JPS61254598A - アントラサイクリン系化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、医薬品として、また医薬品合成中間体として
有用な新規アントラサイクリン系化合物に関する。

〔従来の技術〕

（式中、Ｒ，はアセチル基、あるいはハイドロキシアセ
チル基を示す。） で表わされるアントラサイクリン系化合物〔以下、化合
物（Ａ）ともいう〕であるダウノルビシン（Ｒ１１はア
セチル基、商品名ダウノマイシン）あるいはドキソルビ
シン（Ｒ，はハイドロキシアセチル基、商品名アドリア
マイシン）は優れた抗腫瘍活性を示し、制癌剤として既
に臨床上繁用されている。

〔技術水準・技術的課題〕

ところで、各種の制癌剤を全身的に投与し、癌細胞を死
滅させることは通常の方法である。この場合、制癌剤は
全身的に分布するので、その効果を発揮するに十分な濃
度を得るためには大量投与せざるを得ないのが現状であ
る。

ところが、制癌効果が発現する投与量と副作用が発現す
る投与量が接近していることが多く、制癌効果が期待さ
れるにも拘わらず、副作用の発現により、その投与を中
止せざるを得ないことになり、不幸な結果となることが
多い。これを防止するためには、換言すれば、効果の発
現濃度と副作用発現濃度に差をつけるためには、癌細胞
に制癌剤を特異的に集積させることが必須である。

発明者らは局所に特異的に制癌剤を集積させるためには
、癌細胞に親和性の高い物質を運搬体とし、制癌剤を高
濃度に局所に運搬させるべきと考え、研究を重ねてきた
が、アントラサイクリン系化合物についても、かかる有
為な化合物が待望される。

化合物（Ａ）はアミノ基を有しているので、ドラッグ・
デリバリ・システムへの応用を目的として、そのアミノ
基を介して、直接、癌細胞親和性の蛋白質、ペプチド等
（例えば、抗ＡＦＰ抗体などの抗腫瘍モノクローナル抗
体あるいはアルブミン、ポリグルタミン酸等）と複合体
を形成しうる。

しかし、この場合、目的とする反応以外に副反応として
蛋白質問、あるいは生成複合体間に結合が生じて巨大分
子化し、目的とする複合体の収量低下、活性低下、精製
工程の煩雑化等の不都合が生じるという問題点がある。

〔発明が解決しようとする問題点〕

本発明の目的は制癌作用を有する新規アントラサイクリ
ン系化合物を提供することである。特に全身投与におい
ても癌細胞へ特異的に集積すると、分子量の巨大化のみ
られないアントラサイクリン。

系化合物およびかかる化合物を製造するための中間体と
もなりうるアントラサイクリン系化合物を提供すること
である。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明者らは、上記の問題点を解決するために種々研究
を重ねた結果、それ自体で制癌作用を有すると共に、化
合物（Ａ）を始めとするアントラサイクリン系化合物に
蛋白質、ペプチド等を導入するための中間体ともなりう
る化合物、およびかかる化合物を利用して蛋白質、ペプ
チドとの複合体を創製することに成功し、本発明を完成
した。

〔式中、Ｒ１は水酸基で置換されていてもよいアシル基
を、Ｒ１はアルキレン基、アリレン基またはアミノ基が
保護されていてもよい酸性アミノ酸残基を、Ｒ３は式 あるいは式−ＮＨ−Ａ　（ただし、−ＮＨ−Ａは蛋白質
あるｔ）はペプチド残基を表わす。）で表わされる基を
示す。〕 で表わされる新規アントラサイクリン系化合物である〔
以下、化合物（Ｉ）ともいう〕に関する。

一般式（１）に関して、Ｒ１で表わされる水酸基で置換
されていてもよいアシル基におけるアシル基としては、
たとえばアセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル
等の炭素数１〜５の直鎖状または分岐状のもの、特にア
セチルが好ましく、また水酸基で置換されたものとして
は、ハイドロキシアセチルが好ましい。

Ｒ２で表わされるアルキレン基は直鎖状又は分岐状のも
のであり、炭素数１〜１５、就中１〜１２のものが好ま
しく、例えばメチレン、エチレンプロピレン、トリメチ
レン、アルキルエチレン（例：デカノイルエチレン）等
が例示される。アリレン基は単環状、又は縮合環状のも
のであり、好ましいものはフェニレンである・ また、酸性アミノ酸残基における酸性アミノ酸としては
、グルタミン酸、アスパラギン酸などの少なくとも二個
のカルボキシル基を有するものが挙げられる。かかる酸
性アミノ酸残基のアミノ基の保護基としては、ペプチド
合成において通常使用されるアミノ基の保護基、たとえ
ばブチルオキシカルボニル基、カルボベンゾキシ基、ト
シル基等が挙げられる。

さらにＲ″が式 である化合物は一般に新規複合体製造用中間体としても
有用なものであり、特に式 式 ＮＨ−Ａ で表わされる基は蛋白質あるいはペプチド残基であり、
−ＮＨ一部分は当該蛋白質あるいはペプチド中のアミノ
基に由来するものである。蛋白質あるいはペプチドとし
ては、アミノ基と反応性で、かつ癌細胞親和性であれば
特に制限はなく、具体的には、たとえばグロブリン、各
種抗体（例えば抗ＡＦＰ抗体、抗ＣＥＡ抗体、抗！！！
！瘍抗体など）、フィブリノゲン、フィブロネクチン、
レクチン、ポリリジンなどが挙げられる。

本発明の化合物（１）は、以下の方法により調製されう
る。

化合物（１）のうちＲ３が式 ％式％） である化合物は、たとえば下記の二法で調製される。

（式中、Ｒ１は前記と同意義である） で表わされる化合物〔以下、化合物（■）ともいう〕と
一般式 （式中、Ｒｔは前記と同意義） で表わされるジカルボン酸〔以下、化合物（ＩＩＩ）と
もいう〕とを反応させて一般式 で表わされるアミド体とし〔以下、化合物（ＩＶ）とも
いう〕　（第１工程）、残ったカルボキシル基を一般式 で表わされる基を示す） で表わされるカルボキシル基活性化試薬〔以下、化合物
（Ｖ）ともいう〕と反応させる（第２工程）。

（第１工程） 本工程は、一般的なペプチド合成法に準じて行われる。

例えば、化合物（ＩＩ）、１ｍｏｌに対して化合物（■
）１〜１００ｍｏｌ　（好ましくは１〜１０ｍｏｌ）を
用い、好適には縮合剤の存在下に両化合物を縮合させて
半エステル体を調製する。縮合剤の量は、通常ジカルボ
ン酸の１〜５０倍ｗｏｏｌ　　（好ましくは１〜５倍ｌ
ｌ１Ｏ１）である。

化合物（ＩＩＩ）としては、具体的にはコハク酸、グル
タル酸、フタル酸、或いはグルタミン酸、アスパラギン
酸のような酸性アミノ酸等が例示される。

化合物（ｎｕ）はその反応性誘導体（例えば、酸ハライ
ド、酸無水物等）として本反応に供してもよい。

縮合剤としては、本反応を進行させうるちのであれば特
に限定されないが、好ましくはカルボジイミド類が用い
られる。具体的にはジシクロへキシルカルボジイミドが
挙げられる。なお、ジカルボン酸無水物を用いる場合は
、本縮合剤は必ずしも必要ではない。

溶媒としては、反応を阻害せず化合物（ｎ）を溶解可能
なものであれば特に限定されず、たとえば、ジメチルス
ルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジオキサン、ピリ
ジン等の有機溶媒が挙げられる。

反応温度としては、−１０〜＋−００℃（好ましくは０
〜５０℃）が好ましい。反応時間としては、１分〜５日
（好ましくは５分〜１日）が好ましい。

（第２工程） 本工程は、一般的な活性エステル体合成法に準じて行わ
れる。通常、化合物（ｒＶ）　　１ｍｏｌに対して化合
物（Ｖ）　　１〜１００＋＋＋ｏｌ　　（好ましくは２
〜１０＋５ｏｌ）を用い、縮合剤１〜１００ｍｏｌ　　
（好ましくは１〜５０ｍｏｌ）の存在下、反応させる。

化合物（Ｖ）としては、具体的にはＮ−ハイドロキシサ
クシンイミド、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボネン−２，
３−ジカルボキシイミド、Ｐ−ニトロフェノール等が挙
げられる。このうち好適にはＮ−ハイドロキシサクシン
イミドが用いられる。

縮合剤としては、第１工程と同様のものが使用される。

また、その他の反応条件も第１工程と同様である。

第２法：化合物（Ｉ［［）と化合物（Ｖ）とを反応させ
、一般式 （式中、Ｒｔ及びＲ４は前記と同意義）で表わされる、
ジ活性エステル体〔以下、化合物１）ともいう〕とした
後（第１工程）、化合物（Ｕ）と反応させる（第２工程
）。

（第１工程） 本工程は一般的な活性エステル体合成法に準じて行われ
る。

化合物（Ｉｌｊ）　　１ｍｏｌに対して化合物（Ｖ）　
２〜１００ｍｏ＋（好ましくは２〜１０ｍｏｌ　）を用
い、縮合剤１〜１ＯＯＩＩｌｏ１（好ましくは２〜１０
　ｍｏｌ）存在下、反応させて化合物（Ｖｌ）を調製す
る。

溶媒としては、酢酸エチル、ジメチルスルホキシド等の
有ｍ溶媒を用いる。その他の条件については第１法の第
２工程と同様に行いうる。

（第２工程） 化合物（ＩＩ）　　１ｍｏｌに対して、上記化合物（Ｖ
ｌ）１＝　１００ｍｏｌ　　（好ましくは１〜１０ｍｏ
ｌ　）を反応させて化合物（１−１）を得る。

反応条件は、第１法の第１工程と同様に行われる。

こうして第１法あるいは第２法により得られる化合物（
１−１）は、濾過、濃縮、再結晶、沈澱、クロマトグラ
フィー、常套の物理化学的手法によって単離・精製され
る。

化合物（１）のうち、Ｒ３が弐 −ＮＨ−Ａ　　　　　　　（１−２） （−ＮＨ−Ａは前記と同意義） で表わされる化合物は、複合体であるが、第１法あるい
は第２法により得られた化合物（１−１）とＨｔＮ　　
Ａとを反応させることによって調製される。

本反応は、化合物（ｒ−１）１重量部に対して、ＨｚＮ
　　Ａを０．１〜１００重量部（好ましくは０．１〜１
０重量部）を用い、水性溶媒（水、生理食塩液、緩衝液
などが例示される）中で反応させる。

反応温度としては、０〜４０ｔ、反応時間としてはｌＯ
分〜２４時間が例示される。

こうして得られた化合物（１−２）は透析あるいはゲル
濾過法等の通常方法により精製される。

〔作用・効果〕

本発明のアントラサイクリン系化合物（１）のうち、化
合物（１−１）は化合物（１−２）を合成するための中
間体としても有用であり、以下の様な特徴を有する。

・結晶状に単離しうる。

・水溶性である。

・蛋白質、ペプチド等と反応させる場合、縮合剤を用い
ることなく水あるいは緩衝液中で容易に複合体化合物（
１−２）を形成しうる。

・この場合、蛋白質問、ペプチド間の生成複合物量等の
結合反応等の副反応が起こらない。

・生成複合体の精製はゲル濾過、透析等の手段により容
易に行われ、未反応物が除去できる。

また、化合物Ｂ−２）は複合体として有用であり、以下
の特徴を有する。

・化合物（１−１）と蛋白質、ペプチドとの結合比は通
常、５〜ｉｏｏ：ｔであり、分子量の巨大化が起こらな
い。

・化合物（１−２）は癌細胞親和性が高い。

・化合物（１−２）は化合物（ＩＩ）と比べて毒性が低
い。

・化合物（１−１）と抗体で反応結合させた場合は、抗
体価が低下しない。

・蛋白質ペプチド等の複合体〔化合物（＋−２））はペ
プチド結合を介して結合することになるため、体内でプ
ロテアーゼ等による分解を受けて、本来の活性物質であ
る化合物（ＩＩ）を生成する。

等の特性を有する。

本発明に係るアントラサイクリン系化合物（■−１）は
、例えば化合物（ＩＩ）と蛋白質、ペプチド等との複合
体を効率良く製造するための中間体としても使用されう
るものである。そして、この中間体化合物（１−１）を
用いることにより、化合物（ＩＩ）とグロブリン、抗Ａ
ＦＰ抗体、抗ＣＥＡ抗体、フィプリノゲン、フィブロネ
クチン、レクチン、ポリリジン等とを結合させた複合体
化合物（１−２）が得られ、この化合物は癌細胞親和性
の極めて高い抗癌剤として価値あるものである。

本発明の化合物（Ｉ−２）は、制癌作用を有し、ヒトを
含む哺乳動物の制癌剤として使用されるものである。

化合物（Ｉ−２）を制癌剤として使用する場合には、そ
れ自体又は常套のキャリーと共に錠剤、カプセル剤、散
剤などの経口剤、注射剤などに製剤化される。

化合物（１−２）の投与量は、例えば通常成人１日１〜
２．０００ｍｇ程度である。

実施例１ １０−　（（３−（（３−（（２，５−ジオキソピロリ
ジニル）オキソカルボキニル〕プロピル〕カルボニル〕
アミノ−２，３，６−ドリデオキシーα−Ｌ−リキソー
ヘキソピラノシル〕オキシ〕−７，８，９，１０−テト
ラヒドロ−６、’８．１１−トリヒドロキシ−８−（ヒ
ドロキシアセチル）−１−メチル−５，１２−ナフタセ
ンジオン〔化合物（ｉ）〕の合成 グルタル酸１５０ｍｇ　（１，１４ｍｍｏｌ）をジメチ
ルホルムアミド５ｍｌに溶解しジシクロへキシルカルボ
ジイミド２８１ｍｇ　（１，３６ｍｍｏｌ）を加え、０
〜４℃で１時間撹拌後、ドキソルビシン２００ｍｇ　（
０，３４５ｍｍｏｌ）を加え、０〜４℃で１時間攪拌し
た。その後、室温で更に一晩攪拌し、反応終了後反応液
中に生成した白色結晶物を濾別除去し、エーテルを加え
、化合物（ｉ　−ａ　）　１２０ｍｇ　（０，１７６ｍ
ｍｏ＋）を得た。この結晶１００ｍｇ　（０，１４７ｍ
ｍｏｌ）をジメチルホルムアミド５ｍｌに溶解し、ジシ
クロへキシルカルボジイミド７４ｍｇ　（０，３５９ｍ
ｍｏｌ）を加え、水浴上で１時間攪拌、Ｎ−ヒドロキシ
スクシンイミド２０ｍｇ　（０，１７４ｍｍｏｌ）を加
え、水浴上で１時間攪拌した。その後、室温で一晩攪拌
し、反応終了後、反応液中に生成した白色結晶物を濾別
除去し、エーテルを加え化合物（ｉ　）　８７ｍｇ　（
０，１１２ｍ＋ｍｏｌ）を得た。

融点　２１０〜２１５℃（ｄｅｃ、　）元素分析　Ｃｘ
　＊　Ｈｘ　＊　Ｎ　ｚ　Ｏ＋　ｈ計算値　Ｃ：　５８
．６１　　Ｈ：　４．９１　０　：　３２．８７Ｎ　７
３．５９ 実測値　Ｃ：　５９．１７　　Ｈ：　４．８９　０　：
　３２．４２Ｎ　：　３．５２ 赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ　ｄｉｓｋ法）　　（ｃ
＋ａ−’）３３００、３０５０．２９３０．１？６０．
１７２０．１６８０．１６００゜１４９０、１２４０ 実施例２ １０−（（３−（（３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル
アミノ）−３−（（２，５−ジオキソピロジニル）オキ
ソカルボキニル〕プロピル〕カルボニル〕アミノ−２，
３，６−ドリデオキシーα−Ｌ−リキソーヘキソピラノ
シル〕オキシ〕−７゜８．９．ＬＯ−テトラヒドロ−６
，８，１１−トリヒドロキシ−８−（ヒドロキシアセチ
ル）−１−メトキシ−５，１２−ナフタセンジオン〔化
合物（ｉｆ）　）の合成 ブトキシカルボニル基でアミノ基を保護したグルタミン
酸２５０ｍｇ　（１，０１ｍｍｏｌ）をジメチルホルム
アミド５ＩＩＩ＋に溶解し、ジシクロへキシルカルボジ
イミド２５０＋ａｇ　（１，２２ｎ＋ｍｏｌ）を加え、
０〜４℃で１時間攪拌した後ドキソルビシン１９０ｍｇ
（０，３２８ｖｗｏｌ）を加え、０〜４℃で１時間攪拌
した。その後、室温で１日攪拌し、反応終了後、反応液
中に生成した白色結晶物を濾別除去し、エーテルを加え
、沈澱した結晶を集めた。このものを少量のジメチルス
ルホキシドに溶解し、ＯＤＳ　（オクタデシルシリカゲ
ル；逆相系）カラム（φ２Ｘ５０（Ｊ）にアプライした
。溶出はメタノール−水混液で行い、化合物（ｉｉ　　
ａ）および（ｉｔ−ｂ）それぞれの両分を濃縮乾固し、
それぞれ１０５ｍｇ　（化合物（ｉｉ　−ａ））　、３
３Ｉｌ＋ｇ　（化合物（ｉｔ−ｂ））得た。

化合物（ｉｉ　−ａ　）　１００ｍｇ　（０，１１２＋
ｌ５ｏｌ）をジメチルホルムアミド５ｍｌに溶解し、ジ
シクロへキシルカルボジイミドを４２Ｂ　（０，２０４
ｍｍｏｌ）加え、０〜４℃で１時間攪拌した。さらにＮ
−ヒドロキシスクシンイミド６４ｍｇ　（０，５５９ａ
＋ｍｏｌ）を加え、０〜４℃で２時間攪拌した後、室温
で一晩攪拌した。反応終了後、反応液中に生成した白色
結晶物を濾別除去後、エーテル中に注ぎ化合物（ｉｉ）
を３８１１Ｉｇ得た。

融点　１９２〜１９５℃（ｄｅｃ、） 元素分析　Ｃａ　ｓ　Ｈａ　？　Ｎ　３０　＋　ｅ計算
値　Ｃ：　５７．７８　　Ｈ：　５．２９　０　：　３
２．２１Ｎ　：　４．７ 実測値　Ｃ：　５６．１３　　Ｈｊ　５．４６　０　：
　３３．５２Ｎ　：　４．８９ 赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ　ｄｉｓｋ法）　　（ｃ
ｍ−’）３３００、３０４０．２９００．１７４０．１
７１０．１６９０．１５００゜１４７０、１２２０ 実施例３ ８−アセチル（（３−（（３−（２，５−ジオキソピロ
リジニル）オキソカルボニル〕プロピル〕カルボニル〕
アミノ−２，３，６−ドリデオキシーμ−Ｌ−リキソー
ヘキソピラノシル〕オキソ〕−７，８，９，１０−テト
ラヒドロ−６、８，１１−ドリヒドロキシ−１−メチル
−５，１２−ナフタセンジオン〔化合物（ｉｉｔ）　）
の合成〜 グルタル酸２６４ｎ＋ｇ　（２ａ＋ａ＋ｏｌ）を酢酸エ
チル５ｍｌに溶解し、ジシクロへキシルカルボジイミド
８２４＋ｗｇ　（４ｍｓ＋ｏｌ）を加え、０〜４℃で１
時間攪拌した後、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド４６０
ｍｇ　（４ｍｍｏｌ）を加え更に０〜４℃で２時間撹拌
し、その後室温で一晩攪拌した。反応終了後、反応液中
に生じた白色結晶を濾過除去し、濾液を濃縮した後、−
２０℃に冷却したエーテルを加えて析出した結晶を回収
して５７０ｓ＋ｇのグルタル酸のジＮ−ヒドロキシスク
シンイミドエステルを得た。

グルタル酸のジＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル
４３６ｍｇ　（１，３４ｍｍｏｌ）を３ｍｌのジメチル
ホルムアミドに溶解させた後、ダウノルビシン１４３ｍ
ｇ（０，２７０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で５時間反応
させた後、エーテルを加えて化合物（ｉｉｉ）　７３ｍ
ｇを得た。

融点　１８５〜１８８℃（ｄｅｃ、） 元素分析　Ｃ＋５ＨｆｆｓＮｚＯ＋ｓ 計算値　Ｃ：　５９．８４　　Ｈ：　５．０２　　Ｎ　
：　３．６７０　：　３１．４６ 実測値　Ｃ：５９．１８　　Ｈ：５．１２　　Ｎ　：　
３．５２０　：　３２．１Ｂ 赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ　ｄｉｓｋ法）（Ｃｍ−
’）３３００、３０５０．２９３０．１？５０．１６９
０．１６００．１４９０゜実施例４ 実施例１で得られた化合物２１１ｇをジメチルスルホキ
シ、ド３００Ｐｔに溶解し、抗ＣＥＡ抗体溶液（生理食
塩液に溶解して１ｍｇ／ｓ＋１としたもの）１ｍｌに加
え、２０〜２５℃で一晩攪拌反応させた。

反応終了後、大量の生理食塩液で透析し、ドキソルビシ
ン−抗ＣＥＡ抗体複合体を得た。この複合体を以下の方
法で分析・検討した。

（１１分子量分布 セファデックスＧ１５０＠を用い、蛋白部分を２８０ｎ
ｍで、ドキソルビシンを４８５ｎｍで検出した。その結
果、平均分子量は抗体単独で１６０．０００、複合体で
１６８，０００であった。また、蛋白質間の反応による
分子の巨大化は認められなかった。

（２）結合性 （１）と同様の方法で処理し、複合体の２８０ｎｍおよ
び４８５ｎｍのピークが完全に一致したことから、ドキ
ソルビシン誘導体と抗ＣＥＡ抗体が結合していることが
判明した。

（３）結合比 ＵＶスペクトルの吸光度から算出した結果、抗ＣＥＡ抗
体１分子に対してドキソルビシンとして約１３分子が結
合している。

（４）蛋白質の活性 受身赤血球凝集法により抗ＣＥＡ抗体の活性を調べた結
果、未処理の抗ＣＥＡ抗体と複合体とでは抗体価に差は
なく、活性の低下は見られなかった。

実施例で調製した化合物を式で表わすと第１表の通りで
ある。

（以下余白） 第１表 実験例１ ドキソルビシン、その半エステル体、実施例１により得
られた化合物（１−１）を用いてガンマグロブリンとの
複合体化について実施例４に準じて検討した（第２表）
。

ドキソルビシン、あるいはそのアミド体は縮合剤の非存
在下、ガンマグロブリンとの複合体を形成しなかった。

また、縮合剤の存在下では、複合体は形成したが、副反
応も生じやすく、巨大分子化が見られた。

これに対して化合物（１−１）を用いた場合は、縮合剤
を用いなくても複合体が形成し、副反応も生じなかった
。

（以下余白） 実験例２ ドキソルビシン−ガンマグロプリン複合体およびダウノ
ルビシン−ガンマグロプリン複合体の抗腫瘍活性を次の
方法で測定した。

Ｐ３８８細胞を１０６個、マウスの皮下に移植し、移植
後５日目に薬剤（ドキソルビシンあるいはダウノルビシ
ンとして２．５　＋ｗｇ／’ｋｇ）を静脈内投与（１群
１０匹）した。そして移植後１３３日目腫瘍を取り出し
てその重量を測定した。

その結果を第３表に示す。

（以下余白） 第３表 手　続　ン甫　正　書（自発） 昭和６０年特許願第９４９５７号 ２、発明の名称 アントラサイクリン系化合物 ３、補正をする者 事件との関係　特許出願人 氏名（名称）　株式会社　ミドリ十字 ４、代理人■５４１ 住所　大阪市東区平野町４丁目５３番地３ニューライフ
平野町４０６号 電話（０６）　２２７−１１５６ 明細書の「発明の詳細な説明」の欄 ６、補正の内容 （１）　　明細書第８頁、下から第９行の「と反応性で
、」を「が存在し、」に訂正す る。

（２）同書第１１頁、第３行の「半エステル」を「アミ
ド」に訂正する。

（３）同書第１２頁、第１３行のｒＰＪをｒｐＪに訂正
する。

（４）同書第２６頁、第２行の「半エステル」を「アミ
ド」に訂正する。　　　− （５）回書第２７頁、第２表の に訂正する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１は水酸基で置換されていてもよいアシル
   基を、Ｒ＾２はアルキレン基、アリレン基またはアミノ
   基が保護されていてもよい酸性アミノ酸残基を、Ｒ＾３
   は式 ▲数式、化学式、表等があります▼　▲数式、化学式、
   表等があります▼又は▲数式、化学式、表等があります
   ▼ あるいは式−ＮＨ−Ａ（ただし、−ＮＨ−Ａは蛋白質あ
   るいはペプチド残基を表わす。）で表わされる基を示す
   。〕 で表わされるアントラサイクリン系化合物。