JP3486196B2 - ストレプトリジンoの精製方法、この方法により得られる完全ストレプトリジンoおよびその使用 - Google Patents
ストレプトリジンoの精製方法、この方法により得られる完全ストレプトリジンoおよびその使用Info
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Description
レプトリジンO(SLO)の精製方法およびストレプト
リジンの使用方法に関する。
は連鎖球菌(streptococcus)属の細菌により形成され
る細胞外、細胞溶解性毒素である。人間が連鎖球菌に感
染するとSLOに対する抗体が形成されるが、これは診
断上重要である。
性の故に、分子量60,000Dの完全SLOを比較的
多量に単離することはこれまでできていない。単離され
るのは主として約53,000Dの分子量を有するタン
パク質加水分解的に分解されたSLOである。さらに、
SLOが大気中酸素により可逆的に不活化され得ること
そしてチオール化合物により活性化され得ることも知ら
れている。すべての既知のSLO精製方法は極めて手間
がかかり、費用のかかる工程を含み、そして高純度物質
を低収率でしか与えず、従って生産規模でのSLO精製
にはふさわしくない。Biochem. J. 207, 557-560(198
2)には、疎水相互作用クロマトグラフィーによっては
SLOを活性な形で得ることができなかったと記されて
いる。
液から、水溶性チオール化合物および十分高濃度の硫酸
アンモニウムの存在下に、緩衝液中のフェニル−RSepha
roseまたは疎水相互作用クロマトグラフィーに適した他
の支持体に結合させることができ、そしてそれを漸減硫
酸アンモニウム濃度勾配中での濃度勾配により他のタン
パク質成分から分離することが見出された。
溶性チオール化合物と塩の存在下に、緩衝液中の疎水相
互作用クロマトグラフィーに適した物質と接触させ、そ
して前記吸着用の塩の濃度よりも低い濃度から始まる負
の濃度勾配を用いて塩の溶液による濃度勾配溶出により
溶出し、そしてSLOを含む画分を取得することより成
るストレプトリジンO(SLO)の精製方法に関する。
的に含まない生物学的に高活性のSLOを高収率で単離
することができる。文献記載のSLO製品とは対照的
に、本発明方法により精製されたSLOはタンパク質加
水分解的に断片化されていない、すなわち完全SLOで
ある。
血連鎖球菌、の培養濃縮液であってよい。
伝子工学により製造された生成物であってもよい。該生
成物は、天然構造またはアレリック構造であってよく、
あるいは誘導体であってさえもよい。
きる完全ストレプトリジンOにも関する。
モニウムである。しかしながら、タンパク質に対して塩
析効果を示す他のいずれの塩を用いてもよい。硫酸アン
モニウムの場合、濃度は飽和濃度の15%〜25%であ
る。
結合を分解する化合物、好ましくはβ−メルカプトエタ
ノール、チオグリセロール、チオグリコレートまたはジ
チオトレイトールである。
は、好ましくはアルカリ性緩衝液(好ましくはpH7.5
〜8.5)、好ましくは0.1M NaHCO3である。
にアルキルまたはアリール基を含み、そして好ましくは
フェニル−RSepharoseである。
なおも、タンパク質加水分解的に分解されたSLO、お
よび不活性SLOで汚染されている可能性がある。
HRまたは同様の分離特性を有する他のクロマトグラフィ
ー物質を用いた、チオール化合物の存在下でのゲル浸透
クロマトグラフィーにより、不活性の、またはタンパク
質加水分解的に分解されたSLO分子をそのような溶液
から除去でき、そして高活性の完全SLOを得ることが
できることが見出された。
化合物も同じく好ましくは、タンパク質ジスルフィド結
合を分解する化合物、特にβ−メルカプトエタノール、
チオグリセロール、チオグリコレートまたはジチオトレ
イトールである。
ましくはpH7.5〜8.5の)アルカリ性pHを有する緩衝
液、好ましくは0.1M NaHCO3、中で行われる。
塩、好ましくは塩化ナトリウム、を好ましくは0.2M
〜2Mの濃度で含有することができる。
SLOは高純度で高溶血活性の調製物の形となるが、こ
れは滅菌、冷条件下に貯蔵すれば数ヶ月間にわたって安
定したままである。
2−Asp−Ser−Asn−Lys−Gln−Asn
−Thr−Ala−Asn−Thr−であった。
血清または血漿中のSLOに対する抗体を測定する診断
系において試験抗原として用いることができる。それら
試験系の特異性は、使用SLOの純度が高度であるた
め、優れている。
は、人間または動物のSLOに対する高特異性抗体を免
疫アフィニティークロマトグラフィーにより単離するの
に適しているが、それら抗体は診断試験系に用いれば高
特異性標準として役立てることができる。
清20リットルをKiefer, D. et al., Infect. Immun.
13(2), 1976, p. 501-512に記載された方法により調製
した。遠心分離により澄明化させた培養上清を30KD排
除限界を有する限外濾過装置を用いて120mlの容量ま
で濃縮した。
lの飽和硫酸アンモニウム溶液を撹拌しながら実施例a
よりの出発材料120mlに添加した;形成された沈殿を
遠心分離し、捨てた。その材料を0.1M NaHC
O3、25%硫酸アンモニウムおよび0.1容量%β−メ
ルカプトエタノールで平衡させた。フェニル−Sepharos
eRのカラム(2.5×30cm)にかけた。400mlの平
衡緩衝液をまず濃度勾配ミキサーに導入した。0.1M
NaHCO3、0.1容量%β−メルカプトエタノール中
の漸減直線硫酸アンモニウム濃度勾配(25%→0%)
を用いて溶出を行った。
(測定については実施例2参照)を合一し、そして30
KD排除限界を有する限外濾過装置で最大容量10mlの粗
製ストレプトリジンまで濃縮した。
CO3、1M NaClおよび0.1容量%β−メルカプ
トエタノールで平衡させたSepharoseR S-300のクロマト
グラフィーカラム(2.5×80cm)に導入した。
出を行い、そして溶出液を画分として集めた。
ころ、それらは高純度SLOである。
mgのSLOを単離することができた。
SLOのSDS−ポリアクリルアミド電気泳動(スタン
ダードNo.4、Serva、10%アクリルアミドおよび0.
33%N,N−メチレン−ビス−アクリルアミドを用い
たLaemmliによるゲルシステム)を行った。タンパク質
バンドをRServablau R250で染色した。
Dの見掛け分子量を有するバンドとして現われる。
ク質配列分析 Edmanによる配列分析で、実施例2よりのSLOのタン
パク質のアミノ末端の最後の10アミノ酸を測定するこ
とができた。NH2−Asp−Ser−Asn−Lys
−Gln−Asn−Thr−Ala−Asn−Thr−
なる配列が見出された。
Kehoe, M. et al.(Infect. Immun.55(12), 1987, p. 3
228-3232)のDNA配列から導かれたSLOのアミノ末
端配列と一致する。すなわち、本発明による生成物はア
ミノ末端的に完全なSLOであることを示すことができ
る。
トエタノールを含む、PBS(pH7.2)中の供試SL
O含有調製物の等比希釈列を96穴U形マイクロタイタ
ープレートにまず導入する(100μl)。100μlの
1%強度(容量%)の用時調整ウサギ赤血球懸濁液をピ
ペットでマイクロタイタープレートの各穴に導入する。
ゆるやかに振盪することにより混合を行う。
r)中、37℃で60分間インキュベートする。次いで
溶血活性を肉視評価により測定する。前記インキュベー
ション時間の後、混合物中の50%の赤血球を溶解する
SLO含有溶液の希釈比逆数を力値とする。
用赤血球の50%を溶解するSLO量である。
する抗体の精製 実施例2により精製された50mgのSLOを臭化シアン
活性化SepharoseR 4B(20ml)に結合した。SLO−S
epharoseRをガラスカラムに充填し、そしてPBS(pH
7.2)で平衡させた。
30mlのRBeriglobin(16%強度ヒト免疫グロブリン
濃縮液)をそのカラムにかけた。非結合型抗体をPBS
(pH7.2)でカラムから洗浄除去した。特異的抗−S
LO抗体を蒸留水中1容量%酢酸を用いてカラムから溶
出し、希水酸化ナトリウム溶液で直ちに中和し、そして
限外濾過により濃縮した。30mlのRBeriglobinから2
4.6mgの抗−SLO抗体を単離することができた。
Ouchterlony免疫拡散においてRBeriglobinで対比する
と、実施例1による出発材料、実施例1による粗製SL
Oおよび実施例2による精製SLOでは、SLO出発材
料の各種成分に対して沈降素バンドを示すのに対し、精
製抗−SLO抗体はSLOとだけ反応する。
Claims (12)
- 【請求項1】 ストレプトリジンO(SLO)含有溶液
を、水溶性チオール化合物と塩の存在下に、アルカリ性
緩衝液中の疎水相互作用クロマトグラフィーに適した物
質と接触させ、そして前記吸着用の塩の濃度よりも低い
濃度から始まる負の濃度勾配を用いて塩の溶液による濃
度勾配溶出により溶出し、そしてSLOを含む画分を取
得しそして所望によりさらに精製することより成る、ス
トレプトリジンO(SLO)の精製方法。 - 【請求項2】 SLO含有溶液が連鎖球菌の培養濃縮液
である請求項1記載の方法。 - 【請求項3】 SLO含有溶液が溶血連鎖球菌の培養濃
縮液である請求項1記載の方法。 - 【請求項4】 SLO含有溶液が遺伝子工学により調製
された生成物である請求項1記載の方法。 - 【請求項5】 タンパク質の塩析に適した塩が用いられ
る請求項1記載の方法。 - 【請求項6】 チオール化合物がタンパク質ジスルフィ
ド結合を分解する化合物である請求項1記載の方法。 - 【請求項7】 チオール化合物がβ−メルカプトエタノ
ール、チオグリセロール、チオグリコレートまたはジチ
オトレイトールである請求項1記載の方法。 - 【請求項8】 緩衝液がpH7.5〜8.5のアルカリ性
緩衝液である請求項1記載の方法。 - 【請求項9】 クロマトグラフィー物質が表面にアルキ
ルまたはアリール基を有する請求項1記載の方法。 - 【請求項10】 SLOを含む画分がチオール化合物の
存在下にゲル浸透クロマトグラフィーによりさらに精製
される請求項1記載の方法。 - 【請求項11】 塩を0.2M〜2Mの濃度で含む緩衝
液中で行われる請求項10記載の方法。 - 【請求項12】 ストレプトリジンO(SLO)含有溶
液を、タンパク質ジスルフィド結合を分解する水溶性チ
オール化合物と硫酸アンモニウム塩の存在下に、pH
7.5〜8.5のアルカリ性緩衝液中で表面にアルキルま
たはアリール基を含む疎水相互作用クロマトグラフィー
物質と接触させ、そして前記吸着用の塩の濃度よりも低
い濃度から始まる負の濃度勾配を用いて塩の溶液による
濃度勾配溶出により溶出し、そしてSLOを含む画分を
取得し、そして前記画分をタンパク質ジスルフィド結合
を分解するチオール化合物の存在下にゲル浸透クロマト
グラフィーによりさらに精製することより成る、ストレ
プトリジンO(SLO)の精製方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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