RU2253657C2 - Полимерные водорастворимые производные тритерпеноидов и способ их получения - Google Patents
Полимерные водорастворимые производные тритерпеноидов и способ их получения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2253657C2 RU2253657C2 RU2002118419/04A RU2002118419A RU2253657C2 RU 2253657 C2 RU2253657 C2 RU 2253657C2 RU 2002118419/04 A RU2002118419/04 A RU 2002118419/04A RU 2002118419 A RU2002118419 A RU 2002118419A RU 2253657 C2 RU2253657 C2 RU 2253657C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- mol
- triterpenoid
- triterpenoids
- series
- derivatives
- Prior art date
Links
- 150000003648 triterpenes Chemical class 0.000 title claims abstract description 35
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 3
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 title 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 28
- XBZYWSMVVKYHQN-MYPRUECHSA-N (4as,6as,6br,8ar,9r,10s,12ar,12br,14bs)-10-hydroxy-2,2,6a,6b,9,12a-hexamethyl-9-[(sulfooxy)methyl]-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-icosahydropicene-4a-carboxylic acid Chemical compound C1C[C@H](O)[C@@](C)(COS(O)(=O)=O)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C(O)=O)CCC(C)(C)C[C@H]5C4=CC[C@@H]3[C@]21C XBZYWSMVVKYHQN-MYPRUECHSA-N 0.000 claims abstract description 19
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims abstract description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 10
- GXWUEMSASMVWKO-GNLHUFSQSA-N (4as,6ar,6as,6br,10s,12ar,14br)-10-[(2s,3r,4s,5s)-4,5-dihydroxy-3-[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxan-2-yl]oxy-2,2,6a,6b,9,9,12a-heptamethyl-1,3,4,5,6,6a,7,8,8a,10,11,12,13,14b-tetradecahydropicene-4a-carboxylic acid Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)CO[C@H]1O[C@H]1CC[C@]2(C)[C@H]3CC=C4[C@@]([C@@]3(CCC2C1(C)C)C)(C)CC[C@]1(CCC(C[C@@H]14)(C)C)C(O)=O)[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GXWUEMSASMVWKO-GNLHUFSQSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 4
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000004378 Glycyrrhizin Substances 0.000 claims description 5
- LPLVUJXQOOQHMX-UHFFFAOYSA-N glycyrrhetinic acid glycoside Natural products C1CC(C2C(C3(CCC4(C)CCC(C)(CC4C3=CC2=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)C2C(C)(C)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1O LPLVUJXQOOQHMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UYRUBYNTXSDKQT-UHFFFAOYSA-N glycyrrhizic acid Natural products CC1(C)C(CCC2(C)C1CCC3(C)C2C(=O)C=C4C5CC(C)(CCC5(C)CCC34C)C(=O)O)OC6OC(C(O)C(O)C6OC7OC(O)C(O)C(O)C7C(=O)O)C(=O)O UYRUBYNTXSDKQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960004949 glycyrrhizic acid Drugs 0.000 claims description 5
- 235000019410 glycyrrhizin Nutrition 0.000 claims description 5
- LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N glycyrrhizinic acid Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]1O[C@@H]1C([C@H]2[C@]([C@@H]3[C@@]([C@@]4(CC[C@@]5(C)CC[C@@](C)(C[C@H]5C4=CC3=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)CC1)(C)C)C(O)=O)[C@@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 229920006027 ternary co-polymer Polymers 0.000 claims description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 7
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 abstract 2
- 229920001897 terpolymer Polymers 0.000 abstract 2
- MPDGHEJMBKOTSU-WFJWTYAKSA-N (2s,4as,6as,6br,10s,12as)-10-hydroxy-2,4a,6a,6b,9,9,12a-heptamethyl-13-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-icosahydropicene-2-carboxylic acid Chemical compound C12C(=O)C=C3C4C[C@@](C)(C(O)=O)CC[C@]4(C)CC[C@@]3(C)[C@]1(C)CCC1[C@]2(C)CC[C@H](O)C1(C)C MPDGHEJMBKOTSU-WFJWTYAKSA-N 0.000 abstract 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 abstract 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 abstract 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 abstract 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract 1
- 125000003523 triterpene group Chemical group 0.000 abstract 1
- QGJZLNKBHJESQX-FZFNOLFKSA-N betulinic acid Chemical class C1C[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C(O)=O)CC[C@@H](C(=C)C)[C@@H]5[C@H]4CC[C@@H]3[C@]21C QGJZLNKBHJESQX-FZFNOLFKSA-N 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- JKNCOURZONDCGV-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)ethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical group CN(C)CCOC(=O)C(C)=C JKNCOURZONDCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 8
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- QGJZLNKBHJESQX-UHFFFAOYSA-N 3-Epi-Betulin-Saeure Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C(O)=O)CCC(C(=C)C)C5C4CCC3C21C QGJZLNKBHJESQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CLOUCVRNYSHRCF-UHFFFAOYSA-N 3beta-Hydroxy-20(29)-Lupen-3,27-oic acid Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C(O)=O)CCC5(C)CCC(C(=C)C)C5C4CCC3C21C CLOUCVRNYSHRCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DIZWSDNSTNAYHK-XGWVBXMLSA-N Betulinic acid Natural products CC(=C)[C@@H]1C[C@H]([C@H]2CC[C@]3(C)[C@H](CC[C@@H]4[C@@]5(C)CC[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]5CC[C@@]34C)[C@@H]12)C(=O)O DIZWSDNSTNAYHK-XGWVBXMLSA-N 0.000 description 6
- PZXJOHSZQAEJFE-UHFFFAOYSA-N dihydrobetulinic acid Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C(O)=O)CCC(C(C)C)C5C4CCC3C21C PZXJOHSZQAEJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MQYXUWHLBZFQQO-UHFFFAOYSA-N nepehinol Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C)CCC(C(=C)C)C5C4CCC3C21C MQYXUWHLBZFQQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MPDGHEJMBKOTSU-YKLVYJNSSA-N 18beta-glycyrrhetic acid Chemical compound C([C@H]1C2=CC(=O)[C@H]34)[C@@](C)(C(O)=O)CC[C@]1(C)CC[C@@]2(C)[C@]4(C)CC[C@@H]1[C@]3(C)CC[C@H](O)C1(C)C MPDGHEJMBKOTSU-YKLVYJNSSA-N 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- OPGSFDUODIJJGF-JBUZINEHSA-N candicidin D Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C(=O)CC(O)C(C)CC(C)C(C(/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/1)C)OC(=O)CC(=O)CCCC(=O)CC(O)CC(O)CC(O)CC(=O)CC(O)C(C(O)=O)C(O)CC\1OC1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](N)[C@@H]1O OPGSFDUODIJJGF-JBUZINEHSA-N 0.000 description 4
- LDHQCZJRKDOVOX-UHFFFAOYSA-N 2-butenoic acid Chemical class CC=CC(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MPDGHEJMBKOTSU-UHFFFAOYSA-N Glycyrrhetinsaeure Natural products C12C(=O)C=C3C4CC(C)(C(O)=O)CCC4(C)CCC3(C)C1(C)CCC1C2(C)CCC(O)C1(C)C MPDGHEJMBKOTSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 229960003720 enoxolone Drugs 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SLJTWDNVZKIDAU-SVAFSPIFSA-N Betulonic acid Chemical compound C1CC(=O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C(O)=O)CC[C@@H](C(=C)C)[C@@H]5[C@H]4CC[C@@H]3[C@]21C SLJTWDNVZKIDAU-SVAFSPIFSA-N 0.000 description 2
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000036436 anti-hiv Effects 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 229940066768 systemic antihistamines aminoalkyl ethers Drugs 0.000 description 2
- WCGUUGGRBIKTOS-GPOJBZKASA-N (3beta)-3-hydroxyurs-12-en-28-oic acid Chemical compound C1C[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C(O)=O)CC[C@@H](C)[C@H](C)[C@H]5C4=CC[C@@H]3[C@]21C WCGUUGGRBIKTOS-GPOJBZKASA-N 0.000 description 1
- RBNPOMFGQQGHHO-UHFFFAOYSA-N -2,3-Dihydroxypropanoic acid Natural products OCC(O)C(O)=O RBNPOMFGQQGHHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCCRQNDFZGGQMZ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylprop-2-enoyloxy)ethylazanium iodide Chemical compound [I-].C(C(=C)C)(=O)OCC[NH3+] ZCCRQNDFZGGQMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJIXRGNQPBQWMK-UHFFFAOYSA-N 2-(diethylamino)ethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C(C)=C SJIXRGNQPBQWMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIJYXULNPSFWEK-GTOFXWBISA-N 3beta-hydroxyolean-12-en-28-oic acid Chemical compound C1C[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C(O)=O)CCC(C)(C)C[C@H]5C4=CC[C@@H]3[C@]21C MIJYXULNPSFWEK-GTOFXWBISA-N 0.000 description 1
- SLJTWDNVZKIDAU-CKURCAGRSA-N Betulonic acid Natural products CC(=C)[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@]3(C)[C@@H](CC[C@@H]4[C@@]5(C)CCC(=O)C(C)(C)[C@@H]5CC[C@@]34C)[C@@H]12)C(=O)O SLJTWDNVZKIDAU-CKURCAGRSA-N 0.000 description 1
- WSNMPAVSZJSIMT-UHFFFAOYSA-N COc1c(C)c2COC(=O)c2c(O)c1CC(O)C1(C)CCC(=O)O1 Chemical compound COc1c(C)c2COC(=O)c2c(O)c1CC(O)C1(C)CCC(=O)O1 WSNMPAVSZJSIMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBNPOMFGQQGHHO-UWTATZPHSA-N D-glyceric acid Chemical compound OC[C@@H](O)C(O)=O RBNPOMFGQQGHHO-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- UQBOJOOOTLPNST-UHFFFAOYSA-N Dehydroalanine Chemical class NC(=C)C(O)=O UQBOJOOOTLPNST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001226745 Diospyros leucomelas Species 0.000 description 1
- YKOPWPOFWMYZJZ-FMMUPTMQSA-N Echinocystic acid Natural products C1C[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)C[C@H](O)[C@@]5(C(O)=O)CCC(C)(C)C[C@H]5C4=CC[C@@H]3[C@]21C YKOPWPOFWMYZJZ-FMMUPTMQSA-N 0.000 description 1
- YKOPWPOFWMYZJZ-UHFFFAOYSA-N Echinocystsaeure Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CC(O)C5(C(O)=O)CCC(C)(C)CC5C4=CCC3C21C YKOPWPOFWMYZJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- JKLISIRFYWXLQG-UHFFFAOYSA-N Epioleonolsaeure Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C(O)=O)CCC(C)(C)CC5C4CCC3C21C JKLISIRFYWXLQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001072382 Glechoma Species 0.000 description 1
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBRJHZPWOMJYKQ-UHFFFAOYSA-N Oleanolic acid Natural products CC1(C)CC2C3=CCC4C5(C)CCC(O)C(C)(C)C5CCC4(C)C3(C)CCC2(C1)C(=O)O YBRJHZPWOMJYKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIJYXULNPSFWEK-UHFFFAOYSA-N Oleanolinsaeure Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C(O)=O)CCC(C)(C)CC5C4=CCC3C21C MIJYXULNPSFWEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical class 0.000 description 1
- 239000002259 anti human immunodeficiency virus agent Substances 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940088623 biologically active substance Drugs 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 1
- -1 carboxyl triterpenoid Chemical compound 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- SCWZDSRWPGRHAQ-UHFFFAOYSA-M dodecyl-dimethyl-[2-(2-methylprop-2-enoyloxy)ethyl]azanium;iodide Chemical compound [I-].CCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CCOC(=O)C(C)=C SCWZDSRWPGRHAQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 208000037797 influenza A Diseases 0.000 description 1
- 208000037798 influenza B Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 229940100243 oleanolic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- HZLWUYJLOIAQFC-UHFFFAOYSA-N prosapogenin PS-A Natural products C12CC(C)(C)CCC2(C(O)=O)CCC(C2(CCC3C4(C)C)C)(C)C1=CCC2C3(C)CCC4OC1OCC(O)C(O)C1O HZLWUYJLOIAQFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 1
- PLSAJKYPRJGMHO-UHFFFAOYSA-N ursolic acid Natural products CC1CCC2(CCC3(C)C(C=CC4C5(C)CCC(O)C(C)(C)C5CCC34C)C2C1C)C(=O)O PLSAJKYPRJGMHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940096998 ursolic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000003501 vero cell Anatomy 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Описаны полимерные производные тритерпеноидов общей формулы I
где в качестве полимера-носителя берут водорастворимые сополимеры N-винилпирролидона с алкиловыми эфирами α,β-(метил)акриловых кислот и их четвертичными аммониевыми солями общей формулы II
при этом А - остаток тритерпеноида из ряда, содержащего бетулиновую {1}, бетулоновую {2}, глицирретовую {3}, глицирризиновую {4}, урсоловую {5}, урсоновую {6}, олеаноловую {7}, олеаноновую {8}, меристотроповую {9}, дикетомеристотроповую {10}, мацедониковую {11}, дикетомацедониковую {12}, эхиноцистовую {13} кислоты, или смесь вышеуказанных карбоксилсодержащих тритерпеноидов; при этом – R1 - Н, СН3; R2 - Н, СН3; R3 – СН3, С2Н5; R4 - алкил из ряда С6Н13-С16Н33; Hal - J, Br или Cl; k=65-95 мол. %; l=0,1-34 мол.%, m=0,1-33,9 мол. %, n=0,5-5,4 мол.%; молекулярная масса (ММ)=(7-100)·103 дальтон. Способ получения полимерных производных тритерпеноидов заявленного строения реализуют взаимодействием тройного сополимера со структурой II, где k=65-95 мол.%; l=0,1-34 мол.%; х=1,0-34,9 мол.%; R1 - Н, СН3; R2 - Н, СН3; R3 – СН3, С2Н5; R4 - алкил из ряда С6Н13-С16Н33; Hal=J, Br, Cl; MM=(7-100)·103 дальтон с тритерпеноидом с получением целевого продукта. Взаимодействие с тритерпеноидом проводят в органическом растворителе при концентрации тройного сополимера 1-30 мас.%, концентрации тритерпеноида 0,05-3,4 мас. %; молярном отношении звена, содержащего четвертичный азот, к тритерпеноиду от 1 до 10; целевые полимерные водорастворимые производные тритерпеноидов выделяют удалением растворителя. 1 н.п. ф-лы, 2 табл., 6 ил.
Description
Изобретение относится к химии высокомолекулярных соединений, более точно к полимерным водорастворимым производным тритерпеноидов общей формулы I [фиг.I], где в качестве полимера-носителя берут водорастворимые сополимеры N-винилпирролидона с алкиловыми эфирами α,β-(метил)акриловых кислот и их четвертичными аммониевыми солями общей формулы II [фиг.II], при этом А - остаток тритерпеноида из ряда, содержащего бетулиновую {1}, бетулоновую {2}, глицирретовую {3}, глицирризиновую {4}, урсоловую {5}, урсоновую {6} [фиг.III], олеаноловую {7}, олеаноновую {8}, меристотроповую {9}, дикетомеристотроповую {10}, мацедониковую {11}, дикетомацедониковую {12}, эхиноцистовую {13} кислоты [фиг.III] или другой карбоксилсодержащий тритерпеноид или смесь карбоксилсодержащих тритерпеноидов; при этом - R1-Н, СН3; R2-Н, СН3; R3-СН3, С2Н5; R4 - алкил из ряда С6Н13-С16Н33; Hal-J, Br или Сl; k=65-95 мол.%; l=0,1-34 мол.%, m=0,1-33,9 мол.%, n=0,5-5,4 мол.%; молекулярная масса (ММ)=(7-100).103D.
Изобретение относится также к способу получения полимерных водорастворимых производных тритерпеноидов указанного строения. Изобретение может найти широкое использование в качестве веществ с повышенной антивирусной активностью, которые в медицине и ветеринарии могли бы стать основой для создания лекарственных средств.
Многие широко используемые средства обладают антимикробным действием, но не активны в отношении вирусов.
Известно, что природные тритерпеноиды и их низкомолекулярные производные обладают противовирусной активностью по отношению к широкому спектру вирусов различной природы: гриппа, герпеса, Эпштейна-Барр, ВИЧ. Они характеризуются также высоким уровнем противовоспалительной активности, ингибируют или подавляют рост таких широко распространенных злокачественных новообразований, как лейкемия, лимфома, меланома, опухоли легких, простаты, яичников и др. (1. Платонов В.Г., Зорина А.Д., Гордон М.А. и др./ Исследование противогриппозной активности тритерпеноидов//Химико-фармац. журн. 1995. №2. С.35-42; 2. Walker M.A./Anti-HIV activity of betulinic acid analogue YKFH3 12//Drug Discov. Today. 2001. V. 262. №2. Р.154-169; 3. Kashiwada Y., Nagao Т.. Hashimoto A. et al./Anti-AIDS agents. 38. Anti-HIV activity of 3-О-acyl ursolic acid derivatives//J. Nat. Prod. 2000. V. 48. №9. Р.1387-1390; 4. Ohigashi H., Takamura H., Koshimizu К. et al./Search for possible antitumour promoters by inhibition of 12-О-tetradecanoyl-13-acetate, induced Epstein-Barr virus activation; ursolic acid and oleanolic acid from an anti-inflammatory Chinese medicinical plant, Glechoma Hederaceae L.//Cancer Lett. 1986. V. 30. P.143-151; 5. Recio M.C., Giner R.M., Manez S. et al./Investigations on the steroidal anti-inflammatory activity of triterpenoids from Diospyros leucomelas// Planta Med. 1995. V. 61. №1. Р.9-12; 6. Zuco V., Supino R., Rignetti S.C. et al./Selective cytotoxicity of betulinic acid on tumor cell lines, but not on normal cells//Cancer Lett. 2001. V. 45. №4. Р.1225-1230; 7. Ramadoss S., Jaggi M., Siddiqui M.J.A./Use of betulinic acid and its derivatives for inhibiting cancer growth and a method of monitoring this//US Patent №6.048.847, приоритет от 18.03.1998 г., выдан 11.04.2000 г.).
При этом в отличие от многих известных синтетических химиотерапевтических средств природные соединения, тритерпеноиды и их производные, малотоксичны для организма человека, хотя могут вызывать при введении нежелательные эффекты, например, глицирретовая кислота и ее производные влияют на водно-солевой баланс и их длительный прием приводит к повышению артериального давления, которое быстро нормализуется после прекращения приема средства (8. Shibata S., Takahashi К., Yano S et al./ Chemical modification of glycyrrhetinic acid in relation to the biological activities//Chem. Pharm. Bull. 1987. V. 35. №5. P.1910-1918.).
Основными недостатками известных природных тритерпеноидов являются, во-первых, необходимость создания в организме большой концентрации дорогостоящего препарата, поскольку низкомолекулярные вещества быстро выводятся из организма, во-вторых, природные тритерпеноиды практически нерастворимы в воде, поэтому возникают сложности при их введении.
Задачей заявленного изобретения являлось придание тритерпеноидам водорастворимости при сохранении высокого уровня биологической активности и увеличение времени циркуляции при снижение концентрации вводимых в организм средств.
Эта задача решалась, во-первых, полимерными производными тритерпеноидов общей формулы [фиг.I], где в качестве полимера-носителя берут водорастворимые сополимеры N-винилпирролидона с аминоалкиловыми эфирами α,β-(метил)акриловых кислот и их четвертичными аммониевыми солями [фиг.II], при этом А - остаток тритерпеноида из ряда, содержащего бетулиновую {1}, бетулоновую {2), глицирретовую {3}, глицирризиновую {4}, урсоловую {5}, урсоновую {6} [фиг.III], олеаноловую {7}, олеаноновую {8}, меристотроповую {9}, дикетомеристотроповую {10}, мацедониковую {11}, дикетомацедониковую {12}, эхиноцистовую {13} кислоты [фиг.III], или другой карбоксилсодержащий тритерпеноид или смесь карбоксилсодержащих тритерпеноидов; при этом R1-Н, СН3; R2-Н, СН3; R3-СН3, С2Н5; R4 - алкил из ряда С6Н13-С16Н33; Hal-J, Br или Сl; k=65-95 мол.%; l=0,1-34 мол.%, m=0,1-33,9 мол.%, n=0,5-5,4 мол.%: молекулярная масса (ММ=(7-100).103 дальтон.
Во-вторых, задача решалась способом получения полимерных производных тритерпеноидов заявленного строения, который реализовался следующей совокупностью существенных признаков:
1. Проводят взаимодействие тройного сополимера со структурой II [фиг.II], где k=65-95 мол.%; l=0,1-34 мол.%; х=1,0-34,9 мол.%: R1-H, СН3; R2-H, СН3; R3-СН3, C2H5; R4 - алкил из ряда С6H13-С16Н33; Hal=J, Br, Cl; MM=(7100)103 D с тритерпеноидом с получением целевого продукта со структурой I [фиг.I], где А - остаток тритерпеноида из ряда, содержащего бетулиновую {1}, бетулоновую {2}, глицирретовую {3}, глицирризиновую {4}, урсоловую [5], урсоновую {6} [фиг.III], олеаноловую {7}, олеаноновую {8}, меристотроповую {9}, дикетомеристотроповую {10}, мацедониковую {11}, дикето-мацедониковую {12}, эхиноцистовую {13} кислоты [фиг.III] или другой карбоксилсодержащий тритерпеноид или смесь карбоксилсодержащих тритерпеноидов; при этом R1-Н, СН3; R2-Н, СН3; R3-СН3, С2Н5; R4 - алкил из ряда С6Н13-С16Н33; Hal-J, Br или Сl; k=65-95 мол.%; l=0,1-34 мол.%, m=0,1-33,9 мол.%, n=1-5,4 мол.%; молекулярная масса (ММ)=(7-100)·103 дальтон.
2. Взаимодействие с тритерпеноидом проводят в органическом растворителе при концентрации тройного сополимера 1-30 мас.%, концентрации тритерпеноида 0,05-3,4 мас.%; молярном отношении звена, содержащего четвертичный азот, к тритерпеноиду от 1 до 10.
3. Целевые полимерные водорастворимые производные тритерпеноидов выделяют удалением растворителя. Гомогенность полученных полимерных производных тритерпеноидов установлена методом гель-хроматографии. Состав полученных производных определен методом ПМР-спектроскопии по соотношению интенсивностей сигналов протонов при двойных связях в молекулах тритерпеноидов (в области 4,6-4,8 м.д.) и сигналов протонов в кольце N-винилпирролидона в α-положении к атому азота (в области 3,2 м.д.) [см. фиг.IV-VI].
Водорастворимые сополимеры N-винилпирролидона с аминоалкиловыми эфирами α,β-(метил)акриловых кислот и их четвертичными аммониевыми солями синтезируют известным способом (9. Панарин Е.Ф., Гаврилова И.И./Сополимеры винилпирролидона с диметил- и диэтиламиноэтилметакрилатом) и полиэлектролиты на их основе//Высокомолек. соед. 1977. - том 19(Б) - №4. - С.251-254).
Полученные в соответствии с настоящим изобретением полимерные производные тритерпеноидов приобрели водорастворимость, при этом сохранили специфическую биологическую активность мономерных исходных тритерпеноидов можно ожидать, что их действие в организме будет характеризоваться значительной пролонгацией.
Анализ известного уровня науки и техники в отношении заявленных полимерных водорастворимых производных тритерпеноидов не позволил обнаружить известное решение, совпадающее с заявленным по всей совокупности существенных признаков. Более того, анализ известных публикаций как научных, так и патентных не позволил обнаружить каких-либо сведений о полимерных производных тритерпеноидов. Авторами настоящего изобретения у полученных полимерных тритерпеноидов заявленной структуры in vitro найдено неожиданное свойство - повышение удельной активности в расчете на действующее начало. Это подтверждено примерами конкретного выполнения. Таким образом, можно утверждать не только о соответствии заявленных полимерных водорастворимых производных тритерпеноидов такому условию патентоспособности, как новизна, но такому условию патентоспособности, как изобретательский уровень - неочевидность.
Анализ известного уровня науки и техники относительно способа получения полимерных водорастворимых производных тритерпеноидов также не позволил обнаружить какого-либо известного способа, совпадающего с заявленным по всей совокупности существенных признаков. Таким образом, заявленное решение в отношении независимого пункта формулы, относящегося к способу, соответствует такому условию патентоспособности, как новизна. Наиболее близким по совокупности существенных признаков решением является способ получения полимерных производных антибиотика леворина на основе сополимеров N-винилпирролидона с аминоакрилатами или аминами (10. Авторское свид. СССР №527442, МПК: 2 С 08 F 8/30; С 08 F 226/08; заявлено 18.06.1975; опубликовано 05.09.1976 ), который реализуется следующей совокупностью существенных признаков:
1. Сополимеры N-винилпирролидона с аммониевыми солями аминоалкиловых эфиров метакриловой кислоты, имеющих заместители у атома азота, предпочтительно C12-C16, растворяют в органическом растворителе.
2. К раствору добавляют суспензию леворина в том же растворителе и перемешивают при комнатной температуре.
3. Непрореагировавший леворин отделяют центрифугированием.
4. Из фильтрата удаляют растворитель.
Отличительным признаком заявленного способа является используемое для модификации биологически активное вещество. В известном способе - это антибиотик леворин. В заявленном - тритерпеноиды.
Неожиданным эффектом заявленного способа оказалось существенное увеличение удельной противовирусной активности полученных этим способом полимерных водорастворимых производных тритерпеноидов по сравнению с исходными низкомолекулярными тритерпеноидами. Этого не было найдено в известном способе. Впервые обнаруженная функция заявленного способа подтверждает соответствие решения такому условию патентоспособности, как "изобретательский уровень".
Описание фигур.
Фигура I. Структура заявленного целевого продукта.
Фигура II. Структура полимера-носителя
Фигура III. Структурные формулы тритерпеноидов: бетулиновая {1}, бетулоновая {2}, глицирретовая {3}, глицирризиновая {4}, урсоловая {5}, урсоновая {6} кислоты, олеаноловая {7}, олеаноновая {8}, меристотроповая {9}, дикетомеристотроповая {10}, мацедониковая {11}, дикетомацедониковая {12}, эхиноцистовая {13} кислоты.
Фигура IV. Спектр ПМР бетулиновой кислоты в CDCl3 на осях – х-химический сдвиг (м.д.); у - интенсивность сигнала.
Фигура V. Спектр ПМР исходного сополимера N- винилпирролидона с диметиламиноэтилметакрилатом и димегиллаурилмегакрилоилоксиэтиламмоний иодидом в CDCl3. на осях х-химический сдвиг (м.д.); у интенсивность сигнала.
Фигура VI. Спектр ПМР полимерного производного бетулиновой кислоты на основе сополимера N-винилпирролидона с диметиламиноэтилметакрилатом и диметиллаурилметакрилоилоксиэтиламмоний иодидом в CDCl3 нa осях х - химический сдвиг (м.д.); у - интенсивность сигнала.
Для подтверждения соответствия заявленного решения условию патентоспособности "промышленная применимость" и для лучшего понимания сущности изобретения приводим примеры конкретной реализации изобретения, которые не могут исчерпать сущности предложенного решения.
Пример 1. 3,5 г сополимера N-винилпирролидона (ВП) с диметиламиноэтилметакрилатом (ДМАЭМ) и диметиллаурилметакрилоилоксиэтиламмоний иодидом (ДМАЭМ·C12H25J) (состав тройного сополимера ВП:ДМАЭМ:ДМАЭМ·C12H25J=90,2:6,3:3,5 мол.%, М.М.=18000 Д) растворяют в 300 мл метанола и добавляют 0,44 г бетулиновой кислоты. Смесь перемешивают 1 час. Из фильтрата удаляют растворитель. Получают 3,8 г (выход=96%) полимера, содержащего по данным ПМР 3,5 мол.% бетулиновой кислоты (11,5 маc.%).
Примеры 2-15 выполнены в условиях примера 1, все данные представлены в Таблице 1. Использованы сокращения: ДЭАМА - диэтиламиноэтилмеиакрилат, ДМАЭА - диметиламиноэтилакрилат, ДЭАМК - диметиламиноэтилкротонат. Взаимодействие ведут при 15-30°С в течение 0,5-2 часов.
Противовирусную активность препаратов in vitro в отношении вирусов гриппа А и В (штаммы А/Йоханнесбург В/Йоханнесбург соответственно) исследовали на переживающих фрагментах хорионаллантоисной оболочки куриного эмбриона (ХАО) по методу Fasecas de St. Groth S. (11. Методы испытания и оценки противовирусной активности новых препаратов в отношении вируса гриппа. Ленинград. 1973. 36 с.). Для этого готовили ряд разведений испытуемого препарата на среде, которую разливали в лунки панелей, куда вносили подготовленные кусочки ХАО. Через 1 час контакта при комнатной температуре в эту же среду добавляли по 0,2 мл рабочего (ранее определенного) разведения вируса. Через 48 часов инкубации (при 33-34°С) отмечали количество живых и погибших кусочков. Лунки с погибшими ХАО из опытов исключают. В лунки с живыми кусочками ХАО добавляют 0,1 мл 5% эритроцитов курицы. Контролями при постановке опыта являлись обработанные таким же образом кусочки ХАО, но без добавления препарата. По результатам экспериментов рассчитывали индекс защиты (ИЗ): ИЗ=(КЗ-1)/КЗ×100, где КЗ - коэффициент защиты, определяемый как отношение процента образцов с вирусом в контроле к проценту образцов с вирусом в условиях введения препарата. При этом чем выше значение ИЗ, тем более активно исследуемое вещество. Противовирусную активность in vitro в отношении вируса простого герпеса (12. Вирусология. Методы. / под. Ред. Б. Мейха. М.: “Мир”. 1988. 420 с.) проводили в культуре клеток Vero при заражающей дозе вируса 100 ЦПД 50/мл. Вируссодержащую жидкость вносили в лунки после 30-минутной инкубации клеток с растворами исследуемых веществ. Результаты оценивали через 48 часов культивирования зараженных клеток. Данные по противовирусной активности приведены в Таблице 2. Анализ данных Таблицы 2 подтверждает, что достигнута заявленная задача как в отношении полученных новых полимерных водорастворимых производных, так и в отношении способа их получения.
| Таблица 2 | ||||||
| Противовирусная активность препаратов | ||||||
| № Примера | Вещества | Доза, мкг/мл | Доза по тритерпеноиду, мкг/мл | Индекс защиты, % | ||
| А/Йоханнесбург 33/94 | В/Йоханнесбург 36/94 | HSV | ||||
| 16 | бетулиновая кислота | 300 150 75 |
300 150 75 |
100 100 70 |
82 50 25 |
н.о. 72 10 |
| 17 | бетулоновая кислота | 300 150 75 |
300 150 75 |
100 100 70 |
100 100 80 |
н.о. н.о. 0 |
| 18 | глицирретовая кислота | 300 150 75 |
300 150 75 |
90 75 50 |
15 0 0 |
н.о. н.о. н.о. |
| 19 | поливинилпирролидон | 600 300 |
0 0 |
0 0 |
0 0 |
н.о. н.о. |
| 20 | сополимер винилиирролидона с диметиаминоэтилметакрилатом (состав 90,2:9,8 моль %, мол. м.=18000) | 600 300 150 |
0 0 |
40 20 0 |
22 0 0 |
н.о. н.о. н.о. |
| 1 | полимерное производное бетулиновой кислоты | 400 200 100 |
44 22 11 |
100 100 100 |
100 100 87 |
н.о. 100 45 |
| 4 | полимерное производное бетулоновой кислоты | 300 150 75 |
33 17 8 |
100 100 33 |
100 100 37 |
н.о. 100 100 |
| 7 | полимерное производное глицериновой кислоты | 600 300 150 |
66 33 17 |
100 74 37 |
100 100 0 |
н.о. 80 н.о. |
| Примечание: н.о. не определяли | ||||||
Claims (2)
1. Полимерные производные тритерпеноидов общей формулы (I)
где в качестве полимера-носителя берут водорастворимые сополимеры N-винилпирролидона с алкиловыми эфирами α,β-(метил)акриловых кислот и их четвертичными аммониевыми солями общей формулы (II)
при этом А - остаток тритерпеноида из ряда, содержащего бетулиновую {1}, бетулоновую {2}, глицирретовую {3}, глицирризиновую {4}, урсоловую {5}, урсоновую {6}, олеаноловую {7}, олеаноновую {8}, меристотроповую {9}, дикетомеристотроповую {10}, мацедониковую {11), дикетомацедониковую {12}, эхиноцистовую {13} кислоты или смесь вышеуказанных карбоксилсодержащих тритерпеноидов
R1 - H, СН3; R2 - H, СН3; R3 – СН3, С2Н5;
R4 - алкил из ряда С6Н13-С16Н33; Hal - J, Br или Cl; k=65-95 мол.%; 1=0,1-34 мол.%, m=0,1-33,9 мол.%, n=0,5-5,4 мол.%; молекулярная масса (ММ)=(7-100)·103 дальтон.
2. Способ получения полимерных производных тритерпеноидов по п.1, включающий взаимодействие в органическом растворителе тройного сополимера формулы (II), где k=65-95 мол.%; l=0,1-34 мол.%; х=1,0-34,9 мол.%; R1 - Н, СН3; R2 - Н, СН3; R3 – СН3, С2Н5; R4 - алкил из ряда С6С13-С16Н33; Hal - J, Вr, Сl; ММ=(7-100)·103 Дальтон, с тритерпеноидом с получением целевого продукта формулы (I), где А - остаток тритерпеноида из ряда, содержащего бетулиновую {1}, бетулоновую {2}, глицирретовую {3}, глицирризиновую {4}, урсоловую {5}, урсоновую {6}, олеаноловую {7}, олеаноновую {8}, меристотроповую {9}, дикетомеристотроповую {10}, мацедониковую {11}, дикето-мацедониковую {12}, эхиноцистовую {13} кислоты или смесь вышеуказанных карбоксилсодержащих тритерпеноидов (III); R1 - Н, СН3; R2 - Н, СН3: R3 – СН3, С2Н5; R4 - алкил из ряда С6Н13-С16Н33; Hal - J, Вr или С1; k=65-95 мол.%; l=0,1-34 мол.%, m=0,1-33,9 мол.%, n - 1-5,4 мол.%; молекулярная масса (MM)=(7-100)·103 Дальтон, взаимодействие с тритерпеноидом проводят в растворе при концентрации тройного сополимера 1-30 мас.%, концентрации тритерпеноида 0,05-3,4 мас.%; молярном отношении звена, содержащего четвертичный азот, к тритерпеноиду от 1 до 10 при температуре 15-30°С в течение 0,5-2 ч; целевые полимерные водорастворимые производные тритерпеноидов выделяют удалением растворителя.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2002118419/04A RU2253657C2 (ru) | 2002-07-08 | 2002-07-08 | Полимерные водорастворимые производные тритерпеноидов и способ их получения |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2002118419/04A RU2253657C2 (ru) | 2002-07-08 | 2002-07-08 | Полимерные водорастворимые производные тритерпеноидов и способ их получения |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2002118419A RU2002118419A (ru) | 2004-01-20 |
| RU2253657C2 true RU2253657C2 (ru) | 2005-06-10 |
Family
ID=35834770
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2002118419/04A RU2253657C2 (ru) | 2002-07-08 | 2002-07-08 | Полимерные водорастворимые производные тритерпеноидов и способ их получения |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2253657C2 (ru) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6048847A (en) * | 1997-09-30 | 2000-04-11 | Dabur Research Foundation | Use of betulinic acid and its derivatives for inhibiting cancer growth and a method of monitoring this |
-
2002
- 2002-07-08 RU RU2002118419/04A patent/RU2253657C2/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6048847A (en) * | 1997-09-30 | 2000-04-11 | Dabur Research Foundation | Use of betulinic acid and its derivatives for inhibiting cancer growth and a method of monitoring this |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Платонов В.Г. и др. Исследование противогриппозной активности терпеноидов. Химико-фармац. Журнал, 1995, №2, с.35-42. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2002118419A (ru) | 2004-01-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1380295A1 (en) | Photosensitiser and method for production thereof | |
| JPH08511023A (ja) | 医薬用途用のダイヤモンド様誘導体 | |
| US5159069A (en) | Sulfated tannins and their salts | |
| RU2211843C1 (ru) | N'-{n-[3-оксо-20(29)-лупен-28-оил]-9-аминононаноил}-3-амино-3-фенилпропио новая кислота, обладающая иммуностимулирующей и противовирусной активностью | |
| KR960001372B1 (ko) | 레트로비루스로 감염된 환자의 치료에 사용되는 2',3'-디디옥시사이티딘-2'-엔(2',3'-디디옥시-2',3'-디디하이드로사이티딘)의 항생물질 | |
| RU2036198C1 (ru) | N-МЕТИЛ-N-( α,D -ГЛЮКОПИРАНОЗИЛ) АММОНИЯ-2-(АКРИДОН-9-ОН-10-ИЛ)АЦЕТАТ(ЦИКЛОФЕРОН), ОБЛАДАЮЩИЙ ИНТЕРФЕРОНОГЕННОЙ, ПРОТИВОВИРУСНОЙ, В ТОМ ЧИСЛЕ АНТИВИЧ, АНТИПАРАЗИТАРНОЙ, АНТИПРОМОТОРНОЙ И РАДИОПРОТЕКТИВНОЙ АКТИВНОСТЬЮ | |
| RU2253657C2 (ru) | Полимерные водорастворимые производные тритерпеноидов и способ их получения | |
| EP0287646A1 (en) | UBIDECARENONE CONTAINING COSMETIC COMPOSITIONS. | |
| WO1998032443A1 (de) | Ultramikroemulsionen aus spontan dispergierbaren konzentraten enthaltend antitumoral, antiviral und antiparasitär wirksame ester von pentacyclischen triterpenen | |
| JP3094065B2 (ja) | ポリエン・マクロライド誘導体 | |
| CN110407873B (zh) | 一种肿瘤微环境h2o2响应交联型近红外分子探针及其应用 | |
| CA2103884A1 (fr) | Derives de la 9-(b-d-xylofurannosyl)adenine et de la 1-(b-d-xylofurannosyl)cytosine, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| EA015269B1 (ru) | Моносоль малеиновой кислоты антивирусного агента и содержащая ее фармацевтическая композиция | |
| CN111393543A (zh) | 环糊精衍生物、环糊精衍生物包覆的除草剂及制备方法和应用 | |
| RU2136668C1 (ru) | N,n'-(сульфонилди-1,4-фенилен)бис(n'',n''- диметилформамидин)1,2,3,4-тетрагидро-6-метил-2,4- диоксо-5-пиримидинсульфонат, стимулирующий клеточный метаболизм и обладающий иммунотропной и антимикобактериальной активностью | |
| Hofmann et al. | Pharmacologically active polymers, 11. Polymeric sulfonamides as potential antibacterials and carriers for antitumor agents | |
| US4954485A (en) | 2',3'-dideoxy-4-thio-uridine derivatives, process for their preparation and antivirus agents using them | |
| RU2317996C1 (ru) | N'-{n-[3-оксо-лупан-28-оил]-9-аминононаноил}-3-амино-3-фенил-пропионовая кислота и ее соли как противовирусные и иммуностимулирующие агенты | |
| DE3724951A1 (de) | Arzneimittel, enthaltend modifizierte desoxyribonukleinsaeure und dessen verwendung | |
| EP0299413B1 (en) | New tetramethyl-cis-diaza-bicyclo[4.2.0]octane-3,5-dione derivatives having a differentiation-inducing activity | |
| SU1616519A3 (ru) | Способ получени 1,3,4-тиадиазол-2-цианамида или его фармацевтически приемлемых солей | |
| CN106822909A (zh) | 一种藤黄酸‑半乳糖‑hpma高分子共聚物及其制备方法和应用 | |
| RU2788168C1 (ru) | Водорастворимые сополимеры винилфосфоновой кислоты | |
| BRPI0721725B1 (pt) | Derivados de 4-nerolidilcatecol, composições farmacêuticas compreendendo os mesmos, e processo para a produçâo de derivados de 4-nerolidilcatecol | |
| CN116217534B (zh) | 一种烷烃链修饰的芒柄花黄素及其制备方法和应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20150709 |