JPH0213581B2 - - Google Patents
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Description
本発明は、薬剤、特に、外傷により生じた出血
或いは門脈高血圧により血管過剰となつた食道及
び胃の静脈からの出血を防止するために個々の器
官或いはその部分の血液供給を減少させるため
に、又は悪性腫瘍における虚血を誘発するため
に、及びその他の多くの症例における外科手術に
おいて使用することのできる血管の塞栓形成用組
成物に関する。 自己の血餅、皮下脂肪、筋肉などの粗い分散体
による動脈の塞栓形成方法は公知である〔例え
ば、M.カリツシユ、L.グリーンバウム、S.シル
バー、H.ゴールドスタイン、「動脈塞栓形成によ
る外傷による腎臓出血の治療」、（M.Kalish、L.
Greebaum、S.Silver、H.Goldstein：Traumatic
Renal Hemorrbage Treatment by Arterial
Embolization.The Journal of Urology、1974、
Vol.112、No.11、p.138）〕。 その様な塞栓栓子は、たとえトロンビンが注入
されてもそれらが溶血を受け血管が早期に再疎通
され、出血が再発するので数時間乃至数日間継続
する一時的な閉塞を形成するにすぎない。更に、
その様な組成物は、塞栓形成粒子成物の分散に使
用される流体中にのみ放射線下透過性及び生理学
的活性物質を含有することが出来るにすぎない。
この塞栓形成物質は、厳密にコントロールするこ
とができる、生理学的活性物質の長時間の作用を
塞栓栓子の側においてコントロールすることがで
きない。 又、動脈の塞栓形成用組成物として外来物質、
例えば天然又は合成重合体粒子、ガラス、金属を
水或いは生理学的溶液と共に含有するものが公知
である〔例えばS.ソイマカリオ、J.ラーチネン、
S.タンスカ、「悪性腫瘍の治療における動脈の塞
栓形成」（S.Soimakallio、J.Lahtinen、S.
Tanska：Arterial Embolisation in the
Treatment of Malignant Tumours、Annales
Chirurgial et Gynaecologiai、1981、vol.70、No.
３、p.112）〕。これらの組成物は不規則な形状及
び大きさの粒子を含有し、信頼性のある血管の塞
栓形成を確実に行うことができない。 水或いは生理学的溶液と、カテーテルの直径に
近いか或いはそれより小さい特定の大きさの重合
体粒子とからなり、その重合体粒子が基本的粒状
物質として非極性重合体（例えば、エチルセルロ
ース）を含み、更にその粒子から重合体の低い極
性のために遅い速度で放出される生理学的に活性
な調剤例えばミトマイシンＣを含むものである、
血管の塞栓形成用組成物が知られている〔T.カ
トー、R.ネモト等参照（T.Kato、R.Nemoto eh
al、Cancer、1981、V.48、No.３、pp.647−
680）〕。 しかしながら、上記組成物の粒子をカテーテル
を通して血管内に導入することは、カテーテルの
直径が粒径のせいぜい２倍〜３倍越えるにすぎな
いのでカテーテル内で凝集し、最終的にそれをブ
ロツクする粒子の摩擦及び減速のために全く容易
でない。その結果、その様な組成物は血管内に限
られた量でしか注入することができず、カテーテ
ルが詰まらされるまでに限られた数の粒子を運ぶ
にすぎない。しかも、この少数の粒子（塞栓栓
子）は多量の生理学的溶液を用いてのみ導入する
ことが可能であるにすぎない。従つて、塞栓栓子
の大きさが225mmである場合には、それらは少な
くとも20mlの生理学的溶液中においてせいぜい10
〜75mgの投与量の分散液として注入されるにすぎ
ない。これは、血管に安定溶液（ballast
solution）の余分の負荷をもたらし、更に塞栓栓
子が側血管中に入り込む可能性がある。 塞栓形成物質の粒子及び液体媒体を含んでなる
本発明の血管塞栓用組成物は、更にポリアルキレ
ンオキサイドを含むことを特徴とし、初期の成分
は下記の重量％の割合を有するものである： 塞栓形成物質の粒子 0.01〜15.0 ポリアルキレンオキサイド 0.02〜0.2 液体媒体 残部。 この提案された組成物は、更に薬物或いは放射
性不透過性物質或いはこれらの混合物を初期成分
の全重量に対して約0.005〜約８重量％の量で含
むことができる。この提案された組成物はポリア
ルキレンオキサイドとして、好ましくはポリメチ
レンオキサイド、ポリエチレンオキサイド或いは
ポリプロピレンオキサイドを含有する。この提案
された組成物は、塞栓形成物質の粒子として水中
で適度に膨潤する重合体物質の粒子、ガラス或い
は金属の粒子、或いはそれらの混合物を含む。 この提案された組成物は、重合体物質の粒子と
して、アセチルセルロース、アセチルフタリルセ
ルロース、ポリビニルアセテート、およびビニル
ピロリドン及びメチルメタクリレートの共重合体
の粒子を含むのが好ましい。 この提案された組成物は、液体媒体として塩化
ナトリウム或いはグルコースの水溶液を含むのが
好ましい。 本発明による組成物は、ポリアルキレンオキサ
イドを含有し、この塞栓形成粒子のためにカテー
テルを所望投与量で通過するのに何等の困難を有
さず、塞栓形成粒子を注入するのに必要とされる
液体は、より少なくてすみ、これらの粒子はカテ
ーテルが導入されている点よりもはるかに遠くに
位置する動脈に供給することが出来、これは、よ
り長いカテーテルを使用することが出来ることを
意味し、又カテーテルの内部表面の何等の特別の
処理も必要とされないことを意味する。 この血管塞栓形成用組成物の成分の重量比は、
組成物中の塞栓形成物質の割合が0.01％未満であ
る場合には、容りにも多量な液体が動脈中に注入
され、塞栓栓子が側血管中に入り込む危険性が極
めて現実的になり、生命を司る器官及び組織の塞
栓形成の結果を無視することが出来なくなる、と
いう事実により条件付けられている。組成物中の
塞栓形成物質の割合が15％より多くなると、カテ
ーテル或いは針が容易に詰まらされるようにな
る。 ポリアルキレンオキサイドの量が0.02％未満に
なると、提案された組成物の主たる利点、即ち、
比較的少量の液体媒体と共にカテーテルを自由に
通過する粒子の能力、が実質的に影響を受ける。
他方、ポリアルキレンオキサイドの含量が0.2％
を越える場合には、液体媒体中に含まれる塞栓形
成粒子の物理的及び機械的特性が深刻な影響を受
け、−これらは脆くなる−ポリアルキレンオキサ
イドは液体媒体中に洗い出される。或いは塞栓形
成物質が何等かの生理学的活性物質を含有する場
合には、この物質は容易に粒子から液体媒体或い
は血液中に輸送され、長時間の作用の効果が弱め
られる。 調剤中の放射線不透過性物質の量が0.005％未
満になると、粒子を塞栓形成過程において追跡す
ることが困難となる。他方、放射線不透過性物質
の量が８重量％を越えると組成物の可動性が小さ
くなり、その見かけ粘度が上昇し、粒子の物理的
及び機械的性質が劣化する。組成物がより密度が
高くなり、注入に際して取り扱いが困難となる。 この提案された組成物は公知の方法により調製
される。ポリアルキレンオキサイドは液体媒体或
いは塞栓形成物質の粒子のいずれかの一部分であ
つてよい。後者は、塞栓形成物質の粒子を作成す
るに際して、ポリアルキレンオキサイドを塞栓形
成粒子の材料と粒子を形成する前に混合すること
により達成することができる。 この提案された血管の塞栓形成用組成物の安全
性及び効率は、動物についての系統的な医学及び
生物学的検定、急性及び全身毒性に対する毒性学
的分析、組織学的研究及び機能検査並びに各種微
候を有する患者についての塞栓形成の臨床的評価
の過程において試験を行つた。この血管の塞栓形
成用組成物は、ポリアルキレンオキサイドとして
ポリエチレンオキサイドを含み、各種生理学的活
性物質、例えば６−〔Ｄ（−）α−アミノフエニル
アセタミド〕−ペニシリン酸の三水和物（アンピ
オツクス）或いはシクロホスフアン、放射線不透
過性物質、例えばFe2O3・6BaO（バリウムフエラ
イト）或いはタンタル、重合体物質、例えば水中
で適度に膨潤するアセチルセルロース或いはＮ−
ビニルピロリドン−２及びメチルメタクリレート
の共重合体、或いはアセチルセルロースを含有す
るものであつた。提案された化合物の溶血性効果
は、該組成物の試料からの抽出物を用いてin
vitroで試験を行つた。それらは溶血性効果を有
しないことが明確に示された。 注入後30日間継続されたウサギ及びイヌについ
ての急性及び慢性の実験は、提案された塞栓形成
用組成物は、内径１mm及び50cm以下の長さを有す
る通常のカテーテルを用いてポリアルキレンオキ
サイドを有しない組成物よりも２〜４倍の投与量
で血管内に注入することが可能であることを示
し、その結果、中程度及び小さな径の血管も塞栓
形成を行うことが可能となつた。 動物の30日間の視察は、この提案された組成物
が機能的に塞栓形成に適しており、その中に含ま
れる成分は長期間に亘つて放出されても毒性がな
く、目標血管は信頼性をもつて長期間塞栓形成が
行われることを積極的に示した。表われた塞栓形
成効果は全ての場合に登録された。提案された組
成物の注入に関連した原因で死んだ試験動物は、
一匹もなかつた。 マイクロ塞栓栓子を大腿部動脈に注入後に目で
観察すると、組織（足の）虚血が見られ、化膿の
微候は全く見られなかつた。 塞栓形成後７日以内に行われた形態学的試験
は、血管内腔が内部血管層の内皮に緊密に保持さ
れた組織化されていない血栓により塞がれていた
ことを示した。外部動脈層には目に見える変化は
見られなかつた。 塞栓形成後14日目には、血管内腔において組織
化された血栓が血管壁に緊密に接着しているのが
見られた。フイブリンのかたまりが塞栓形成を含
有する空間により分散されていた。これらの空間
には、上皮様細胞が付着していたのに対し、血栓
の周辺は既に血管再生の微候を示していた。血管
の内容物は赤血球、好中球性白血球、単一リンパ
球及び細胞デトリタスより構成されていた。外部
血管壁及び隣接組織には変化が見られなかつた。 予備試験の結果、この組成物は組織毒性を有さ
ず、血管の塞栓形成に使用することが可能である
ことが確認された。それらはポリアルキレンオキ
サイドを含有しない組成物と比較してカテーテル
を介した注入に際してより取り扱いが便利である
ことが判明した。 腫瘍のある器官の虚血の状態における効率につ
いて、ポリエチレンオキサイドの他にシクロホス
フアンを含有するこの提案された組成物による局
所的化学療法の試験を行つた。 98匹のWalker癌肉腫を移植された雄のラツト
を用いて四つの試験を行つた。動物の体重は180
〜190ｇの範囲であつた。腫瘍は0.9％の塩化ナト
リウム溶液を用いた25％の腫瘍組織懸濁液を0.4
ml右の腓腹筋に注射することにより開始した。 腫瘍成長に及ぼす試験技術の影響の主たる微候
は、腫瘍容量及び生存期間における変化であつ
た。 第１の試験における目標は、局所的虚血の癌成
長に及ぼす影響であつた。動物を二つの等しい群
に分けた。一つの群においては、ラツトの極めて
細い血管中への塞栓栓子の注入は技術的に可能で
なかつたので腫瘍移植後５日以内に腫瘍を供給す
る大腿動脈の支脈を分離し、結紮を行つた。第二
の群においては、動物は移植後そのまま放置され
た（対照群）。この実験の結果は、第１表に示さ
れる。 血管の結紮後次の日に腫瘍減少が開始し、４〜
６日間継続した。これに引続く癌成長の加速は、
副側血管の血管新生及び腫瘍領域における血液循
環の回腹に明らかに関連したものであつた。第一
群の実験動物の生存期間ははるかにより長いもの
であつた（28.1％）。腫瘍血液供給の中断は実験
動物の腫瘍成長の減少及びより生存期間の延長の
結果が得られると結論付けることができる。 第２の実験は、腫瘍虚血状態における化学療法
の効果を見出すことであつた。虚血状態における
化学療法の実験的証拠は尚不十分であり、腫瘍血
液供給の制限により腫瘍領域への薬物輸送が遅延
されないという証拠は存在しない。 実験動物を四つの群に分割した。第一の群にお
いては、大腿部動脈の支脈を腫瘍移殖後５日間内
に結紮し、シクロスルフアンを動物重量のKg当り
0.06ｇの投与量で腫瘍組織に直接に一度導入し
た。第二の群においては、シクロスルフアンを同
一時期及び同一量にて導入したが。その前に血管
の結紮は行わなかつた。第三の群においては、血
管は結紮したが薬物は投与しなかつた。第四は対
照群であつた。実験結果を表２に示す。 表２を参照すると、腫瘍を供給する動脈血管の
結紮及びシクロスルフアンの腫瘍への導入は対照
群とは対照的に顕著な腫瘍成長の減少が生ずる。
調剤の一般的血液流中への放出はより少ない量で
行われているので、それは、腫瘍部位における調
剤のより高い濃度を意味する。第二の群における
シクロスルフアンの初期のより顕著な腫瘍減少効
果は明らかにその腫瘍細胞への迅速な到着及びそ
の後の一般血液流への迅速な移動によるものであ
ることは明らかである。濃度は鋭く低下し、調剤
の導入後５〜６日以内にこの群の腫瘍は第一の群
よりも既に大きくなる。第三の群における血管結
紮の腫瘍減少効果は、シクロスルフアンの使用さ
れた二つの群と対照的に最も低いものである。第
一の群における実験動物の寿命は、第二及び第三
の群に比較してそれぞれ20.1％及び42.9％増大
し、対照群の動物に対しては約100％増大する。 第３の試験は、アセチルセルロースとシクロス
ルフアンの粒子を塞栓形成粒子として含有する提
案された組成物の使用の研究を行うものであつ
た。 実験動物は四つの群に分割した。第一の群の動
物は、腫瘍移植の後５日以内にシクロスルフアン
を含み（塞栓栓子重量当り12.5％）100〜140μｍ
の粒径の塞栓栓子を含む組成物を動物体重のKg当
り0.12ｇの割合で腹腔内注入された。第二の群の
動物には同様にしてシクロスルフアンの含まない
組成物を導入した。第三の群の動物には、動物の
体重Kg当り0.12ｇの量のシクロスルフアンの単一
注入が行われた。第四は対照群である。 この試験結果を表３に示す。 表３を参照すると、第一の群における腫瘍減少
効果は、シクロスルフアンのみを注入した群にお
けるよりも後になつて明らかになつた。これは、
本発明による組成物を有する塞栓栓子からの徐々
の細胞性塞栓（cytostatic）の放出に帰すること
ができる。第二の群において、実験動物の腫瘍径
及び生存期間における変化の動力学は、参照群に
おけるそれと殆んど変りがなかつた。シクロスル
フアンの腹腔内注入の結果、迅速速な腫瘍成長速
度の減少が生じ、引続き腫瘍速度の加速が生じ
た。これは通常、調剤の一般的血液流の迅速な導
入及びその同様に迅速な消失により説明されてい
る。この群における動物の活力低下及び下痢はシ
クロスルフアンの毒性の明らかな現れであつた。
第一の群においては、その様な毒性効果は、容易
には認められない。第一の群における動物の寿命
は、それぞれ第三及び第四の群のそれよりも15.8
％及び68.3％長かつた。 腫瘍血管の化学的塞栓形成の状態を十分な程度
に表わすモデルを生成するために、腫瘍を供給す
る動脈血管を結紮し、シクロスルフアンを含有す
る提案された組成物を穿刺により腫瘍に投与し
た。この実験には、四つの群の動物が含まれた。
第一の群の動物は腫瘍移植後５日以内に体重１Kg
当り0.12ｇのシクロスルフアンを塞栓栓子に含有
する組成物を注入した。注入前に癌を供給する大
腿部動脈の支脈を結紮した。第二の群において
は、ポリエチレンオキサイドとシクロスルフアン
を含有する組成物を同様にして同一投与量で注入
したが、動脈は結紮しなかつた。第三の群の動物
はそれらの動脈を結紮した。第四の群は対照群で
あつた。実験結果を表４に示す。 この実験において得られたデータは、腫瘍成長
速度減少及び寿命の数値が第一の群においてより
良好であることを明らかに示し、これは、本発明
による組成物が導入された場合に腫瘍に対する虚
血及びシクロスルフアンの効果の組合せに帰する
ことができる。対照群に比較して、生存期間は第
一の群において118.7％長かつた。 これらの実験は、提案された組成物が腫瘍部位
においてこの調剤の安定且つ十分に高い濃度を与
え、その結果、より長い調剤の腫瘍細胞との接触
が確実にされることを示している。更に、提案さ
れた組成物の使用は腫瘍の虚血を与え、その結
果、虚血と局所的化学療法の結合効果が得られ
た。 もう一つの実験においては、脾機能亢進の際に
脾の虚血を生成することが出来るか否かを見出す
ために４匹のイヌを用いて0.3〜0.5mm及び0.5〜
0.7mmの直径を有するアセチルセルロースとポリ
エチレンオキサイド（0.02％）及び水で作られた
40％のマイクロ塞栓栓子を含有する提案された組
成物による脾臓動脈の塞栓形成を行つた。この組
成物は１mmのポリ塩化ビニルカテーテルにより動
脈に注入した。実験動物は６或いは14日間観察に
付された。 組織学的試験の結果、脾臓における病巣の出血
梗塞の発達が明らかとなり、その後傷跡が残され
た。化膿領域は見出されなかつた。マイクロ塞栓
栓子は、大きな（１mm迄）血管の管腔内に見られ
た。それらは内部血管壁に密接に接着しており、
それは、塞栓形成の信頼性を証明するものであ
る。ポリエチレンオキサイドを有さない組成物が
使用された対照実験は、カテーテルが塞栓栓子に
より閉塞されたために塞栓形成を行うことが出来
なかつた。 臨床条件において、６人の発育不全の貧血を有
する患者が脾臓動脈の塞栓形成に付されたとこ
ろ、陽性の臨床効果を得た。この塞栓形成組成物
は、アセチルセルロース、アンピオツクス、ポリ
エチレンオキサイド及びタンタルよりなる0.3〜
0.5mmの塞栓栓子を含有した。 臨庄検定は、提案された組成物が血管内に必要
投与量にて容易に注入することが出来、信頼性の
ある塞栓形成を行い、且つそれらが動脈経路中に
注入されるに従い且つ動脈の閉塞が起こるに従つ
てＸ線により追跡することが出来ることを示し
た。 次に、本発明をよりよく理解する目的で本発明
の組成物及びそれらの製法の具体例を以下に示
す。 例 １ 下記成分を含有する血管の塞栓形成用組成物： 直径0.2〜0.3mmのアセチルセルロース製塞栓形成
物質の球状粒子 0.80ｇ ポリエチレンオキサイド 0.001ｇ 水 ５ml 前以つてポリエチレンオキサイドの0.02％の水
溶液を調製する。0.2〜0.3mmの直径を有する球状
アセチルセルロース粒子のバツチを上記溶液５ml
に添加する。この組成物を内径１mm及び200mm長
の塩化ポリビニルカテーテルに連結された注射針
に吸い込み、10〜20ml／分の割合で注入する。 この組成物はカテーテル内を難なく通過する。 例 ２ 下記成分を含有する血管の塞栓形成用組成物： 直径0.2〜0.3mmのアセチルフタリルセルロース製
塞栓形成物質の球状粒子 0.89ｇ ポリメチレンオキサイド 0.01ｇ 水 ５ml アセチルフタリルセルロース製の塞栓形成物質
の球状粒子のバツチを５mlのポリメチレンオキサ
イドの0.2％水溶液に添加する。この組成物を内
径１mm及び200mm長のポリ塩化ビニルカテーテル
に連結された注射針に吸い込み、10〜20ml／分の
割合で注入する。 この組成物はカテーテルを難無く通過する。 例 ３ 下記成分を含有する血管の塞栓形成用組成物： 0.2〜0.3mmの直径を有するアセチルセルロース製
の50％のアンピオツクスを含有する塞栓形成物質
の球状粒子 0.6ｇ ポリエチレンオキサイド 0.011ｇ 水 ５ml 例２と同様な組成物を0.22％のポリメチレンオ
キサイドの水溶液を用いて調製する。この組成物
は例１で説明したカテーテルを難無く通過する。 例 ４ 下記成分を含有する血管の塞栓形成用組成物： 直径0.2〜0.3mmのポリビニルアセテート製塞栓形
成物質の球状粒子 0.20ｇ ポリプロピレンオキサイド 0.01ｇ 水 ５ml ポリプロピレンオキサイドの0.2％水溶液を調
製する。この組成物を更に例２と同様にして調製
する。この組成物は例２で示した寸法を有したカ
テーテルを難無く通過する。 例 ５ 下記成分を含む血管の塞栓形成用組成物： 50％のバリウムフエライト及び0.4％のポリエチ
レンオキサイドを含有するアセチルセルロース製
塞栓形成物質の球状粒子 0.60ｇ 0.9％塩化ナトリウム溶液 ５ml 提案された組成物を得るために、0.2〜0.3mmの
直径を有する該球状粒子のバツチを５mlの塩化ナ
トリウムの0.9％水溶液に添加する。この組成物
を内径１mm及び200mm長のポリ塩化ビニルカテー
テルに連結された注射針に吸い込み、10〜20ml／
分の割合で注入する。 この組成物はカテーテル内を難なく通過する。 例 ６ 下記成分を含む血管の塞栓形成用組成物： 50％のタンタル粉末及び0.02％のポリエチレンオ
キサイドを含有するビニルピロリドンとメチルメ
タクリレートの共重合体製塞栓形成物質の球状粒
子 0.60ｇ ５％のグルコース水溶液 ５ml 提案された組成物を得るために、0.2〜0.3mmの
直径を有する該球状粒子のバツチを５mlの５％グ
ルコース水溶液に添加する。この組成物は難無
く、１mmの内径及び200mm長のポリ塩化ビニルカ
テーテルに通過する。 例 ７ 下記成分を含む血管の塞栓形成用組成物： 0.1％チオフオスフアミド及び0.4％のポリエチレ
ンオキサイドを含有する0.2〜0.3mm径を有するア
セチルセルロース製の塞栓形成物質の球状粒子
0.6ｇ 水 ５ml 例３と同様な組成物を調製する。この組成物は
例２に示した寸法を有するカテーテルを難無く通
過する。 例 ８ 下記成分を含む血管の塞栓形成用組成物： 80％タンタル粉末及び20％アセチルセルロースを
含有する塞栓形成物質の球状粒子 0.56ｇ ポリエチレンオキサイド 0.01ｇ 水 ５ml 0.02％のポリエチレンオキサイドの水溶液を調
製する。この組成物を更に例２と同様にして調製
する。 この組成物は例２に示した大きさを有するカテ
ーテルを難無く通過する。 例 ９ 下記成分を含む血管の塞栓形成用組成物： 0.2〜0.3mm径を有するガラス製の塞栓形成物質の
球状粒子 0.8ｇ ポリエチレンオキサイド 0.001ｇ 水 ５ml 組成物は例１と同様にして調製する。それは例
２に示した寸法を有したカテーテルを難無く通過
する。 例 10（参考例） 下記成分を含む血管の塞栓形成用組成物： 0.2〜0.3mmの直径を有するアセチルセルロース製
塞栓形成物質の球状粒子 0.3ｇ 水 ５ml 該球状粒子のバツチを５mlの水に添加した。こ
の組成物を内径１mm及び200mm長のポリ塩化ビニ
ルカテーテルに連結された注射針に吸い込み、10
〜20ml／分の割合で注入する。粒子がカテーテル
を閉塞するので組成物の全体が注射針に残留す
る。 例 11（参考例） 下記成分を含む血管の塞栓形成用組成物： 0.2〜0.3mmの径のポリビニルアセテート製の塞栓
形成物質の球状粒子 0.2ｇ 水 ５ml この組成物を例10と同様にして調製する。この
組成物も又例２に示した大きさのカテーテルを閉
塞する。 例 12（参考例） 下記成分を含む血管の塞栓形成用組成物： 25％アンピオツクス及び25％バリウムフエライト
を含有するビニルピロリドン及びメチルメタクリ
レートの共重合体製の球状粒子 0.2ｇ 水 ５ml この組成物を例10と同様にして得る。この組成
物は又例２に示した大きさのカテーテルを閉塞す
る。
或いは門脈高血圧により血管過剰となつた食道及
び胃の静脈からの出血を防止するために個々の器
官或いはその部分の血液供給を減少させるため
に、又は悪性腫瘍における虚血を誘発するため
に、及びその他の多くの症例における外科手術に
おいて使用することのできる血管の塞栓形成用組
成物に関する。 自己の血餅、皮下脂肪、筋肉などの粗い分散体
による動脈の塞栓形成方法は公知である〔例え
ば、M.カリツシユ、L.グリーンバウム、S.シル
バー、H.ゴールドスタイン、「動脈塞栓形成によ
る外傷による腎臓出血の治療」、（M.Kalish、L.
Greebaum、S.Silver、H.Goldstein：Traumatic
Renal Hemorrbage Treatment by Arterial
Embolization.The Journal of Urology、1974、
Vol.112、No.11、p.138）〕。 その様な塞栓栓子は、たとえトロンビンが注入
されてもそれらが溶血を受け血管が早期に再疎通
され、出血が再発するので数時間乃至数日間継続
する一時的な閉塞を形成するにすぎない。更に、
その様な組成物は、塞栓形成粒子成物の分散に使
用される流体中にのみ放射線下透過性及び生理学
的活性物質を含有することが出来るにすぎない。
この塞栓形成物質は、厳密にコントロールするこ
とができる、生理学的活性物質の長時間の作用を
塞栓栓子の側においてコントロールすることがで
きない。 又、動脈の塞栓形成用組成物として外来物質、
例えば天然又は合成重合体粒子、ガラス、金属を
水或いは生理学的溶液と共に含有するものが公知
である〔例えばS.ソイマカリオ、J.ラーチネン、
S.タンスカ、「悪性腫瘍の治療における動脈の塞
栓形成」（S.Soimakallio、J.Lahtinen、S.
Tanska：Arterial Embolisation in the
Treatment of Malignant Tumours、Annales
Chirurgial et Gynaecologiai、1981、vol.70、No.
３、p.112）〕。これらの組成物は不規則な形状及
び大きさの粒子を含有し、信頼性のある血管の塞
栓形成を確実に行うことができない。 水或いは生理学的溶液と、カテーテルの直径に
近いか或いはそれより小さい特定の大きさの重合
体粒子とからなり、その重合体粒子が基本的粒状
物質として非極性重合体（例えば、エチルセルロ
ース）を含み、更にその粒子から重合体の低い極
性のために遅い速度で放出される生理学的に活性
な調剤例えばミトマイシンＣを含むものである、
血管の塞栓形成用組成物が知られている〔T.カ
トー、R.ネモト等参照（T.Kato、R.Nemoto eh
al、Cancer、1981、V.48、No.３、pp.647−
680）〕。 しかしながら、上記組成物の粒子をカテーテル
を通して血管内に導入することは、カテーテルの
直径が粒径のせいぜい２倍〜３倍越えるにすぎな
いのでカテーテル内で凝集し、最終的にそれをブ
ロツクする粒子の摩擦及び減速のために全く容易
でない。その結果、その様な組成物は血管内に限
られた量でしか注入することができず、カテーテ
ルが詰まらされるまでに限られた数の粒子を運ぶ
にすぎない。しかも、この少数の粒子（塞栓栓
子）は多量の生理学的溶液を用いてのみ導入する
ことが可能であるにすぎない。従つて、塞栓栓子
の大きさが225mmである場合には、それらは少な
くとも20mlの生理学的溶液中においてせいぜい10
〜75mgの投与量の分散液として注入されるにすぎ
ない。これは、血管に安定溶液（ballast
solution）の余分の負荷をもたらし、更に塞栓栓
子が側血管中に入り込む可能性がある。 塞栓形成物質の粒子及び液体媒体を含んでなる
本発明の血管塞栓用組成物は、更にポリアルキレ
ンオキサイドを含むことを特徴とし、初期の成分
は下記の重量％の割合を有するものである： 塞栓形成物質の粒子 0.01〜15.0 ポリアルキレンオキサイド 0.02〜0.2 液体媒体 残部。 この提案された組成物は、更に薬物或いは放射
性不透過性物質或いはこれらの混合物を初期成分
の全重量に対して約0.005〜約８重量％の量で含
むことができる。この提案された組成物はポリア
ルキレンオキサイドとして、好ましくはポリメチ
レンオキサイド、ポリエチレンオキサイド或いは
ポリプロピレンオキサイドを含有する。この提案
された組成物は、塞栓形成物質の粒子として水中
で適度に膨潤する重合体物質の粒子、ガラス或い
は金属の粒子、或いはそれらの混合物を含む。 この提案された組成物は、重合体物質の粒子と
して、アセチルセルロース、アセチルフタリルセ
ルロース、ポリビニルアセテート、およびビニル
ピロリドン及びメチルメタクリレートの共重合体
の粒子を含むのが好ましい。 この提案された組成物は、液体媒体として塩化
ナトリウム或いはグルコースの水溶液を含むのが
好ましい。 本発明による組成物は、ポリアルキレンオキサ
イドを含有し、この塞栓形成粒子のためにカテー
テルを所望投与量で通過するのに何等の困難を有
さず、塞栓形成粒子を注入するのに必要とされる
液体は、より少なくてすみ、これらの粒子はカテ
ーテルが導入されている点よりもはるかに遠くに
位置する動脈に供給することが出来、これは、よ
り長いカテーテルを使用することが出来ることを
意味し、又カテーテルの内部表面の何等の特別の
処理も必要とされないことを意味する。 この血管塞栓形成用組成物の成分の重量比は、
組成物中の塞栓形成物質の割合が0.01％未満であ
る場合には、容りにも多量な液体が動脈中に注入
され、塞栓栓子が側血管中に入り込む危険性が極
めて現実的になり、生命を司る器官及び組織の塞
栓形成の結果を無視することが出来なくなる、と
いう事実により条件付けられている。組成物中の
塞栓形成物質の割合が15％より多くなると、カテ
ーテル或いは針が容易に詰まらされるようにな
る。 ポリアルキレンオキサイドの量が0.02％未満に
なると、提案された組成物の主たる利点、即ち、
比較的少量の液体媒体と共にカテーテルを自由に
通過する粒子の能力、が実質的に影響を受ける。
他方、ポリアルキレンオキサイドの含量が0.2％
を越える場合には、液体媒体中に含まれる塞栓形
成粒子の物理的及び機械的特性が深刻な影響を受
け、−これらは脆くなる−ポリアルキレンオキサ
イドは液体媒体中に洗い出される。或いは塞栓形
成物質が何等かの生理学的活性物質を含有する場
合には、この物質は容易に粒子から液体媒体或い
は血液中に輸送され、長時間の作用の効果が弱め
られる。 調剤中の放射線不透過性物質の量が0.005％未
満になると、粒子を塞栓形成過程において追跡す
ることが困難となる。他方、放射線不透過性物質
の量が８重量％を越えると組成物の可動性が小さ
くなり、その見かけ粘度が上昇し、粒子の物理的
及び機械的性質が劣化する。組成物がより密度が
高くなり、注入に際して取り扱いが困難となる。 この提案された組成物は公知の方法により調製
される。ポリアルキレンオキサイドは液体媒体或
いは塞栓形成物質の粒子のいずれかの一部分であ
つてよい。後者は、塞栓形成物質の粒子を作成す
るに際して、ポリアルキレンオキサイドを塞栓形
成粒子の材料と粒子を形成する前に混合すること
により達成することができる。 この提案された血管の塞栓形成用組成物の安全
性及び効率は、動物についての系統的な医学及び
生物学的検定、急性及び全身毒性に対する毒性学
的分析、組織学的研究及び機能検査並びに各種微
候を有する患者についての塞栓形成の臨床的評価
の過程において試験を行つた。この血管の塞栓形
成用組成物は、ポリアルキレンオキサイドとして
ポリエチレンオキサイドを含み、各種生理学的活
性物質、例えば６−〔Ｄ（−）α−アミノフエニル
アセタミド〕−ペニシリン酸の三水和物（アンピ
オツクス）或いはシクロホスフアン、放射線不透
過性物質、例えばFe2O3・6BaO（バリウムフエラ
イト）或いはタンタル、重合体物質、例えば水中
で適度に膨潤するアセチルセルロース或いはＮ−
ビニルピロリドン−２及びメチルメタクリレート
の共重合体、或いはアセチルセルロースを含有す
るものであつた。提案された化合物の溶血性効果
は、該組成物の試料からの抽出物を用いてin
vitroで試験を行つた。それらは溶血性効果を有
しないことが明確に示された。 注入後30日間継続されたウサギ及びイヌについ
ての急性及び慢性の実験は、提案された塞栓形成
用組成物は、内径１mm及び50cm以下の長さを有す
る通常のカテーテルを用いてポリアルキレンオキ
サイドを有しない組成物よりも２〜４倍の投与量
で血管内に注入することが可能であることを示
し、その結果、中程度及び小さな径の血管も塞栓
形成を行うことが可能となつた。 動物の30日間の視察は、この提案された組成物
が機能的に塞栓形成に適しており、その中に含ま
れる成分は長期間に亘つて放出されても毒性がな
く、目標血管は信頼性をもつて長期間塞栓形成が
行われることを積極的に示した。表われた塞栓形
成効果は全ての場合に登録された。提案された組
成物の注入に関連した原因で死んだ試験動物は、
一匹もなかつた。 マイクロ塞栓栓子を大腿部動脈に注入後に目で
観察すると、組織（足の）虚血が見られ、化膿の
微候は全く見られなかつた。 塞栓形成後７日以内に行われた形態学的試験
は、血管内腔が内部血管層の内皮に緊密に保持さ
れた組織化されていない血栓により塞がれていた
ことを示した。外部動脈層には目に見える変化は
見られなかつた。 塞栓形成後14日目には、血管内腔において組織
化された血栓が血管壁に緊密に接着しているのが
見られた。フイブリンのかたまりが塞栓形成を含
有する空間により分散されていた。これらの空間
には、上皮様細胞が付着していたのに対し、血栓
の周辺は既に血管再生の微候を示していた。血管
の内容物は赤血球、好中球性白血球、単一リンパ
球及び細胞デトリタスより構成されていた。外部
血管壁及び隣接組織には変化が見られなかつた。 予備試験の結果、この組成物は組織毒性を有さ
ず、血管の塞栓形成に使用することが可能である
ことが確認された。それらはポリアルキレンオキ
サイドを含有しない組成物と比較してカテーテル
を介した注入に際してより取り扱いが便利である
ことが判明した。 腫瘍のある器官の虚血の状態における効率につ
いて、ポリエチレンオキサイドの他にシクロホス
フアンを含有するこの提案された組成物による局
所的化学療法の試験を行つた。 98匹のWalker癌肉腫を移植された雄のラツト
を用いて四つの試験を行つた。動物の体重は180
〜190ｇの範囲であつた。腫瘍は0.9％の塩化ナト
リウム溶液を用いた25％の腫瘍組織懸濁液を0.4
ml右の腓腹筋に注射することにより開始した。 腫瘍成長に及ぼす試験技術の影響の主たる微候
は、腫瘍容量及び生存期間における変化であつ
た。 第１の試験における目標は、局所的虚血の癌成
長に及ぼす影響であつた。動物を二つの等しい群
に分けた。一つの群においては、ラツトの極めて
細い血管中への塞栓栓子の注入は技術的に可能で
なかつたので腫瘍移植後５日以内に腫瘍を供給す
る大腿動脈の支脈を分離し、結紮を行つた。第二
の群においては、動物は移植後そのまま放置され
た（対照群）。この実験の結果は、第１表に示さ
れる。 血管の結紮後次の日に腫瘍減少が開始し、４〜
６日間継続した。これに引続く癌成長の加速は、
副側血管の血管新生及び腫瘍領域における血液循
環の回腹に明らかに関連したものであつた。第一
群の実験動物の生存期間ははるかにより長いもの
であつた（28.1％）。腫瘍血液供給の中断は実験
動物の腫瘍成長の減少及びより生存期間の延長の
結果が得られると結論付けることができる。 第２の実験は、腫瘍虚血状態における化学療法
の効果を見出すことであつた。虚血状態における
化学療法の実験的証拠は尚不十分であり、腫瘍血
液供給の制限により腫瘍領域への薬物輸送が遅延
されないという証拠は存在しない。 実験動物を四つの群に分割した。第一の群にお
いては、大腿部動脈の支脈を腫瘍移殖後５日間内
に結紮し、シクロスルフアンを動物重量のKg当り
0.06ｇの投与量で腫瘍組織に直接に一度導入し
た。第二の群においては、シクロスルフアンを同
一時期及び同一量にて導入したが。その前に血管
の結紮は行わなかつた。第三の群においては、血
管は結紮したが薬物は投与しなかつた。第四は対
照群であつた。実験結果を表２に示す。 表２を参照すると、腫瘍を供給する動脈血管の
結紮及びシクロスルフアンの腫瘍への導入は対照
群とは対照的に顕著な腫瘍成長の減少が生ずる。
調剤の一般的血液流中への放出はより少ない量で
行われているので、それは、腫瘍部位における調
剤のより高い濃度を意味する。第二の群における
シクロスルフアンの初期のより顕著な腫瘍減少効
果は明らかにその腫瘍細胞への迅速な到着及びそ
の後の一般血液流への迅速な移動によるものであ
ることは明らかである。濃度は鋭く低下し、調剤
の導入後５〜６日以内にこの群の腫瘍は第一の群
よりも既に大きくなる。第三の群における血管結
紮の腫瘍減少効果は、シクロスルフアンの使用さ
れた二つの群と対照的に最も低いものである。第
一の群における実験動物の寿命は、第二及び第三
の群に比較してそれぞれ20.1％及び42.9％増大
し、対照群の動物に対しては約100％増大する。 第３の試験は、アセチルセルロースとシクロス
ルフアンの粒子を塞栓形成粒子として含有する提
案された組成物の使用の研究を行うものであつ
た。 実験動物は四つの群に分割した。第一の群の動
物は、腫瘍移植の後５日以内にシクロスルフアン
を含み（塞栓栓子重量当り12.5％）100〜140μｍ
の粒径の塞栓栓子を含む組成物を動物体重のKg当
り0.12ｇの割合で腹腔内注入された。第二の群の
動物には同様にしてシクロスルフアンの含まない
組成物を導入した。第三の群の動物には、動物の
体重Kg当り0.12ｇの量のシクロスルフアンの単一
注入が行われた。第四は対照群である。 この試験結果を表３に示す。 表３を参照すると、第一の群における腫瘍減少
効果は、シクロスルフアンのみを注入した群にお
けるよりも後になつて明らかになつた。これは、
本発明による組成物を有する塞栓栓子からの徐々
の細胞性塞栓（cytostatic）の放出に帰すること
ができる。第二の群において、実験動物の腫瘍径
及び生存期間における変化の動力学は、参照群に
おけるそれと殆んど変りがなかつた。シクロスル
フアンの腹腔内注入の結果、迅速速な腫瘍成長速
度の減少が生じ、引続き腫瘍速度の加速が生じ
た。これは通常、調剤の一般的血液流の迅速な導
入及びその同様に迅速な消失により説明されてい
る。この群における動物の活力低下及び下痢はシ
クロスルフアンの毒性の明らかな現れであつた。
第一の群においては、その様な毒性効果は、容易
には認められない。第一の群における動物の寿命
は、それぞれ第三及び第四の群のそれよりも15.8
％及び68.3％長かつた。 腫瘍血管の化学的塞栓形成の状態を十分な程度
に表わすモデルを生成するために、腫瘍を供給す
る動脈血管を結紮し、シクロスルフアンを含有す
る提案された組成物を穿刺により腫瘍に投与し
た。この実験には、四つの群の動物が含まれた。
第一の群の動物は腫瘍移植後５日以内に体重１Kg
当り0.12ｇのシクロスルフアンを塞栓栓子に含有
する組成物を注入した。注入前に癌を供給する大
腿部動脈の支脈を結紮した。第二の群において
は、ポリエチレンオキサイドとシクロスルフアン
を含有する組成物を同様にして同一投与量で注入
したが、動脈は結紮しなかつた。第三の群の動物
はそれらの動脈を結紮した。第四の群は対照群で
あつた。実験結果を表４に示す。 この実験において得られたデータは、腫瘍成長
速度減少及び寿命の数値が第一の群においてより
良好であることを明らかに示し、これは、本発明
による組成物が導入された場合に腫瘍に対する虚
血及びシクロスルフアンの効果の組合せに帰する
ことができる。対照群に比較して、生存期間は第
一の群において118.7％長かつた。 これらの実験は、提案された組成物が腫瘍部位
においてこの調剤の安定且つ十分に高い濃度を与
え、その結果、より長い調剤の腫瘍細胞との接触
が確実にされることを示している。更に、提案さ
れた組成物の使用は腫瘍の虚血を与え、その結
果、虚血と局所的化学療法の結合効果が得られ
た。 もう一つの実験においては、脾機能亢進の際に
脾の虚血を生成することが出来るか否かを見出す
ために４匹のイヌを用いて0.3〜0.5mm及び0.5〜
0.7mmの直径を有するアセチルセルロースとポリ
エチレンオキサイド（0.02％）及び水で作られた
40％のマイクロ塞栓栓子を含有する提案された組
成物による脾臓動脈の塞栓形成を行つた。この組
成物は１mmのポリ塩化ビニルカテーテルにより動
脈に注入した。実験動物は６或いは14日間観察に
付された。 組織学的試験の結果、脾臓における病巣の出血
梗塞の発達が明らかとなり、その後傷跡が残され
た。化膿領域は見出されなかつた。マイクロ塞栓
栓子は、大きな（１mm迄）血管の管腔内に見られ
た。それらは内部血管壁に密接に接着しており、
それは、塞栓形成の信頼性を証明するものであ
る。ポリエチレンオキサイドを有さない組成物が
使用された対照実験は、カテーテルが塞栓栓子に
より閉塞されたために塞栓形成を行うことが出来
なかつた。 臨床条件において、６人の発育不全の貧血を有
する患者が脾臓動脈の塞栓形成に付されたとこ
ろ、陽性の臨床効果を得た。この塞栓形成組成物
は、アセチルセルロース、アンピオツクス、ポリ
エチレンオキサイド及びタンタルよりなる0.3〜
0.5mmの塞栓栓子を含有した。 臨庄検定は、提案された組成物が血管内に必要
投与量にて容易に注入することが出来、信頼性の
ある塞栓形成を行い、且つそれらが動脈経路中に
注入されるに従い且つ動脈の閉塞が起こるに従つ
てＸ線により追跡することが出来ることを示し
た。 次に、本発明をよりよく理解する目的で本発明
の組成物及びそれらの製法の具体例を以下に示
す。 例 １ 下記成分を含有する血管の塞栓形成用組成物： 直径0.2〜0.3mmのアセチルセルロース製塞栓形成
物質の球状粒子 0.80ｇ ポリエチレンオキサイド 0.001ｇ 水 ５ml 前以つてポリエチレンオキサイドの0.02％の水
溶液を調製する。0.2〜0.3mmの直径を有する球状
アセチルセルロース粒子のバツチを上記溶液５ml
に添加する。この組成物を内径１mm及び200mm長
の塩化ポリビニルカテーテルに連結された注射針
に吸い込み、10〜20ml／分の割合で注入する。 この組成物はカテーテル内を難なく通過する。 例 ２ 下記成分を含有する血管の塞栓形成用組成物： 直径0.2〜0.3mmのアセチルフタリルセルロース製
塞栓形成物質の球状粒子 0.89ｇ ポリメチレンオキサイド 0.01ｇ 水 ５ml アセチルフタリルセルロース製の塞栓形成物質
の球状粒子のバツチを５mlのポリメチレンオキサ
イドの0.2％水溶液に添加する。この組成物を内
径１mm及び200mm長のポリ塩化ビニルカテーテル
に連結された注射針に吸い込み、10〜20ml／分の
割合で注入する。 この組成物はカテーテルを難無く通過する。 例 ３ 下記成分を含有する血管の塞栓形成用組成物： 0.2〜0.3mmの直径を有するアセチルセルロース製
の50％のアンピオツクスを含有する塞栓形成物質
の球状粒子 0.6ｇ ポリエチレンオキサイド 0.011ｇ 水 ５ml 例２と同様な組成物を0.22％のポリメチレンオ
キサイドの水溶液を用いて調製する。この組成物
は例１で説明したカテーテルを難無く通過する。 例 ４ 下記成分を含有する血管の塞栓形成用組成物： 直径0.2〜0.3mmのポリビニルアセテート製塞栓形
成物質の球状粒子 0.20ｇ ポリプロピレンオキサイド 0.01ｇ 水 ５ml ポリプロピレンオキサイドの0.2％水溶液を調
製する。この組成物を更に例２と同様にして調製
する。この組成物は例２で示した寸法を有したカ
テーテルを難無く通過する。 例 ５ 下記成分を含む血管の塞栓形成用組成物： 50％のバリウムフエライト及び0.4％のポリエチ
レンオキサイドを含有するアセチルセルロース製
塞栓形成物質の球状粒子 0.60ｇ 0.9％塩化ナトリウム溶液 ５ml 提案された組成物を得るために、0.2〜0.3mmの
直径を有する該球状粒子のバツチを５mlの塩化ナ
トリウムの0.9％水溶液に添加する。この組成物
を内径１mm及び200mm長のポリ塩化ビニルカテー
テルに連結された注射針に吸い込み、10〜20ml／
分の割合で注入する。 この組成物はカテーテル内を難なく通過する。 例 ６ 下記成分を含む血管の塞栓形成用組成物： 50％のタンタル粉末及び0.02％のポリエチレンオ
キサイドを含有するビニルピロリドンとメチルメ
タクリレートの共重合体製塞栓形成物質の球状粒
子 0.60ｇ ５％のグルコース水溶液 ５ml 提案された組成物を得るために、0.2〜0.3mmの
直径を有する該球状粒子のバツチを５mlの５％グ
ルコース水溶液に添加する。この組成物は難無
く、１mmの内径及び200mm長のポリ塩化ビニルカ
テーテルに通過する。 例 ７ 下記成分を含む血管の塞栓形成用組成物： 0.1％チオフオスフアミド及び0.4％のポリエチレ
ンオキサイドを含有する0.2〜0.3mm径を有するア
セチルセルロース製の塞栓形成物質の球状粒子
0.6ｇ 水 ５ml 例３と同様な組成物を調製する。この組成物は
例２に示した寸法を有するカテーテルを難無く通
過する。 例 ８ 下記成分を含む血管の塞栓形成用組成物： 80％タンタル粉末及び20％アセチルセルロースを
含有する塞栓形成物質の球状粒子 0.56ｇ ポリエチレンオキサイド 0.01ｇ 水 ５ml 0.02％のポリエチレンオキサイドの水溶液を調
製する。この組成物を更に例２と同様にして調製
する。 この組成物は例２に示した大きさを有するカテ
ーテルを難無く通過する。 例 ９ 下記成分を含む血管の塞栓形成用組成物： 0.2〜0.3mm径を有するガラス製の塞栓形成物質の
球状粒子 0.8ｇ ポリエチレンオキサイド 0.001ｇ 水 ５ml 組成物は例１と同様にして調製する。それは例
２に示した寸法を有したカテーテルを難無く通過
する。 例 10（参考例） 下記成分を含む血管の塞栓形成用組成物： 0.2〜0.3mmの直径を有するアセチルセルロース製
塞栓形成物質の球状粒子 0.3ｇ 水 ５ml 該球状粒子のバツチを５mlの水に添加した。こ
の組成物を内径１mm及び200mm長のポリ塩化ビニ
ルカテーテルに連結された注射針に吸い込み、10
〜20ml／分の割合で注入する。粒子がカテーテル
を閉塞するので組成物の全体が注射針に残留す
る。 例 11（参考例） 下記成分を含む血管の塞栓形成用組成物： 0.2〜0.3mmの径のポリビニルアセテート製の塞栓
形成物質の球状粒子 0.2ｇ 水 ５ml この組成物を例10と同様にして調製する。この
組成物も又例２に示した大きさのカテーテルを閉
塞する。 例 12（参考例） 下記成分を含む血管の塞栓形成用組成物： 25％アンピオツクス及び25％バリウムフエライト
を含有するビニルピロリドン及びメチルメタクリ
レートの共重合体製の球状粒子 0.2ｇ 水 ５ml この組成物を例10と同様にして得る。この組成
物は又例２に示した大きさのカテーテルを閉塞す
る。
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 下記重量％の成分を含んでなることを特徴と
する血管の塞栓形成用組成物： アセチルセルロース、アセチルフタリルセルロー
ス、ポリビニルアセテート、或いはビニルピロリ
ドンとメチルメタクリレートの共重合体から選ば
れる水中で適度に膨潤する重合体物質、ガラス、
金属タンタル又はバリウムフエライト或いはこれ
らの混合物を含んでなる塞栓形成物質の粒子（直
径0.2〜0.3mm） 0.01〜15.0 ポリアルキレンオキサイド 0.02〜0.2 水又は塩化ナトリウム或いはグルコースの水溶液
の液体媒体 残部 （尚、5.2〜5.9ｇの上記組成物は、0.2〜0.9ｇの
塞栓形成物質の粒子、0.001〜0.01ｇのポリアル
キレンオキサイド及び残部液体媒体を含む。） ２ 更に、初期成分の全重量に対して約0.005〜
約８重量％の量で薬物或いは放射線不透過性物質
或いはそれらの混合物を含んでなる、特許請求の
範囲第１項記載の組成物。 ３ ポリアルキレンオキサイドとしてポリメチレ
ンオキサイド、ポリエチレンオキサイド或いはポ
リプロピレンオキサイドを含んでなる、特許請求
の範囲第１項又は第２項記載の組成物。
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