JPH02169523A - 自己免疫疾患の治療もしくは予防用免疫毒素 - Google Patents

自己免疫疾患の治療もしくは予防用免疫毒素

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JPH02169523A
JPH02169523A JP1274783A JP27478389A JPH02169523A JP H02169523 A JPH02169523 A JP H02169523A JP 1274783 A JP1274783 A JP 1274783A JP 27478389 A JP27478389 A JP 27478389A JP H02169523 A JPH02169523 A JP H02169523A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は自己免疫疾患の治療もしくは予防用免疫毒素、
１つ以上の免疫毒素を含む薬剤及び免疫毒素の製造方法
に関する。
免疫系は複雑であり、その中には自己認識に対する要件
が含まれる。免疫系はこの自己認識により調節され、細
胞、抗体、増幅系（例えば補体）及びそれらの組合せが
関与し得る。健康人の場合、免疫系は細胞免疫応答を活
性化するか及び／又は異種物質に対する抗体を産生ずる
ことにより異種物質に対する暴露に応答する。一方、免
疫系は通常自己の成分に対して寛容である（いわゆる自
己寛容）。自動免疫はこの自己寛容の回避として定義付
けられる。
自己免疫疾患としては、多発性硬化症（冒される組織が
ミエリンである）、重症筋無力症〈ターゲットは重要な
神経伝達物質であるアセチルコリンに対する受容体分子
である）、リウマチ性関箇炎（ターゲットは特に末梢関
節である）、工型頁性糖尿病（インシュリンを産生ずる
細胞が破壊される特徴を有する）及び全身性エリテマト
ーデス（血管、皮膚及び腎臓が冒される）が挙げられる
。
自己免疫疾患は特定の外部物質に関係なく生じる。自己
抗原に対する寛容は、自己抗原自体及び／又は自己抗原
に対する異常な免疫応答により損失し得る。場合により
、外因性物質は、ある種の自己抗原に対する応答性を含
めた免疫応答を生起する（エピトープ擬態）。感染剤の
特定の決定基に対する宿主による免疫応答は、擬Ｂ　（
ｍｉｍｉｃｋｅｄ）宿主配列と交差反応し、自己免疫を
生じ、組織の損傷及び疾患を招く場合がある。多くのウ
ィルス性及びｌ［菌性たんぱく質は、宿主たんぱく質と
交差反応するに十分類似しているが免疫寛容を破壊する
ほど異なっているエピトープを有している。
自己抗原及び／又は異種抗原の認識並びにその後発生す
る免疫系による自己抗原を含む組織の損傷は、Ｔ−リン
パ球及びＢ−リンパ球により媒介される。
ｕ、ｓ、特許第４，６３４，５９０号ニハ、長ＩＩＩＩ
Ｉ胞系として実験動物において自己免疫疾患の発症因子
となり得る特定のＴ−リンパ球を培養することが記載さ
れている。これら特定のＴ−リンパ球を弱毒化すると、
細胞又はその膜材料が特定の自己免疫疾患に対する予防
接種用の有効な薬剤として使用され１ｑることが判明し
た。
Ｗｏ　８５１０５０３４には、マイコバクテリウムもし
くはその分画を症状の緩和用あるいは関節炎疾患の治療
もしくは診所用組成物又はワクチン中に使用する旨が記
載されている。正常な関節軟骨のプロテオグリカンと免
疫交差反応を示す特定のマイコバクテリウム分画が同定
されている。アジュバント関節炎（ＡＡ）に対する予防
及び自己免疫疾患の抑制は１つの特定のマイコバクテリ
ウム分画に関連しており、他の分画は有害な自己免疫応
答を引き起す。
また、２つのＴ−リンパ球クローンが、それぞれ関節炎
の発症（ａｒｔｈｒｉｔｏｇｅｎｉｃｉｔｙ）又は関節
炎の抑制に関与し得る２つのマイコバクテリウム分画に
応答すると同定された。
アジュバント関節炎Ｔ−リンパ球クローンは、これらの
Ｔ−細胞クローンによりｍＷされるマイコバクテリウム
上に存在する抗原を同定するためにも使用された。６５
ＫＤたんぱく質は、インビトロでＴ−細胞クローンの増
殖応答を引き出すマイコバクテリウム抗原として同定さ
れた。Ｔ−細胞クローンにより認識されるエピトープは
６５ｋＤ抗原の１８０〜１８８アミノ酸配列中に存在し
ている。
この配列はラットのプロテオグリカンのリンクたんぱく
質の一部と類似している（ｖａｎ　Ｅｄｅｎら、Ｎａｔ
ｔｌｒ１３３３１　、１７１．１９８８参照）。
現在の自己免疫疾患の治療方法は、非特異性薬物を投与
する方法である。前記した薬物は自己免疫応答を抑制す
るが、免疫系の全体的な低下を伴なう様々な望ましくな
い合併症を発現させたり、非リンパ様組織に対して他の
望ましくない中ｒＪ副作用を発現させる。現在使用され
ている自己免疫疾患の治療薬としては、ナプロキセン、
アウラノフィン、ペニシラミン、クロロキン及びコルチ
コステロイドが例示される。自己免疫疾患の好ましい治
療もしくは予防方法においては、薬物を疾病症状を誘発
する免疫反応に特異的に作用するようにターゲットさせ
るべきである。
自己免疫疾患である重症筋無力症患者の自己抗原である
アセチルコリン受容体が抗原に対する特異的な免疫応答
を抑制すべく使用され得ることは、文献から公知である
。毒素のりシン又はゲロニンに結合したアセチルコリン
受容体は抗原反応性リンパ球の分画を除去し４！７る［
Ｋ１１ｌｅｎ、　Ｊ、八、及びＬｉｎｄｓｔｒｏｍ、　
Ｊ、Ｈ，、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ＩＩＩＩｌｕｎｏｌ
ｏｏｙ　　１３３（１９８４）、　２５４９−２５５３
　：　０ｌｓｂｅｒａ、　Ｃ，Ａ、ら、Ｊｏｕｒｎａｏ
ｆ　Ｔａ＋ｎ＋ｕｎｏｌｏｇｙ　１３５　（１９８５）
、　３０６２−３０６７　：　ＢｒｕｓｔＳ、ら、　　
Ｂｉｏｌ、　Ｃｈｅａｐ、　Ｈｏｐｐｅ−３ｅｙｌｅｒ
、３６８　（１９８７）９９１−９９９　］。
更に、多くの場合、抗原は抗原提供ｍ胞（ＡＰＣ）と主
要組織適合性複合体（ＭＨＣ）の分子との組合せにより
抗原を提供した後抗原がＴ−リンパ球により！２！識さ
れ得ることも公知である。従って、従来の抗原−毒素は
、抗原−毒素複合体のＡＰＣ処理中ＡＰＣが毒素の作用
により不活性化し、有用な細胞の免疫系が損われるとい
う欠点を有していた。
本発明は、ＡＰＣより処理する必要がなく、特定の自己
エピトープ又は異種エピトープが自己抗原又は異種抗原
ではなく細胞毒性物質に接合するという事実に基づく。
本発明においては、細胞毒性物質はＴ−リンパ球により
直接認識される抗原の断片：エピトープに結合する。こ
の結果、エピトープ−細胞毒性物質接合体がＴ−リンパ
球に対してより有効に毒作用するので、自己免疫性Ｔ−
リンパ球を完全に除去するために使用するエピトープ−
細胞毒性物質接合体のｍ度を低させ夛ることができる。
本発明において、異種抗原の場合自己免疫応答に関与す
るＴ−リンパ球のみが除去されるので、免疫系は異種抗
原に対する免疫応答を示す。
本発明の免疫毒素は、特定の自己免疫疾患に特徴的なＴ
−リンパ球により認識されるエピトープ又はその交差反
応アナログを含み、前記エピトープ又はその交差反応ア
ナログが細胞毒性物質に結合していることを特徴とする 特定の自己免疫疾患に特徴的なＴ−リンパ球により認識
される多くのたんぱく質及び／又ｔは文献に記載されて
おり、公知である。
アジュバント関節炎（ＡＡ）は、関節中の軟骨の変性を
引起す慢性自己免疫疾患である。アジュバント関節炎は
結核菌（Ｍ丁）の抗原を用いて免疫化することによりラ
ットにおいて誘発され得る。
ＡＡで認められる組織の破壊はＴ−リンパ球に特機内で
ある。Ｔ−リンパ球は、関節炎ラットにおける自己抗原
に似ている結核菌に属する抗原により刺激される。
特定のＴ−リンパ球クローンが、外来結核菌抗原及び自
己抗原の両方をＷ１識し得ることが判明した。自己抗原
は多分、リンクたんぱく質と称される軟骨プロテオグリ
カン分子の一部に存在している。これら特定のＴ−リン
パ球クローンは、ＭｔＤＮＡを移入した大腸菌により発
現させたＭｔたんぱく質である６５ＫＤたんぱく質と特
異的に反応する。この６５ＫＤたんぱく貿はマイコバク
テリウム菌株に対する免疫応答において重要な役割を果
す。
６５ＫＤたんぱく質の６５〜８５アミノ酸配列中に存在
する２１個のアミノ酸からなるペプチド、並びに６５ｋ
［）たんぱく質の１８０〜１８８アミノ酸配列中に存在
する９個のアミノ酸Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−
Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒからなルヘフ
チトハ、Ｔ　−ＩＪ　ンパ球によりｉ！識されるエピト
ープとして同定される。前記したノナペプチドは、プロ
テオグリカン分子の糖骨格に対して核たんぱく質を結合
し且つＴｈｒ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｖａｔ−Ａｌａ−Ｌｅ
ｕ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎのアミノ酸配列を有してい
るプロテオグリカン分子のリンクたんぱく質の一部と類
似している。Ｍｔ６５ＫＤたんぱく質と同一のコード領
域を有するウシ型結核菌の６５ＫＤたんぱく質も、リン
パ球により認識される数個のエピトープを含む。
これらのＴ−リンパ球エピトープはアミノ酸配列１〜１
６．１７〜６１．８５〜１０８．１１２〜１３２．２３
５〜２７９及び４３７〜４５９中に共在又は存在してい
る［マイコバクテリウム６５ＫＤたんぱく質のアミノ酸
配列については、Ｔｈｏｌｅら、　Ｉｎｆｅｃｔ、　ｌ
ｍ５ｕｎ。
５５、　１４６６−１４７５．　１９８７　　ＨＨｕｓ
ｓｏｎら、　　ＰＨＡＳ　８４１６７９−１６８３．　
１９８７　　；　５ｈｉｎｎｉｃｋら、　　Ｊ、　　Ｂ
ａＣｔ、　　１６９゜１０８０−１０８８．１９８７を
参照されたい］。
ミエリン塩基性たんぱく質（ＢＰ）は別の種にお番プる
自己抗原である。ＢＰを用いて免疫化するか又はＢＰを
用いて免疫化した動物からのリンパ球を受動移入すると
、幾つかの種において自己免疫疾患実験的自己免疫脳を
陽炎（ＥＡＥ）が発症した。ＥＡＥは多発性硬化症で見
られる症状の炎症性麻痺及び髄鞘脱落を生起する。ＥＡ
Ｅは、特定の種類のＴ−リンパ球により媒介される。Ｂ
Ｐもしくはその幾つかの断片を用いて免疫化すると、感
受性種においてＥＡＥが生起するが、すべての断片が起
脳炎（ｅｎｃｅｐｈａｌｏｇｅｎｉｃ）ではない。■−
リンパ球は特定のエピトープを含有するたんぱく質又は
断片によってのみ活性化される。ＢＰ中の幾つかのエピ
トープは既に公知である。ＢＰのアミノ酸配列１〜１６
．１〜３７．５９〜７４．６８〜８８．８９〜１６９及
び１１４〜１２２は既に、起脳炎Ｔ−リンパ球及び多発
性硬化症に特有のＴ−リンパ球に対して親和性を示すエ
ピト−プ又はエピトープ含有配列として同定されている
［ミエリン塩基性たんぱく質のアミノ酸配列については
、Ｅｙｌａｒら。
Ｊ、　　ｇ＋ｏ＋、　　Ｃｈｅｗ、　　２４Ｂ　、　　
５７７０．　１９７ｔ　　ＨＧｉｂｓｏｎら。
Ｊ、　Ｂｉｏｌ、　Ｃｈｅａ＋、　２５９．５０２８．
１９８４：５ｔｏｎｅｒ、　Ｇ、Ｌ、。
Ｊ、　　Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ、　　、　　４３．　４３
３−４４７．　１９８４　　；　５ｃｏｂｌｅら。
Ｊ、　ＮｅｔｌｒＯＣｈｅｌｌ、　、　４７．　（３１
４−６１６，１９８６を参照されたい］。
他の自己免疫疾患である重症筋無力症（ＭＧ）は、アセ
チルコリン受容体の免疫原性因子の提供により始まり、
自己免疫リンパ球の刺激を生ずる。
ＭＧは受容体の顕著な変性を生起するアセチルコリン受
容体に対するＴ−リンパ球及び自己抗体により特徴付け
られ、臨床的には随意筋の虚弱及び疲労の症状を呈する
。アセチルコリン受容体は５個のサブユニット（α２β
ｃｄ）からなる。
ＭＧを罹患している患者の細胞自己免疫応答の大部分は
受容体のα−サブユニットの領域：主免疫原性領域に向
けられている。この領域では、アミノ酸配列を含有する
幾つかのエピトープがアミノ酸配列１〜３０．７３〜９
０．　１００〜１１６．１１１〜１２６　、１４６〜１
６２　、１６９〜１８１　、１８２〜１９８．２５７〜
２７１．３５１〜３６８の如く同定された［アセチルコ
リン受容体のアミノ酸配列については、Ｎｏｄａら、　
　Ｎａｔｕｒｅ　２９９．　７９３−７９７　、　１９
８２　　；　Ｎａｔｕｒｅ３０２、５２８−５３２．１
９８３　；　　Ｎａｔｕｒｅ　３０５　、８１８−８２
３１９８３　；　Ｓｕｍｉｋａｗａら、　　Ｎｕｃｌｅ
ｉｃ　Ａｃ１ｄ　Ｒｅｓ、　　１０．　５８０９−５８
２２．１９８２　；　Ｄｅｖｉ　Ｉ　Ｉｅｒｓ−Ｔｈｉ
ｅｒｙら　、　　ＰＮＡＳ　８０゜２０６７−２０７１
　　、　１９８３　ＨＨｏｈｌｒｅｌｄら、Ｊ、　　Ｃ
ｌ１ｎ、　　Ｉｎｖｅｓｔ。
８１、６５７−６６０．１９８８を参照されたい］。
本明細書中、エピトープという用珀は免疫系の成分によ
り認識される免疫原性分子の抗原決定基を指す。
上記エピトープは細胞毒性物質に結合して、本発明のエ
ピトープ−細胞毒性物質接合体を生ずる。
当業者に自明の如く、エピトープの一部を含むペプチド
も、エピトープに加えてフランキングアミノ酸又は他の
部分を含むペプチドと同様にＴ−リンパ球に対して結合
親和力を示す。これらのフランキング部分の長さは、ペ
プチドが必ずしもＡＰＣにより処理されないという要件
により限定される。前記したペプチドを含む免疫毒素も
本発明に包含され得る。
類似しているが同一ではないアミノ酸配列を有するポリ
ペプチドも対応の免疫原性特徴を示す。
上記したようにエピトープに関連するポリペプチドも本
発明に包含され得る。
本発明の構成に使用される細胞毒性物質は、細゛胞増殖
を停止させ、最後には細胞を死滅させ得る物質群の中か
ら選択される。
好ましくは、細胞毒性物質は、真核ａｍにおいてタンパ
ク質合成を阻害する作用を有する植物。
真菌又は細菌由来のたんぱく質量から選択される。
これらの毒素は、リボソームを触媒的に不活性化させる
ことにより翻訳過程で特異的に作用する。
植物毒素は２つのグループ、すなわ＃３２個もしくは４
個のたんぱく質を含有するサブユニットから構成される
毒素及び通常カルボハイドレート部分が結合している単
一鎖のたんぱく質分子から構成される毒素に大別される
。
２つのサブユニット毒素は６０〜６５ｋＤの分子質量を
為し、サブユニットＡはサブユニットＢに比べてやや小
さい（３０ｋＤ対３２ｋＤ）。サブユニツ１〜は単一の
ジスルフィド結合により共役的に結合するが、疎水性相
互作用はＡ及びＢを一緒に保持するために相対的である
。ザブユニットＢはポリペプチド鎖とマンノース及びＮ
−ＡＣ−グルコサミンを含むカルボハイドレート鎖とか
ら成る。このサブユニットは毒素とターゲツ、ト細胞膜
のガラクトース−含有糖たんぱく質及び−脂質との相互
作用に関与していると考えられる。このサブユニットに
より、サブユニットＡは細胞に進入し得る。
サブユニットＡは触媒的に真核リボソームを不活性化し
、その結果たんぱく質の合成を阻害し、細胞を死滅させ
る。この群の毒素には、リジン、アブリン、モデシン（
ｍｏｄｃｃｃｉｎ）、ポルケンシン（ｖｏｌｋｅｎｓｉ
ｎ）及びビスクミン（ｖｉｓｃｕｍｉｎ）が包含される
。
単一鎖植物毒素は、上記したＡサブユニットと類似の性
質を有する。これらの毒素は無ｍ胞系では非常に強力な
抑制剤であるが、完全な細胞に対しては不活性である。
Ｂサブユニットが存在しないので、これらの毒素はター
ゲットの細胞に簡単に進入せず、従って毒素を含むＢサ
ブユニットに比べて細胞に対する毒性は非常に低い。し
かしながら、毒素が細胞を結合し得るか又は細胞に進入
し得るキャリア、例えばレクチンや抗体に結合している
と、毒性を呈するようになる。この毒素群に属するたん
ぱく質の例には、ゲロニン、アメリカヤマゴボウ抗菌性
たんぱく質、ドデカンドリン（ｄｏｄｅｃａｎｄｒｉｎ
）　、ジアンヂン（ｄｉａｌ）ｔｈｉｌ’１５）、ルフ
ィン（Ｉｕｆｆｉｎ）、サボリン（ｓａｐｏｒｉｎｓ）
、ＨＯｌａｒｄｉＣａｃｈａｒａｎｔｉａ　ｆｉＡ害剤
、グレイン阻害剤（ｌｌｌｒａｉｎ　１ｎ−ｈｉｂｉｔ
ｏｒ）が包含される。
真菌性たんぱく質毒素、例えばα−サクリン、レストリ
クトニン及びマイトシリンは、塩基性たんぱく質と密接
に関連している。これらの毒素は単一のポリペプチド鎖
を含み、多くの植物毒素とは異なってカルボハイドレー
ト部分を含まない。
ジフテリア毒素及びシュードモナス外毒素は、上記した
２サブユニツト植物毒素と機能類似性を示す細菌性毒素
の例である。
他の好ましい細胞毒性物質は、ラジオアイソトープの群
から選択される。これらのラジオアイソトープは特定の
細胞に対してターゲットされ得る。゛ターゲット細胞は
、強力なα−粒子又はβ−粒子を放出するアイソトープ
を使用すると破壊もしくは死滅する。適当なアイソトー
プは９０Ｙ、５ｍ、　　　Ｓｃ、　　　Ｃｕ、　　　　
Ｒｈ、　　　　Ｒｈ、２１２　　　、　　　２１１　　
　　　１０３Ｂ＋、　　　Ａｔ１　　Ｐｄである。
エピトープをたんぱく質毒素に接合させる方法は幾つか
公知である。
エピトープとたんぱく質毒素とのランダムカップリング
は、例えばたんぽ（質毒素のカルボキシル基を活性化し
てエピトープのアミノ基にカップリングし得るカルボジ
イミド化合物（例ＥＤＣ）を用いて実施され得る。
この直接カップリングとは別に、リンカ−を使用してエ
ピトープとたんぱく質毒素とを架橋することができる。
公知のホモニ官能性架橋剤はグルタル（ジ）アルデヒド
である。これは優先的にアミンと反応する。
他のホモニ官能性リンカ−は、イミドエステル（例えば
ジメチルアジビイミデート、ジメチルスベライミデート
）、又はＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（例え
ばジスクシンイミジルスベレート、ジチオビス（スクシ
ンイミジル７０ビオネート））から選択され、これらは
アミノ基に対して特異性を有する。
ヘテロニ官能性試薬が好ましい。なぜならば、これらの
試薬は選択的に且つ継続的に接合反応をコントロールし
得る２個の異種の官０！基を含んでいるからである。ヘ
テロニ官能性リンカ−の例がＮ−−スクシンイミジル−
３−（２−ピリジルジチオ）プロピオネート（ＳＰＤＰ
）である。まず、第一アミンと５ＰＤＰとを反応させて
２−ピリジルジスルフィド基をエピトープに導入する。
次いで誘導体合成（ｄｅｒｉｖａｔｉｓｅｄ）　Ｌ／た
エピトープをチオール基を含むたんぱく質毒素に接合し
て、エピトープとたんぱく買毒素との間にジスルフィド
結合を形成する。チオール基が存在していないときには
、２−イミノチオラン、５ＰＤＰ又はＮ−スクシンイミ
ジル−８−アセチルチオアセテートのようなチオール化
剤を用いてこのチオール基をたんぱく質毒素に導入して
もよい。
マレイミド基及びブロモ−又はヨードアセチル基を温和
な条件下で非常に迅速にチオール基と反応させると、チ
オ−エーテル型の結合が得られる。
マレイミド基は例えば、エピトープのアミノ基とスクシ
ンイミジル４−　（Ｎ−マレイミドメチル）シクロヘキ
サン−１−カルボキシレートとを反応させてエピトープ
中に導入することもできる。第２工程で、スルフヒドリ
ル基含有たんぱく質マレイミド活性化エピトープに結合
させる。
たんぱく質毒素のカルボハイドレート部分は、エピトー
プへの結合のために使用され得る。過ヨウ素酸塩は、ア
ルデヒド基をカルボハイドレート部分に発生させるべく
使用される。次いで、アルデヒド基をエピトープのアミ
ン基と反応させてシッフ塩基を形成することができる。
前記シッフ塩基は還元により安定化して第２アミンを形
成する。
ラジオアイソトープのエピトープへのカップリングは、
キレート化剤を用いて実施される。キレート化剤は、イ
ンビボで良好なキレート化剤−アイソトープ複合体の安
定性が確保できるように構成される。
本発明の免疫毒素を製造するための別の方法は、組換え
ＤＮＡ法による。毒素ポリペプチド又はその毒性ドメイ
ンをコードするゲノムＤＮＡ又はｍＲＮＡ由来の適当な
核酸配列を、エピトープのアミノ酸配列に関する遺伝情
報を運ぶ核酸配列を用いて連結させた。所要により、毒
素とＪトープとの間のスペーサーとして適当なアミノ酸
配列をコードする結合配列を導入してもよい。これらの
免疫毒素の産生は、原核又は真核発現系のいずれにおい
ても実施され得る。
本発明の免疫毒素は、腸管内又は好ましくは腸管外に投
与され得る。この目的で、通常の薬学的に許容され得る
非毒性の担体及び／又は通常の賦形剤と混合して、薬剤
組成物をｗ４製し得る。
前記薬剤組成物としては、腸管内投与用錠剤、丸剤及び
コーティング錠、経口又は非経口投与用溶液、懸濁液又
は乳濁液が包含される。
本発明の製剤中の化合物の投与同は、大きく患者の低々
の条件に依存する。しかしながら、静脈内投与の場合に
は、化合物は好ましくは最初０，１〜１埒／／（ｊ体重
のｍ投与され、その後所要により１日１回もしくはそれ
以上追加投与される。注入する場合には、化合物を、上
記した静注用量に基づいた用量を長期間に亘り投与する
。
以下、本発明の実施例を示す。
式１を有するノナペプチドを、Ｈｅｒｒｉｆｉｅｌｄ　
（Ｊ。
Ａｍｅｒ、　ＣｈｅＩｌ、　Ｓｏｃ、　８５．４９．１
９６３＞の方法に準じて合成した。
合成は、Ｖｅｇａ　Ｃｏｕｏｌｅｒ　２５０　Ｃ５置を
用い、ｐ−ベンジルオキシベンジルアルコール樹脂（０
，６−０゜７１１０１／　ｇ、　Ｂａｃｈｅｍ　Ａ、Ｇ
、　、スイス）を使用して実施した。
アミノ酸をそのＮ　　−Ｆｍｏｃ　−（Ｉｆｏｃ＝　９
−フルオレニルメチルオキシカルボニル−）誘導体とじ
て樹脂に段階的に結合させ、Ｇｌｕ及びＴｈｒの側鎖官
能基はそれぞれ【−ブチルエステル及びｔ−ブチルエー
テルとして保護した。
合成は、Ｖａｎ　Ｎ１５ｐｅｎら（Ｒｅｃｌ、　Ｔｒａ
ｙ、　ＣｈｉＩｌ。
Ｐａｙｓ−Ｂａｓ　１０４．９９−１００．１９８５）
の方法に準じてＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミ
ドＭＡＰ　（Ｎ．Ｎ−ジメチルアミノピリジン）を用い
て低温、ＨＯＢｔ（Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアソール
）の存在下でまず樹脂にＦ＋＋ｏｃ−Ｇｌｎ−０１１を
ノコツブリングさせた。髪１られたＦＩＯＣ−Ｇｌｎ−
樹脂上に残存する遊離アルコールｍ　（０．３−０．４
　ｍｎ＋ｏｌ／　９　）を、アセチル化によりブロック
した。
ｒｍｏｃ−保Ｍ基を、樹脂をＤＭＦ（ジメチルホルムア
ミド）中２５％ピペリジンで１０分間処理した後、ＤＭ
Ｆ及びＣＨ２Ｃｉ！２を用いて３回洗浄して（各１分）
、除去した。
Ｆｍｏｃ−Ｌｅｕ−Ｏｆｆ　、　Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ（Ｏ
ｔＢｕ）−叶、ＦＩＯＣ−Ｌｌ−０ｌｌ　、ＦＩｌｏｃ
−Ａｌａ−Ｏｔｌ　、Ｆｍｏｃ−Ｖａｔ−０１１（２回
）「ｍｏｃ−Ａｌａ−ＯＨ及びＦｉｏｃ−Ｔｈｒ（ｔＢ
ｕ）−０Ｈを順次、樹脂１７当り６〜７Ｍｌ１のＤＭＦ
中それぞれ３当最の保護アミノ酸、ＤＣＣ及びＨＯＢｔ
を用いて２時間カップリングさせた。次いで、エタノー
ル、ＤＭＦ及びＣＨ２Ｃｌ２を用いて３回洗浄した（各
１分）。各アシル化の終結をＫａｉｓｅｒら（＾ｎａ１
．　Ｂｔｏ−ｃｈｅｍ、　３４．５９５−５９８．１９
７０　）のニンヒドリンテストを用いてモニターした。
テストが陽性のときには、関連のカップリング工程をそ
れぞれ１当量のＦｍｏｃ−アミノ酸、ＤＣＣ及びＨＯＢ
ｔを用いて　１時間繰返した。Ｋａｉｓｃｒテストがな
お陽性のときには、樹脂を無水酢酸−ビリジン（容量比
２：１．６〜７ｔｄ／７）を用いて１０分間処理した後
ＤＭＦ及びＣＨ２Ｃｌ２を用いてそれぞれ１分間３回洗
浄して残存の遊離アミン基をアセチル化した。上記した
ようにＤＭＦ中２５％ピペリジンを用いる処理によりＦ
ｍｏｃ−保護基を除去した後、次のアミノ酸をカップリ
ングさせた。
最後のＦｍｏｃ−保１１を除去すると、以下のノナベブ
ヂドー樹脂■が得られた。
遊離ベブチドエ°が、ノナペプチド−樹脂■をトリフル
オロ酢酸−ジクロロメタン（容量比１：１）中で３時間
処理すると得られた。
この酸処理により、同時にｔ−ブチルをベースとする保
ＩＪＪが除去され、ペプチドが樹脂から分列した。ｅ４
１を濾過により除去した。次いでＰ液を真空下で蒸発さ
せた。残渣をｔ−ブタノール−水（容量比１：１）に溶
解させた。残余のＴＦＡを、Ｄｏｗｅｘ　２Ｘ８　（Ｏ
Ａｃ）イオン交換樹脂を添加して酢酸に交換した。
生じた溶液を凍結乾燥すると、 ノナペプチドエが得られた。
実施例２ ノナペプチド誘導体の合成 Ａ、Ｓ−アセチルチオアセチル誘導体 ベプチドエをＤＭＦ−Ｈ２Ｏ（容量比２：１）に溶解し
た。溶液のｐＨを、Ｎ−エチル−Ｎ、Ｎジイソプロピル
アミンを添加して７，５〜８．０に上昇させた。次いで
、ＤＭＦ中に１．２当ｍのＮ−スクシンイミジル−８−
アセチルチオアセテート（ＳＡＴＡ）を含む溶液を添加
した。反応混合物のｐＨを、前記した第三塩基を添加し
て７，５〜８．０に維持した。室温で３０分後、酢酸を
添加して溶液のｐＨを５．０とした。真空下で蒸発させ
て溶媒を除去した後、残漬を酢酸エチル−エーテルを用
いて粉砕した。次いで、ペプチドＸｌｌ体ｍをｔ−ブタ
ノール−水（容量比１：１）に溶解し、凍結（酢酸塩と
して） 乾燥により単離した。
Ｂ、マレイミド誘導体 実施例２Ａに記載した方法に従って、Ｎ−スクシンイミ
ジル−４−（Ｎ−マレイミドメチル）−シクロヘキサン
−１−カルボキシレート（ＳＭＣＣ。
”Ｐｉｅｒｃｅ”　）を用いて■中のＮｃｘ−７ミ／１
１をアシル化すると、マレイミドメチル■が得られた。
Ｃ，ブロモアセチル誘導体 実施例２Ａに記載した方法に従って、Ｎ−スクシンイミ
ジル−ブロモアセテートを用いて１中のＮ“−アミノ基
をアシル化すると、ブロモアセチル誘導体Ｖが得られた
。
Ｄ、ピリジルジスルフィド誘導体 実施例２Ａに記載した方法に従って、Ｎ−スクシンイミ
ジル−３−（２−ピリジルジチオ）プロピオネート（Ｓ
ＰＤＰ、　　“Ｐｉｅｒｃｅ”　）を用いて１中のｘｃ
！−アミノ基をアシル化すると、ピリジルジスルフィド
誘導体■が得られた。
Ａ、イミノチオラン誘導体 毒素を２−イミノチオラン（トラウド試薬）を用いて誘
導体合成することにより、遊離ＳＨ基をゲロニンに導入
した。
５０倍モル過剰の２−イミノチオラン（１ｍＨのＥＤＴ
Ａを含有する０、１Ｍリン酸バッファ　（ｐＨ８，０＞
中に０．４Ｍの２−イミノチオラン；最終２−イミノチ
オラン濃度５ｍｍｏｌ／　９　）を上記したバッファ中
のゲロニン溶液（３ｊ１９／ａｄ：　　１００μｓｏｌ
／ｊり４ｍに添加した。反応混合物を３０℃で３０分間
インキュベートした。次いで、混合物を、０．１Ｍリン
酸バッファ（ｐＨ７，５，０，ＩＭＮａＧ！、ＩＩＩＨ
ＥＤＴＡ）で平衡化した５ｅｐｈａｄｅｘ　Ｇ２５カラ
ムに導入して、過剰の試薬及び低分子■の反応生成物を
除去した。
この誘導体合成（ｄｅｒｉｖａｔｉｚａｔｉｏｎ）工程
の収率は９２％であり、毒素はゲロニン分子当り平均１
〜２個のＳ　Ｈ基を含んでいた。
Ｂ、ピリジルジスルフィド誘導体 ０．１Ｍリン酸バッファ（ｐＨ７，５，０・１ＭＮａα
、１ｍＨＥＤＴＡ）中にゲロニンを溶解させて（３ｇゲ
ロニン／１）、ピリジルジスルフィド（ＰＤＰ）基をゲ
ロニンに導入した。５０倍モル過剰のスクシンイミジル
−ピリジルジチオプロピオネート（エタノール中４０ｍ
Ｈ８Ｐ　Ｄ　Ｐ　：最終ＳＰＤｐｍ度５００μｍｏｌ／
ｊりを、０．１Ｍリン酸バッファ（ｐＨ７，５，０，１
ＭＮａＣ１！、１ａＨＥ　Ｄ　Ｔ　Ａ　）中のゲロニン
溶液（３９ゲロニン／ｊり４ｍに添加し、室温で３０分
間インキュベートした。次いで、混合物を上記したバッ
ファで平衡化した５ｅｐｈａｄｅｘＧ２５カラムに導入
して、過剰の試薬及び低分子量の反応生成物を除去した
。毒素の回収率は９５％であり、毒素分子はゲロニン分
子当り平均１〜２個のピリジルジスルフィド基を含んで
いた。
実施例４ ノナペプチド誘導体のゲロニン誘導体への結合Ａ、ノナ
ペプチド■のゲロニン−イミノチオラン誘導体への結合 ゲロニン誘導体溶液（１，４Ｉｆｔｇ／Ｉｄ＞　　８ｄ
ｌを２．５倍モル過剰のノナペプチドＩＶ　ＣＲｎ１１
１度１１５μｕ＋ｏｌ／　１　）と−緒に室温で２時間
インキュベートした。インキュベートバッファはリン酸
バッファ（ｐＨ７，５，０，１ＭＮａＣＪ！、１ｍＨＥ
ＤＴＡ）であった。次いで、反応混合物をインキュベー
トバッファで平衡化した５ｅｐｈａｄｅｘ　Ｇ５０カラ
ムに導入して、過剰の試薬及び低分子量の反応生成物を
除去した。５ＤＳ−ＰＡＧＥによるテストの結果、７２
％のゲロニン誘導体が接合体に変換されていた。
主成分はペプチド当り　１個のゲロニン分子を含んでい
た。
遊離ゲロニンを、Ｍｏｎｏ　Ｑのイオン交換クロマトラ
７７　イー　（０，０５８Ｔｒｉｓバッファ、ｐＨ８，
０）により除去した。接合体を０．５Ｍ　Ｎ　ａ　Ｃｉ
！で溶出した。
ｂ、ノナペプチドＶｌのゲロニン−イミノチオラン誘導
体への結合 上記した接合体を、Ａに記載した方法に従って製造した
。
Ｃ，ノナペプチド■のゲロニン−ピリジルジスルフィド
誘導体への結合 上記した接合体を、Ａに記載した方法に従って製造した
。
釆Ｊｌ二 ノナペプチド■のグロニンービリジルジスルフイに塁」
」ピッ阪筬遣 ゲロニン誘導体（１，４■／ｊ！ｉり　　０．５ｄを、
ヒドロキシルアミン（１０ｍＨ）を添加した上記リン酸
バッファ中で２．５倍モル過剰のノナペプチドＩ［［（
Ｗｋ終ｎ度１１５μｓｏｌ／ｊりと一緒に室温で一晩イ
ンキユベートした。
反応完了後、混合物をインキュベーションバッファで平
衡化した５ｅｐｈａｄｅｘ　Ｇ５０カラムに導入して、
過剰の試薬及び低分子昂の反応生成物を除去した。
５Ｏ８−ＰＡＧＥによるテストの結果、６７％のゲロニ
ンが接合体に変換されていた。遊離ゲロニンを、Ｍｏｎ
ｏ　Ｑのイオン交換クロマトグラフィー（０，０５ＨＴ
ｒｉｓバッファ、Ｉ）８８．０）により除去した。接合
体を０．５ＭＮａαで溶出した。
実施例°６ 結核菌（ＭＴ）の６５ＫＤたんぱく　の６５〜８５アミ
ノ酸配列の２０個のアミノ酸からなるエピトープ（Ｒｄ
Ｖ　　）のりシン−Ａへの結合 配列１．ｙｓ−Ｔｈｒ−１１ｅ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ａｓ
ｏ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−ＡｒＣＩ−ＡｒＣ１−Ｇ
ＩＶ−ｔｅｌ＋−ＧＩＬＩ−Ａｒ！ＩＩ−Ｇ！ｙ−Ａｌ
ａ−Ｖａｔ−ＡｒＯ−＾５ｎ−Ａｌａ−Ｌｙｓ　＠有す
るペプチドをＤＭＦ／Ｈ２０（１：２）中で希釈した。
ＤＭＦ中の０．４Ｍ５ＰＤＰ（モル比１：１）を添加し
、混合物を室温で３０分間インキュベートした。
霞 インキュベート後、１量の酢酸エチルを添加し、混合物
をｅｐｐｅｎｄｏｒｆ遠心機により最大速度で遠心した
。沈澱をエーテルで洗浄し、再び最大速度で５分間遠心
した。沈澱を窒素ガス下で乾燥した。
乾燥した沈澱をできるだけ少量の０．ＩＭＮＡＰｌｐＨ
７，３）に溶解した。
（ｐＨ７，３の０．ＩＭＮａｐ中の）リシン−Δを、濃
度１０■Ｈまで１Ｍ　Ｄ　Ｔ　Ｔを添加し、混合物を室
温で３０分間インキュベートして還元した。次いで溶液
を０．１ＭＮａＰ　（ｐＨ７，３）中ＰＤ１０で脱塩し
た。
還元したりシン−Ａを５ＰＤＰ処理ペプチドに１＝５の
モル比で添加した。混合物を室温で１時間インキュベー
トした。
得られた接合体溶液を４℃で貯蔵した。所要により、高
分子量の不純物はり０マドグラフイー（ＰＢＳ中Ｆｒａ
ｃｔｏａｃｌ　ｔｌＷ　５５（ｓ））により除去され得
る。
亙１」Ｌ１旦 ＲΔ患者のヒトＴ−細胞クローンを、抗原提供細胞（Ａ
ＰＣ）の存在下で抗原特異性の６５ＫＤたんぱく質で刺
激した。各種濃度でリシン−Ａ、６５ｋＤ−リシン−Ａ
又はＲｄＶ　　−リシン−Ａを添加した。３日侵、細胞
の増殖を３Ｈ−チミジンの取込みｍから調べた。結果を
、毒素の添加（接合体）なしに刺激培養物中に取込まれ
たｆｆ１（％）として示した。ａ及びｂは夫々第１回、
第２回の実験結果である。
上記した実験におけるＬＤ５−は次の通りである。
Ｄ５０ リシン−Ａ１，１ ６５ｋＤ−リシン−Ａ　　　　３３ ＲｄＶ　　＝）シン−Ａ　　＜　０．１以上の結果から
、エピトープ−リシン−Ａ接合体は毒素単独又は毒素−
６５ｋＤ接合体に比べてこれらの細胞に対する毒性が強
いとの結論が下され得る。
実施例６Ｃ 実施例６Ｂの実験を繰返した。ただし、抗原提供細胞は
存在させず、Ｔ−細胞をＩＬ−２（抗原非特異性）によ
り刺部した。結果は次の通りである。
ＬＤ５ｏの平均値は次の通りである。
平均ＬＤ５゜ 毒素　　　　　　　　　　６．８ 毒素−６５ｋＤ　　　　　　　３．９ 毒素−ＲｄＶｌ　　　　　１．７ 以上の結果から、ＲｄＶ　　−リシン−Ａ接合体がＴ−
細胞クローンの増殖を最も有効に抑制するとの結論が下
され得る。
１産８７ 雄Ｌｅｗｉｓラットに、マイコバクテリウム・ブチリク
ム（パラフィン油中１００１１１ｇ／〆）によりアジュ
バント関節炎を誘発させた。
６群のラット（各群当り５匹のラット）に、０〜５日及
び８〜１２日に以下の物質を注射した。
第１群：プラセボ 第２゛群：６５ｋＤ−リシンーＡ接合体（実施例６）（
１ｑ／Ｋｇ） 第３群：ペプチドニーリシン−Ａ接合体（実施例５）　
　（０，２５１ｔｇ／Ｋｙ）第４群：リシン−Ａ　（０
，２５ＲＩ／］第５群：６５ＫＤたんぱく質（０，５■
／Ｋｇ＞第６群：ペプチドＩ　（０，０１９／にび）２
２日目に６５ＫＤたんぱく質１０Ｒを耳に注射した。
２４日目に耳の腫脹を調べた。結果を１群当りの平腫脹
％ 第１群：５．０±２．６ 第２群二８．１±２．８ 第３群ニー０．２±２．５ 第４群二８．１±３．０ 第５群＝５．８±２．９ 第６群：２，８±３，４ 以上の結果から、ノナペプチド−リシン−Δ整合体はラ
ットにおいて６５ｋＤたんぽ（質に対するＤＴＨを抑制
するとの結論が下され得る。
均値として腫脹％で示した。

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）特定の自己免疫疾患に特徴的なＴ−リンパ球によ
    り認識されるエピトープ又はその交差反応アナログを含
    む自己免疫疾患の治療もしくは予防用免疫毒素であって
    、前記エピトープ又はその交差反応アナログが細胞毒性
    物質に結合していることを特徴とする免疫毒素。
  2. （２）エピトープが関節軟骨たんぱく質中に存在してい
    ることを特徴とする請求項１に記載のリウマチ性関節炎
    の治療もしくは予防用免疫毒素。
  3. （３）エピトープがＴｈｒ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−
    Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎのアミノ酸配
    列を有していることを特徴とする請求項２に記載の免疫
    毒素。
  4. （４）エピトープがマイコバクテリウムの６５ＫＤたん
    ぱく質中に存在していることを特徴とする請求項１に記
    載のリウマチ性関節炎の治療もしくは予防用免疫毒素。
  5. （５）エピトープがＴｈｒ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−
    Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒのアミノ酸配
    列を有していることを特徴とする請求項４に記載の免疫
    毒素。
  6. （６）エピトープがミエリン塩基性たんぱく質中に存在
    していることを特徴とする請求項１に記載の多発性硬化
    症の治療もしくは予防用免疫毒素。
  7. （７）エピトープがアセチルコリン受容体中に存在して
    いることを特徴とする請求項１に記載の重症筋無力症の
    治療もしくは予防用免疫毒素。
  8. （８）細胞毒性物質がリボソーム不活性化たんぱく質で
    あることを特徴とする請求項１〜７のいずれかに記載の
    免疫毒素。
  9. （９）細胞毒性物質がラジオアイソトープであることを
    特徴とする請求項１〜７のいずれかに記載の免疫毒素。
  10. （１０）生物学的活性成分として請求項１〜９のいずれ
    かに記載の免疫毒素を１つ以上含む薬剤。
  11. （１１）エピトープ又はその交差反応アナログが直接又
    はリンカーを介して細胞毒性物質に結合していることを
    特徴とする請求項１〜９のいずれかに記載の免疫毒素の
    製造方法。
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