 B3.....Bp a cada ocorrência representam independentemente C2^alquileno.

13. AS ANTRAQUINONAS TETRACÍCLICAS QUE POSSUEM EFEITO ANTI- CÂNCER caracterizadas pelo composto da fórmula (If) da reivindicação 1, sal fisiologicamente aceitável, ou hidrato deste, e uso como ingrediente médico ativo para tratamento de indicações que podem ser tratadas por um composto de antraquinona tetracíclica de aminoglicosídeos, <formula>formula see original document page 52</formula> onde, R6 representa H ou OR10; R8 representa H ou OR11; R31 R101 e R11 a cada ocorrência representam, independentemente, H, Ci_ 4alquila, prolil, N-prolil substituído, fosfato, sulfo, ou um grupo da fórmula (IV), onde R31 R6, e R8 ou R3, R101 e R11 não representam simultaneamente H, (II) (IV) R4 representa Η, OH1 ou 0(CiD4alquila); R5 representa H, C^alquila, NHC^alquila, ou OC1-^toaIquiIa; R12 representa H, 1-4, igual ou diferente, F1 Ci, Br1 I1 CN, NO2, CF3l (CH2V4OH, (CH2)0^NH2l C1^alquila, Ph, Ph(C1^aIquiIa)tM,, (CH2)tMOC1^aIquiIa, (CH2)o-4NH(Ci.4alquila), (CH2)tMN(C1^aIquiIa)2, (CH2)cMCOOH, (CH2)iMFosfato1 (CH2)tMfosfono, (CH2)1MSuIfo, (CH2)tMOC(O)Ci^aIquiIa1 (CH2)tMNHC(O)H, (CH2)lMNHC(O)C1^aIquiIal (CH2)tMNHc(O)-(Ci^alquiIa)-NHCijJalquiIa1 (CH2)o-4N(Ci^alqui!a)C(0)Ci.4alquila, (CH2)tMC(O)OCMaIquiIa, (CH2)tMC(O)NHOH, (CH2)lMC(O)NHSO2C1^aIquiIa, (CH2)0-4C(0)NHS02Ph, (CH2)tMC(O)NHSO2Ph(C1^aIquiIa)tw, (CH2)1MtetrazoI, (CH2)0.4C(0)NHC(0)CF3, (CH2)tMC(O)NHC1^alquiIa, (CH2)tMC(O)N(CMaIquiIa)2, (CH2)0.,,C(O)C1^aIquiIa, (CH2)tMS(O)C1^aIquiIa, (CH2)tMSO2C1^aIquiIa, (CH2)tMS02NH(C1.4alquila), (CH2)tMSO2-N(C1^aIquiIa)2l (CH2)tMpirroI1 (CH2)tMPirroIina1 (CH2)1MpirroIidina, (CH2)tMpirazoI, (CH2WpirazoIina, (CH2WpirazoI, (CH2WimidazoI1 (CH2WtiazoI1 (CH2)1M-OxazOl, (CH2Wpiperidina, (CH2WmorfoIina, ou (CH2)tM-Piperazina; A representa C1^oalquileno ou subunidades aromáticas que possuem de O a 4 heteroátomos; W representa O ou NH; e Peptídeo representa a cadeia de peptídeo que engloba de 2 a 4, igual ou diferente, aminoácido.

14. AS ANTRAQUINONAS TETRACÍCLICAS QUE POSSUEM EFEITO ANTI- CÂNCER caracterizadas pelo composto da fórmula (II) de qualquer uma das reivindicações 1 e 13, onde R3, R10, e R11 a cada ocorrência representam, independentemente, H, O=CCH2COOH, 0=CCH2CH2C00H, 0=CCH(CH3)CH2C00H,O=CCH(Et)CH2COOH, 0=CCH2CH(CH3)C00H, 0=CCH2CH2CH2C00H,0=CCH2CH(CH3)CH2C00H, 0=CCHDCHC00H, 0=CCH(NH- C02CH2Ph)CH2CH2C00H, 0=CCH(NH2)CH2CH2C00H, HOOCCH(NH- C02CH2Ph)CH2CH2C0, H00CCH(NH2)CH2CH2C0,0=CCH2CH2CH2CH2C00H, 2- carbonilbenzoil, 2-carboxil-3-f!uoro- benzoil, 2-carboxil-tetrafluoro-benzoil, 2- carboxipiridina-3-acil, 3-carboxipiridina-2-acil, 4-carboxipiridina-3-acil, 3-carboxipiridina-4-acil, 3-carboxitiofeno-2-acrl, 2-carboxitiofeno-3-acil, 4-carboxitiofeno-3-acil, 3- carboxifuran-2-acil, 2-carboxifuran-3-acil, 4-carboxifuran-3-acil, glicil, alanil, fenilalanil, valil, leucil, isoleucil, glutaminil, glutamoil, treonil, lisil, prolil, seril, O=CCH2N(CH3)CH2CH3, 0=CCH(CH3)N(CH3)CH2CH3, O=CCH(Et)N(CH3)CH2CH3, 2-( morfolina-4-il)acetil, 2-( morfolina-4-il) propionil, 2-(pirro!ina-1-i!) acetil, 2-(piperidina -1- il) acetil, nicotinoil, isonicotinoil, 2-(4-metilpiperazina-1-il) acetil, 2-(4-etilpiperazina-1-il) acetil, O=CCH2CH2COnH2, O=CCH(CH3)CH2COn H2, O=CCH(Et)CH2CONH2, 0=CCH2CH(CH3)C0NH2i 0=CCH2CH2CH2C0NH2, 0=CCH2CH(CH3)CH2C0NH2l 0=CCH2CH2CH2CH2C0NH2i O=CCH DCHCOnH2, onde r31 r10, e r11 não representam simultaneamente Η.

15. AS ANTRAQUINONAS TETRACÍCLICAS QUE POSSUEM EFEITO ANTI- CÂNCER caracterizadas pelo composto de qualquer uma das reivindicações 1, 7, e 13, onde peptídeo representa a cadeia de peptídeo que engloba de 2 a 4, igual ou diferente, aminoácidos naturais.

16. AS ANTRAQUINONAS TETRACÍCLICAS QUE POSSUEM EFEITO ANTI- CÂNCER caracterizadas pelo composto de qualquer uma das reivindicações 1, 7, e 13, onde peptídeo representa a cadeia de peptídeo que engloba de 2 a 3 igual ou diferente Gly, L-Alaj L-Phe, L-Val, L-Leu, L-lle, e L-Pro.

17. AS ANTRAQUINONAS TETRACÍCLICAS QUE POSSUEM EFEITO ANTI- CÂNCER caracterizadas pelo composto de qualquer uma das reivindicações 1, 7, e 13, onde r5 representa uma alquila selecionada de ácido docosahexaenóico (DHA), ácido eicosapentanóico, ácido araquidônico, ácido linolênico, ácido Iinoleico1 ácido oleico, ácido hexadecanõico, ácido esteárico, ácido palmítico, e ácido láuríco.

18. AS ANTRAQUINONAS TETRACÍCLICAS QUE POSSUEM EFEITO ANTI- CÂNCER caracterizadas pelo composto de qualquer uma das reivindicações 1, 7, e 13, onde r4 representa h1 oh1 ou och3.

19. AS ANTRAQUINONAS TETRACÍCLICAS QUE POSSUEM EFEITO ANTI- CÂNCER caracterizadas por uma composição farmacêutica que engloba no mínimo um composto da fórmula (I) ou (II)1 <formula>formula see original document page 54</formula> onde, R1 representa H ou OR7; R2 representa H ou OR9; R6 representa H ou OR10; R8 representa H ou OR11; R31 R71 R91 R101 e R11 a cada ocorrência representam, independentemente, H1 Ci^alquila, prolil, N-prolil substituído, fosfato, sulfo, ou um grupo da fórmula (IV), onde R3, R61 e Re ou R31 R10, e R11 não representam simultaneamente H, <formula>formula see original document page 55</formula> R4 representa H, OH, ou O(Ci^aIquiIa); R5 representa H, C1-^alquila, NHC1-^alquiIa, ou OCi^alquila; R12 representa H, 1-4, igual ou diferente, F, Cl, Br, I, CN1 NO2, CF3, (CH2)0. 40H, (CH2)mNH2, C1^alquila, Ph, Ph(CMaIquita)fw,, (CH2)tMOC1^aIquiIal (CH2)0. 4NH(Ci^alquila), (CH2)tMN(C1^aIquiIa)2, (CH2)mCOOH, (CH2)^4Fosfato1 (CH2)0. 4fosfono, (CH2)tMSUifo, (CH2)tMOC(O)C1^aiquila, (CH2)mNHC(O)H1 (CH2)0. 4NHC(0)C1^alquila, (CH2)(MNHC(0)-(Ci^alquila)-NHCi^alquila, (CH2)0.4N(Ci. 4alquila)C(0)C,^alquíía, (CH2)MC(0)0Ci.4alqu!la, (CH2)mC(O)NHOH1 (CH2)0. 4C(0)NHS02C,^alquila, (CH2)a4C(O)NHSO2Ph, (CH2)MC(0)NHS02Ph(Ci. 4alquila)o-5, (CH2)1MtetrazoI, (CH2)mC(O)NHC(O)CF3, (CH2)tMC(O)NHC1^aIquiIal (CH2)tMC(O)N(C1^aIquiIa)2, (CH2)tMC(O)C1^aIquiIal (CH2)tMS(O)C1^aIquiIal (CH2)lMSO2Ci^aIquiIa, (CH2)mSO2N H(C^aIquiIa), (CH2)tMSO2-N(C1^aIquiIa)2, (CH2)1MpirroI, (CH2)tMpirroIina, (CH2)tMpirroIidina, (CH2)tMpirazoI, (CH2)m- pirazolina, (CH2)M-pirazol, (CH2)M-imidazol, (CH2)M-tiazol, (CH2)M-oxazol, (CH2)M-piperidina, (CH2)M-morfolina, ou (CH2)M-piperazina; A representa C-M0alquileno ou subunidades aromáticas que possuem de O a 4 heteroátomos; W representa O ou NH; O Ligante representa uma subunidade da fórmula (V), <formula>formula see original document page 55</formula> onde ρ representa um número inteiro de 1 a q; X11 X21 X31 ..., Xp a cada ocorrência representam independentemente -O-, - S-, -N(R13)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S(O)-, -SO2-, -C(0)N(R14)-, ou -N(R15)C(O)-; Z1, Z2, Z31 ..., Zp a cada ocorrência representam independentemente -O-, - S-, -N(R13)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S(O)-, -SO2-, -C(0)N(R14)-, ou -N(R15)C(O)-; B1, B2, B3,..., Bp a cada ocorrência representam independentemente Ci_ 8alquileno ou subunidades aromáticas que possuem de O a 4 heteroátomos; q representa um número inteiro de 1 a 100; R13 representa H, Ci^alquila ou Ci^acil; R14 e R15 a cada ocorrência representam, independentemente, H ou Ci- 4alquila; Peptídeo representa a cadeia de peptídeo que engloba de 2 a 4, igual ou diferente, aminoácido; onde a mencionada composição farmacêutica engloba também um excipiente, e é usada para tratamento de indicações que podem ser tratadas por um composto de antraquinona tetracícfica de aminoglicosídeos por meio de administração gastrointestinal ou não gastrointestinal.

20. as antraquinonas tetracíclicas que possuem efeito anti- câncer caracterizadas pelas indicações de qualquer uma das reivindicações 6, 7, 13, e 19, onde as indicações mencionadas são cânceres ou doenças que podem ser tratadas por agentes imunossupressores.

21. AS ANTRAQUINONAS TETRACÍCLICAS QUE POSSUEM EFEITO ANTI- CÂNCER caracterizadas pelos cânceres da reivindicação 20, que englobam câncer colorretal, câncer do fígado, câncer gástrico, câncer de mama, câncer do pulmão, câncer do esôfago, câncer da garganta, câncer oral, câncer nasal, câncer na cabeça ou no pescoço, câncer ovariano, câncer cervicaí, câncer da próstata, glioma, linfoma, câncer de pele, meSanoma, câncer da tireóide, câncer dos rins, câncer pancreático, câncer da bexiga, câncer ósseo, mieloma múltiplo e leucemia.

22. AS ANTRAQUINONAS TETRACÍCLICAS QUE POSSUEM EFEITO ANTI- CÂNCER caracterizadas pela composição farmacêutica da reivindicação 19, onde a forma de dosagem da composição farmacêutica mencionada é uma solução, um pó injetável, um pó injetável seco congelado, um gel, uma emulsão, uma suspensão, uma injeção de Iipossoma de microesfera, um inalador, uma pomada, um adesivo ou um supositório.

23. AS ANTRAQUINONAS TETRACÍCLICAS QUE POSSUEM EFEITO ANTI- CÂNCER caracterizadas pela composição farmacêutica da reivindicação 19, onde a administração gastrointestinal é uma injeção intravenosa, injeção arterial, injeção intramuscular, injeção peritonial, inalação, implante, administração intranasal, colírio, gotas para o ouvido, administração vaginal, administração retal, administração mucosal e administração cutânea.

24. AS ANTRAQUINONAS TETRACÍCLICAS QUE POSSUEM EFEITO ANTI- CÂNCER caracterizadas por um método de preparação de um composto da fórmula (!) de qualquer uma das reivindicações 1 e 7, <formula>formula see original document page 57</formula> onde R1 representa H ou OR7; R2 representa H ou OR9; R31 R71 e R9 a cada ocorrência representam, independentemente, H, C1^alquila, prolil, N-prolil substituído, fosfato, sulfo, ou um grupo da fórmula (IV), <formula>formula see original document page 57</formula> R4 representa H, OH1 ou O(C-MaIquiIa); R5 representa H, Ci-4oalquila, NHC1^aIquiIa, ou OCi.40alquila; R12 representa H, 1-4, igual ou diferente, F, Cl, Br, I, CN, NO2, CF3, (CH2)^4OH1 (CH2)imNH2, C1^alquila, Ph1 Ph(C1^aIquiIa)0-S, (CH2)tMOC1^aIquiIa, (CH2)mNH(Ci. 4alquila), (CH2)iwN(Ci^aIquiIa)2, (CH2)tMCOOH1 (CH2)tMfosfato1 (CH2)tMfosfono, (CH2)0- 4sulfo, (CH2)tMOC(O)C1^aIquiIa, (CH2),mNHC(0)H, (CH2V4NHC(O)C1^aIquiIa, (CH2)0. 4NHC(0)-(Ci-4alquila)-NHCi-4aiquila, (CH2)o^N(Ct^aiquiia)C(0)Ci-4a!quila, (CH2)0- ,C(O)OC1^aIquiIa, (CH2)CmC(O)NHOH, (CH2)fmc(O)NHSO2C1^aIquiIa, (CH2)0. 4C(0)NHS02Ph, (CH2)tMC(O)NHSO2Ph(C1^aIquiia)O-S, (CH2)0^tetrazoI1 (CH2)0- 4C(0)NHC(0)CF3, (CH2)fMC(O)NHC1^aIquiIa, (CH2)tmc(O)N(C1^aIquiIa)2, (CH2)0. 4C(0)C^alquila, (CH2)tMS(O)C1^aIquiIa, (CH2V4SO2Ci.4alquila, (CH2)(mS02NH(Ci. 4alquila), (CH2)tMSO2-N(C1^aIquiia)2, (CH2)tMPirrol, (CH2)tMpirrolina, (CH2)(Mpirroliclina, (CH2)tMpirazoI1 (CH2)1M-PirazoIina, (CH2)fM-PirazoI, (CH2)fM-ImidazoI, (CH2)(M-tiazol, (CH2)fM-OxazoI, (CH2)(M-piperidina, (CH2)(M-nriorfolina, ou (CH2)<M-piperazina; A representa C1^oalquileno ou subunidades aromáticas que possuem de O a 4 heteroátomos; W representa O ou NH; O Ligante representa uma subunidade da fórmula (V), <formula>formula see original document page 58</formula> onde ρ representa um número inteiro de 1 a q; X1, X2, X3,..., Xp a cada ocorrência representam independentemente -O-, -S-, - N(R13)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S(O)-, -SO2-, -C(0)N(R14)-, ou -N(R15)C(O)-; Z1, Z21 Z3, ..., Zp a cada ocorrência representam independentemente -O-, -S-, - N(R13)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S(O)-, -SO2-, -C(0)N(R14)-, ou -N(R15)C(O)-; B1, B2, B3..... Bp a cada ocorrência representam independentemente C1. 8alquileno ou subunidades aromáticas que possuem de O a 4 heteroátomos; q representa um número inteiro de 1 a 100; R13 representa H, C1^alquila, ou C1^acil; R14 e R1s a cada ocorrência representam, independentemente, H ou C1^alquila; e Peptídeo representa a cadeia de peptídeo que engloba de 2 a 4, igual ou diferente, aminoácido; o método que engloba os passos de: a) contato de um cloreto de acila ou éster ativo de R5COOH com o Ligante para produzir R5C(O)-Ligante, onde as definições de Ligante e R5 são as mesmas daquelas para a fórmula (!); b) transformação do carboxil do R5C(O)-Ligante em um correspondente cloreto de acila ou éster ativo deste; c) contato do cloreto de acila ou éster ativo do R5C(O)-Ligante com peptídeo para produzir R5C{0)-Ligante-peptídeo, onde as definições de peptídeo são as mesmas daquelas para a fórmula (I); d) transformação do carboxil de R5C(0)-Ligante-peptídeo no correspondente cloreto de acila ou éster ativo deste; e) contato do cloreto de acila ou éster ativo de R5C(0)-Ligante-peptídeo com um composto da fórmula (VI) para produzir um primeiro composto da fórmula (VII), onde as definições de W e R4 são as mesmas daquelas para a fórmula (I), e R16 e R17 a cada ocorrência representam, independentemente, H ou OH; <formula>formula see original document page 59</formula> f) contato do primeiro composto da fórmula (VII) com R7OH na presença de um agente condensante para produzir um segundo composto da fórmula (VII) onde R16 representa H ou OR7, e a definição de R7 é a mesma daquela para a fórmula (I); g) contato do composto da fórmula (VII) onde R16 representa H ou OR7 com R9OH na presença de um agente condensante para produzir um terceiro composto da fórmula (VII), onde R16 representa H ou OR7 e R17 representa OR91 e a definição de R9 é a mesma daquela para a fórmula (I); e h) contato do composto da fórmula (VII) onde R16 representa H ou OR7 e R17 representa H ou OR9 com R3OH na presença de um agente condensante para produzir o composto da fórmula (I), onde a definição de R3 é a mesma daquela para a fórmula (I).

25. AS ANTRAQUINONAS TETRACÍCLICAS QUE POSSUEM EFEITO ANTI- CÂNCER caracterizadas por um método de preparação de um composto da fórmula (I) de qualquer uma das reivindicações 1 e 7, <formula>formula see original document page 60</formula> onde R1 representa H ou OR7; R2 representa H ou OR9; R31 R71 e R9 a cada ocorrência representam, independentemente, H, C1^alquila, prolil, N-prolil substituído, fosfato, sulfo, ou um grupo da fórmula (IV), <formula>formula see original document page 60</formula> R4 representa H, OH1 ou O(C1^aIquiIa); R5 representa H1 Ci-^alquila1 NHC140alquíla, ou OC14OaIquiIa; R12 representa H, 1-4, igual ou diferente, F, Cl, Br, I, CN, NO2, CF3, (CH2V4OH1 (CH2V4NH2, C1^alquila, Ph, Ph(C14alquilaV5, (CH2V4OCi^aIquiIa1 (CH2)ímNH(Ci- 4alquila), (CH2V4N(Ci^aIquiIa)2, (CH2)iwCOOH1 (CH2)0^fosfato1 (CH2)Mfosfono1 (CH2)0. 4sulfo, (CH2V4OC(O)C1^aIquila, (CH2)iMNHC(O)H, (CH2)tMNHC(O)C1^aIquiIa, (CH2)0. 4NHC(0)-(C1^alquila)-NHCi-4alquila, (CH2)cMN(CMaíquila)C(0)Ct^alquila, (CH2)0- 4C(0)0Ci-4alquila, (CH2)imC(O)NHOH, (CH2V4C(O)NHSO2C1^aIquiIa, (CH2)0. 4C(0)NHS02Ph, (CH2)<MC(0)NHS02Ph(Ci.4alquilaV5, (CH2)0-4tetrazol, (CH2)0. 4C(0)NHC(0)CF3, (CH2)tMC(O)NHC1^aIquiIa, (CH2V4C(O)N(C1^aIquiIa)2, (CH2)0. 4C(0)Ci^alquila, (CH2V4S(O)C^aIquiIa, (CH2)iMSO2C1^alquiIa, (CH2)tMSO2NHiCi- 4alquila), (CH2)tMSO2-N(CMaIquiIa)2, (CH2)tMpirroI, (CH2)tMpirroIina1 (CH2)tMpirroIidina, (CH2)0^pirazoI, (CH2)tm-PirazoIina1 (CH2)tm-PirazoIl (CH2)04-ImidazoI, (CH2)ím-tiazol, (CH2)1m-Oxazol, (CH2)tm-Piperidina1 (CH2Vrmorfoiina1 ou (CH2Vrpiperazina; (!) o (IV) A representa Ci.10alquileno ou subunidades aromáticas que possuem de O a 4 heteroáíomos; W representa O ou NH; O Ligante representa uma subunidade da fórmula (V), <formula>formula see original document page 61</formula> onde ρ representa um número inteiro de 1 a q; X11 X21 X31 ..., Xp a cada ocorrência representam independentemente -O-, -S-, - N(R13)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S(O)-, -SO2-, -C(O)N(Rm)-, ou -N(R15)C(O)-; Z1, Z21 Z3, ..., Zp a cada ocorrência representam independentemente -O-, -S-, - N(R13)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S(O)-, -SO2-, -C(0)N(R14)-, ou -N(R15)C(O)-; B1, B21 B3, ..., Bp a cada ocorrência representam independentemente Ci- 8alquileno ou subunidades aromáticas que possuem de O a 4 heteroátomos; q representa um número inteiro de 1 a 100; R13 representa H, Ci^alquila, ou Ci^acil; R14 e R15 a cada ocorrência representam, independentemente, H ou Ci_4alquila; e; Peptídeo representa a cadeia de peptídeo que engloba de 2 a 4, igual ou diferente, aminoácido; o método que engloba os passos de: a) contato de um primeiro composto da fórmula (VII) com um composto da fórmula (VIII) ou (IX) para produzir um segundo composto da fórmula (VII) onde R16 representa H ou OR71 a definição deR12 é a mesma daquela para a fórmula (I), DeY representam independentemente CH, O, S, NR18 ou CH=CH, R18 representa H ou C^ alquila; b) contato do segundo composto da fórmula (VII) onde R16 representa H ou OR7 e R17 representa OH com o composto da fórmula (VIU) ou (IX) para produzir um terceiro composto da fórmula (VII) onde Rt6 representa H ou OR7 e R17 representa OR9; e c) contato do terceiro composto da fórmula (VII) onde R16 representa H ou OR7 e R17 representa H e OR9 com o composto da fórmula (VIII) ou (IX) para produzir o composto da fórmula (I). <formula>formula see original document page 62</formula>(IX)

26. AS ANTRAQUINONAS TETRACÍCLICAS QUE POSSUEM EFEITO ANTI- CÂNCER caracterizadas por um método de preparação de um composto da fórmula (II) de qualquer uma das reivindicações 1 e 13, onde, R6 representa H ou OR10; R8 representa H ou OR11; R3, R10, e R11 a cada ocorrência representam, independentemente, H, Ci- 4alquila, prolil, N-prolil substituído, fosfato, sulfo, ou um grupo da fórmula (IV), onde R31 R61 e R8 ou R3, R10, e R11 não representam simultaneamente H, <formula>formula see original document page 62</formula> (II) <formula>formula see original document page 62</formula> (IV) R4 representa Η, OH, ou 0(Cia4alquila); R5 representa H, Ci^oalquila, NHCi^0alquila, ou OCi.4oalquila; R12 representa Η, 1-4, igual ou diferente, F, Cl, Br, I, CN, NO2, CF3, (CH2)o-40H, (CH2)0^NH2, C1^alquila, Ph, Ph(C1^aIquiIa)0-S, (CH2)a4OCi^aIquiIa, (CH2)imNH(Ci- 4alquila), (CH2)tMN(Ci^aIquiIa)2, (CH2)tMCOOH, (CH2)0^Fosfato, (CH2)tMfosfono1 (CH2)tMSUlfo, (CH2)tMOC(O)C1^alquila, (CH2XmNHC(O)H, (CH2)tMNHC(O)C1^aIquiIal (CHzVíNHCíOJ-íC^alquilaJ-NHC^alquila, (CH^NtCi^alquilaJCíO^^alquila, (CH2)tMC(O)OC1^aIquiIa, (CH2)tMC(O)NHOH, (CH2)MC(0)NHS02C^alquila, (CH2)0. 4C(0)NHS02Ph, (CH2)tMc(O)NHSO2Ph(Ci^aIquiIa)OG5, (CH2)tMtetrazoI, (CH2)0. 4C(0)NHC(0)CF3, (CH2)tMc(O)NHCiuiaIquiIa, (CH2)tMC(O)N(C^aIquiIa)2, (CH2)0. 4C(0)C1^alquila, (CH2)tMS(O)C1^aIquiIa, (CH2)tMSO2C1^aIquiIal (CH2)tMS02NH(C1. 4alquila), (CH2)tMSO2-N(C1^aiquiIa)2, (CH2)tMpirroI, (CH2)tMpirroIina, (CH2)tMPirroIidina, (CH2)tMpirazoI, (CH2)tm-PirazoIina, (CH2)tm-PirazoI, (CH2)tm-ImidazoI, (CH^-tiazol, (CH2)tm-OxazoI, (CH2)tm-Piperidina, (CH2)tm-morfolina, ou (CH2)<m-piperazina; A representa Ci-i0alquileno ou subunidades aromáticas que possuem de O a 4 heteroátomos; W representa O ou NH; Peptideo representa a cadeia de peptídeo que engloba de 2 a 4, igual ou diferente, aminoácido; o método que engloba os passos de: a) contato de um primeiro composto da fórmula (X) onde as definições de W, R4 são as mesmas daquelas para a fórmula (I), e R18 e R17 representam independentemente H ou OH com um composto da fórmula (VIII) ou (IX) para produzir um segundo composto da fórmula (X) onde R16 representa H ou OR101 DeY representam independentemente CH, O, S, NR18 ou CH=CH, R18 representa H ou C-m alquila; e as definições de W, R4, R5, R10 e R12 são as mesmas daquelas para a fórmula (II); <formula>formula see original document page 63</formula> (X) b) contato do segundo composto da fórmula (X) onde R16 representa H ou OR10 com o composto da fórmula (VlII) ou (IX) para produzir um terceira composto da fórmula (X) onde R16 representa H ou OR10 e R17 representa OR11, e a definição de R11 é a mesma daquela para a fórmula (II); e <formula>formula see original document page 64</formula> (Vlll) (IX) c) contato do terceiro composto da fórmula (X) onde R16 representa H ou OR10 e R17 representa H ou OR11 com o composto da fórmula (VIII) ou (IX) para produzir o composto da fórmula (II).

27. AS ANTRAQUI NONAS TETRACÍCLICAS QUE POSSUEM EFEITO ANTI- CÂNCER caracterizadas por um método de preparação de um composto da fórmula (II) de qualquer uma das reivindicações 1 e 13, <formula>formula see original document page 64</formula> onde, R6 representa H ou OR10; R8 representa H ou OR11; R31 R10, e R11 a cada ocorrência representam, independentemente, H, Ci- 4alquila, prolil, N-prolil substituído, fosfato, sulfo, ou um grupo da fórmula (IV), onde R31 R6, e R8 ou R3, R101 e R11 não representam simultaneamente H, <formula>formula see original document page 64</formula> (IV) R4 representa Η, OH, ou O(C104alquila); R5 representa H, Ci-^alquila, NHC1^IquiIa, ou OC^alquila; R12 representa H, 1-4, igual ou diferente, F, Cl, Br, I, CN, NO2, CF3, (CH2)mOH, (CH2)tMNH2, C1^alquila, Ph1 Ph(C1^aIquiIa)o5, (CH2)tMOC1^aIquiIa, (CH2)(mNH(Ci.4alquila), (CH2)tmn(Ci^aIquiIa)2l (CH2)(mCOOH, (CH2)lMFosfato, (CH2)lMfosfono1 (CH2)1MSUlfo, (CH2)tMOC(O)C1^aIquHa, (CH2)(mNHC(0)H, (CH2)iMNHC(O)Ci^aIquiIa, (CH2)o^NHC(0)-(Ci^alquila)-NHCi^alquila, (CH2)MN(C1^alquila)C(0)Ci^alquila, (CH2)0-4C(O)OCi^alquila, (CH2)tMC(O)NHOH1 (CH2)o-4C(0)NHS02Ci-4alquila, (CH2)0.4C(0)NHS02Ph, (CH2)(MC(0)NHS02Ph(Ci^alquila)o-s, (CH2)tMtetrazoI1 (CH2)0.4C(0)NHC(0)CF3, (CH2)tMC(O)NHC1^aIquila, (CH2V4C(O)N (C1^aIquiIa)2. (CH2)0- ^(OJC^alquila, (CH2)tMS(O)C^aIquiIa1 (CH2)tMSO2C1^aIquiIa, (CH2)imS02NH(C1-4alquila), (CH2)0-4SO2-N(C1-4alquila)2, (CH2)tMpirro!, (CH2)tMPirroIina, (CH2)tMPirroIicIina1 (CH2)tMpirazoI1 (CH2)tm-PirazoIina1 (CH2)tm-PirazoI1 (CH2)tm-ImidazoI1 (CH2)tM-WazoI, (CH2)tM-OxazOl1 (CH2)tM-Piperidina1 (CH2)tM-InorfoIina, ou (CH2)tM-Piperazina; A representa C1-Ioalquileno ou subunidades aromáticas que possuem de O a 4 heteroátomos; W representa O ou NH; Peptídeo representa a cadeia de peptídeo que engloba de 2 a 4, igual ou diferente, aminoácido; o método que engloba os passos de: a) contato de um primeiro composto da fórmula (X) com R10OH na presença de um agente condensante para produzir um segundo composto da fórmula (X) onde R16 representa H ou OR10, e a definição de OR10 é a mesma daquela para a fórmula (II); (X) b) contato do segundo composto da fórmula (X) onde R16 representa H ou OR10 e R17 representa OH com R11OH na presença de um agente condensante para produzir um terceiro composto da fórmula (X) onde R16 representa H ou OR10 e R17 representa OR11, a definição deOR11 é a mesma daquela para a fórmula OI); e c) contato do terceiro composto da fórmula (X) onde R16 representa H ou OR10 e R17 representa H ou OR11 com R3OH na presença de um agente condensante para produzir o composto da fórmula (H)1 onde a definição de OR3 é a mesma daquela para a fórmula (li).