JPH02131457A - ２，２―ジブロモ―３―ニトリロプロピオンアミドを製造する方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ＤＢＮＰＡ　（すなわち、２．２−ジゾロモ−３一二ト
リロプロピオンアミド）は、よく知られた殺微生物剤で
ある（たとえば日本特許第９２６７４０号）。

ＤＢＮＰＡを含有する抗微生物剤組成物は、１次の成分
を含有する配合物からしばしばなる：ＤＢＮＰＡ ０．１〜４０ ５〜２０ 水（ｎ２ｏ） ２０〜９９ ２０〜６０ （組成物の一を炭酸ナ｝　１７ウムまたは同等物で３〜
５に調整する） ＤＢＮＡは、水溶液中のシアノアセトアミト＃（すなわ
ち、”ＣＡ”）の臭素化を含む種々の反応Ｋ従ってつく
られてきた（たとえば日本特許第１０４９００５号）。

このような方法によっつ《られたＤＢＮＰＡは、抗微生
物剤組生物に配合する前に、生成物として時には単離し
な《てはならない。

ＤＢＮＰＡに合成すべきＣＡは、出発アルキルαにより
、製造されてきた。しかしながら、このような転化にお
いて、ＣＡは反応混合物中に固体沈殿として得られ、こ
れは取扱いが困難であり、そしてＤＢＮＰＡの製造また
は他の所望目的に固体として製造しなくてはならない。

本発明は、 （ａ）　　製造全体の経済性を最高にし、（ｂｌ　　固
体の形成およびその取扱い装置を、この方法の何れの部
分または全体にわたっても回避し、 （Ｃ）　　この方法の何れの部分についても必要な労力
を実質的減少し、 （ｄ）　　グリコール中のヒドロキシの置換または炭素
結合水素の置換なしにグリコール中のＣＡの臭素化を達
成し、 （ｅ）　　ＤＢＮＰＡがつくられているとき、毒性廃棄
物の流れの存在により生ずる問題が存在せず、そして （ｆ）　　この方法のいずれの工程においても、考えら
れる生成物の倒れも、または全てが、きわめて優れた品
質および収率で得られる、ような方法で、完全に公式化
された、安定な条件において、連続の単一の方式で有利
に実施される、ＣＡからのＤＢＮＰＡまたはＤＢＮＰＡ
　の抗微生物剤組成の製造法を提供する。

更に詳しくは、本発明は、次の工程の何れか１以上を順
次にかつその場で実施することによって、ＣＡからのＤ
ＢＮＰＡまたはＤＢＮＰＡの安定化された抗微生物剤組
成物をつ《る改良された方法を提供する： （１１　　１０℃〜（資）℃の範囲の温度において大気
圧または任意の他の圧力（真空を含む）下Ｋグリコール
溶媒（以後定義する）中に分散した式（Ｉｔ　Ａｌｋ　
−ＣＡ（以後定義する）を、反応のためのＮＨ３（反応
を完結する場合好ましくは過剰で）を用いてアミノ化す
ることによってＯＡをつくり、次いで必要に応じて、 （２）　　第１工程のアルコール不含ＣＡ含有反応混合
物（または、必要に応じて、第１工程で得られたもの以
外のＯＡをグリコール中に分散させたもの）を、反応混
合物中のＯＡの１モル当り約ｌモルの臭素および約３分
の１モルの臭素酸アルカリ金属の臭素化剤の組合わせで
０℃〜５０’Ｃの範囲の温度において周囲圧力下Ｋ低い
ーの条件下で、直接臭素化し、次いで、さらに必要に応
じて、（３）第２工程のＤＢＮＰＡ含有反応混合物を、
制酸剤で中和し、そしてグリコールおよび水の含量を調
整した後、パラホルムアルデヒドまたは同等の安定剤で
安定化することによクて転化して、前記の組成の範囲内
の処方の抗微生物剤組成物を形成する。

本発明は、下記工程の第１または第１および第２を実施
することにより、あるいはグリコール中に溶けたこれら
の工程以外で得られたＣＡを用いることにより、次いで
、必要に応じて、第３工程を実施することにより達成す
ることができる。これについて最初の２工程についての
次の式および反応式、および第３工程についての説明に
より、明らかにする。

第１工程 一グリコール溶液中一 〇 （式（ＩＩ）　−　ＣＡ　） ここでＲは、次の意味を有する：１−２０炭素原子のア
ルキル基、有利には６炭素原子以下の低級アルキル基、
ことにメチル（すなわち、”Ｍθ”），エチル（すなわ
ち、“Ｅｔ”）またはインプロビル（すなわち、“ｉＰ
ｒ”）；あるいは６〜ｌ２炭素原子の、置換されていて
もよいアリール基。Ｒがアルキルであるとき、式（１）
の出発物質はここで“Ａ／ｋ−ＣＡ”　と表示するもの
であり、そしてそれが低級アルキル（すなわち、１〜４
炭素原子）であるとき″ＬＡＪｋ−ＣＡ”である。

使用するアンモニアの過剰分（一般的にｉｓが用いられ
る）は、１５０モルチ程度でもよく、ある場合にはそれ
より多いことさえあるが、僅かに１０〜ωモルチ過剰を
用いることが通常適切である。

重要なことは、ｓｕｂ−ＣＡ（式（１）の化合物）のＯ
Ａ（式（Ｉｔ）の化合物）への転化のために、反応混合
物中に少な《とも１モル当量のＮＨ３が確実に存在する
ようにすることである。こうして、反応を減圧（すなわ
ち、真空）条件下に実施する場合、使用するＮＨ３の過
剰は、このような場合それが反応混合物から急速に留去
できるため、１，０００　％以上に多《あってもよい。

これに関して、工程の実施のための真空作業は、反応に
実際に要するよりも非常に多いＮＨ３を使用することが
必要であるにかかわらず、ＬＡｌｋ−ＣＡ出発物質を転
化するとき、有利であることがある。この理由は、生成
する低級アルコール幅生物が多少その生成と同時に反応
混金物から除去される傾向があるからである。

２０’Ｃ〜５０’Ｃの温度範囲は、上の反応式（Ａ）の
反応に好ましい。示したようＫ，この反応はいずれの圧
力においても実施できるが、大気圧または６ｐｓｉｇ　
（　２．７３７　／Ｚ−ｆｉｙ＝　２．７３７　Ｘ　１
０５ハスカル）　ｉ　テ（Ｄ圧力は通常一層実際的であ
り、反応は典型的には５　〜１０　ｐｒｉｇ　（　１．
３５８　〜１．７０３バール＝　１．３５８　〜１．７
０３×１０５パスカル）の間の圧力で行われることがし
ばしばある。

反応は通常０．５〜１２時間、しばしば１〜６時間で完
結する。反応時間は主として精確な反応条件および含ま
れる反応成分に依存する。

不必要であるが、多少の水は反応式（Ａｌの最終生成物
として生ずる反応混合物（すなわち、−　ＲｘｎＭａｓ
ｓ　”　）中に存在することもできる。一般に、これは
、存在する場合、使用するグリコール溶媒の５重量チを
越えない。水は使用するグリコールの配合から発生する
ことがあり、或いは、それを意図して加えることができ
る（しかし、これは通常実施しない）。

グリコール自体は常態で（すなわち、室温において）液
体のグリコール生成物であることができ、これは系中で
非反応性であり、そして包まれる反応成分のための効果
的な溶媒である。

これらは普通のよく知られたポリアルキレングリコール
またはそのエーテル、ことに直鎖のポリアルキレングリ
コールまたはその七ノーもし《はジー低級飽和ヒドロカ
ルビルエーテルである。ここにおいて、「飽和ヒドロカ
ルビル」という語は、上に定義したｌ価の飽和炭化水素
基を意味する。

一般に、このようなポリアルキレングリコールおよびポ
リアルキレングリコールエーテルは、７５〜ｉ，ｏｏｏ
の重量平均分子量（ＭＷ）を有する。このような平均分
子量は、グリコールの名前の後に重量平均分子量を表す
数値を記載することにより含まれる特定のグリコールに
ついて一般に表示される。

特に興味あるものには、エチレン、トリメチレンまたは
テトラメチレン系列のポリアルキレングリコール、およ
びそれらの七ノーおよびジー低級（例えば、１〜６炭素
原子を含有するもの）飽和ヒト゛ロカルビルエーテルで
ある。こうして特に有利な溶媒は、ポリエチレングリコ
ール、トリメチレングリコール、テトラメチレングリコ
ール、およびこのようなグリコールのモノーおよびジー
低級飽和ヒト゛ロカルビル（例えば、低級アルキルおよ
びフェニル）エーテルを包含する。このようなグリコー
ルおよびエーテルの特定の例は、次の通りである：１，
４−ブタンジオール、トリエチレングリコール、ポリエ
チレングリコール２００、テトラエチレンクリコール、
ホリエチレンクリコール４００、シエチレンクリコール
ジメチルエーテル、シエチレンクリコールフエニルエー
テル、ジエチレンクリコールエチルフェニルエーテル、
ホリトリメチレングリコール２００、ジエチレングリコ
ール、トリエチレンクリコールメチルエーテル、および
ポリエチレングリコール６００。

好ましくは、ポリアルキレングリコールまたはエーテル
成分は、１７５〜２５０のＭＷを有する、ポリエチレン
グリコール、またはポリエチレングリコールの混合物で
ある。

殆んどの実際的目的に対して、２００程度の重量平均分
子量をもつポリエチレングリコール（例えば、”　Ｐｏ
ｘｙｇ１ｙｃｏＩＥ　−　２００”）を使用する。ある
いは、商業的に入手できる”　Ｄｏｗａｎｏ１’ブラン
ドのグリコールエーテルのようなグリコールエーテルを
使用できる。

クリコール溶媒中に分散した式（１）のＣＡの濃度は、
分散液の合計の重量に基づいて、５〜５０重量チである
とき、通常有利である。これは好まし《は加〜加重量チ
である。

ＣＡ自体を望む場合、工程の１を完結したとき、それを
任意の満足すべき方法で単離できる。ＣＡを継続する工
程の２において製造するＤＢＮＰＡの中間体として使用
するとき、実質的に全てのアルコール副生物を反応混合
物からストリップまたは他の適当な方法で除去すること
が好ましい。（実質的に全てとは、反応混合物中に残留
するアルコールの量が１．０重量チより少ないことを意
味する）有利には、ことに低級アルコールでは、これは
単に高温および／または減圧において加熱して特定のア
ルコールを除去することによって除去できる。

ＬＡｌｋ−　ＣＡからのアルコール以外のアルコール（
例えば、長鎖アルキルまたはアリール基からのもの）が
含まれるとき、反応混合物からそれを更に使用するため
除去することは不必要であろう。

このように高い分子量のアルコールの存在は、工程１に
おいて、反応混合物中において、多《の目的、例えばＤ
ＢＮＰＡの製造における反応混合物の臭素化に、しばし
ば許容される。

第２工程 実質的に全ての副生物のアルコールを除去した工程ｌの
反応混合物の生成物を、次の反応式（Ｂ）で示すように
、ＤＢＮＰＡの製造のための中間出発物質として直接使
用する： はグリコール中のＣＡ　　　　−ル溶液中Ｏ （ＤＢＮＰＡ） 反応弐の》の実施において含まれる塩基、酸触媒臭素化
法は、次の反応を含む： ＣＡ　＋　２　Ｂｒ２−→ＤＢＮＰＡ　＋　２　ＨＢｒ
，　　　　　（Ｃ）ここで ６ＨＢｒ　＋ＮａＢｒＯ３−＋３Ｂｒ２＋３Ｈ２０＋Ｎ
ａＢｒ，　　　　（Ｄ）それ故、全体では、実際に、 ３　ＣＡ　＋　３　Ｂｒ２　＋ＮａＢｒ０３−→３ＤＢ
ＮＰＡ＋３Ｈ２０　＋ＮａＢｒ．　　　　　（Ｅ）元素
状臭素と臭素酸ナトリウム（または当量のアルカリ金属
、カリウムの臭素酸塩）を、転化すべキＣＡの１モル当
り１モルのＢｒ２および３分の１モルのＮａＢｒ０３の
反応式（勾の反応混合物の生成物に対するモル比で、用
いる。３：１のＢｒ　２対ＮａＢｒＯａのモル比を精確
に用い、履行すべきである（例えば、±５モルチ以下を
許容できる）。

Ｂｒ２は一般Ｋ元素の形態で用いるが、好ましい場合希
釈できる。アルカリ金属臭素酸塩は固体として使用でき
るが、しばしば水溶液の形で１０〜（資）重量チ、通常
加〜あ重量チの溶けた塩の濃度で使用される。

反応式向の臭素化反応は、ｐＨ１〜２において実施する
ことが好ましい。これは反応を促進し、反応は急速に進
行する。しかしながら、この反応は…を１〜３．５の範
囲に保つとき、満足に進行するであろう。ｐＨ３より高
いと、この反応はかなり遅＜、ｐＨ４〜６において、反
応は望ましくない程に遅い。反応混合物の一が３．５よ
り高いとき、分解が起こる傾向があるであろう。

反応式（Ｃ）を参照すると、ＨＢｒの発生は反応混合物
の一を約７から約２の値に非常に急速に低下させる。し
かしながら、それはＮａＢ　ｒ０３が制酸剤および酸化
体の両者として機能する反応式（Ｄ）についても、考慮
しなくてはならない。別法において、ーはアルカリ性物
質、例えば、水酸化ナ｝　ＩＪウムを添加してＨＢｒを
ＮａＢｒに変えることにより、調整できる。こうして、
反応混合物の…が望まし《ない高い値に上昇する傾向が
ありうる。

これは補助酸、好まし《はＨＢｒを少量で、反応式（Ｂ
）の反応の途中、ことに後の段階において、加えて反応
混合物の…を約３．５以下に維持することによって、補
正できる。他の酸、例えば、塩酸、リン酸および硫酸を
、同じ目的Ｋ使用できる。

反応式（Ｂ）の反応は発熱性であり、反応混合物の温度
を制御する手段を設けなくてはならない。この理由で、
全反応中Ｂ　ｒ２とＮａＢ　ｒＯａを交互に加えること
は、しばしば有益である。各増分のＢ　ｒ２およびＮａ
Ｂ　ｒＯａ試薬の供給は、全供給量の約２〜３チ、しば
しば２．５チを構成する。これらの試薬の量は変えても
よい。事実、Ｂ　ｒ２およびＮａＢｒ０３は、反応の途
中において、同時に供給する連続する流れで加えること
ができる。装置の熱伝達能力が反応温度の効率よい制御
に適切である場合、要求されるＢｒ２およびＮａＢｒＯ
３の全てまたはかなりの部分を反応の開始時に加えるこ
とができる。観測すべき重要な条件は、反応混合物の酸
性度である。

反応式（均の臭素化は、使用する装置の大きさおよび取
扱う反応混合物の体積、ことにバッチの処理に依存して
０．５〜２４時間以内に通常完結する。

装置が小さ《、反応混合物の体積が小さいとき（実験室
および／またはパイロットプラントの大きさの単位にお
けるように）、臭素化は１２時間以内に、時Ｋは４時間
以内程度に急速に実施できる。

反応式（Ｂ）の反応の完結後、反応条件を５分〜４時間
の間の後反応期間の間続けることはしばしば有益である
。これは含まれる反応を完全に終らせる傾向がある。

１０℃〜４０℃の温度は、反応式（Ｂ）の反応に好まし
い。一般に第２工程を加圧下に実施することは、不必要
であり、それにより利益は得られない。大気圧の条件は
通常非常に適する。

ＤＢＮＰＡ自体を望むとき、それは任意の適当な技術に
より反応式（Ｂ）の反応混合物の生成物から単離できる
。反応式但》の反応混合物の生成物は、次の第３工程に
従う第２工程の生成物からの抗微生物剤組成物に使用で
きる。

第３工程 反応式（均の反応混合物の生成物は、示すように、精製
する必要な《、最後の配合、ブレンドおよび安定化によ
り、容易に転化できる。こうして、前述の処方に従い確
立された実用性をもつ極めて優れた抗微生物剤組成物は
、水およびグリコールの含量を所望のそれぞれのレベル
に調整し、次いで組成物をＮａ２ＣＯ３（または同等の
制酸剤）で中和して規定する３〜４の一範囲（　ｐＨ　
３．５はしばしば望ましいレベルである）にし、そして
調製されつつある組成物中に適当な安定化量の、好まし
《は、パラホルムアルデヒド（すなわち，　　”Ｐ−Ｆ
ＯＲＭ″）を加えることによって、調製できる。必要に
応じて、他の安定剤をｐ−　ＦＯＲＭの代りに（時には
それと組合わせて）使用できる。また、中和および安定
剤の添加の順序は逆に使用でき、あるいは同時に実施で
きる。配合は普通の液体配合装置を用いて簡単な方法で
通常なされ、次いで抗微生物剤組成物を適当に包装する
。

前述のように、パラホルムアルデヒドは、本発明の実施
において調製される工程３の配合のための好ましい安定
剤である。必要に応じて使用する安定化成分の例は、次
の通りである：酸または無水物（例えば、酢酸、エチレ
ンジアミンテトラ酢酸、コハク酸、無水コハク酸、グリ
コール酸など）；？ルバモイルまたはスルファモイル化
合物（例えば、Ｎ−メチル尿素、Ｎ，Ｎ−ジエチル尿素
、ビウレット、スルファミド、オキサミド、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、カブロラクタム、Ｎ−メチルー２
−ピロリドン、ジメチルヒダントイン、スクシンイミド
など）：環式エーテル（例えば、１．４ージオキサン、
テトラヒドロフラン、ｓｙｍ−トリオキサン、Ｎ−メチ
ルモルホリンなど）；パラホルムアルデヒド以外のアル
デヒド（例えば、ホルムアルデヒド、バニリンなど）；
第四アンモニウムまたはホスホニウム塩（例えば、メチ
ルトリフェニルホスホニウムブロミ｝’，　ｎ−ＣＬ２
−Ｃ■８　アルキルジメチルベンジルアンモニウムクロ
ライドなど）；およびアジンまたはニトリル化合物（例
えハ、シアヌル酸、２−クロロー４．６−ヒス（エチル
アミノ）−Ｓ−｝リアジン、シアノグアニジン、スクシ
ノニトリルなど）。

最終殺微生物剤配合物の一の調整は、ことに長期間の貯
蔵にわたる、安定性を高める。Ｎａ２ｃＯ３は工程２の
酸性反応混合物からの配合物の一〇調整に用いるだめの
便利な、安価なかつ有効な制酸剤であるが、この目的に
他の中和剤も使用できる。

これらは、単なる例示であるが、他のアルカリ金属炭酸
塩、アルカリ金属重炭酸塩、および有機塩基、例えば、
ヘキサメチレンテトラミンおよびピリジン、ならびにシ
ックの塩基のような物質を包含する。配合物の一の調整
に弱塩基を用いることが非常に好ましいが、適当に注意
するならば、このために非常に強いアルカリ性の物質を
使用することができる。カ性ソーダは、急速混合を行う
ならば、使用できるであろう。

本発明に従う上に概説した３工程の何れかおよび／また
は全ては、バッチ法または連続処理法で実施できる。

少なくとも最初の２つ、とくに全ての３つの順次の一体
的工程に従ってＤＢＮＰＡまたは生成物の抗微生物剤組
成物を製造するとき、全製造工程においてＯＡおよび／
またはＤＢＮＰＡの分離および取扱いの必要性がない。

３工程すべてを殺微生物剤生成物の製造に使用するとき
、最終配合物中の比較的少量の不純物は抗微生物剤の使
用から生ずるものである。本発明の実施において、すべ
ての３つの順次の工程により得られた抗微生物生成物は
、例外的に優れた貯蔵安定性を有する。

次の実施例により、本発明の簡単さおよび有益性を示す
。特記しない限り全ての「部」、「比率」および「比」
は、重量により、そして「百分率」は、含まれる組成物
または反応混合物の全重量に基づく重量による。

第１の例示 ３つ首反応フラスコにモーターかきまぜ機、冷却浴、温
度計、ＮＨ３人口管および２０ｍｌの濃水性塩酸を含有
する水スクラバーへ通気する還流冷却器を装備した。

フラスコにまず２００ｇのＴＥＧと１１５　ｇ　ＥｔＣ
Ａを入れ、ゆっくりしたかきまぜを開始した。次いで、
おだやかに混合する液体に４０ｇのＮＨ３ガス（モル要
求量の１１５　％　）を１５〜３２℃において１時間か
けて導入した。この反応器に、反応のエタノール副生物
を集めるためのトラップをも装備した。温度を次いで１
７５℃に１時間の間に上昇して、エタノールを大気圧に
おいて除去した。次いで、液状反応混合物をＮ２ガス流
で短時間パージして、系から最後の微量のエタノールを
除去した。集めたエタノールは、理論値の８８％であっ
た。

２４℃に冷却した反応混合物は、濃厚なスラッシに類似
し、３０’ＣＫ加熱すると、かきまぜ容易となった。

次いで、反応混合物に交互に臭素と臭素酸ナトリウム溶
液とを増分添加することにより、臭素化を実施した。こ
のため、１モル（１６０　ｇ　）のＢｒ　２　ト３分の
１モルのＮａＢｒＯａ　（１６０　ｍｌの水道水中５０
ｇ）を１時間かけて加えた。この反応温度を、水浴によ
り３０−３６’Ｃに維持した。２時間の反応後、生ずる
溶液は３４．５％ＤＢＮＰＡと検定された。

完結したＤ　ＢＮ　ＰＡ溶液をＴＥＧで更に希釈し、Ｎ
ａ２Ｃ０３でｐＨ　３．５に中和した。１１００ｇの深
黄色の液体が得られ、この液体は２０．７％のＤＢＮＰ
Ａと評価され、出発ＥｔＣＡからの９４俤の収率な示し
た。

中和した溶液を約６時間靜置した。次いで、それを５．
５ｇのパラホルムアルデヒドの添加により安定化し、そ
れからそれは１９．５　％のＤＢＮＰＡと検定された。

この最後の調製物の試料を次に５０’Ｃで急速老化し、
次の結果が認められた。

第２の例示　（ＴＥＧ中のＮＨ３の予備調製混合物への
ＥｔＣＡの添加−１．７７のＴＥＧ：ＥｔＣＡの比） 第１の例示において使用したのと同じ装置の組立てを、
再び用いた。８〜１２℃において２時間にわたり、理論
的に１７％過剰（２４ｇ）のＮＨ３を、反応フラスコ中
の２００ｇのＴＥＧ中に通した。

反応フラスコを断熱した。１体積の添加において、８℃
において１グラムモル（　１１３ｇ）　ＥｔＣＡを、液
状混合物を一定にかきまぜながら、供給した。２０’Ｃ
の温度上昇が１時間で認められた。この反応を、一定に
かきまぜながら、約１６時間続けた。

その後、正味の合計量３６ｇ（１００％の過剰）のＮＨ
３を供給するようにスクラメーへの非散な補正するよう
に計算した量で追加量のＮＨ３ガスを系に入れた。残留
ＮＨ３および副生物のエタノールを、２６．６　Ｘ　１
０３パスカルの絶対圧で蒸留により除去した。

生成物ＯＡを反応器中の溶液中に残し、中間体のＣＡを
第１の例示におけるのと同じ方法で、同じ量のＢｒ　お
よびＮａＢｒＯａで１時間臭素化した。

加〜３７℃の反応温度を、水浴により維持した。臭素化
後、３２５ｇの追加のＴＥＧを反応混合物に加え、これ
は少量の生成した固体を溶かしていた。

生ずるＤＢＮＰＡ含有反応混合物を、次に１０％の水性
Ｎａ２Ｃｏ３でｐＨ　３．５に中和し、その後５，Ｏｇ
のパラホルムアルデヒド粉末（　０．５　％の配合率）
を加え、よく混合した。生ずる配合物は２１．９％のＤ
ＢＮＰＡと検定され（ヨウ素滴定により）、１０６０ｇ
であった。従って、ＥｔＣＡからのＤＢＮＰＡの収率は
９６．４チであった。

配合物の急速の５０’Ｃの老化のもとに、次の安定性の
観測値が得られた。

パラホルムアルデヒド 添加後の時間（Ｅ３） ＤＢＮＰＡの 保持（チ）　　　　ｐＨ ０　　　　　　　　　　　１００　　　　　　　　３．
５６　　　　　　　　　　　　９９　　　　　　　　３
．５１７　　　　　　　　　　　　　９８　　　　　　
　　　３．２２　４　　　　　　　　　　　　９　７　
　　　　　　　　３．０３　４　　　　　　　　　　　
　９　０　　　　　　　　　２．５第３の例示　（　３
．７５のＴＥＧ　：　ＥｔＣＡの比）第２の例示の手順
を本質的に反復したが、但し僅かに１９ｇ（９０％過剰
）ノＮＨ３ヲ１８７ｇノＴＥＧニ１８〜２１’Ｃに溶か
した。反応器を断熱し、６　９．５　ｇのＥｔＣＡを一
定のかきまぜのもとにｍ℃において加えた。１７℃の温
度上昇が０．５時間以内に認められ、次いでゆっくり低
下した。反応混合物をガスクロマトグラフィー（すなわ
ち′″Ｇ，Ｃ，”）で分析すると、所望の反応は０．５
時間以内に本質的に完結していることが示された。一夜
静置後（約１６時間）、過剰のＮＨ３と副生物のエタノ
ールを減圧（１９．９５×１０３パスカル）除去した。

ＣＡのＤＢＮＰＡへの臭素化は、第２の例示におけるよ
うに実施し、加〜３Ｂ’Ｃにおいて１時間で完結した。

ＤＢＮＰＡ含有反応混合物を一夜放置し、その後追加の
１５０ｇのＴＥＧおよび５０ｇの水道水を加えて、生ず
る配合物中に所望のＤＢＮＰＡ濃度を得た。次いで、こ
の調整した材料を１０％の水性Ｎａ２ＣＯ３でｐＨ　３
．５に中和し、３．０ｇのパラホルムアルデヒドで安定
化した。ヨウ素滴定Ｋよる検定は６６８ｇの生成物の溶
液配合物について２０．５５　％のＤＢＮＰＡであり、
出発ＥｔＣＡかもの９２．５％の収率な示した。

５０’Ｃの急速老化の結果は次の通りであった。

バラホルムアルデヒト＃　ＤＢＮＰＡの４　　　　　　
　　　　　　９　９　　　　　　　　３．５１８　　　
　　　　　　　　　９　７　　　　　　　　３．０２８
　　　　　　　　　　　　９６　　　　　　　　３．０
第４の例示　（ＭｅＣＡからのＤＢＮＰＡの製造）第１
の例示の手順を、基本的には反復した。

２００ｇのＴＥＧのモｖｆｊｉ、１００　ｇ＊のＭｅＣ
Ａを２３　〜２８’Ｃで１時間かけて加えた６０％過剰
のＮＨ３ガスと反応させた。未反応のＮＨ３と副生物の
メタノールを、ポットの１４５℃までの加熱により除去
し、４０１１１ｌの蒸留物を集めた。

次いで、臭素化を第１の例示におけるように同じ比率の
Ｂｒ２および水性ＮａＢ　ｒＯａを同じ不連続に交互に
添加して実施した。これはあ〜３８’Ｃで１時間１５分
間実施した。１時間１５分の終りにおいて生ずる液体の
ーは３，５であり、３ｍ＋／の４８俤の水性ＨＢｒを添
加して一の適切な調整を必要とした。この反応混合物を
更に０．５時間かきまぜて、臭化水素酸からの完全な効
果を確保した。

ＨＢｒの添加が完結したとき、４５０ｇのＴＥＧを加え
、次いで…を１０チの水溶液中の７．２ｇのＮａ２ＣＯ
３で３．２Ｋ調整し、その後５．５ｇのノξラホルムア
ルデヒド粉末を加えて配合物を安定化した。

１１６５　ｇの生成物配合物の１９．３％のヨウ素適定
ＤＢＮＰＡ検定値により、ＭθＣＡからの９２一の収率
が示された。５０℃における急速な老化は、１４日後０
９４％のＤＢＮＰＡの保持を与えた。

第５の例示　（ポリエチレングリコール中のＣＡのＤＢ
ＮＰＡへの臭素化） 適当な反応器中に、６９２部の“Ｐ０１ｙｇ１ｙＣ０１
Ｅ−２００″ポリエチレングリコールと洞部（１モル）
のＯＡを供給した。これを２２４部の水道水中の７９部
（１モルの量）のＢ　ｒ２　と関部（ほぼ３分の１モル
）のＮａ　ＢｒＯ　３より僅かに多い量を交互に増分ず
つ加えることによって、ＤＢＮＰＡに変えた。

この反応を２１〜３３℃で４０分間実施した。終りに向
って、それは著し《ゆっくりになるようにみえた。これ
を改良するため、約１５部の濃水性ＨＢｒを加え、一定
に連続してかきまぜながら、更に２時間反応を続けた。

次いで生ずる生成物の反応混合物を、５．５部の１０％
の水性Ｎ　ａ　２　ＣＯ　ａで中和して、１２４５ｇの
最終ＤＢＮＰＡ配合物を形成した。これを３つの別々の
部分に分割した。最初の部分を０．５％の濃度において
パラホルムアルデヒド（Ｐ−ＦＯＲＭ）で安定化した。

第２の部分をエチレンジアミンテトラ酢酸（すなわち、
”　ＥＤＴＡ″）で０．５　％の濃度において処理した
。残りの部分を安定化しない状態で放置した。

次いで、それぞれの安定化した部分と安定化しない部分
の安定性を、５０’Ｃの急速老化試験で評価し、次の結
果が得られた。

１８　　　　　　９０　　　　　　　９６．５　　　　
　　９７結果から明らかなように、本発明に従って調製
した組成物の安定性は、ＣＡを水中で臭素化することに
より作った他の既知の抗微生物剤組成物を用いて得られ
た安定性と少な《とも同じ程度に優れている。

第５の例示が明らかにするように、僅かに水が存在する
（　Ｎ　ａ　Ｂ　ｒＯａおよびＨＢｒの添加により導入
された結果として）本質的に純粋なポリエチレングリコ
ール中のＣＡの臭素化から得られるＤＢＮＰＡ配合物は
、安定性に優れる。このような低い水のレベルは、臭素
化の途中に形成するＤＢＮＰＡ結晶中へ水不溶性ＣＡが
含有され、ＯＡの所望の反応の完結穴達成を困難とする
ことが、実質的に排除される傾向があるようにみえる。

このように潜在的にＣＡを妨害する場合、存在する臭素
化剤の化学量が反応して、この潜在的なＮ一臭素化およ
び／または−ＯＮの三重結合に対する臭素の付加から生
ずる、望ましくない、安定性に劣る化合物を生成してし
まうであろう。

第６の例示　じＰｏｌｙｇｌｙｃｏｌ　Ｅ　−　２００
　”中のＥｔＣＡからのＤＢＮＰＡの製造） 比較的大きい樹脂びんな、完全に現場での反応器として
使用した。これにーブロープを取付けた。

この一プロープは反応混合物中に延びて−２．０以下に
おけるＢ　ｒ　２　−　ＢｒＯａ一の添加を監視して、
急速な反応を促進し、過剰のＢ　ｒＯａ−の添加を避け
ることができる。

このびんに、初めｔ，ｏｏｏ部のポリエチレングリコー
ル（”Ｅ−２００″）および３２０部（　２．８３モル
量）のＥｔＣＡを加え、次いで１００部（５．８３モル
の量）のＮＨ３を液面より下から導入した。ＣＡ生成反
応後、過剰のＮＨ３および副生物のエタノールをびんの
ジャケットの水蒸気加熱により、同時に減圧下に、除去
した。

臭素化は、反応混合物からアルコールをガスクロマトグ
ラフィーにより証明されるように除去したとき、開始す
る。これはＢｒ２（　４４０部−２．７５モル）と４１
６部の水道水中のＮａＢｒＯａ　（１３８部一０．９１
７モル）の交互の添加を監視することにより実施し、す
べて２より低いーにおいて行クた。余分の塩酸（　ＨＣ
ｌ）とＨＢｒを加えて、臭素酸塩の添加を経る臭素化の
終結を促進した。次いで僅かに過剰のＣＡを加えて、反
応液を脱色した。

得られる生成物の…を、希水性Ｎａ　２　Ｃｏ　ａ溶液
で３．５に調整し、追加の″Ｅ−２００”を供給して、
３３２２部の最終の配合物を得た。これに１６部のパラ
ホルムアルデヒドを安定化のために加え、最後の検定は
組成物中の１９．１％のＤＢＮＰＡを示した。

これは全収率が９２チであることを示した。

最終組成物の５０’Ｃにおける急速老化試験は、次の安
定性を示した：　ｐＨ　３．２における７日後の９７．
５チのＤＢＮＰＡの保持および１５日後の９７チのＤＢ
ＮＰＡの保持。

第７の例示　（′″Ｋ−２００″中のＫｔＣＡからのＤ
ＢＮＰＡの他の調製） ｌｌの反応器系中の３００ｇのポリエチレングリコール
“Ｅ−２００”を、Ｎ２流でパージした。この系を閉じ
、４０ｇの液状ＮＨ３をかきまぜたグリコール中に１５
〜２８℃において４０分間以内に滴々加えた。

１モル量のＥｔＣＡ，　１１３ｇ＊を１６〜４０℃にお
いて０．５時間加えた。その直後、圧力を注意して２６
．６×１０３パスカルに減少し、液の温度を３時間かけ
て（資）℃に上昇するとき，　　２６．６Ｘ１０　パス
カルに徐徐に減少した。理論量のエタノールが回収され
た。

反応器を再びＮ２ガスでノξ−ジした。次いで、触媒量
の４８％の水性ＨＢｒを加えた。次いで、製造したＣＡ
を、臭素とＮａＢ　ｒ０３の溶液を理論量で交互に加え
ることにより、臭素化した。

臭素化は２時間より短かい時間で完結してｐＨ１．５に
なった。

この…をｌＯｔｓのＮａ２Ｃｏ３の添加により３．５に
注意して調整し、ポリエチレングリコール“Ｅ　−２０
０　”で希釈することにより２０．１％のＤＢＮＰＡ濃
度に調整した。６ｇのパラホルムアルデヒドを安定剤と
して加えた。最終の１１６３ｇのＤＢＮＰＡ配合物は２
０．１　ＳのＤＢＮＰＡ（ヨウ素滴定による）と検定さ
れ、ＥｔＣＡからのＤＢＮＰＡの全収率は９７チであっ
た。５０’Ｃにおける急速の老化のもとに、ＤＢＮＰＡ
の連続する週の試験における保持は、次の通りであった
：９９チ（第１週の終り）；９７％（第２週後）；９６
％（第３週後）；および９４％（第４週後）。

前記の例示の倒れかまたは全部を反復するが、他のｓｕ
ｂ−ＯＡ（種々のＡｌｋ−ＣＡを含む）を用いて出発し
、そして異なる出発物質およびそれらから得る種々のア
ルコール副生物に適応するように調整し；あるいは臭素
化反応に上に特定した同等の試薬を用い；グリコール溶
媒を他の適当なグリコ一ル成分と置換え；あるいは異な
る温度および／または圧力の条件を用いて反応を実施し
；および／または連続法に含まれる工程の１または２以
上を実施すると、同様に優れた結果が達成される。

上に示したように、労力の有意の排除および装置および
電力要求量の関連する最小化は、と《に工程ｌおよび２
と関連して、それらが統合されかつ順次に組合わされた
とき、本発明を実施することにより、達成できる。この
主な理由は、固体のケーキまたは他の形態のＯＡが取扱
うことおよび使用に適する粉末状材料へ粉砕がきわめて
困難であるということにある。最もしばしば、このよう
な現実化された労力の節約は（９）〜３５チ程度である
。

さらに、この方法は、ＣＡを常法で粉砕するとき発生す
るかなりの量のダストのため生ずる重大な工業的衛生の
問題を回避する。

特許出願人　　ザ・ダウ・ケミカル・カンノで二一（外
２名）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中Ｒは１〜２０炭素原子を含有するアルキル基また
   は６〜１２炭素原子を含有するアリール基である）。 の置換されたα−シアノアセテートをアミノ化すること
   からなるシアノアセトアミドの製造法において：１０℃
   〜８０℃の間の温度で、室温において通常液体でありか
   つ置換α−シアノアセテートおよびアンモニアと非反応
   性であるグリコール溶媒中で、アンモニアでアンモノリ
   ンス実施し； 該アミノ化反応の結果として生成した副生物の低級アル
   キルアルコールの実質的にすべてを反応混合物から、反
   応の停止後、留去し； 上記アルコールを除去したシアノアセトアミド含有反応
   混合物を、その混合物中のシアノアセトアミド１モルに
   つき約１モルの臭素と約３分の１モルのアルカリ金属臭
   素酸塩との組合わせで臭素化し、その間反応混合物を３
   ．５以下のｐＨ値に維持して、２，２−ジブロモ−３−
   ニトリロプロピオンアミドを生成することからなる方法
   。 ２、臭素化は０℃〜５０℃の温度において実施すること
   を特徴とする特許請求の範囲第１項記載の方法。 ３、反応混合物を制酸剤でｐＨ３〜４の間に中和し、生
   ずる組成物の全重量に基づいて２重量％までの有効量の
   適当な安定剤を加えることによって２，２−ジブロモ−
   ３−ニトリロプロピオンアミドを安定化し、適当量のグ
   リコールの添加により反応混合物のグリコール含量を、
   得られる組成物の全重量に基づいて６０重量％までに調
   整し、そして、必要に応じて、適当量の水の添加により
   反応混合物の水含量を、得られる組成物の全重量に基づ
   いて２０〜９９重量％の間に調整して、 ０．１〜４０重量％の２，２−ジブロモ−３−ニトリロ
   プロピオンアミド； ６０重量％までのグリコール； ２０〜９９重量％の水； ０．５〜２重量％の安定剤；および ２０重量％までの臭化ナトリウム、 からなる抗微生物剤組成物を生成する引続く工程を含む
   ことを特徴とする特許請求の範囲第１または２項記載の
   方法。 ４、シアノアセトアミドを室温において通常液体であり
   かつシアノアセトアミドと非反応性であるグリコール溶
   媒中に分散し、そしてこのグリコール分散したシアノア
   セトアミド含有反応混合物を存在するシアノアセトアミ
   ド１モル当り約１モルの臭素と約３分の１モルのアルカ
   リ金属臭素酸塩との組合わせで臭素化し、その間反応混
   合物を３．５以下のｐＨ値に維持することを特徴とする
   特許請求の範囲第１〜３項のいずれかに記載の方法。