JPH02152998A - ヒトγ−インターフェロンとその製造方法並びに用途 - Google Patents
ヒトγ−インターフェロンとその製造方法並びに用途Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
（産業上の利用分野）
本発明は、ヒトグーインターフェロンとその製造方法並
びに用途に関するものであり、更に詳しくは、新規構造
を有するヒトグーインターフェロンとその製造方法並び
にこのヒトグーインターフェロンを有効成分としたヒト
グーインターフェロン感受性疾患の治療剤または予防剤
に関する。
びに用途に関するものであり、更に詳しくは、新規構造
を有するヒトグーインターフェロンとその製造方法並び
にこのヒトグーインターフェロンを有効成分としたヒト
グーインターフェロン感受性疾患の治療剤または予防剤
に関する。
（従来の技術）
ヒトインターフェロンには、α−インターフェロン（別
名、白血球インターフェロン）、β−インターフェロン
（別名、線維芽細胞インターフェロン）および７−イン
ターフェロン（別名、免疫インターフェロン、タイプＩ
Ｉインターフェロン）が知られており、このうち、α−
インターフェロンについてはリンパ芽球などから、β−
インターフェロンについては線維芽細胞などからの天然
型ヒトインターフェロンの製造方法が確立され、最近、
これらを利用した医薬品が市販されるまでに至った。
名、白血球インターフェロン）、β−インターフェロン
（別名、線維芽細胞インターフェロン）および７−イン
ターフェロン（別名、免疫インターフェロン、タイプＩ
Ｉインターフェロン）が知られており、このうち、α−
インターフェロンについてはリンパ芽球などから、β−
インターフェロンについては線維芽細胞などからの天然
型ヒトインターフェロンの製造方法が確立され、最近、
これらを利用した医薬品が市販されるまでに至った。
一方、ヒトグーインターフェロンについては、多数の製
造方法が提案されているものの、いずれも未だ工業的に
実施されるに至っていない。
造方法が提案されているものの、いずれも未だ工業的に
実施されるに至っていない。
一般に、ヒトグーインターフェロンの大量製造方法とし
て最も期待され、可能性が高いとされて営た方法は、遺
伝子組換え技術による大腸菌を用いたグーインターフェ
ロンの製造方法である（特開昭５８−２０１９９５号公
報、特開昭６０−２０２８９９号公報参照）。
て最も期待され、可能性が高いとされて営た方法は、遺
伝子組換え技術による大腸菌を用いたグーインターフェ
ロンの製造方法である（特開昭５８−２０１９９５号公
報、特開昭６０−２０２８９９号公報参照）。
しかしながら、この方法で製造されるグーインターフェ
ロンは、ポリペプチド鎖構造のみからなっていて、糖鎖
構造を有する天然型ヒトグーインターフェロンには程遠
いものである。そこで、ヒトグーインターフェロン遺伝
子をチャイニーズハムスター卵巣績ｆ！ （ＣＨＯ細胞
）に導入し、このａｍから糖鎖構造を有するヒトグーイ
ンターフェロンを製造する方法が検討された（特開昭６
２−２８９６００号公１ｉ）０また、ヨーロピアン ジ
ャーナル オンパイオケミストリー（Ｅｕｒｏｐｅａｎ
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）
、Ｖｏｌ、１５６．６５１〜６５４頁（１９８６年）で
は、このチャイニーズハムスター卵巣細胞から製造され
るヒト７−インターフェロンの糖鎖構造について詳細に
報告し、その構造は、 であると結論している。
ロンは、ポリペプチド鎖構造のみからなっていて、糖鎖
構造を有する天然型ヒトグーインターフェロンには程遠
いものである。そこで、ヒトグーインターフェロン遺伝
子をチャイニーズハムスター卵巣績ｆ！ （ＣＨＯ細胞
）に導入し、このａｍから糖鎖構造を有するヒトグーイ
ンターフェロンを製造する方法が検討された（特開昭６
２−２８９６００号公１ｉ）０また、ヨーロピアン ジ
ャーナル オンパイオケミストリー（Ｅｕｒｏｐｅａｎ
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）
、Ｖｏｌ、１５６．６５１〜６５４頁（１９８６年）で
は、このチャイニーズハムスター卵巣細胞から製造され
るヒト７−インターフェロンの糖鎖構造について詳細に
報告し、その構造は、 であると結論している。
しかしながら、これらは、あくまでチャイニーズハムス
ター卵巣細胞からのヒト７−インターフェロンの糖鎖構
造を示しているに過ぎない。
ター卵巣細胞からのヒト７−インターフェロンの糖鎖構
造を示しているに過ぎない。
ヒト由来細胞からのグーインターフェロンの糖鎖構造に
ついては、「日経バイオチク、 １９８６年９月２２日
号、第５頁に、その一部が報告され、その構造は、 （ＮｅｕＡｃ）−Ｇａｌ−ＧｌｃＮＡｃ−Ｍａｎ＞Ｍａ
ｎ−ＧｌｃＮＡｃ−ＧｌｃＮＡｃ−、Ａｓｎ（ＮｅｕＡ
ｃ）−Ｇａｌ−ＧｌｃＮＡｃ−Ｍａｎであるとしている
。
ついては、「日経バイオチク、 １９８６年９月２２日
号、第５頁に、その一部が報告され、その構造は、 （ＮｅｕＡｃ）−Ｇａｌ−ＧｌｃＮＡｃ−Ｍａｎ＞Ｍａ
ｎ−ＧｌｃＮＡｃ−ＧｌｃＮＡｃ−、Ａｓｎ（ＮｅｕＡ
ｃ）−Ｇａｌ−ＧｌｃＮＡｃ−Ｍａｎであるとしている
。
しかしながら、その＊＊構造の結合様式は不明であり、
チャイニーズハムスター卵巣ｍ胞からのものとの異同も
明らかでない。
チャイニーズハムスター卵巣ｍ胞からのものとの異同も
明らかでない。
（発明が解決しようとする課題）
ヒト疾患を治療し、または、予防するには、本質的にヒ
ト由来の細胞から産生きれ、かつ、構造の解明きれたヒ
トグーインターフェロンを使用することが、抗原、抗体
反応などの副作用の懸念もなく、安全であり優れている
。本発明は、構造の解明された天然型ヒトグーインター
フェロンの確立を目差し、その製造方法並びに用途を確
立しようとするものである。
ト由来の細胞から産生きれ、かつ、構造の解明きれたヒ
トグーインターフェロンを使用することが、抗原、抗体
反応などの副作用の懸念もなく、安全であり優れている
。本発明は、構造の解明された天然型ヒトグーインター
フェロンの確立を目差し、その製造方法並びに用途を確
立しようとするものである。
（課題を解決するための手段）
ヒト由来の細胞に誘導剤を接触させて天然型ヒトグーイ
ンターフェロンを産生させ、これを高度に精製、採取し
、そのポリペプチド鎖並びにｍｓを解析し、その天然型
ヒトグーインターフェロンの構造を解明した。その結果
、ヒト由来細胞に誘導剤を接触させ産生きれるヒトグー
インターフェロンは、新規な構造を持つ糖蛋白質であっ
て、 Ｌｙｓ Ａｓｐ Ａｓｐ Ｇｉｎ Ｓｅｒ Ｉｌｅ Ｇ
ｉｎ Ｌｙｓ Ｓｅｒ Ｖａｔ Ｇｌｕ Ｔｈｒ Ｉｌ
ｅ Ｌｙｓ Ｇｌｕ８０
９゜Ａｓｐ Ｍｅｔ Ａｓ
ｎ Ｖａｌ Ｌｙｓ Ｐｈｅ Ｐｈｅ Ａｓｎ Ｓｅｒ
Ａｓｎ Ｌｙｓ Ｌｙｓ Ｌｙｓ Ａｒｇ ＡｓｐＡ
ｓｐ Ｐｈｅ Ｇｌｕ Ｌｙｓ Ｌｅｕ Ｔｈｒ Ａｓ
ｎ Ｔｙｒ Ｓｅｒ Ｖａｌ Ｔｈｒ Ａｓｐ Ｌｅｕ
Ａｓｎ Ｖａ１＋＋０
１２０Ｇｌｎ Ａｒｇ
Ｌｙｓ Ａｌａ ＩＩｓ ）Ｉｔｓ Ｇｌｕ Ｌｅｕ
ＩＩｓ Ｇｉｎ Ｖａｔ Ｍｅｔ Ａｌａ Ｇｌｕ
ＬｅｕＳｅｒ Ｐｒｏ Ａｌａ Ａｌａ Ｌｙｓ Ｔｈ
ｒ Ｇｌｙ Ｌｙｓ Ａｒｇ Ｌｙｓ Ａｒｇ Ｓｅｒ
Ｇｉｎ Ｍｅｔ ＬｅｕＰｈｅ Ａｇｒ Ｇｌｙ 、式ＩＩ ＋ 式Ｉ： ｐｙｒｏＧｌｕ Ａｓｐ Ｐｒｏ Ｔｙｒ Ｖａｌ Ｌ
ｙｓ Ｇｌｕ Ａｌａ Ｇｌｕ Ａｓｎ Ｌｅｕ Ｌｙ
ｓ Ｌｙｓ Ｔｙｒ ＰｈｅＡｓｎ Ａｌａ Ｇｌ
ｙ ｌ１ｉｓ Ｓｅｒ Ａｓｐ Ｖａｌ Ａ
ｌａ Ａｓｐ Ａｓｎ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ｌ
ｅｕ Ｐｈｅ ＬｅｕＧｌｙ Ｉｌｅ Ｌｅｕ Ｌ
ｙｓ Ａｓｎ Ｔｒｐ Ｌｙｓ Ｇｌｕ Ｇｌｕ Ｓｅ
ｒ Ａｓｐ Ａｒｇ Ｌｙｓ Ｉｌｅ ＭｅｔＧｉｎ
Ｓｅｒ Ｇｌｎ Ｉｌｅ Ｖａｌ Ｓｅｒ Ｐｈｅ Ｔ
ｙｒ Ｐｈｅ Ｌｙｓ Ｌｅｕ Ｐｈｅ Ｌｙｓ Ａｓ
ｎ ＰｈｅｐｙｒｏＧｌｕ Ａｓｐ Ｐｒｏ Ｔｙｒ
Ｖａｌ Ｌｙｓ Ｇｌｕ Ａｌａ Ｇｌｕ Ａｓｎ Ｌ
ｅｕ Ｌｙｓ Ｌｙｓ Ｔｙｒ ＰｈｅＡｓｎ Ａｌａ
Ｇｌｙ １（ｉｓ Ｓｅｒ Ａｓｐ Ｖａｌ Ａｌａ
Ａｓｐ Ａｓｎ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ｌｅｕ Ｐｈｅ
ＬｅｕＧｌｙ Ｉｌｅ Ｌｅｕ Ｌｙｓ Ａｓｎ Ｔｒ
ｐ Ｌｙｓ Ｇｌｕ Ｇｌｕ Ｓｅｒ Ａｓｐ Ａｒｇ
Ｌｙｓ Ｌｌｅ ＭｅｔＧｉｎ Ｓｅｒ Ｇｉｎ Ｉ
ｌｅ Ｖａｔ Ｓｅｒ Ｐｈｅ Ｔｙｒ Ｐｈａ Ｌｙ
ｓ Ｌｅｕ Ｐｈｅ Ｌｙｓ Ａｓｎ ＰｈｅＬｙｓ
Ａｓｐ Ａｓｐ Ｇｌｎ Ｓｅｒ ＩＩ＠Ｇｌｎ Ｌｙ
ｓ Ｓｅｒ Ｖａｌ Ｇｌｕ Ｔｈｒ ｌｉｅ Ｌｙｓ
Ｇｌｕ８０
９゜Ａｓｐ Ｍｅｔ Ａｓｎ Ｖａ
ｌ Ｌｙｓ Ｐｈｅ Ｐｈｅ Ａｓｎ Ｓｅｒ Ａｓｎ
Ｌｙｓ Ｌｙｓ Ｌｙｓ Ａｒｇ ＡｓｐＡｓｐ Ｐ
ｈｅ Ｇｌｕ Ｌｙｓ Ｌｅｕ Ｔｈｒ Ａｓｎ Ｔｙ
ｒ Ｓｅｒ Ｖａｌ Ｔｈｒ Ａｓｐ Ｌｅｕ Ａｓｎ
Ｖａｔｌｌｏ
１２０Ｇｉｎ Ａｒｇ Ｌ
ｙｓ Ａｌａ Ｉｌｅ ）Ｉｔｓ Ｇｌｕ Ｌｅｕ
Ｉｌｅ Ｇｉｎ Ｖａｌ １４ｅｔ Ａｌａ Ｇｌ
ｕ Ｌｅｕ、弐■： Ｓｅｒ Ｐｒｏ ＡＬａ Ａｌａ Ｌｙｓ Ｔｈｒ Ｇ
ｌｙ Ｌｙｓ Ａｒｇ、式１１１： ％式％ または式Ｖ： Ｓｅｒ Ｐｒｏ Ａｌａ Ａｌａ Ｌｙｓ Ｔｈｒ Ｇ
ｌｙ Ｌｙｓ＋
１０ｐｙｒｏＧｌｕ Ａｓｐ
Ｐｒｏ Ｔｙｒ Ｖａｌ Ｌｙｓ Ｇｌｕ Ａｌａ
Ｇｌｕ Ａｓｎ Ｌｅｕ Ｌｙｓ Ｌｙｓ Ｔｙｒ Ｐ
ｈｅＡｓｎ Ａｌａ Ｇｌｙ Ｈｉｓ Ｓｅｒ Ａｓｐ
Ｖａｌ Ａｌａ Ａｓｐ Ａｓｎ Ｇｌｙ Ｔｈｒ
Ｌｅｕ Ｐｈｅ ＬｅｕＧｌｙ Ｉｌｅ Ｌｅｕ Ｌｙ
ｓ Ａｓｎ Ｔｒｐ Ｌｙｓ Ｇｌｕ Ｇｌｕ Ｓｅｒ
Ａｓｐ Ａｒｇ Ｌｙｓ Ｉｌｅ ）ＧｅｔＧｉｎ
Ｓｅｒ Ｇｉｎ Ｉｌｅ Ｖａｌ Ｓｅｒ Ｐｈｅ Ｔ
ｙｒ ＰｈｅＬｙｓ Ｌｅｕ Ｐｈｅ Ｌｙｓ Ａｓｎ
Ｐｈｅ１、ｙＳＡｓｐ Ａｓｐ Ｇｌｎ Ｓｅｒ Ｉ
ｌｅ Ｇｉｎ Ｌｙｓ Ｓｅｒ Ｖａｌ Ｇｌｕ Ｔｈ
ｒ Ｉｌｅ Ｌｙｓ ＧｌｕＡｓｐ Ｍｅｔ Ａｓｎ
Ｖａｔ Ｌｙｓ Ｐｈｅ Ｐｈｅ Ａｓｎ Ｓｅｒ Ａ
ｓｎ Ｌｙｓ Ｌｙｓ Ｌｙｓ Ａｒｇ ＡｓｐＡｓｐ
ＰｈｅＧｌｕ Ｌｙｓ Ｌｅｕ Ｔｈｒ Ａｓｎ Ｔ
ｙｒ Ｓｅｒ Ｖａｔ Ｔｈｒ Ａｓｐ Ｌｅｕ Ａｓ
ｎ Ｖａｌｌｌｏ
１２０Ｇ
ｉｎ Ａｒｇ Ｌｙｓ Ａｌａ Ｉｌｅ Ｈｉｓ Ｇｌ
ｕ Ｌｅｕ ｌｉｅ Ｇｉｎ Ｖａｌ Ｍｅｔ Ａｌａ
Ｇｌｕ ＬｅｕＳｅｒ Ｐｒｏ Ａｌａ Ａｌａ Ｌ
ｙｓ Ｔｈｒ（ただし、これら式中の略号表記は、本明
細書を通じて、当該分野で慣用されているＬ−アミノ酸
の略号表記を示すものとする。）で示されるポリペプチ
ド鎖のＮ末端側から第２５番目および第９７番目に存在
するアスパラギンの一方または双方に、 式■： 式Ｖｆｆ ： Ｈ涜α（２−Ｍｌ）Ｇａｌβ（１→４）ＧｌｃＮＡｅβ
（１→２）廟■１↓ ハ 式■： ↑ Ｈｅｕｋａ （２−＋６）Ｇａｌβ（１→４）ＧｌｃＨ
Ａｃβ（１→２）Ｍａｒ＋ａｌ、式■： ＨｅｕＡｅ ａ （２→３）ム１β（１→４）ＧｌｅＮ
Ａｃβ（１→心−α１↓ ハ 、式Ｘ： ↑ ＮｅｕＡｃａ （２−＋６）Ｇａｌβ（１→４）Ｇｌｃ
ＨＡｅβ（１→２）ｌ’ｙａｌまｒ二は式ＸＩ： ↑ Ｇａｌβ（１→４）ＧＩｃＨＡｃβ（１→２））４ａｎ
ａ１↑ Ｆｕｃα１ （ただし、これら式中のＮｅｕＡｃ、ＧＩｃＮＡｃ、Ｇ
ａｌ、ＭａｎおよびＦｕｃは、本明細書を通じて、それ
ぞれ、Ｎ−アセチルノイラミン酸、Ｎ−アセチル−Ｄ−
プルコサミン、Ｄ−ガラクトース、Ｄ−マンノース及び
Ｌ−フコースを示すものと−する。） ひ示されるｍｓを結合しているヒト）・−インターフェ
ロンであることを見い出し、更に、このヒト１−インタ
ーフェロンの用途を確立して本発明を完成した。
ンターフェロンを産生させ、これを高度に精製、採取し
、そのポリペプチド鎖並びにｍｓを解析し、その天然型
ヒトグーインターフェロンの構造を解明した。その結果
、ヒト由来細胞に誘導剤を接触させ産生きれるヒトグー
インターフェロンは、新規な構造を持つ糖蛋白質であっ
て、 Ｌｙｓ Ａｓｐ Ａｓｐ Ｇｉｎ Ｓｅｒ Ｉｌｅ Ｇ
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ｅ Ｌｙｓ Ｇｌｕ８０
９゜Ａｓｐ Ｍｅｔ Ａｓ
ｎ Ｖａｌ Ｌｙｓ Ｐｈｅ Ｐｈｅ Ａｓｎ Ｓｅｒ
Ａｓｎ Ｌｙｓ Ｌｙｓ Ｌｙｓ Ａｒｇ ＡｓｐＡ
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１２０Ｇｌｎ Ａｒｇ
Ｌｙｓ Ａｌａ ＩＩｓ ）Ｉｔｓ Ｇｌｕ Ｌｅｕ
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Ａｓｐ Ａｓｎ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ｌｅｕ Ｐｈｅ
ＬｅｕＧｌｙ Ｉｌｅ Ｌｅｕ Ｌｙｓ Ａｓｎ Ｔｒ
ｐ Ｌｙｓ Ｇｌｕ Ｇｌｕ Ｓｅｒ Ａｓｐ Ａｒｇ
Ｌｙｓ Ｌｌｅ ＭｅｔＧｉｎ Ｓｅｒ Ｇｉｎ Ｉ
ｌｅ Ｖａｔ Ｓｅｒ Ｐｈｅ Ｔｙｒ Ｐｈａ Ｌｙ
ｓ Ｌｅｕ Ｐｈｅ Ｌｙｓ Ａｓｎ ＰｈｅＬｙｓ
Ａｓｐ Ａｓｐ Ｇｌｎ Ｓｅｒ ＩＩ＠Ｇｌｎ Ｌｙ
ｓ Ｓｅｒ Ｖａｌ Ｇｌｕ Ｔｈｒ ｌｉｅ Ｌｙｓ
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Ｌｙｓ Ｌｙｓ Ｌｙｓ Ａｒｇ ＡｓｐＡｓｐ Ｐ
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Ｖａｔｌｌｏ
１２０Ｇｉｎ Ａｒｇ Ｌ
ｙｓ Ａｌａ Ｉｌｅ ）Ｉｔｓ Ｇｌｕ Ｌｅｕ
Ｉｌｅ Ｇｉｎ Ｖａｌ １４ｅｔ Ａｌａ Ｇｌ
ｕ Ｌｅｕ、弐■： Ｓｅｒ Ｐｒｏ ＡＬａ Ａｌａ Ｌｙｓ Ｔｈｒ Ｇ
ｌｙ Ｌｙｓ Ａｒｇ、式１１１： ％式％ または式Ｖ： Ｓｅｒ Ｐｒｏ Ａｌａ Ａｌａ Ｌｙｓ Ｔｈｒ Ｇ
ｌｙ Ｌｙｓ＋
１０ｐｙｒｏＧｌｕ Ａｓｐ
Ｐｒｏ Ｔｙｒ Ｖａｌ Ｌｙｓ Ｇｌｕ Ａｌａ
Ｇｌｕ Ａｓｎ Ｌｅｕ Ｌｙｓ Ｌｙｓ Ｔｙｒ Ｐ
ｈｅＡｓｎ Ａｌａ Ｇｌｙ Ｈｉｓ Ｓｅｒ Ａｓｐ
Ｖａｌ Ａｌａ Ａｓｐ Ａｓｎ Ｇｌｙ Ｔｈｒ
Ｌｅｕ Ｐｈｅ ＬｅｕＧｌｙ Ｉｌｅ Ｌｅｕ Ｌｙ
ｓ Ａｓｎ Ｔｒｐ Ｌｙｓ Ｇｌｕ Ｇｌｕ Ｓｅｒ
Ａｓｐ Ａｒｇ Ｌｙｓ Ｉｌｅ ）ＧｅｔＧｉｎ
Ｓｅｒ Ｇｉｎ Ｉｌｅ Ｖａｌ Ｓｅｒ Ｐｈｅ Ｔ
ｙｒ ＰｈｅＬｙｓ Ｌｅｕ Ｐｈｅ Ｌｙｓ Ａｓｎ
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Ｖａｔ Ｌｙｓ Ｐｈｅ Ｐｈｅ Ａｓｎ Ｓｅｒ Ａ
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Ｇｌｕ ＬｅｕＳｅｒ Ｐｒｏ Ａｌａ Ａｌａ Ｌ
ｙｓ Ｔｈｒ（ただし、これら式中の略号表記は、本明
細書を通じて、当該分野で慣用されているＬ−アミノ酸
の略号表記を示すものとする。）で示されるポリペプチ
ド鎖のＮ末端側から第２５番目および第９７番目に存在
するアスパラギンの一方または双方に、 式■： 式Ｖｆｆ ： Ｈ涜α（２−Ｍｌ）Ｇａｌβ（１→４）ＧｌｃＮＡｅβ
（１→２）廟■１↓ ハ 式■： ↑ Ｈｅｕｋａ （２−＋６）Ｇａｌβ（１→４）ＧｌｃＨ
Ａｃβ（１→２）Ｍａｒ＋ａｌ、式■： ＨｅｕＡｅ ａ （２→３）ム１β（１→４）ＧｌｅＮ
Ａｃβ（１→心−α１↓ ハ 、式Ｘ： ↑ ＮｅｕＡｃａ （２−＋６）Ｇａｌβ（１→４）Ｇｌｃ
ＨＡｅβ（１→２）ｌ’ｙａｌまｒ二は式ＸＩ： ↑ Ｇａｌβ（１→４）ＧＩｃＨＡｃβ（１→２））４ａｎ
ａ１↑ Ｆｕｃα１ （ただし、これら式中のＮｅｕＡｃ、ＧＩｃＮＡｃ、Ｇ
ａｌ、ＭａｎおよびＦｕｃは、本明細書を通じて、それ
ぞれ、Ｎ−アセチルノイラミン酸、Ｎ−アセチル−Ｄ−
プルコサミン、Ｄ−ガラクトース、Ｄ−マンノース及び
Ｌ−フコースを示すものと−する。） ひ示されるｍｓを結合しているヒト）・−インターフェ
ロンであることを見い出し、更に、このヒト１−インタ
ーフェロンの用途を確立して本発明を完成した。
本発明のヒトグーインターフェロンの製造方法は、本発
明で新規構造のとトγ−−インターフェロンを確立した
ことより、種々の製造方法を適宜選択できることとなっ
た。
明で新規構造のとトγ−−インターフェロンを確立した
ことより、種々の製造方法を適宜選択できることとなっ
た。
一般には、ヒト由来の細胞に誘導剤を接触させて天然型
ヒトグーインターフェロンを産生させ、これを精製採取
する。
ヒトグーインターフェロンを産生させ、これを精製採取
する。
また、遺伝子組換え技術によって、ヒト７−インターフ
ェロン遺伝子を他のヒト由来細胞に導入するか、または
細胞融合技術によって、ヒトツーインターフェロン産生
能を有するヒト由来の細胞を他のヒト由来の細胞と融合
させて、ヒトグーインターフェロンを誘導剤の接触を必
要とすることなく産生させたり、その産生量を高めたり
して、本発明のヒトグーインターフェロンを製造するこ
とも有利に実施できる。
ェロン遺伝子を他のヒト由来細胞に導入するか、または
細胞融合技術によって、ヒトツーインターフェロン産生
能を有するヒト由来の細胞を他のヒト由来の細胞と融合
させて、ヒトグーインターフェロンを誘導剤の接触を必
要とすることなく産生させたり、その産生量を高めたり
して、本発明のヒトグーインターフェロンを製造するこ
とも有利に実施できる。
また、必要ならば、遺伝子組換え技術による大腸闇など
の微生物から産生しなヒトグーポリペプチド鎖または有
機化学的若しくは生化学的に合成されるポリペプチド鎖
などに、例えば、グリコジル トランスフェラーゼを用
いてｍ鎮を生化学的に転移させるなどの方法を採用して
本発明のヒト７−インターフェロンを製造することも随
意である。
の微生物から産生しなヒトグーポリペプチド鎖または有
機化学的若しくは生化学的に合成されるポリペプチド鎖
などに、例えば、グリコジル トランスフェラーゼを用
いてｍ鎮を生化学的に転移させるなどの方法を採用して
本発明のヒト７−インターフェロンを製造することも随
意である。
ヒト由来の細胞としては、例えば、特公昭６３−１２９
６号公報に開示されているＢＡＬＬ−１細胞、ＴＡＬＬ
−１細胞、ＭＯＬＴ−３細胞などの培養株化きれたヒト
由来の細胞、特開昭６３−１５２９９３号公報に開示さ
れているＨＢＬ−３８細胞、ＨＬ、 −６０ｍ胞、ＫＧ
−１細胞、ＭＬ−１細胞などの培養株化されたヒト由来
の骨髄単球系細胞などが適宜使用され、更に必要ならば
、ヒト末梢血から調製されるバフィーコートなどの白血
球細胞を用いることもできる。
６号公報に開示されているＢＡＬＬ−１細胞、ＴＡＬＬ
−１細胞、ＭＯＬＴ−３細胞などの培養株化きれたヒト
由来の細胞、特開昭６３−１５２９９３号公報に開示さ
れているＨＢＬ−３８細胞、ＨＬ、 −６０ｍ胞、ＫＧ
−１細胞、ＭＬ−１細胞などの培養株化されたヒト由来
の骨髄単球系細胞などが適宜使用され、更に必要ならば
、ヒト末梢血から調製されるバフィーコートなどの白血
球細胞を用いることもできる。
これら細胞を用いて、ヒトグーインターフェロンを産生
せしめる方法は、通常、ヒト由来の細胞を約２０〜４０
℃に保った栄養培地に細胞濃度約１０５〜１０”／ｍＬ
になるように浮遊させ、これに誘導剤を加えて接触させ
ることにより行なわれる。
せしめる方法は、通常、ヒト由来の細胞を約２０〜４０
℃に保った栄養培地に細胞濃度約１０５〜１０”／ｍＬ
になるように浮遊させ、これに誘導剤を加えて接触させ
ることにより行なわれる。
誘導剤としてはグーインターフェロンが産生きれるもの
であればよく、通常、例えば、フィトヘマグルチニン、
コンカナバリンＡ１ポークウイードミトーゲン、リボポ
リサツカリド、リビドＡ、エンドトキシン、多１１類、
細閑などのミトーゲンが好適である。
であればよく、通常、例えば、フィトヘマグルチニン、
コンカナバリンＡ１ポークウイードミトーゲン、リボポ
リサツカリド、リビドＡ、エンドトキシン、多１１類、
細閑などのミトーゲンが好適である。
また、感作化された細胞にとっては、抗原もグーインタ
ーフェロン誘導剤である。
ーフェロン誘導剤である。
これらグーインターフェロン誘導剤を用いる場合には、
通常約０．００１μｇ／ｍＬ〜１０ｍｇ／＠Ｌの濃度で
使用される。必要ならば、例えば、ウィルス、核酸、ポ
リヌクレオチドなどのα−インターフェロン誘導剤を併
用することもできる。
通常約０．００１μｇ／ｍＬ〜１０ｍｇ／＠Ｌの濃度で
使用される。必要ならば、例えば、ウィルス、核酸、ポ
リヌクレオチドなどのα−インターフェロン誘導剤を併
用することもできる。
このようにして産生きれたヒトグーインターフェロンは
、公知の分離精製方法、例えば、塩析・透析、濾過、遠
心分離、濃縮、凍結乾燥などを行うことによって容易に
精製分離し、採取することができる。
、公知の分離精製方法、例えば、塩析・透析、濾過、遠
心分離、濃縮、凍結乾燥などを行うことによって容易に
精製分離し、採取することができる。
更に高度の精製を必要とする場合には、例えば、イオン
交換体への吸着・溶出、ゲル濾過、アフィニティークロ
マトグラフィー、等電点分画、高速液体クロマトグラフ
ィー、電気泳動などの公知の方法を更に組み合わせれば
よく、とりわけ、モノクローナル抗体を利用したクロマ
トグラフィーなどにより最高純度のヒトブーインターフ
ェロンを採取することも可能である。
交換体への吸着・溶出、ゲル濾過、アフィニティークロ
マトグラフィー、等電点分画、高速液体クロマトグラフ
ィー、電気泳動などの公知の方法を更に組み合わせれば
よく、とりわけ、モノクローナル抗体を利用したクロマ
トグラフィーなどにより最高純度のヒトブーインターフ
ェロンを採取することも可能である。
このようにしてｔ与られるヒトグーインターフェロンは
、ヒトグーインターフェロン感受性疾患の治療剤、予防
剤などとして有利に利用できる。
、ヒトグーインターフェロン感受性疾患の治療剤、予防
剤などとして有利に利用できる。
ヒト７−インターフェロン感受性疾患とは、ヒトグーイ
ンターフェロンによって治療され、若しくは予防される
疾患であり、それがウィルス性疾患、例えば、流行性血
膜炎、ヘルペス性角膜炎、インフルエンザ、風疹、血清
肝炎、エイズなどであってもよく、また、非つイスル性
疾基、例えば、大積癌、腎癌、肺癌、肝癌、骨肉１など
の悪性腫瘍、更には、アトピー性アレルギー、重症筋無
力症、Ｉｌ凍原病悪性貧血、関節リウマチ、全身性エリ
テマトーデスなどの免疫疾患などであってもよい。
ンターフェロンによって治療され、若しくは予防される
疾患であり、それがウィルス性疾患、例えば、流行性血
膜炎、ヘルペス性角膜炎、インフルエンザ、風疹、血清
肝炎、エイズなどであってもよく、また、非つイスル性
疾基、例えば、大積癌、腎癌、肺癌、肝癌、骨肉１など
の悪性腫瘍、更には、アトピー性アレルギー、重症筋無
力症、Ｉｌ凍原病悪性貧血、関節リウマチ、全身性エリ
テマトーデスなどの免疫疾患などであってもよい。
まｔこ、ヒト７−インターフェロン感受性疾患の治療剤
、予防剤は、その目的に応じて、その形状を自由に遷択
できる。その−例を上げれば、噴霧剤、点眼剤、うがい
剤、注射剤などの液剤、軟膏のようなペースト剤、粉剤
、顆粒剤、錠剤なとの固剤なとである。
、予防剤は、その目的に応じて、その形状を自由に遷択
できる。その−例を上げれば、噴霧剤、点眼剤、うがい
剤、注射剤などの液剤、軟膏のようなペースト剤、粉剤
、顆粒剤、錠剤なとの固剤なとである。
これら薬剤に、ヒトグーインターフェロンを、通常、ダ
ラム当り１〜１０，０００，０００単位程度の活性を含
有きせればよく、必要に応じてヒト７−インターフェロ
ンとともに他のリンホカイン、例えば、α−インターフ
ェロン、β−インターフェロン、ツモア ネクロシス
ファクター、リンホトキシン、インターロイキン２、Ｂ
細胞分化因子など、更には、他の天然または合成化学療
法剤などの１種または２種以上を有効成分として含有せ
しめ、その治療、予防効果を更に高めることも有利に実
施できる。
ラム当り１〜１０，０００，０００単位程度の活性を含
有きせればよく、必要に応じてヒト７−インターフェロ
ンとともに他のリンホカイン、例えば、α−インターフ
ェロン、β−インターフェロン、ツモア ネクロシス
ファクター、リンホトキシン、インターロイキン２、Ｂ
細胞分化因子など、更には、他の天然または合成化学療
法剤などの１種または２種以上を有効成分として含有せ
しめ、その治療、予防効果を更に高めることも有利に実
施できる。
更に必要ならば、補助剤、増量剤、安定剤などの１種ま
たは２種以上を併用することも随意である。このように
して製造される本発明のヒト７−インターフェロン感受
性疾患の治療剤、予防剤は、例えば、抗ウィルス剤、抗
！ｌ瘍剤として、また、抗腫瘍性化学療法剤の抗腫瘍効
果増強剤、悪性腫瘍の転移抑制、再発防止剤、免Ｆ！２
調節剤、免疫疾患治療剤などとして有利に利用できる。
たは２種以上を併用することも随意である。このように
して製造される本発明のヒト７−インターフェロン感受
性疾患の治療剤、予防剤は、例えば、抗ウィルス剤、抗
！ｌ瘍剤として、また、抗腫瘍性化学療法剤の抗腫瘍効
果増強剤、悪性腫瘍の転移抑制、再発防止剤、免Ｆ！２
調節剤、免疫疾患治療剤などとして有利に利用できる。
ヒトに種特異性の高いインターフェロンの活性は、「蛋
白質核酸酵素４、Ｖｏｌ、２０、Ｎｏ、６．６１６〜６
４３頁（１９７５年）に報告されているヒト羊膜由来の
ＦＬ細胞を使用して、公知のプラーク半減法で測定した
。
白質核酸酵素４、Ｖｏｌ、２０、Ｎｏ、６．６１６〜６
４３頁（１９７５年）に報告されているヒト羊膜由来の
ＦＬ細胞を使用して、公知のプラーク半減法で測定した
。
なお、ヒトグーインターフェロンの活性は、抗ヒトα−
インターフェロン抗体及び抗ヒトβ−インターフェロン
抗体を共存させて、ヒトα−インターフェロン及びヒト
β−インターフェロンを中和後測定した。
インターフェロン抗体及び抗ヒトβ−インターフェロン
抗体を共存させて、ヒトα−インターフェロン及びヒト
β−インターフェロンを中和後測定した。
以下、実施例で本発明を説明する。
なお、これら実施例は、本発明を例示しているものであ
って、本発明の限定を意図しているものではない。
って、本発明の限定を意図しているものではない。
実施例Ａ−１，ヒト７−インターフェロン（１）高純度
ヒトグーインターフェロンの調製新生児のハムスターに
、ウサギから公知の方法で調製した抗血清を予め注射し
、ハムスターの免疫反応を弱めた後、その皮下にＫＯ−
１細胞（ＡＴＣＣＣＣＬ２４８）を移植し、その後、通
常の方法で３！ｆＳ１１飼育した。皮下に生じた約１５
ｇの腫瘍を摘出した後、コラゲナーゼ含有生理食塩水に
’！！！濁して、細胞を分散、分取した。この細胞をＲ
ＰＭ・１１８４０培地で洗浄した後、同じ組成の培地に
！１１！濃度が約２ Ｘ １０’／ｍＬになるように浮
遊させ、これに糺当り約５μｇのりボポリサッカリドを
加え、３７℃、２日間保ち、ヒトグーインターフェロン
を産生きせた。これを遠心分離し、上清ｍＬ当り約４５
，０００単位、ハムスター１匹当り約３５，０００，０
００単位のヒトグーインターフェロンを得た。この上清
を膜濃縮し、精密濾過後、常法に従って、抗とトフーイ
ンターフェロン抗体カラム（商品名、γ−Ｓ ｅｐｈａ
ｒｏｓｅ ｓ英国セルチック社製造）を用いるカラムク
ロマトグラフィーを行い、次いで濃縮、ゲル濾過してヒ
ト７−インターフェロン活性を有する両分を採取し、活
性収率的８０％でヒト７−インターフェロン溶液を得た
。
ヒトグーインターフェロンの調製新生児のハムスターに
、ウサギから公知の方法で調製した抗血清を予め注射し
、ハムスターの免疫反応を弱めた後、その皮下にＫＯ−
１細胞（ＡＴＣＣＣＣＬ２４８）を移植し、その後、通
常の方法で３！ｆＳ１１飼育した。皮下に生じた約１５
ｇの腫瘍を摘出した後、コラゲナーゼ含有生理食塩水に
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！１１！濃度が約２ Ｘ １０’／ｍＬになるように浮
遊させ、これに糺当り約５μｇのりボポリサッカリドを
加え、３７℃、２日間保ち、ヒトグーインターフェロン
を産生きせた。これを遠心分離し、上清ｍＬ当り約４５
，０００単位、ハムスター１匹当り約３５，０００，０
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を膜濃縮し、精密濾過後、常法に従って、抗とトフーイ
ンターフェロン抗体カラム（商品名、γ−Ｓ ｅｐｈａ
ｒｏｓｅ ｓ英国セルチック社製造）を用いるカラムク
ロマトグラフィーを行い、次いで濃縮、ゲル濾過してヒ
ト７−インターフェロン活性を有する両分を採取し、活
性収率的８０％でヒト７−インターフェロン溶液を得た
。
本品は、高度に精製きれたヒトグーインターフェロン！
あって、その比活性は約２Ｘ１０’単位／Ｂ蛋白質であ
った。
あって、その比活性は約２Ｘ１０’単位／Ｂ蛋白質であ
った。
（２）ヒト７−インターフェロンの分子量（１）の方法
で調製した高純度ヒト７−インターフェロンを用いて、
ニー・グー・レムリ （Ｕ、に、Ｌａｅｍａ＋ｌｉ）、
ネイチャー （Ｎ ａｔｕｒｅ）、Ｖｏｌ、２２７．６
８０頁（１９７０年）に記載されている方法に準じて、
Ｓ’ＤＳ−ポリアクリルアミドゲル電気泳動方法により
測定したところ、約２４ 、０００、約２０．０００、
約１６゜０００を中心に複数のバンドが観察された。そ
れらの量は、モル比で、それぞれ、約７：２：１であっ
た。また、そのいずれのバンドにもヒトグーインターフ
ェロンの活性がみとめられた。更に、アール・エイ・カ
ビタニー（Ｒ，Ａ、Ｋａｐ蓋ｔａｎｙ）等、アナリティ
力ルパイオケミストリー（Ａｎａｌｙｔｌｃａｌ Ｂ
ｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、Ｖｏｌ、５６．３６１頁（
１９７３年）に記載されている方法に準じてＰＡＳ染色
（ｐｅｒｉｏｄｉｃ ａｃｉｄ ５ｈｉｆｆ ｂａｓｅ
５ｔａｉｎ）により＄１＊の存在を調べたところ、分
子量的２４ 、０００および約２ｏ、ｏｏｏのバンドが
陽性を示した。
で調製した高純度ヒト７−インターフェロンを用いて、
ニー・グー・レムリ （Ｕ、に、Ｌａｅｍａ＋ｌｉ）、
ネイチャー （Ｎ ａｔｕｒｅ）、Ｖｏｌ、２２７．６
８０頁（１９７０年）に記載されている方法に準じて、
Ｓ’ＤＳ−ポリアクリルアミドゲル電気泳動方法により
測定したところ、約２４ 、０００、約２０．０００、
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れらの量は、モル比で、それぞれ、約７：２：１であっ
た。また、そのいずれのバンドにもヒトグーインターフ
ェロンの活性がみとめられた。更に、アール・エイ・カ
ビタニー（Ｒ，Ａ、Ｋａｐ蓋ｔａｎｙ）等、アナリティ
力ルパイオケミストリー（Ａｎａｌｙｔｌｃａｌ Ｂ
ｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、Ｖｏｌ、５６．３６１頁（
１９７３年）に記載されている方法に準じてＰＡＳ染色
（ｐｅｒｉｏｄｉｃ ａｃｉｄ ５ｈｉｆｆ ｂａｓｅ
５ｔａｉｎ）により＄１＊の存在を調べたところ、分
子量的２４ 、０００および約２ｏ、ｏｏｏのバンドが
陽性を示した。
（３）ヒトグーインターフェロンのアミノ酸配列（１）
の方法で調製した高純度ヒトグーインターフェロンを用
いて、エルンスト◆リンデルクネヒト（Ｅｒｎｓｔ Ｒ
ｉｎｄｅｒｋｎｅｃｈｔ）等、ザジャーナルオンバイオ
ロジカルケミストリー（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｔ ｏ
ｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）
、 Ｖｏｌ、２５６、６７９０−６７９７Ｋ （１９８
４年）に記載されている方法に準じてアミノ酸配列を調
べた。
の方法で調製した高純度ヒトグーインターフェロンを用
いて、エルンスト◆リンデルクネヒト（Ｅｒｎｓｔ Ｒ
ｉｎｄｅｒｋｎｅｃｈｔ）等、ザジャーナルオンバイオ
ロジカルケミストリー（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｔ ｏ
ｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）
、 Ｖｏｌ、２５６、６７９０−６７９７Ｋ （１９８
４年）に記載されている方法に準じてアミノ酸配列を調
べた。
即ち、ヒトグーインターフェロンを、トリプシンまたは
Ｖ、プロテアーゼ（米国、シグマ社製造）で分解し、得
られるペプチド断片を高速液体クロマトグラフィーで分
取し、それぞれを気相プロテインシークエンサー（商品
名４７０Ａ型、米国、アプライドバイオシステム社製造
）にかけ、次いで高速液体クロマトグラフィーによや分
析して、アミノ酸配列を求めた。ただし、糖鎖を結合し
たペプチド断片は、グリコペプチダーゼＡ（生化学工業
株式会社製造）で糖鎖なはずした後、気相プロテインシ
ークエンサーにかけた。
Ｖ、プロテアーゼ（米国、シグマ社製造）で分解し、得
られるペプチド断片を高速液体クロマトグラフィーで分
取し、それぞれを気相プロテインシークエンサー（商品
名４７０Ａ型、米国、アプライドバイオシステム社製造
）にかけ、次いで高速液体クロマトグラフィーによや分
析して、アミノ酸配列を求めた。ただし、糖鎖を結合し
たペプチド断片は、グリコペプチダーゼＡ（生化学工業
株式会社製造）で糖鎖なはずした後、気相プロテインシ
ークエンサーにかけた。
以上の分析結果から、ヒトツーインターフェロンは、主
要構造として、 式Ｉ： １凰０ ｐｙｒｏＧｌｕ Ａｓｐ Ｐｒｏ Ｔｙｒ Ｖａｌ Ｌ
ｙｓ Ｇｌｕ Ａｌａ Ｇｌｕ Ａｓｎ Ｌｅｕ Ｌｙ
ｓ Ｌｙｓ Ｔｙｒ ＰｈｅＡｓｎ Ａｌａ Ｇｌｙ
）ｌｉｓ Ｓｅｒ Ａｓｐ Ｖａｌ Ａｌａ Ａｓｐ
Ａｓｎ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ｌｅｕ Ｐｈｅ ＬｅｕＧｕ
ｙ ＩＩｓ Ｌｅｕ Ｌｙｓ Ａｓｎ Ｔｒｐ Ｌｙｓ
Ｇｌｕ Ｇｌｕ Ｓｅｒ Ａｓｐ Ａｒｇ Ｌｙｓ
ＩＩｓ ）４ｅｔＧｌｎ Ｓｅｒ Ｇｉｎ Ｉｌｅ Ｖ
ａｌ Ｓｅｒ Ｐｈｅ Ｔｙｒ Ｐｈｅ Ｌｙｓ Ｌｅ
ｕ Ｐｈｅ Ｌｙｓ Ａｓｒｉ ＰｈｅＬｙｓ Ａｓｐ
Ａｓｐ Ｇｉｎ Ｓｅｒ ＩＩｓ Ｇｌｎ Ｌｙｓ
Ｓｅｒ Ｖａｌ Ｇｌｕ Ｔｈｒ Ｉｌｅ Ｌｙｓ Ｇ
ｌｕｓｏ
９０Ａｓｐ ｌ４
ｅｔ Ａｓｎ Ｖａｌ Ｌｙｓ Ｐｈｅ Ｐｈｅ Ａｓ
ｎ Ｓｅｒ Ａｓｎ Ｌｙｓ Ｌｙｓ Ｌｙｓ Ａｒｇ
Ａｓｐ０Ｏ Ａｓｐ Ｐｈｅ Ｇｌｕ Ｌｙｓ Ｌｅｕ Ｔｈｒ Ａ
ｓｎ Ｔｙｒ Ｓａｒ Ｖａｌ Ｔｈｒ Ａｓｐ Ｌｅ
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ｌｅ Ｌｅｕ Ｌｙｓ Ａｓｎ Ｔｒｐ Ｌｙｓ Ｇｌ
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Ｔｈｒ Ｇｌｙ Ｌｙｓ ＡｒｇＰｈｅ Ａｇｒ Ｇｌ
ｙ 、式！！＝ ｐｙｒｏＧｌｕ Ａｓｐ Ｐｒｏ Ｔｙｒ Ｖａｌ Ｌ
ｙｓ （ｉｌｕ Ａｌａ Ｇｌｕ Ａｓｎ Ｌｅｕ Ｌ
ｙｓ Ｌｙｓ Ｔｙｒ Ｐｈｅ、式■■： ｌ
ＩＱｐｙｒｏＧｌｕ Ａｓｐ Ｐ
ｒｏ Ｔｙｒ Ｖａｌ Ｌｙｓ Ｇｌｕ Ａｌａ Ｇｌ
ｕ Ａｓｎ Ｌｅｕ Ｌｙｓ Ｌｙｓ Ｔｙｒ Ｐｈｅ
Ａｓｎ Ａｌａ Ｇｌｙ Ｈｉｓ Ｓｅｒ Ａｓｐ Ｖ
ａｌ Ａｌａ Ａｓｐ Ａｓｎ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ｌｅ
ｕ Ｐｈｅ ＬｅｕＧｌｙ Ｉｌｅしｓｕ Ｌｙｓ Ａ
ｓｎ Ｔｒｐ Ｌｙｓ Ｇｌｕ （ｉｌｕ Ｓｅｒ Ａ
ｓｐ Ａｒｇ Ｌｙｓ ＩＩｇ ）４ｅｔＧｌｎ Ｓｅ
ｒ （３１ｎ ＩＩｓ Ｖａｌ Ｓａｒ Ｐｈｅ Ｔｙ
ｒ Ｐｈｅ Ｌｙｓ Ｌｅｕ Ｐｈｅ Ｌｙｓ Ａｓｎ
Ｐｈｅ）Ｏ Ｌｙｓ Ａｓｐ Ａｓｐ Ｇｌｎ Ｓｅｒ Ｉｌｅ Ｇ
ｌｎ Ｌｙｓ Ｓｅｒ Ｖａｌ Ｇｌｕ Ｔｈｒ Ｉｌ
ｅ Ｌｙｓ Ｇｌｕｓｏ
ｓ。
要構造として、 式Ｉ： １凰０ ｐｙｒｏＧｌｕ Ａｓｐ Ｐｒｏ Ｔｙｒ Ｖａｌ Ｌ
ｙｓ Ｇｌｕ Ａｌａ Ｇｌｕ Ａｓｎ Ｌｅｕ Ｌｙ
ｓ Ｌｙｓ Ｔｙｒ ＰｈｅＡｓｎ Ａｌａ Ｇｌｙ
）ｌｉｓ Ｓｅｒ Ａｓｐ Ｖａｌ Ａｌａ Ａｓｐ
Ａｓｎ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ｌｅｕ Ｐｈｅ ＬｅｕＧｕ
ｙ ＩＩｓ Ｌｅｕ Ｌｙｓ Ａｓｎ Ｔｒｐ Ｌｙｓ
Ｇｌｕ Ｇｌｕ Ｓｅｒ Ａｓｐ Ａｒｇ Ｌｙｓ
ＩＩｓ ）４ｅｔＧｌｎ Ｓｅｒ Ｇｉｎ Ｉｌｅ Ｖ
ａｌ Ｓｅｒ Ｐｈｅ Ｔｙｒ Ｐｈｅ Ｌｙｓ Ｌｅ
ｕ Ｐｈｅ Ｌｙｓ Ａｓｒｉ ＰｈｅＬｙｓ Ａｓｐ
Ａｓｐ Ｇｉｎ Ｓｅｒ ＩＩｓ Ｇｌｎ Ｌｙｓ
Ｓｅｒ Ｖａｌ Ｇｌｕ Ｔｈｒ Ｉｌｅ Ｌｙｓ Ｇ
ｌｕｓｏ
９０Ａｓｐ ｌ４
ｅｔ Ａｓｎ Ｖａｌ Ｌｙｓ Ｐｈｅ Ｐｈｅ Ａｓ
ｎ Ｓｅｒ Ａｓｎ Ｌｙｓ Ｌｙｓ Ｌｙｓ Ａｒｇ
Ａｓｐ０Ｏ Ａｓｐ Ｐｈｅ Ｇｌｕ Ｌｙｓ Ｌｅｕ Ｔｈｒ Ａ
ｓｎ Ｔｙｒ Ｓａｒ Ｖａｌ Ｔｈｒ Ａｓｐ Ｌｅ
ｕ Ａｓｎ Ｖａｌ監１０
１２０Ｇｌｎ Ａｒｇ Ｌｙｓ Ａｌａ Ｉｌｅ Ｈ
ｉｓ Ｇｌｕ Ｌａｕ ＩＩｓ Ｇｉｎ Ｖａｌ Ｍｅ
ｔ Ａｌａ Ｇｌｕ ＬｅｕＳｅｒ Ｐｒｏ Ａｌ
ａ Ａｌａ Ｌｙｓ Ｔｈｒ Ｇｌｙ Ｌｙ
ｓ Ａｒｇ Ｌｙｓ Ａｒｇ Ｓｅｒ Ｇｉ
ｎ Ｍｅｔ ＬｅｕＡｓｎ Ａｌａ Ｇｌｙ Ｈｉ
ｓ Ｓｅｒ Ａｓｐ Ｖａｌ Ａｌａ Ａｓｐ Ａｓｎ
Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ｌｅｕ Ｐｈｅ ＬｅｕＧｌｙ Ｉ
ｌｅ Ｌｅｕ Ｌｙｓ Ａｓｎ Ｔｒｐ Ｌｙｓ Ｇｌ
ｕ Ｇｌｕ Ｓｅｒ Ａｓｐ Ａｒｇ Ｌｙｓ Ｉｌｅ
ＭｅｔＧｉｎ Ｓｅｒ Ｇｌｎ Ｉｌｅ Ｖａｌ Ｓ
ｅｒ Ｐｈｅ Ｔｙｒ Ｐｈｅ Ｌｙｓ Ｌｅｕ Ｐｈ
ｅ Ｌｙｓ Ａｓｎ ＰｈｅＬｙｓ Ａｓｐ Ａｓｐ
Ｇｌｎ Ｓｅｒ Ｉｌｅ Ｇｉｎ Ｌｙｓ Ｓｅｒ Ｖ
ａｌ Ｇｌｕ Ｔｈｒ Ｉｌｅ Ｌｙｓ Ｇｌｕｓｏ
９０Ａｓｐ Ｍｅｔ Ａｓｎ Ｖ
ａｌ Ｌｙｓ Ｐｈｅ Ｐｈｅ Ａｓｎ Ｓａｒ Ａｓ
ｎ Ｌｙｓ Ｌｙｓ Ｌ、ｙｓ Ａｒｇ ＡｓｐＡｓｐ
Ｐｈｅ Ｇｌｕ Ｌｙｓ Ｌｅｕ Ｔｈｒ Ａｓｎ
Ｔｙｒ Ｓｅｒ Ｖａｌ Ｔｈｒ Ａｓｐ Ｌｅｕ Ａ
ｓｎ Ｖａｌｌｌｏ
１２０Ｇｌｎ
Ａｒｇ Ｌｙｓ Ａｌａ Ｉｌｅ Ｈｉｓ Ｇｌｕ Ｌ
ｅｕ Ｉｌｅ Ｇｌｎ Ｖａｌ Ｍｅｔ Ａｌａ Ｇｌ
ｕ ＬｅｕＳｅｒ Ｐｒｏ Ａｌａ Ａｌａ Ｌｙｓ
Ｔｈｒ Ｇｌｙ Ｌｙｓ ＡｒｇＰｈｅ Ａｇｒ Ｇｌ
ｙ 、式！！＝ ｐｙｒｏＧｌｕ Ａｓｐ Ｐｒｏ Ｔｙｒ Ｖａｌ Ｌ
ｙｓ （ｉｌｕ Ａｌａ Ｇｌｕ Ａｓｎ Ｌｅｕ Ｌ
ｙｓ Ｌｙｓ Ｔｙｒ Ｐｈｅ、式■■： ｌ
ＩＱｐｙｒｏＧｌｕ Ａｓｐ Ｐ
ｒｏ Ｔｙｒ Ｖａｌ Ｌｙｓ Ｇｌｕ Ａｌａ Ｇｌ
ｕ Ａｓｎ Ｌｅｕ Ｌｙｓ Ｌｙｓ Ｔｙｒ Ｐｈｅ
Ａｓｎ Ａｌａ Ｇｌｙ Ｈｉｓ Ｓｅｒ Ａｓｐ Ｖ
ａｌ Ａｌａ Ａｓｐ Ａｓｎ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ｌｅ
ｕ Ｐｈｅ ＬｅｕＧｌｙ Ｉｌｅしｓｕ Ｌｙｓ Ａ
ｓｎ Ｔｒｐ Ｌｙｓ Ｇｌｕ （ｉｌｕ Ｓｅｒ Ａ
ｓｐ Ａｒｇ Ｌｙｓ ＩＩｇ ）４ｅｔＧｌｎ Ｓｅ
ｒ （３１ｎ ＩＩｓ Ｖａｌ Ｓａｒ Ｐｈｅ Ｔｙ
ｒ Ｐｈｅ Ｌｙｓ Ｌｅｕ Ｐｈｅ Ｌｙｓ Ａｓｎ
Ｐｈｅ）Ｏ Ｌｙｓ Ａｓｐ Ａｓｐ Ｇｌｎ Ｓｅｒ Ｉｌｅ Ｇ
ｌｎ Ｌｙｓ Ｓｅｒ Ｖａｌ Ｇｌｕ Ｔｈｒ Ｉｌ
ｅ Ｌｙｓ Ｇｌｕｓｏ
ｓ。
Ａｓｐ 廟ｔ Ａｓｎ Ｖａｌ Ｌｙｓ Ｐｈｅ Ｐｈ
ｉ Ａｓｎ Ｓｅｒ Ａｓｎ Ｌｙｓ Ｌｙｓ Ｌｙｓ
Ａｒｇ ＡｓｐＡｓｐ Ｐｈｅ Ｇｌｕ Ｌｙ
ｓ Ｌｅｕ Ｔｈｒ Ａｓｎ Ｔｙｒ Ｓｅ
ｒ Ｖａｌ Ｔｈｒ Ａｓｐ Ｌｅｕ Ａｓ
ｎ Ｖａｌｌｌｏ
１２０Ｇｌｎ Ａｒｇ Ｌ
ｙｓ Ａｌａ ＩＩｓ Ｈｉｓ Ｇｌｕ Ｌｅｕ Ｉｌ
ｅ Ｇｌｎ Ｖａｌ ）Ｇｅｔ Ａｌａ Ｇｌｕ Ｌｅ
ｕＳｅｒ Ｐｒｏ Ａｌａ Ａｌａ Ｌｙｓ Ｔｈｒ
Ｇｌｙ Ｌｙｓ、式１■： ｌ
ＩＧｐｙｒｏＧＩｕ Ａｓｐ Ｐｒｏ Ｔｙｒ
Ｖａｌ Ｌｙｓ Ｇｌｕ Ａｌａ Ｇｌｕ Ａｓｎ
Ｌｅｕ Ｌｙｓ Ｌｙｓ Ｔｙｒ Ｐｈｅ２０
３゜
Ａｓｎ Ａｌａ Ｇｌｙ Ｈｉｓ Ｓｅｒ Ａｓｐ Ｖ
ａｌ Ａｌａ Ａｓｐ Ａｓｎ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ｌｅ
ｕ Ｐｈｅ ＬｅｕＧｌｙ Ｉｌｅ Ｌｅｕ Ｌｙｓ
Ａｓｎ Ｔｒｐ Ｌｙｓ Ｇｌｕ Ｇｌｕ Ｓｅｒ Ａ
ｓｐ Ａｒｇ Ｌｙｓ Ｉｌｅ ＭｅｔＧｌｎ Ｓｅｒ
Ｇｉｎ ＩＩｓ Ｖａｌ Ｓｅｒ Ｐｈｅ Ｔｙｒ
Ｐｈｅ Ｌｙｓ Ｌａｕ Ｐｈｅ Ｌｙｓ Ａｓｎ Ｐ
ｈｉＬｙｓ Ａｓｐ Ａｓｐ Ｇｌｎ Ｓｅｒ Ｉｌｅ
Ｇｌｎ Ｌｙｓ Ｓｅｒ Ｖａｌ Ｇｌｕ Ｔｈｒ
Ｉｌｅ Ｌｙｓ Ｇｌｕｓｏ
ｇ６Ａｓｐ １
４ｅｔ Ａｓｎ Ｖａｌ Ｌｙｓ Ｐｈｅ Ｐｈｅ Ａ
ｓｎ Ｓｅｒ Ａｓｎ Ｌｙｓ Ｌｙｓ Ｌｙｓ Ａｒ
ｇ Ａｓｐ＋００ Ａｓｐ Ｐｈｅ Ｇｌｕ Ｌｙｓ Ｌｅｕ Ｔｈｒ Ａ
ｓｎ Ｔｙｒ Ｓｅｒ Ｖａｌ Ｔｈｒ Ａｓｐ Ｌｅ
ｕ Ａｓｎ Ｖａｌｌｌｏ
１２００１ｎ Ａ
ｒｇ Ｌｙｓ Ａｌａ Ｉｌｅ ｔｌｉｓ Ｇｌｕ Ｌ
ｅｕ Ｉｌｅ Ｇｉｎ Ｖａｔ Ｍｅｔ Ａｌａ （ｉ
ｌｕ Ｌｅｕまたは式■： ｐｙｒｏＧｌｕ Ａｓｐ Ｐｒｏ Ｔｙｒ Ｖａｌ Ｌ
ｙｓ Ｇｌｕ Ａｌａ Ｇｌｕ Ａｓｎ Ｌｅｕ Ｌｙ
ｓ Ｌｙｓ Ｔｙｒ ＰｈｅＡｓｎ Ａｌａ Ｇｌ
ｙ ）ｌｉｓ Ｓｅｒ Ａｓｐ Ｖａｌ Ａｌａ
Ａｓｐ Ａｓｎ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ｌｅｕ
Ｐｈｅ ＬｅｕＧｌｙ ＩＩｓ Ｌｅｕ Ｌｙｓ
Ａｓｎ Ｔｒｐ Ｌｙｓ Ｇｌｕ Ｇｌｕ Ｓｅｒ
Ａｓｐ Ａｒｇ Ｌｙｓ Ｉｌｅ ）ｌｅｔＧｉｎ Ｓ
ｅｒ Ｇｉｎ Ｉｌｅ Ｖａｌ Ｓｅｒ Ｐｈｅ Ｔｙ
ｒ Ｐｈｅ Ｌｙｓ Ｌ１３ＬＩ Ｐｈｅ Ｌｙｓ Ａ
ｓｎ ＰｈｅＬｙｓ Ａｓｐ Ａｓｐ Ｇｉｎ Ｓｅｒ
Ｉｌｅ Ｇｉｎ Ｌｙｓ Ｓｅｒ Ｖａｌ Ｇｌｕ
Ｔｈｒ ＩＩｓ Ｌｙｓ Ｇｌｕｓｏ
９０Ａｓｐ ）４ｅｔ Ａｓｎ Ｖａｌ Ｌｙｓ Ｐ
ｈｅ Ｐｈｅ Ａｓｎ Ｓｅｒ Ａｓｎ Ｌｙｓ Ｌｙ
ｓ Ｌｙｓ Ａｒｇ Ａｓｐ０Ｏ Ａｓｐ Ｐｈｅ Ｇｌｕ Ｌｙｓ Ｌｅｕ Ｔｈｒ Ａ
ｓｎ Ｔｙｒ Ｓｅｒ Ｖａｌ Ｔｈｒ Ａｓｐ Ｌｅ
ｕ Ａｓｎ Ｖａｌｌｌｏ
１２０Ｇｉｎ Ａｒｇ Ｌｙｓ Ａｌａ Ｉｌｅ Ｈｉ
ｓ Ｇｌｕ Ｌａｕ ＩＩｓ Ｇｉｎ Ｖａｌ Ｍｅｔ
Ａｌａ Ｇｌｕ ＬｅｕＳｅｒ Ｐｒｏ Ａｌａ Ａ
ｌａ Ｌｙｓ Ｔｈｒで示されるポリペプチド鎖を有し
ており、そのＮ末端側から第２５番目および第９７番目
に存在するアスパラギンの一方または双方に糖鎖をグリ
コジルアミン型で結合していることが判明した。
ｉ Ａｓｎ Ｓｅｒ Ａｓｎ Ｌｙｓ Ｌｙｓ Ｌｙｓ
Ａｒｇ ＡｓｐＡｓｐ Ｐｈｅ Ｇｌｕ Ｌｙ
ｓ Ｌｅｕ Ｔｈｒ Ａｓｎ Ｔｙｒ Ｓｅ
ｒ Ｖａｌ Ｔｈｒ Ａｓｐ Ｌｅｕ Ａｓ
ｎ Ｖａｌｌｌｏ
１２０Ｇｌｎ Ａｒｇ Ｌ
ｙｓ Ａｌａ ＩＩｓ Ｈｉｓ Ｇｌｕ Ｌｅｕ Ｉｌ
ｅ Ｇｌｎ Ｖａｌ ）Ｇｅｔ Ａｌａ Ｇｌｕ Ｌｅ
ｕＳｅｒ Ｐｒｏ Ａｌａ Ａｌａ Ｌｙｓ Ｔｈｒ
Ｇｌｙ Ｌｙｓ、式１■： ｌ
ＩＧｐｙｒｏＧＩｕ Ａｓｐ Ｐｒｏ Ｔｙｒ
Ｖａｌ Ｌｙｓ Ｇｌｕ Ａｌａ Ｇｌｕ Ａｓｎ
Ｌｅｕ Ｌｙｓ Ｌｙｓ Ｔｙｒ Ｐｈｅ２０
３゜
Ａｓｎ Ａｌａ Ｇｌｙ Ｈｉｓ Ｓｅｒ Ａｓｐ Ｖ
ａｌ Ａｌａ Ａｓｐ Ａｓｎ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ｌｅ
ｕ Ｐｈｅ ＬｅｕＧｌｙ Ｉｌｅ Ｌｅｕ Ｌｙｓ
Ａｓｎ Ｔｒｐ Ｌｙｓ Ｇｌｕ Ｇｌｕ Ｓｅｒ Ａ
ｓｐ Ａｒｇ Ｌｙｓ Ｉｌｅ ＭｅｔＧｌｎ Ｓｅｒ
Ｇｉｎ ＩＩｓ Ｖａｌ Ｓｅｒ Ｐｈｅ Ｔｙｒ
Ｐｈｅ Ｌｙｓ Ｌａｕ Ｐｈｅ Ｌｙｓ Ａｓｎ Ｐ
ｈｉＬｙｓ Ａｓｐ Ａｓｐ Ｇｌｎ Ｓｅｒ Ｉｌｅ
Ｇｌｎ Ｌｙｓ Ｓｅｒ Ｖａｌ Ｇｌｕ Ｔｈｒ
Ｉｌｅ Ｌｙｓ Ｇｌｕｓｏ
ｇ６Ａｓｐ １
４ｅｔ Ａｓｎ Ｖａｌ Ｌｙｓ Ｐｈｅ Ｐｈｅ Ａ
ｓｎ Ｓｅｒ Ａｓｎ Ｌｙｓ Ｌｙｓ Ｌｙｓ Ａｒ
ｇ Ａｓｐ＋００ Ａｓｐ Ｐｈｅ Ｇｌｕ Ｌｙｓ Ｌｅｕ Ｔｈｒ Ａ
ｓｎ Ｔｙｒ Ｓｅｒ Ｖａｌ Ｔｈｒ Ａｓｐ Ｌｅ
ｕ Ａｓｎ Ｖａｌｌｌｏ
１２００１ｎ Ａ
ｒｇ Ｌｙｓ Ａｌａ Ｉｌｅ ｔｌｉｓ Ｇｌｕ Ｌ
ｅｕ Ｉｌｅ Ｇｉｎ Ｖａｔ Ｍｅｔ Ａｌａ （ｉ
ｌｕ Ｌｅｕまたは式■： ｐｙｒｏＧｌｕ Ａｓｐ Ｐｒｏ Ｔｙｒ Ｖａｌ Ｌ
ｙｓ Ｇｌｕ Ａｌａ Ｇｌｕ Ａｓｎ Ｌｅｕ Ｌｙ
ｓ Ｌｙｓ Ｔｙｒ ＰｈｅＡｓｎ Ａｌａ Ｇｌ
ｙ ）ｌｉｓ Ｓｅｒ Ａｓｐ Ｖａｌ Ａｌａ
Ａｓｐ Ａｓｎ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ｌｅｕ
Ｐｈｅ ＬｅｕＧｌｙ ＩＩｓ Ｌｅｕ Ｌｙｓ
Ａｓｎ Ｔｒｐ Ｌｙｓ Ｇｌｕ Ｇｌｕ Ｓｅｒ
Ａｓｐ Ａｒｇ Ｌｙｓ Ｉｌｅ ）ｌｅｔＧｉｎ Ｓ
ｅｒ Ｇｉｎ Ｉｌｅ Ｖａｌ Ｓｅｒ Ｐｈｅ Ｔｙ
ｒ Ｐｈｅ Ｌｙｓ Ｌ１３ＬＩ Ｐｈｅ Ｌｙｓ Ａ
ｓｎ ＰｈｅＬｙｓ Ａｓｐ Ａｓｐ Ｇｉｎ Ｓｅｒ
Ｉｌｅ Ｇｉｎ Ｌｙｓ Ｓｅｒ Ｖａｌ Ｇｌｕ
Ｔｈｒ ＩＩｓ Ｌｙｓ Ｇｌｕｓｏ
９０Ａｓｐ ）４ｅｔ Ａｓｎ Ｖａｌ Ｌｙｓ Ｐ
ｈｅ Ｐｈｅ Ａｓｎ Ｓｅｒ Ａｓｎ Ｌｙｓ Ｌｙ
ｓ Ｌｙｓ Ａｒｇ Ａｓｐ０Ｏ Ａｓｐ Ｐｈｅ Ｇｌｕ Ｌｙｓ Ｌｅｕ Ｔｈｒ Ａ
ｓｎ Ｔｙｒ Ｓｅｒ Ｖａｌ Ｔｈｒ Ａｓｐ Ｌｅ
ｕ Ａｓｎ Ｖａｌｌｌｏ
１２０Ｇｉｎ Ａｒｇ Ｌｙｓ Ａｌａ Ｉｌｅ Ｈｉ
ｓ Ｇｌｕ Ｌａｕ ＩＩｓ Ｇｉｎ Ｖａｌ Ｍｅｔ
Ａｌａ Ｇｌｕ ＬｅｕＳｅｒ Ｐｒｏ Ａｌａ Ａ
ｌａ Ｌｙｓ Ｔｈｒで示されるポリペプチド鎖を有し
ており、そのＮ末端側から第２５番目および第９７番目
に存在するアスパラギンの一方または双方に糖鎖をグリ
コジルアミン型で結合していることが判明した。
換言すれば、式Ｉ！で示されるポリペプチド鎖は、Ｓｅ
ｒ Ｐｒｏ Ａｌａ Ａｌａ Ｌｙｓ Ｔｈｒ Ｇｌｙ
式Ｉで示されるポリペプチド鎖のＣ末端側から９個のア
ミノ酸を欠失しているポリペプチド鎖であり、同様に、
式■、式１ｖおよび式■で示されるポリペプチド鎖は、
式■で示されるポリペプチド鎖のＣ末端側から、それぞ
れ、１０鏑、１１個および１２個のアミノ酸を欠失して
いるポリペプチド鎖である。これらポリペプチド鎖のう
ち、とりわけ、式■で示されるポリペプチド鎖の含量が
高く、モル比で約５０乃至８０％を占めることも判明し
た。
ｒ Ｐｒｏ Ａｌａ Ａｌａ Ｌｙｓ Ｔｈｒ Ｇｌｙ
式Ｉで示されるポリペプチド鎖のＣ末端側から９個のア
ミノ酸を欠失しているポリペプチド鎖であり、同様に、
式■、式１ｖおよび式■で示されるポリペプチド鎖は、
式■で示されるポリペプチド鎖のＣ末端側から、それぞ
れ、１０鏑、１１個および１２個のアミノ酸を欠失して
いるポリペプチド鎖である。これらポリペプチド鎖のう
ち、とりわけ、式■で示されるポリペプチド鎖の含量が
高く、モル比で約５０乃至８０％を占めることも判明し
た。
（４）ヒトグーインターフェロンの糖鎖構造（１）の方
法で調製した高純度ヒトグーインターフェロンを用いて
、それに結合している塘ｌｌ１１１１Ｉ造を調べた。
法で調製した高純度ヒトグーインターフェロンを用いて
、それに結合している塘ｌｌ１１１１Ｉ造を調べた。
（４）−（ａ） Ｉｍ鎖を構成する中性糖及びアミノ糖
ヒトグーインターフェロンを、ヨーロピアンジャーナル
オンバイオケミストリ−（Ｅ ｕｒｏｐｅａｎ Ｊ
ｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂ ｉｏｃｈｅｍｌｓｔｒｙ）、
Ｖｏｌ、１５６．６５１′６５４頁（１９８６年）に記
＊！されている方法に準じてメタツリシス後、トリメチ
ルシリル化し、ガスクロマトグラフィーを行って中性糖
を分析した。
ヒトグーインターフェロンを、ヨーロピアンジャーナル
オンバイオケミストリ−（Ｅ ｕｒｏｐｅａｎ Ｊ
ｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂ ｉｏｃｈｅｍｌｓｔｒｙ）、
Ｖｏｌ、１５６．６５１′６５４頁（１９８６年）に記
＊！されている方法に準じてメタツリシス後、トリメチ
ルシリル化し、ガスクロマトグラフィーを行って中性糖
を分析した。
また、ヒトグーインターフェロンを、アールφジエイ・
シンプソン （Ｒ、Ｋ 、 Ｓ ｉｍｐｓｏｎ）等、ザ
ジャーナルオンバイロジ力ルケミストリー（ＴｈｅＪｏ
ｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈ
ｅｍｉｓｔｒｙ）、 Ｖｏｌ、２５１．１９３６〜１９
４０頁’ （１９７６年）に記載されている方法に準じ
て、メタンスルホン酸で加水分解後、エイ・エム・ベラ
（Ａ、Ｍ、Ｂｅ１ｌａ）等、ジャーナル オンクロマト
グラフイー（Ｊ ｏｕｒｎａｌ ｏｆＣｈｒｏｍａｔｏ
ｇｒａｐｈｙ）、 Ｖｏｌ、５１．３１４〜３１５頁
（１９７０年）に記載されている方法に準じて、アミノ
酸分析器によりアミノ糖を分析した。
シンプソン （Ｒ、Ｋ 、 Ｓ ｉｍｐｓｏｎ）等、ザ
ジャーナルオンバイロジ力ルケミストリー（ＴｈｅＪｏ
ｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈ
ｅｍｉｓｔｒｙ）、 Ｖｏｌ、２５１．１９３６〜１９
４０頁’ （１９７６年）に記載されている方法に準じ
て、メタンスルホン酸で加水分解後、エイ・エム・ベラ
（Ａ、Ｍ、Ｂｅ１ｌａ）等、ジャーナル オンクロマト
グラフイー（Ｊ ｏｕｒｎａｌ ｏｆＣｈｒｏｍａｔｏ
ｇｒａｐｈｙ）、 Ｖｏｌ、５１．３１４〜３１５頁
（１９７０年）に記載されている方法に準じて、アミノ
酸分析器によりアミノ糖を分析した。
以上の中性糖およびアミノ糖の分析結果から、ヒトグー
インターフェロンに結合している中性糖およびアミノ糖
は、Ｄ−マンノース、Ｄ−ガラクトース、し−フコース
、Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミンから構成され、篭の
組成比は、それぞれ、３．００ ： ２．１６ ： ０
．８２ ＋ ３．９４であることが判明した。
インターフェロンに結合している中性糖およびアミノ糖
は、Ｄ−マンノース、Ｄ−ガラクトース、し−フコース
、Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミンから構成され、篭の
組成比は、それぞれ、３．００ ： ２．１６ ： ０
．８２ ＋ ３．９４であることが判明した。
（４）−（ｂ） 構成糖の配列とその結合様式ヒトグ
ーインターフェロンを、ニス・ハセ （Ｓ、Ｈａｓｅ）
、ザジャーナル オンバイオケミストリー（Ｔｈｅ Ｊ
ｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、Ｖ
ｏｌ、９５．１９７〜２０３頁（１９８４年）に記＠さ
れている方法に準じてヒドラジン分解し、ピリジルアミ
ノ化し、次いで、ゲル濾過して過剰試薬を除去し、得ら
れたピリジルアミノ化ｍ誤を用いて構成糖の配列とその
結合様式を調べた。
ーインターフェロンを、ニス・ハセ （Ｓ、Ｈａｓｅ）
、ザジャーナル オンバイオケミストリー（Ｔｈｅ Ｊ
ｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、Ｖ
ｏｌ、９５．１９７〜２０３頁（１９８４年）に記＠さ
れている方法に準じてヒドラジン分解し、ピリジルアミ
ノ化し、次いで、ゲル濾過して過剰試薬を除去し、得ら
れたピリジルアミノ化ｍ誤を用いて構成糖の配列とその
結合様式を調べた。
まず、このピリジルアミノ化糖鎖を陰イオン交換クロマ
トグラフィーにかけたところ、モノシア０１！１ｊｌｌ
（ｍｏｎｏｓｉａｌｙｌａｔｅｄ ｏｌｉｇｏｓａｃ
ｃｈａｒｉｄｅ）とジシアロ塘１１ （ｄｉｓｉａｌｙ
ｌａｔｅｄ ｏｌｉｇｏｓａｃｃｈａｒｌｄｅ）を含ん
でいることが判明した。
トグラフィーにかけたところ、モノシア０１！１ｊｌｌ
（ｍｏｎｏｓｉａｌｙｌａｔｅｄ ｏｌｉｇｏｓａｃ
ｃｈａｒｉｄｅ）とジシアロ塘１１ （ｄｉｓｉａｌｙ
ｌａｔｅｄ ｏｌｉｇｏｓａｃｃｈａｒｌｄｅ）を含ん
でいることが判明した。
また、このピリジルアミノ化ＩＩ鐵をノイラミニダーゼ
で処理し、脱シアロビリジルアミノ化糖鎮を得、これを
高速液体クロマトグラフィーで分子サイズ別に分画した
。得られた各面分をエキソグリコシダーゼによる逐次分
解法で構成糖の配列を決定した。
で処理し、脱シアロビリジルアミノ化糖鎮を得、これを
高速液体クロマトグラフィーで分子サイズ別に分画した
。得られた各面分をエキソグリコシダーゼによる逐次分
解法で構成糖の配列を決定した。
更に、このピリジルアミノ化１１鎖を逆相カラムクロマ
トグラフィーで分画し、得られた各面分を５００−ＭＨ
ｚ ’Ｈ−ＮＭＲスペクトロスコピー（ｓｐｅｃｔｒｏ
ｓｃｏｐｙ）にかけその結合様式を決定した。
トグラフィーで分画し、得られた各面分を５００−ＭＨ
ｚ ’Ｈ−ＮＭＲスペクトロスコピー（ｓｐｅｃｔｒｏ
ｓｃｏｐｙ）にかけその結合様式を決定した。
以上の分析結果から、ヒトグーインターフェロンは、先
に解明したポリペプチド鎖に、 式■： ↑ ）１ｅｕＡｃａ ４２−％）Ｇａｌβ（１→４）Ｇｌ＆
β（１→２））４ａｎａｌ、式■： Ｈｍｋ ａ （２−＋６）Ｇａ １β（１→４）Ｇｌｃ
ＨＡｃβ（１→２）−ａｌ↓ ＾ 式ｖｌ ↑ Ｎ（砧東■剖）Ｇｉｌｌβ（１→４）ＧｌｃＮＡｃβ（
１→２）廟和１式■； １１ｅｕＡｃ ａ （２→３）Ｇａｌβ（１→４）Ｇｌ
ｒＪＩＡｃβ（１→２）１４ａｎａｌ↓ 癲β（１→４）Ｇ１ｃＨｋβ（１→４）ＧＩｃｌｌＡｃ
→↑ Ｉ偶続α（２−＋６）龜ｌβ（１→４）ＧｌｃＨ藺β（
１→２）−α１式Ｘ： または式ＸＩ ↑ Ｇａｌβ（１→４）ＧｌｅＨＡｃβ（１→２））Ｉａｎ
ａ１↑ Ｆｕｃα１ で示されるいずれかの糖鎖をグリコジルアミン型で結合
していることが判明した。
に解明したポリペプチド鎖に、 式■： ↑ ）１ｅｕＡｃａ ４２−％）Ｇａｌβ（１→４）Ｇｌ＆
β（１→２））４ａｎａｌ、式■： Ｈｍｋ ａ （２−＋６）Ｇａ １β（１→４）Ｇｌｃ
ＨＡｃβ（１→２）−ａｌ↓ ＾ 式ｖｌ ↑ Ｎ（砧東■剖）Ｇｉｌｌβ（１→４）ＧｌｃＮＡｃβ（
１→２）廟和１式■； １１ｅｕＡｃ ａ （２→３）Ｇａｌβ（１→４）Ｇｌ
ｒＪＩＡｃβ（１→２）１４ａｎａｌ↓ 癲β（１→４）Ｇ１ｃＨｋβ（１→４）ＧＩｃｌｌＡｃ
→↑ Ｉ偶続α（２−＋６）龜ｌβ（１→４）ＧｌｃＨ藺β（
１→２）−α１式Ｘ： または式ＸＩ ↑ Ｇａｌβ（１→４）ＧｌｅＨＡｃβ（１→２））Ｉａｎ
ａ１↑ Ｆｕｃα１ で示されるいずれかの糖鎖をグリコジルアミン型で結合
していることが判明した。
これら糖鎖構造は、α−インターフェロン、β−インタ
ーフェロンはもちろんのこと、チャイニーズハムスター
卵巣細胞からのと１・γ−インターフェロンでも見い出
されておらず、いずれも、本発明で初めて解明された構
造である。
ーフェロンはもちろんのこと、チャイニーズハムスター
卵巣細胞からのと１・γ−インターフェロンでも見い出
されておらず、いずれも、本発明で初めて解明された構
造である。
また、これら新規ｔｍｍ溝構造含量は高く、モル比で約
５０乃至８０％を占めることが判明した。
５０乃至８０％を占めることが判明した。
なお、これら糖鎖構造以外に、比較的少量ではあるが、
チャイニーズハムスター卵巣Ｉｌ［Ｉ胞からのヒトツー
インターフェロンで知られている糖１ｉｌＩｔｌＩ造も
存在していることが判明した。
チャイニーズハムスター卵巣Ｉｌ［Ｉ胞からのヒトツー
インターフェロンで知られている糖１ｉｌＩｔｌＩ造も
存在していることが判明した。
上述の結果から、本発明のヒトツーインターフェロンは
、５ＯＳ−ポリアクリルアミドゲル電気泳動法での分子
量的２４，０００のものは、該ポリペプチド鎖のＨ末＃
ｌ側から第２５番目および第９７番目のアスパラギンの
双方に９！鎖を結合し、分子量的２０ 、０００のもの
は、該アスパラギンのいずれか一方にＩＩ鎖を結合して
いるものと判断される。
、５ＯＳ−ポリアクリルアミドゲル電気泳動法での分子
量的２４，０００のものは、該ポリペプチド鎖のＨ末＃
ｌ側から第２５番目および第９７番目のアスパラギンの
双方に９！鎖を結合し、分子量的２０ 、０００のもの
は、該アスパラギンのいずれか一方にＩＩ鎖を結合して
いるものと判断される。
以上をまとめると、ヒト由来ａｉ１！からのヒトツーイ
ンターフェロンは、主要構造として１、式ｌＩ： 式■・： ｐｙｒｏ（ｉｌｕ Ａｓｐ Ｐｒｏ Ｔｙｒ Ｖａｌ
Ｌｙｓ Ｇｌｕ Ａｌａ Ｇｌｕ Ａｓｎ Ｌｅｕ Ｌ
ｙｓ Ｌｙｓ Ｔｙｒ ＰｈｅＡｓｎ Ａｌａ Ｇｌｙ
）Ｉｔｓ Ｓｅｒ Ａｓｐ Ｖａｌ Ａｌａ Ａｓｐ
Ａｓｎ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ｌｅｕ Ｐｈｅ ＬｅｕＧ
ｌｙ Ｉｌｅ Ｌｅｕ Ｌｙｓ Ａｓｎ Ｔｒｐ Ｉ、
ｙｓ Ｇｌｕ Ｇｌｕ Ｓｅｒ Ａｓｐ Ａｒｇ Ｌｙ
ｓ Ｉｌｅ ）ｋｉｔＧｉｎ Ｓｅｒ Ｇｉｎ ＩＩｓ
Ｖａｔ Ｓｅｒ Ｐｈｅ Ｔｙｒ Ｐｈｅ Ｌｙｓ
Ｌｅｕ Ｐｈｅ Ｌｙｓ Ａｓｎ Ｐｈｅしｙｓ Ａ
ｓｐ Ａｓｐ Ｇｉｎ Ｓｅｒ Ｉｌｅ Ｇ
ｉｎ Ｌｙｓ Ｓｅｒ Ｖａｔ Ｇｌｕ Ｔ
ｈｒ ＩＩＱ ＩＪ８ ＧｌｕＡｓｐ Ｍａｔ
Ａｓｎ Ｖａｌ Ｌｙｓ Ｐｈｅ Ｐｈｅ Ａｓｎ Ｓ
ｅｒ Ａｓｎ Ｌｙｓ Ｌｙｓ Ｌｙｓ Ａｒｇ Ａｓ
ｐＡｓｐ Ｐｈｅ Ｇｌｕ Ｌｙｓ Ｌｅｕ Ｔｈｒ
Ａｓｎ Ｔｙｒ Ｓｅｒ Ｖａｌ Ｔｈｒ Ａｓｐ Ｌ
ａｕ Ａｓｎ ＶａｔＧｌｎ Ａｒｇ Ｌｙｓ Ａｌａ
Ｉｌｅ Ｈｉｓ Ｇｌｕ Ｌｅｕ ＩＩｓ Ｇｌｎ
Ｖａｔ Ｍｅｔ Ａｌａ Ｇｌｕ Ｌｅｕ３ＣＩ Ｓｅｒ Ｐｒｏ Ａｌａ＾Ｉａ Ｌｙｓ Ｔｈｒ Ｇｌ
ｙ Ｌｙｓ Ａｒｇ Ｌｙｓ Ａｒｇ Ｓｅｒ Ｇｌｎ
Ｍｅｔ ＬｅｕｐｙｒｏＧｌｕ Ａｓｐ Ｐｒｏ Ｔ
ｙｒ Ｖａｌ Ｌｙｓ Ｇｌｕ Ａｌａ Ｇｌｕ Ａｓ
ｎ Ｌｅｕ Ｌｙｓ Ｌｙｓ Ｔｙｒ ＰｈｅＡｓｎ
Ａｌａ Ｇｌｙ Ｈｉｓ Ｓｅｒ Ａｓｐ Ｖａｌ Ａ
ｌａ Ａｓｐ Ａｓｎ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ｌｅｕ Ｐｈ
ｅ ＬｅｕＧｌｙ Ｉｌｅ Ｌｅｕ Ｌｙｓ Ａｓｎ
Ｔｒｐ Ｌｙｓ Ｇｌｕ Ｇｌｕ Ｓｅｒ Ａｓｐ Ａ
ｒｇ Ｌｙｓ Ｉｌｅ ）４ｅｔフ０ Ｌｙｓ Ａｓｐ Ａｓｐ Ｇｌｎ Ｓｅｒ Ｉｌｅ
Ｇｉｎ Ｌｙｓ Ｓｅｒ Ｖａｌ Ｇｌｕ Ｔｈｒ
Ｉｌｅ Ｌｙｓ ＧｌｕＡｓｐ Ｍｅｔ Ａｓｎ Ｖ
ａｌ Ｌｙｓ Ｐｈｅ Ｐｈｅ Ａｓｎ Ｓｅｒ Ａｓ
ｎ Ｌｙｓ Ｌｙｓ Ｌｙｓ Ａｒｇ ＡｓｐＡｓｐ
Ｐｈｅ Ｇｌｕ Ｌｙｓ Ｌｅｕ Ｔｈｒ
Ａｓｎ Ｔｙｒ Ｓｅｒ Ｖａｌ Ｔｈｒ
Ａｓｐ Ｌｅｕ Ａｓｎ ＶａｔＧｌｎ Ａｒ
ｇ Ｌｙｓ Ａｌａ Ｉｌｅ Ｈｉｓ Ｇｌｕ Ｌｅｕ
１ｌｅＧｉｎ Ｖａｔ ）４ｅｔ Ａｌａ Ｇｌｕ
ＬｅｕＳｅｒ Ｐｒｏ Ａｌａ Ａｌａ Ｌｙｓ Ｔｈ
ｒ Ｇｌｙ Ｌｙｓ Ａｒｇ式ＩＩＩ Ｐｈｅ Ａｇｒ Ｇｌｙ ｐｙｒｏＧｌｕ Ａｓｐ Ｐｒｏ Ｔｙｒ Ｖａｌ Ｌ
ｙｓ Ｇｌｕ Ａｌａ Ｇｌｕ Ａｓｎ Ｌｅｕ Ｌｙ
ｓ Ｌｙｓ Ｔｙｒ Ｐｈ５Ａｓｎ Ａｌａ Ｇｌ
ｙ ｔｌｔｓ Ｓｅｒ Ａｓｐ Ｖａｌ Ａ
ｌａ Ａｓｐ Ａｓｎ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ｌ
ａｕ Ｐｈｅ ＬｅｕＧｌｙ Ｉｌｅ Ｌｅｕ Ｌ
ｙｓ Ａｓｎ Ｔｒｐ Ｌｙｓ Ｇｌｕ Ｇｌｕ Ｓｅ
ｒ Ａｓｐ Ａｒｇ Ｌｙｓ ＩＩｓ ）４ｅｔＧｌｎ
Ｓａｒ Ｇｌｎ Ｉｌｅ Ｖａｌ Ｓｅｒ Ｐｈｅ
Ｔｙｒ Ｐｈｅ Ｌｙｓ Ｌｅｕ Ｐｈｅ Ｌｙｓ Ａ
ｓｎ ＰｈｅＬｙｓ Ａｓｐ Ａｓｐ Ｇｉｎ Ｓｅｒ
ＩＩｓ Ｇｌｎ Ｌｙｓ Ｓｅｒ Ｖａｔ Ｇｌｕ
Ｔｈｒ ＩＩｓ Ｌｙｓ ＧｌｕＡｓｐ Ｍｅｔ Ａｓ
ｎ Ｖａｌ Ｌｙｓ Ｐｈｅ Ｐｈｅ Ａｓｎ Ｓｅｒ
Ａｓｎ Ｌｙｓ Ｌｙｓ Ｌｙｓ Ａｒｇ Ａｓｐ０
Ｏ Ａｓｐ Ｐｈｅ Ｇｌｕ Ｌｙｓ Ｌｅｕ Ｔｈｒ ／
Ｌｑｎ Ｔｙｒ Ｓｅｒ Ｖａｌ Ｔｈｒ Ａｓｐ Ｌ
ｅｕ Ａｓｎ Ｖａｔｌｌｏ
＋
２０Ｇｌｎ Ａｒｇ Ｌｙｓ Ａｌａ ＩＩｓ
Ｈｉｓ Ｇｌｕ Ｌｅｕ ＩＩｓ Ｇｌｎ
Ｖａｌ Ｍｅｔ Ａｌａ Ｇｌｕ Ｌｅｕ
ｌｌｏ
１２０Ｇｌｎ Ａｒｇ
Ｌｙｓ Ａｌａ Ｉｌｅ ）Ｉｉｓ Ｇｌｕ Ｌｅｕ
Ｉｌｅ Ｇｌｎ Ｖａｌ ）４ｅｔ Ａｌａ Ｇｌｕ
ＬｅｕＳｅｒ Ｐｒｏ Ａｌａ Ａｌａ Ｌｙｓ Ｔｈ
ｒ Ｇｌｙまたは式■： Ｓｅｒ Ｐｒｏ Ａｌａ Ａｌａ Ｌｙｓ Ｔｈｒ Ｇ
ｌｙ Ｌｙｓ、式Ｉｖ： ｐｙｒｏＧｌｕ Ａｓｐ Ｐｒｏ Ｔｙｒ Ｖａｌ Ｌ
ｙｓ Ｇｌｕ Ａｌａ Ｇｌｕ Ａｓｎ Ｌｅｕ Ｌｙ
ｓ Ｌｙｓ Ｔｙｒ ＰｈｅＡｓｎ Ａｈａ Ｇｌｙ
Ｈｉｓ Ｓｅｒ Ａｓｐ Ｖａｌ Ａｌａ Ａｓｐ Ａ
ｓｎ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ｌｅｕ Ｐｈｅ ＬｅｕＧｌｙ
ＩＩｓ Ｌｅｕ Ｌｙｓ Ａｓｎ Ｔｒｐ Ｌｙｓ
Ｇｌｕ Ｇｌｕシｒ Ａｓｐ Ａｒｇ Ｌｙｓ Ｉｔｓ
）４ｅｔＧｉｎ Ｓｅｒ Ｇｉｎ Ｉｌｅ Ｖａｔ
Ｓｅｒ Ｐｈｅ Ｔｙｒ Ｐｈｅ Ｌｙｓ Ｌｅｕ Ｐ
ｈｅ Ｌｙｓ Ａｓｎ Ｐｈｅフ０ Ｌｙｓ Ａｓｐ Ａｓｐ Ｇｌｎ Ｓｅｒ Ｉｌｅ Ｇ
ｌｎ Ｌｙｓ Ｓｅｒ Ｖａｌ Ｇｌｕ Ｔｈｒ ＩＩ
ｓ Ｌｙｓ ＧｌｕＡｓｐ Ｍｅｔ Ａｓｎ Ｖａｌ
Ｌｙｓ Ｐｈｅ Ｐｈｅ Ａｓｎ Ｓｅｒ Ａｓｎ Ｌ
ｙｓ Ｌｙｓ Ｌｙｓ Ａｒｇ ＡｓｐＡｓｐ Ｐｈｅ
Ｇｌｕ Ｌｙｓ Ｌｅｕ Ｔｈｒ Ａｓｎ Ｔｙｒ
Ｓｅｒ Ｖａｌ Ｔｈｒ Ａｓｐ Ｌｅｕ Ａｓｎ Ｖ
ａ１ｐｙｒｏＧｌｕ Ａｓｐ Ｐｒｏ Ｔｙｒ Ｖａｌ
Ｌｙｓ Ｇｌｕ Ａｌａ Ｇｌｕ Ａｓｎ Ｌｅｕ
Ｌｙｓ Ｌｙｓ Ｔｙｒ ＰｈｅＡｓｎ Ａｌａ Ｇｌ
ｙ Ｈｉｓ Ｓｅｒ Ａｓｐ Ｖａｌ Ａｌａ Ａｓｐ
Ａｓｎ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ｌｅｕ Ｐｈｅ ＬｅｕＧ
ｌｙ Ｉｌｅ Ｌｅｕ Ｌｙｓ Ａｓｎ Ｔｒｐ Ｌｙ
ｓ Ｇｌｕ Ｇｌｕ Ｓｅｒ Ａｓｐ Ａｒｇ Ｌｙｓ
Ｉｌｅ ）４ｅｔＧｉｎ Ｓｅｒ Ｇｉｎ Ｉｔｓ
Ｖａｔ Ｓｅｒ Ｐｈｅ Ｔｙｒ Ｐｈｅ Ｌｙｓ Ｌ
ｅｕ Ｐｈｅ Ｌｙｓ Ａｓｎ ＰｈｅＬｙｓ Ａｓｐ
Ａｓｐ Ｇｉｎ Ｓｅｒ Ｉｌｅ Ｇｌｎ Ｌｙｓ
Ｓｅｒ Ｖａｔ Ｇｌｕ Ｔｈｒ ＩＩｓ Ｌｙｓ Ｇ
ｌｕＡｓｐ ）４ｅｔ Ａｓｎ Ｖａｌ Ｌｙｓ Ｐｈ
ｅ Ｐｈｅ Ａｓｎ Ｓｅｒ ＡｓｒｂＬｙｓ Ｌｙｓ
Ｌｙｓ Ａｒｇ ＡｓｐＡｓｐ Ｐｈｅ Ｇｌｕ Ｌ
ｙｓ Ｌｅｕ Ｔｈｒ Ａｓｎ Ｔｙｒ Ｓｅｒ Ｖａ
ｔ Ｔｈｒ Ａｓｐ Ｌｅｕ Ａｓｎ Ｖａｌｌｌｏ
１２０Ｇｉｎ Ａｒｇ Ｌｙｓ
Ａｌａ Ｉｌｅ Ｈｉｓ Ｇｌｕ Ｌｅｕ Ｉｌｅ Ｇ
ｌｎ Ｖａｌ Ｍｅｔ Ａｌａ Ｇｌｕ ＬｅｕＳｅｒ
Ｐｒｏ Ａｌａ Ａｌａ Ｌｙｓ Ｔｈｒで示される
ポリペプチド鎖のＮ末端側から第２５番目および第９７
番目に存在するアスパラギンの一方または双方に、 式■； 式■： 弐Ｘ： ↑ ＮｅｕＡｃａ （２＋６）Ｇａｌβ（１→４）ＧｌｃＮ
Ａｃβ（１→２）Ｍａｎａ１式■： ＮｅｕＡｃａ （２−＋６）Ｃａｌβ（１→４）Ｇ１ｃ
ＮＡｃβ（１→２）Ｍａｎａｌ↓ Ｍａｎβ（１→４）Ｇ１ｃＮＡｅβ（１→４）ＧｌｃＨ
Ａｅ→↑ Ｈ覗ＭαＣ→０自ｌβ（１→４）ＧｌｃＨＡｃβ（１→
２）−α１または式ＸＩ 式■： ↑ Ｆｕｃα１ ↑ ＮｅｕＡｃ ａ （２＋６）Ｇａ ｌβ（１→４）Ｇｌ
ｃＮＡｃβ（１→２）＋４ａｎａｌで示される糖鎖を結
合している新規構造のヒトツーインターフェロンである
と結論される。
ンターフェロンは、主要構造として１、式ｌＩ： 式■・： ｐｙｒｏ（ｉｌｕ Ａｓｐ Ｐｒｏ Ｔｙｒ Ｖａｌ
Ｌｙｓ Ｇｌｕ Ａｌａ Ｇｌｕ Ａｓｎ Ｌｅｕ Ｌ
ｙｓ Ｌｙｓ Ｔｙｒ ＰｈｅＡｓｎ Ａｌａ Ｇｌｙ
）Ｉｔｓ Ｓｅｒ Ａｓｐ Ｖａｌ Ａｌａ Ａｓｐ
Ａｓｎ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ｌｅｕ Ｐｈｅ ＬｅｕＧ
ｌｙ Ｉｌｅ Ｌｅｕ Ｌｙｓ Ａｓｎ Ｔｒｐ Ｉ、
ｙｓ Ｇｌｕ Ｇｌｕ Ｓｅｒ Ａｓｐ Ａｒｇ Ｌｙ
ｓ Ｉｌｅ ）ｋｉｔＧｉｎ Ｓｅｒ Ｇｉｎ ＩＩｓ
Ｖａｔ Ｓｅｒ Ｐｈｅ Ｔｙｒ Ｐｈｅ Ｌｙｓ
Ｌｅｕ Ｐｈｅ Ｌｙｓ Ａｓｎ Ｐｈｅしｙｓ Ａ
ｓｐ Ａｓｐ Ｇｉｎ Ｓｅｒ Ｉｌｅ Ｇ
ｉｎ Ｌｙｓ Ｓｅｒ Ｖａｔ Ｇｌｕ Ｔ
ｈｒ ＩＩＱ ＩＪ８ ＧｌｕＡｓｐ Ｍａｔ
Ａｓｎ Ｖａｌ Ｌｙｓ Ｐｈｅ Ｐｈｅ Ａｓｎ Ｓ
ｅｒ Ａｓｎ Ｌｙｓ Ｌｙｓ Ｌｙｓ Ａｒｇ Ａｓ
ｐＡｓｐ Ｐｈｅ Ｇｌｕ Ｌｙｓ Ｌｅｕ Ｔｈｒ
Ａｓｎ Ｔｙｒ Ｓｅｒ Ｖａｌ Ｔｈｒ Ａｓｐ Ｌ
ａｕ Ａｓｎ ＶａｔＧｌｎ Ａｒｇ Ｌｙｓ Ａｌａ
Ｉｌｅ Ｈｉｓ Ｇｌｕ Ｌｅｕ ＩＩｓ Ｇｌｎ
Ｖａｔ Ｍｅｔ Ａｌａ Ｇｌｕ Ｌｅｕ３ＣＩ Ｓｅｒ Ｐｒｏ Ａｌａ＾Ｉａ Ｌｙｓ Ｔｈｒ Ｇｌ
ｙ Ｌｙｓ Ａｒｇ Ｌｙｓ Ａｒｇ Ｓｅｒ Ｇｌｎ
Ｍｅｔ ＬｅｕｐｙｒｏＧｌｕ Ａｓｐ Ｐｒｏ Ｔ
ｙｒ Ｖａｌ Ｌｙｓ Ｇｌｕ Ａｌａ Ｇｌｕ Ａｓ
ｎ Ｌｅｕ Ｌｙｓ Ｌｙｓ Ｔｙｒ ＰｈｅＡｓｎ
Ａｌａ Ｇｌｙ Ｈｉｓ Ｓｅｒ Ａｓｐ Ｖａｌ Ａ
ｌａ Ａｓｐ Ａｓｎ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ｌｅｕ Ｐｈ
ｅ ＬｅｕＧｌｙ Ｉｌｅ Ｌｅｕ Ｌｙｓ Ａｓｎ
Ｔｒｐ Ｌｙｓ Ｇｌｕ Ｇｌｕ Ｓｅｒ Ａｓｐ Ａ
ｒｇ Ｌｙｓ Ｉｌｅ ）４ｅｔフ０ Ｌｙｓ Ａｓｐ Ａｓｐ Ｇｌｎ Ｓｅｒ Ｉｌｅ
Ｇｉｎ Ｌｙｓ Ｓｅｒ Ｖａｌ Ｇｌｕ Ｔｈｒ
Ｉｌｅ Ｌｙｓ ＧｌｕＡｓｐ Ｍｅｔ Ａｓｎ Ｖ
ａｌ Ｌｙｓ Ｐｈｅ Ｐｈｅ Ａｓｎ Ｓｅｒ Ａｓ
ｎ Ｌｙｓ Ｌｙｓ Ｌｙｓ Ａｒｇ ＡｓｐＡｓｐ
Ｐｈｅ Ｇｌｕ Ｌｙｓ Ｌｅｕ Ｔｈｒ
Ａｓｎ Ｔｙｒ Ｓｅｒ Ｖａｌ Ｔｈｒ
Ａｓｐ Ｌｅｕ Ａｓｎ ＶａｔＧｌｎ Ａｒ
ｇ Ｌｙｓ Ａｌａ Ｉｌｅ Ｈｉｓ Ｇｌｕ Ｌｅｕ
１ｌｅＧｉｎ Ｖａｔ ）４ｅｔ Ａｌａ Ｇｌｕ
ＬｅｕＳｅｒ Ｐｒｏ Ａｌａ Ａｌａ Ｌｙｓ Ｔｈ
ｒ Ｇｌｙ Ｌｙｓ Ａｒｇ式ＩＩＩ Ｐｈｅ Ａｇｒ Ｇｌｙ ｐｙｒｏＧｌｕ Ａｓｐ Ｐｒｏ Ｔｙｒ Ｖａｌ Ｌ
ｙｓ Ｇｌｕ Ａｌａ Ｇｌｕ Ａｓｎ Ｌｅｕ Ｌｙ
ｓ Ｌｙｓ Ｔｙｒ Ｐｈ５Ａｓｎ Ａｌａ Ｇｌ
ｙ ｔｌｔｓ Ｓｅｒ Ａｓｐ Ｖａｌ Ａ
ｌａ Ａｓｐ Ａｓｎ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ｌ
ａｕ Ｐｈｅ ＬｅｕＧｌｙ Ｉｌｅ Ｌｅｕ Ｌ
ｙｓ Ａｓｎ Ｔｒｐ Ｌｙｓ Ｇｌｕ Ｇｌｕ Ｓｅ
ｒ Ａｓｐ Ａｒｇ Ｌｙｓ ＩＩｓ ）４ｅｔＧｌｎ
Ｓａｒ Ｇｌｎ Ｉｌｅ Ｖａｌ Ｓｅｒ Ｐｈｅ
Ｔｙｒ Ｐｈｅ Ｌｙｓ Ｌｅｕ Ｐｈｅ Ｌｙｓ Ａ
ｓｎ ＰｈｅＬｙｓ Ａｓｐ Ａｓｐ Ｇｉｎ Ｓｅｒ
ＩＩｓ Ｇｌｎ Ｌｙｓ Ｓｅｒ Ｖａｔ Ｇｌｕ
Ｔｈｒ ＩＩｓ Ｌｙｓ ＧｌｕＡｓｐ Ｍｅｔ Ａｓ
ｎ Ｖａｌ Ｌｙｓ Ｐｈｅ Ｐｈｅ Ａｓｎ Ｓｅｒ
Ａｓｎ Ｌｙｓ Ｌｙｓ Ｌｙｓ Ａｒｇ Ａｓｐ０
Ｏ Ａｓｐ Ｐｈｅ Ｇｌｕ Ｌｙｓ Ｌｅｕ Ｔｈｒ ／
Ｌｑｎ Ｔｙｒ Ｓｅｒ Ｖａｌ Ｔｈｒ Ａｓｐ Ｌ
ｅｕ Ａｓｎ Ｖａｔｌｌｏ
＋
２０Ｇｌｎ Ａｒｇ Ｌｙｓ Ａｌａ ＩＩｓ
Ｈｉｓ Ｇｌｕ Ｌｅｕ ＩＩｓ Ｇｌｎ
Ｖａｌ Ｍｅｔ Ａｌａ Ｇｌｕ Ｌｅｕ
ｌｌｏ
１２０Ｇｌｎ Ａｒｇ
Ｌｙｓ Ａｌａ Ｉｌｅ ）Ｉｉｓ Ｇｌｕ Ｌｅｕ
Ｉｌｅ Ｇｌｎ Ｖａｌ ）４ｅｔ Ａｌａ Ｇｌｕ
ＬｅｕＳｅｒ Ｐｒｏ Ａｌａ Ａｌａ Ｌｙｓ Ｔｈ
ｒ Ｇｌｙまたは式■： Ｓｅｒ Ｐｒｏ Ａｌａ Ａｌａ Ｌｙｓ Ｔｈｒ Ｇ
ｌｙ Ｌｙｓ、式Ｉｖ： ｐｙｒｏＧｌｕ Ａｓｐ Ｐｒｏ Ｔｙｒ Ｖａｌ Ｌ
ｙｓ Ｇｌｕ Ａｌａ Ｇｌｕ Ａｓｎ Ｌｅｕ Ｌｙ
ｓ Ｌｙｓ Ｔｙｒ ＰｈｅＡｓｎ Ａｈａ Ｇｌｙ
Ｈｉｓ Ｓｅｒ Ａｓｐ Ｖａｌ Ａｌａ Ａｓｐ Ａ
ｓｎ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ｌｅｕ Ｐｈｅ ＬｅｕＧｌｙ
ＩＩｓ Ｌｅｕ Ｌｙｓ Ａｓｎ Ｔｒｐ Ｌｙｓ
Ｇｌｕ Ｇｌｕシｒ Ａｓｐ Ａｒｇ Ｌｙｓ Ｉｔｓ
）４ｅｔＧｉｎ Ｓｅｒ Ｇｉｎ Ｉｌｅ Ｖａｔ
Ｓｅｒ Ｐｈｅ Ｔｙｒ Ｐｈｅ Ｌｙｓ Ｌｅｕ Ｐ
ｈｅ Ｌｙｓ Ａｓｎ Ｐｈｅフ０ Ｌｙｓ Ａｓｐ Ａｓｐ Ｇｌｎ Ｓｅｒ Ｉｌｅ Ｇ
ｌｎ Ｌｙｓ Ｓｅｒ Ｖａｌ Ｇｌｕ Ｔｈｒ ＩＩ
ｓ Ｌｙｓ ＧｌｕＡｓｐ Ｍｅｔ Ａｓｎ Ｖａｌ
Ｌｙｓ Ｐｈｅ Ｐｈｅ Ａｓｎ Ｓｅｒ Ａｓｎ Ｌ
ｙｓ Ｌｙｓ Ｌｙｓ Ａｒｇ ＡｓｐＡｓｐ Ｐｈｅ
Ｇｌｕ Ｌｙｓ Ｌｅｕ Ｔｈｒ Ａｓｎ Ｔｙｒ
Ｓｅｒ Ｖａｌ Ｔｈｒ Ａｓｐ Ｌｅｕ Ａｓｎ Ｖ
ａ１ｐｙｒｏＧｌｕ Ａｓｐ Ｐｒｏ Ｔｙｒ Ｖａｌ
Ｌｙｓ Ｇｌｕ Ａｌａ Ｇｌｕ Ａｓｎ Ｌｅｕ
Ｌｙｓ Ｌｙｓ Ｔｙｒ ＰｈｅＡｓｎ Ａｌａ Ｇｌ
ｙ Ｈｉｓ Ｓｅｒ Ａｓｐ Ｖａｌ Ａｌａ Ａｓｐ
Ａｓｎ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ｌｅｕ Ｐｈｅ ＬｅｕＧ
ｌｙ Ｉｌｅ Ｌｅｕ Ｌｙｓ Ａｓｎ Ｔｒｐ Ｌｙ
ｓ Ｇｌｕ Ｇｌｕ Ｓｅｒ Ａｓｐ Ａｒｇ Ｌｙｓ
Ｉｌｅ ）４ｅｔＧｉｎ Ｓｅｒ Ｇｉｎ Ｉｔｓ
Ｖａｔ Ｓｅｒ Ｐｈｅ Ｔｙｒ Ｐｈｅ Ｌｙｓ Ｌ
ｅｕ Ｐｈｅ Ｌｙｓ Ａｓｎ ＰｈｅＬｙｓ Ａｓｐ
Ａｓｐ Ｇｉｎ Ｓｅｒ Ｉｌｅ Ｇｌｎ Ｌｙｓ
Ｓｅｒ Ｖａｔ Ｇｌｕ Ｔｈｒ ＩＩｓ Ｌｙｓ Ｇ
ｌｕＡｓｐ ）４ｅｔ Ａｓｎ Ｖａｌ Ｌｙｓ Ｐｈ
ｅ Ｐｈｅ Ａｓｎ Ｓｅｒ ＡｓｒｂＬｙｓ Ｌｙｓ
Ｌｙｓ Ａｒｇ ＡｓｐＡｓｐ Ｐｈｅ Ｇｌｕ Ｌ
ｙｓ Ｌｅｕ Ｔｈｒ Ａｓｎ Ｔｙｒ Ｓｅｒ Ｖａ
ｔ Ｔｈｒ Ａｓｐ Ｌｅｕ Ａｓｎ Ｖａｌｌｌｏ
１２０Ｇｉｎ Ａｒｇ Ｌｙｓ
Ａｌａ Ｉｌｅ Ｈｉｓ Ｇｌｕ Ｌｅｕ Ｉｌｅ Ｇ
ｌｎ Ｖａｌ Ｍｅｔ Ａｌａ Ｇｌｕ ＬｅｕＳｅｒ
Ｐｒｏ Ａｌａ Ａｌａ Ｌｙｓ Ｔｈｒで示される
ポリペプチド鎖のＮ末端側から第２５番目および第９７
番目に存在するアスパラギンの一方または双方に、 式■； 式■： 弐Ｘ： ↑ ＮｅｕＡｃａ （２＋６）Ｇａｌβ（１→４）ＧｌｃＮ
Ａｃβ（１→２）Ｍａｎａ１式■： ＮｅｕＡｃａ （２−＋６）Ｃａｌβ（１→４）Ｇ１ｃ
ＮＡｃβ（１→２）Ｍａｎａｌ↓ Ｍａｎβ（１→４）Ｇ１ｃＮＡｅβ（１→４）ＧｌｃＨ
Ａｅ→↑ Ｈ覗ＭαＣ→０自ｌβ（１→４）ＧｌｃＨＡｃβ（１→
２）−α１または式ＸＩ 式■： ↑ Ｆｕｃα１ ↑ ＮｅｕＡｃ ａ （２＋６）Ｇａ ｌβ（１→４）Ｇｌ
ｃＮＡｃβ（１→２）＋４ａｎａｌで示される糖鎖を結
合している新規構造のヒトツーインターフェロンである
と結論される。
氷晶、は、各種ウィルス性疾患、悪性腫瘍などの治療剤
、予防剤の有効成分として、またヒト？ −インターフ
ェロン誘導体の製造原料などとして有利に利用できる。
、予防剤の有効成分として、またヒト？ −インターフ
ェロン誘導体の製造原料などとして有利に利用できる。
実施例Ａ−２．ヒトγ−インターフェロン実施例Ａ −
１（１）の方法に準じて、新生児ハムスターの皮下にＨ
ＢＬ−３８細胞を移植し、その後、通常の方法で、４週
間飼育した。皮下に生じた約２０Ｈのａｍを摘出した後
、コラゲナーゼ含有生理食塩水に懸濁して、細胞を分散
、分取した。
１（１）の方法に準じて、新生児ハムスターの皮下にＨ
ＢＬ−３８細胞を移植し、その後、通常の方法で、４週
間飼育した。皮下に生じた約２０Ｈのａｍを摘出した後
、コラゲナーゼ含有生理食塩水に懸濁して、細胞を分散
、分取した。
この細胞を、イーグルの最少基本培地で洗浄した後、３
７℃に保った同じ組成の培地に、細胞濃度が約２ Ｘ
１０”／ｓＬになるように希釈し、これに諷り当りフィ
トへマグルチニン２００ ｕ ｇ及びリビドＡ５μｇを
加え、３７℃で、２日間保ってインターフェロンを産生
きせた。これを遠心分離し、上清鳳り当り約９３ 、０
００単位のγ−インターフェロンを得た。ハムスター１
匹当り、約１８３，０００．Ｇｏｏ単位の７−インター
フェロンが得られた。
７℃に保った同じ組成の培地に、細胞濃度が約２ Ｘ
１０”／ｓＬになるように希釈し、これに諷り当りフィ
トへマグルチニン２００ ｕ ｇ及びリビドＡ５μｇを
加え、３７℃で、２日間保ってインターフェロンを産生
きせた。これを遠心分離し、上清鳳り当り約９３ 、０
００単位のγ−インターフェロンを得た。ハムスター１
匹当り、約１８３，０００．Ｇｏｏ単位の７−インター
フェロンが得られた。
この上清を実施例Ａ −１（１）の方法に準じて、精製
し、活性収率的８０％でヒトクーインターフェロン溶液
を得た。
し、活性収率的８０％でヒトクーインターフェロン溶液
を得た。
本品は、高度に精製されたヒトクーインターフェロンで
あって、その比活性は約２Ｘ１０’単位／Ｂ蛋白質であ
った。
あって、その比活性は約２Ｘ１０’単位／Ｂ蛋白質であ
った。
この高度に精製されたヒト７−インターフェロンを用い
て、実施例Ａ −１（２）、（３）、（４）の方法に準
じて、その分子量、アミノ酸配列、糖鎖構造を調べたと
ころ、本実施例のヒト７−インターフェロンは、主要構
造として、実施例Ａ−１の場合と同一の新規構造を有す
るヒトクーインターフェロンであることが判明した。
て、実施例Ａ −１（２）、（３）、（４）の方法に準
じて、その分子量、アミノ酸配列、糖鎖構造を調べたと
ころ、本実施例のヒト７−インターフェロンは、主要構
造として、実施例Ａ−１の場合と同一の新規構造を有す
るヒトクーインターフェロンであることが判明した。
本品は、実施例Ａ−１の場合と同様に、各種疾患の治療
剤、予防剤の有効成分として、またヒトクーインターフ
ェロン誘導体の製造原料などとして有利に利用できる。
剤、予防剤の有効成分として、またヒトクーインターフ
ェロン誘導体の製造原料などとして有利に利用できる。
実施例Ａ−３，ヒトクーインターフェロンヒト末梢血か
ら調製きれたバフィーコートを、細胞濃度が２．５ Ｘ
１０Ｇ／臘りになるように仔牛血清１０ｖ／ｖ％を補
足したイーグルの最少基本培地に浮遊きせ、これに醜り
当り約１０μｇのフィトヘマグルチニンを加え、３７℃
、３日間保ち、ヒトグーインターフェロンを産生させた
。これを遠心分離し、上清−り当り約ｉ 、 ｏｏｏ単
位のヒトクーインターフェロンを１尋た。
ら調製きれたバフィーコートを、細胞濃度が２．５ Ｘ
１０Ｇ／臘りになるように仔牛血清１０ｖ／ｖ％を補
足したイーグルの最少基本培地に浮遊きせ、これに醜り
当り約１０μｇのフィトヘマグルチニンを加え、３７℃
、３日間保ち、ヒトグーインターフェロンを産生させた
。これを遠心分離し、上清−り当り約ｉ 、 ｏｏｏ単
位のヒトクーインターフェロンを１尋た。
この上清を実施例Ａ −１（１）の方法に準じて、精製
し、活性収率的７５％でヒトクーインターフェロン溶液
を得た。
し、活性収率的７５％でヒトクーインターフェロン溶液
を得た。
本品は、高度に精＆！されたヒトクーインターフェロン
であって、その比活性は約２Ｘ１０’単位／■８蛋白質
であった。
であって、その比活性は約２Ｘ１０’単位／■８蛋白質
であった。
この高度に精製されたヒトクーインターフェロンを用い
て、実施例Ａ −１（２）、（３）、（４）の方法に準
じて、その分子量、アミノ酸配列、糖鎖構造を調べたと
ころ、本実施例のヒトクーインターフェロンは、主要構
造として、実施例Ａ−１の場合と同一の新規構造を有す
るヒトクーインターフェロンであることが判明した。
て、実施例Ａ −１（２）、（３）、（４）の方法に準
じて、その分子量、アミノ酸配列、糖鎖構造を調べたと
ころ、本実施例のヒトクーインターフェロンは、主要構
造として、実施例Ａ−１の場合と同一の新規構造を有す
るヒトクーインターフェロンであることが判明した。
本品は、実施例Ａ−１の場合と同様に、各種疾患の治療
剤、予防剤の有効成分として、またヒトクーインターフ
ェロン誘導体の製造原料などとして有利に利用できる。
剤、予防剤の有効成分として、またヒトクーインターフ
ェロン誘導体の製造原料などとして有利に利用できる。
実施例Ｂ−１，２１Ｗ 剤
生理食塩水に、実施例Ａ−１の方法で調製した高度に精
製きれたヒトグーインターフェロンを１Ｌ当り５０単位
の割合で含有せしめ、無菌的に濾過し、得られる濾液を
滅菌した５０■Ｌ容プラスチツク容器に充填し、キャッ
プシールして液剤を製造した。
製きれたヒトグーインターフェロンを１Ｌ当り５０単位
の割合で含有せしめ、無菌的に濾過し、得られる濾液を
滅菌した５０■Ｌ容プラスチツク容器に充填し、キャッ
プシールして液剤を製造した。
本品は、流行性結膜炎やインフルエンザなどのウィルス
性疾患の治療剤、予防剤として噴霧用、点眼用、点鼻用
、うがい用などに好適である。
性疾患の治療剤、予防剤として噴霧用、点眼用、点鼻用
、うがい用などに好適である。
実施例 Ｂ−２，注 射 剤
生理食塩水に、実施例Ａ−１の方法で調製した高度に精
製されたヒトクーインターフェロンを−り当りｔｏｏ、
ｏｏｏ単位の割合で含有せしめ、これを無菌的に濾過し
、得られる濾液を減菌したガラス１￥藩に２ｍＬずつ採
り、凍結乾燥して密栓し、乾燥注射剤を製造した。
製されたヒトクーインターフェロンを−り当りｔｏｏ、
ｏｏｏ単位の割合で含有せしめ、これを無菌的に濾過し
、得られる濾液を減菌したガラス１￥藩に２ｍＬずつ採
り、凍結乾燥して密栓し、乾燥注射剤を製造した。
本品は、実施例Ｂ−１の場合と同様にウイルス性疾患の
治療剤、予防剤として有利に利用できる。
治療剤、予防剤として有利に利用できる。
また、乳癌、肺癌、肝癌、白血病などの悪性臘瘍の治療
剤、予防剤として、また、アトピー性アレルギー、悪性
貧血、関節リウマチ、全身性エリテマトーデスなどの免
疫疾患の治療剤、予防剤としても好適である。
剤、予防剤として、また、アトピー性アレルギー、悪性
貧血、関節リウマチ、全身性エリテマトーデスなどの免
疫疾患の治療剤、予防剤としても好適である。
更に、メルフアラン、メソトレキサート、ドキソルビシ
ンなどの化学療法剤の抗！１ｇ％効果増強剤として利用
することも好都合である。
ンなどの化学療法剤の抗！１ｇ％効果増強剤として利用
することも好都合である。
実施例Ｂ−３，注 射 剤
生理食塩水に、実施例Ａ−２の方法で調製した高度に精
製されたとトラ−インターフェロンを１１、当り２５０
，０００単位の割合で含有せしめ、これを、実施例Ｂ−
２の方法に準じて、ガラス１￥藩に充填し、凍結乾燥、
密栓し、乾燥注射剤を製造した。
製されたとトラ−インターフェロンを１１、当り２５０
，０００単位の割合で含有せしめ、これを、実施例Ｂ−
２の方法に準じて、ガラス１￥藩に充填し、凍結乾燥、
密栓し、乾燥注射剤を製造した。
水晶は、実施例Ｂ−２の場合と同様に各種ウィルス性疾
患、悪性腫瘍などの治療剤、予防剤として有利に利用で
きる。
患、悪性腫瘍などの治療剤、予防剤として有利に利用で
きる。
実施例Ｂ−４，注 射 剤
生理食塩水に、実施例Ａ−３の方法で調製した高度に精
！！されたとトラ−インターフェロン、リンパ芽球様細
胞由来のα−インターフェロン及びリンパ芽球様細胞由
来のツそアネクロシスファクターを鳳り当りそれぞれ、
ｔ、ｏｏｏ単位、１００゜０００単位およびＺｏｏ、０
００単位の割合で含有せしめ、これを無菌的に濾過し、
実施例Ｂ−２と同様に凍結乾燥して乾燥注射剤を得た。
！！されたとトラ−インターフェロン、リンパ芽球様細
胞由来のα−インターフェロン及びリンパ芽球様細胞由
来のツそアネクロシスファクターを鳳り当りそれぞれ、
ｔ、ｏｏｏ単位、１００゜０００単位およびＺｏｏ、０
００単位の割合で含有せしめ、これを無菌的に濾過し、
実施例Ｂ−２と同様に凍結乾燥して乾燥注射剤を得た。
水晶は、各種ウィルス性疾患の治療剤、予防剤として好
適である。
適である。
また、乳癌、肺癌、肝癌、胃癌、白血病などの各種悪性
腫瘍の治療剤、予防剤として、また、アトピー性アレル
ギー、膠原病、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス
などの免疫疾患の治療剤、予防剤としても好適である。
腫瘍の治療剤、予防剤として、また、アトピー性アレル
ギー、膠原病、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス
などの免疫疾患の治療剤、予防剤としても好適である。
更に、テガフール、マイトマイシンＣ１硫酸ビンクリス
チンなどの化学療法剤の抗腫瘍効果増強剤として利用す
ることも好都合である。
チンなどの化学療法剤の抗腫瘍効果増強剤として利用す
ることも好都合である。
実施例Ｂ−５０錠 剤
常法に従って、澱粉とマルト・〜スとを基材として錠剤
を製造するに際し、実施例Ａ−１の方法で調製した高度
に精製されたヒトツーインターフェロンおよびリンパ芽
球様細胞由来のツモアネクロシス ファクターを１錠（
２００鳳ｇ）当り１０．０００単位ずつ含有せしめて錠
剤を製造し、これにメチルセルロースフタレートをコー
ティングして腸溶性錠剤を得た。
を製造するに際し、実施例Ａ−１の方法で調製した高度
に精製されたヒトツーインターフェロンおよびリンパ芽
球様細胞由来のツモアネクロシス ファクターを１錠（
２００鳳ｇ）当り１０．０００単位ずつ含有せしめて錠
剤を製造し、これにメチルセルロースフタレートをコー
ティングして腸溶性錠剤を得た。
水晶は、小腸、大腸などの各種ウィルス性疾患の治療剤
、予防剤として有利に利用できる。
、予防剤として有利に利用できる。
また、大ｌＩＭ癌、結腸癌、腎癌、肝癌などの治療剤、
予防剤として、また、アトピー性アレルギー重症筋無力
症、関節リウマチ、全身性エリテマトーデスなどの免疫
疾患の治療剤、予防剤としても有利に利用で伊る。
予防剤として、また、アトピー性アレルギー重症筋無力
症、関節リウマチ、全身性エリテマトーデスなどの免疫
疾患の治療剤、予防剤としても有利に利用で伊る。
更に、ドキソルビシン、フルオロウラシル、マイトマイ
シンＣなどの化学療法剤の抗腫瘍効果増強剤として利用
することも好都合である。
シンＣなどの化学療法剤の抗腫瘍効果増強剤として利用
することも好都合である。
（発明の効果）
本文で詳記したように、ヒト疾患の治療、予防に使用す
るヒトツーインターフェロンとしては、本質的にヒト細
胞由来のものであって、その構造の解明されたものが望
ましい。
るヒトツーインターフェロンとしては、本質的にヒト細
胞由来のものであって、その構造の解明されたものが望
ましい。
しかしながら、従来、ヒト由来細胞からの７−−Ｃンタ
ーフエロンの詳細な構造は知られておらず、ヒトツーイ
ンターフェロン遺伝子を導入したチャイニーズハムスタ
ー卵巣細胞からのヒトツーインターフェロンとの異同も
明らかでなかった。
ーフエロンの詳細な構造は知られておらず、ヒトツーイ
ンターフェロン遺伝子を導入したチャイニーズハムスタ
ー卵巣細胞からのヒトツーインターフェロンとの異同も
明らかでなかった。
本発明は、天然型とトラ−インターフェロンの構造を解
明するとともに、その製造方法を確立し、安心して使用
しうる治療剤、予防剤を確立した。
明するとともに、その製造方法を確立し、安心して使用
しうる治療剤、予防剤を確立した。
また、本発明は、天然型ヒト７−インターフェロンの構
造を解明したことにより、これを大量生産する上での製
造方法の選択の幅を拡大できるｔこけでなく、この構造
の解明されたヒトツーインターフェロンを原料としてそ
の誘導体の製造、更には類似構造の新薬開発を促進する
など、その波及効果も著しく、医薬品工業分野での産業
的意義はきわめて大きい。
造を解明したことにより、これを大量生産する上での製
造方法の選択の幅を拡大できるｔこけでなく、この構造
の解明されたヒトツーインターフェロンを原料としてそ
の誘導体の製造、更には類似構造の新薬開発を促進する
など、その波及効果も著しく、医薬品工業分野での産業
的意義はきわめて大きい。
手
続
補
正
書
Claims (3)
- （１） 式 I ： 【遺伝子配列があります】 、式II： 【遺伝子配列があります】 式III： 【遺伝子配列があります】 、式IV： 【遺伝子配列があります】 または式Ｖ： 【遺伝子配列があります】 （ただし、これら式中の略号表記は、当該分野で慣用さ
れているＬ−アミノ酸の略号表記を示すものとする。） で示されるポリペプチド鎖のＮ末端側から第２５番目お
よび第９７番目に存在するアスパラギンの一方または双
方に、 式VI： 【遺伝子配列があります】 、式VII： 【遺伝子配列があります】 、式VIII： 【遺伝子配列があります】 、式IX： 【遺伝子配列があります】 、式Ｘ： 【遺伝子配列があります】 または式Ｘ I ： 【遺伝子配列があります】 （ただし、これら式中のＮｅｕＡｃ、ＧｌｃＮＡｃ、Ｇ
ａｌ、ＭａｎおよびＦｕｃは、それぞれ、Ｎ−アセチル
ノイラミン酸、Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミン、Ｄ−
ガラクトース、Ｄ−マンノース及びＬ−フコースを示す
ものとする。） で示される糖鎖を結合しているヒトγ−インターフェロ
ン。 - （２）ヒト由来の細胞に誘導剤を接触させ、式 I ： 【遺伝子配列があります】 、式II： 【遺伝子配列があります】 、式III： 【遺伝子配列があります】 、式IV： 【遺伝子配列があります】 または式Ｖ： 【遺伝子配列があります】 （ただし、これら式中の略号表記は、当該分野で慣用さ
れているＬ−アミノ酸の略号表記を示すものとする。） で示されるポリペプチド鎖のＮ末端側から第２５番目お
よび第９７番目に存在するアスパラギンの一方または双
方に、 式VI： 【遺伝子配列があります】 、式VII： 【遺伝子配列があります】 、式VIII： 【遺伝子配列があります】 、式IX： 【遺伝子配列があります】 、式Ｘ： 【遺伝子配列があります】 または式Ｘ I ： 【遺伝子配列があります】 （ただし、これら式中のＮｅｕＡｃ、ＧｌｃＮＡｃ、Ｇ
ａｌ、ＭａｎおよびＦｕｃは、それぞれ、Ｎ−アセチル
ノイラミン酸、Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミン、Ｄ−
ガラクトース、Ｄ−マンノース及びＬ−フコースを示す
ものとする。） で示される糖鎖を結合しているヒトγ−インターフェロ
ンを産生せしめ、これを採取することを特徴とするヒト
γ−インターフェロンの製造方法。 - （３） 式 I ： 【遺伝子配列があります】 、式II： 【遺伝子配列があります】 、式III： 【遺伝子配列があります】 、式IV： 【遺伝子配列があります】 または式Ｖ： 【遺伝子配列があります】 ただし、これら式中の略号表記は、当該分 野で慣用されているＬ−アミノ酸の略号表記を示すもの
とする。） で示されるポリペプチド鎖のＮ末端側から第２５番目お
よび第９７番目に存在する、アスパラギンの一方または
双方に、 式VI： 【遺伝子配列があります】 、式VII： 【遺伝子配列があります】 、式VIII： 【遺伝子配列があります】 、式IX： 【遺伝子配列があります】 、式Ｘ： 【遺伝子配列があります】 または式Ｘ I ： 【遺伝子配列があります】 （ただし、これら式中のＮｅｕＡｃ、ＧｌｃＮＡｃ、Ｇ
ａｌ、ＭａｎおよびＦｕｃは、それぞれ、Ｎ−アセチル
ノイラミン酸、Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミン、Ｄ−
ガラクトース、Ｄ−マンノース及びＬ−フコースを示す
ものとする。） で示される糖鎖を結合しているヒトγ−インターフェロ
ンを有効成分として含有せしめることを特徴とするヒト
γ−インターフェロン感受性疾患の治療剤または予防剤
。
Priority Applications (12)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63184069A JP2969461B2 (ja) | 1988-07-23 | 1988-07-23 | ヒトγ−インターフェロンとその製造方法並びに用途 |
| CA000604905A CA1340704C (en) | 1988-07-23 | 1989-07-06 | Human interferon-gamma, process to prepare said human interferon-gamma, and its use |
| EP89307374A EP0353910B1 (en) | 1988-07-23 | 1989-07-20 | Human interferon-gamma, process for preparing said human interferon-gamma, and its use |
| AT89307374T ATE128188T1 (de) | 1988-07-23 | 1989-07-20 | Menschliches gamma-interferon, verfahren zu seiner herstellung und seine verwendung. |
| DE68924316T DE68924316T2 (de) | 1988-07-23 | 1989-07-20 | Menschliches Gamma-Interferon, Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung. |
| ES89307374T ES2096559T3 (es) | 1988-07-23 | 1989-07-20 | Interferon gamma humano, procedimiento para la preparacion de dicho interferon gamma humano, y su uso. |
| AU38818/89A AU618382B2 (en) | 1988-07-23 | 1989-07-21 | Human interferon-gamma, process to prepare said human interferon-gamma, and its use |
| KR1019890010440A KR100190555B1 (ko) | 1988-07-23 | 1989-07-24 | 인체 γ-인터페론의 그 제조 방법 및 용도 |
| US08/062,323 US5362490A (en) | 1986-07-25 | 1993-05-17 | Human myelomonocyte interferon-gamma, and process for preparation and use thereof |
| US08/336,224 US5518899A (en) | 1986-07-25 | 1994-11-07 | Preparation of human myelomonocyte interferon-gamma |
| US08/476,040 US5554515A (en) | 1986-07-25 | 1995-06-07 | Preparation of a monoclonal antibody specific to human myelomonocyte interferon-gamma |
| US08/625,369 US5672692A (en) | 1986-07-25 | 1996-04-01 | Purification of human myelomonocyte interferon gamma with an immobilized antibody |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63184069A JP2969461B2 (ja) | 1988-07-23 | 1988-07-23 | ヒトγ−インターフェロンとその製造方法並びに用途 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP11148882A Division JP2000034299A (ja) | 1999-05-27 | 1999-05-27 | ヒトγ―インタ―フェロンに於ける糖鎖 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02152998A true JPH02152998A (ja) | 1990-06-12 |
| JP2969461B2 JP2969461B2 (ja) | 1999-11-02 |
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ID=16146838
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63184069A Expired - Lifetime JP2969461B2 (ja) | 1986-07-25 | 1988-07-23 | ヒトγ−インターフェロンとその製造方法並びに用途 |
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| JP (1) | JP2969461B2 (ja) |
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| AU (1) | AU618382B2 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| US6509313B1 (en) * | 1996-02-28 | 2003-01-21 | Cornell Research Foundation, Inc. | Stimulation of immune response with low doses of cytokines |
| CA3108066A1 (en) * | 2018-07-30 | 2020-02-06 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Interferon-gamma biased agonists |
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|---|---|---|---|---|
| JPS63152993A (ja) * | 1986-07-25 | 1988-06-25 | Hayashibara Biochem Lab Inc | γ―インターフェロンの製造方法 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU184972B (en) * | 1981-12-01 | 1984-11-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for preparing human gamma interferone |
| EP0107498B1 (en) * | 1982-10-25 | 1990-05-16 | Genentech, Inc. | Synergistic human interferon activity |
| IL71954A0 (en) * | 1983-06-01 | 1984-09-30 | Genentech Inc | Gamma interferon-lymphotoxin synergism |
| DE3536939A1 (de) * | 1985-10-17 | 1987-04-23 | Hoechst Ag | Biologisch aktive derivate des human-(gamma)-interferons, ihre herstellung und arzneimittel, die solche derivate enthalten |
| CA1340698C (en) * | 1986-07-25 | 1999-08-10 | Kabushiki Kaisha Hayashibara Seibutsu Kaguku Kenkyujo | Preparation and uses of interferon-gamma |
| GB8619725D0 (en) * | 1986-08-13 | 1986-09-24 | Hoffmann La Roche | Homogenous interferon fragments |
-
1988
- 1988-07-23 JP JP63184069A patent/JP2969461B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1989
- 1989-07-06 CA CA000604905A patent/CA1340704C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-07-20 AT AT89307374T patent/ATE128188T1/de active
- 1989-07-20 ES ES89307374T patent/ES2096559T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-20 EP EP89307374A patent/EP0353910B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-20 DE DE68924316T patent/DE68924316T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-07-21 AU AU38818/89A patent/AU618382B2/en not_active Ceased
- 1989-07-24 KR KR1019890010440A patent/KR100190555B1/ko not_active IP Right Cessation
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS63152993A (ja) * | 1986-07-25 | 1988-06-25 | Hayashibara Biochem Lab Inc | γ―インターフェロンの製造方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0353910A2 (en) | 1990-02-07 |
| EP0353910B1 (en) | 1995-09-20 |
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| EP0353910A3 (en) | 1990-06-06 |
| ES2096559T3 (es) | 1997-03-16 |
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| DE68924316T2 (de) | 1996-04-04 |
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