JPH03115204A - ２，２―ジブロモ―３―ニトリロプロピオンアミド含有抗微生物剤組成物の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ＤＢＮＰＡ（ｊなわち、２，２−ジブロモ−６一二トリ
ロプロピオンアミド）は、よく知られた殺微生物剤であ
る（たとえば日本特許第９２６７４０号）。

ＤＢＮＰＡを含有する抗微生物剤組成物は、１次の成分
を含有する配合物からしばしばなろ：ＢＮＰＡ ０．１〜４０ ５〜２０ たは同等物） 水（Ｈ２Ｏ） ２０〜９９ ２０〜６０ （組成物のｐＨを炭酸ナトリウムまたは同等物で３〜５
に調整する） ＤＢＮＡは、水溶液中のシアノアセトアミド（スなわち
、“ＣＡ”）の臭素化を含む種々の反応江従ってつくら
れてきた（たとえば日本特許第１０４９００５号）。こ
のような方法によりつくられたＤＢＮＰＡは、抗微生物
剤組成物に配合する前に。

生成物として時には単離しなくてはならない。

ＤＢＮＰＡに合成すべきＯＡは、出発アルキルα−シア
ンアセテート（すなわち、′″Ａｔｋ−ＯＡ”）を脂肪
族アルコールまたは水媒体中でアンモノリシスにより転
化することにより、製造され℃きた。しかしながら、こ
のような転化において、ＣＡは反応混合物中に固体沈殿
として得られ２こｔ］、　４２嘔扱いが困難であり、そ
してＤＢＮＰＡの製造または他の所望目的に固体とし又
製造しなくＣはならない。

本発明は。

ｊａ）　　製造全体の経済性？最高にし。

ｌｂｌ　　固体の形成およびその敞扱い装置を、この方
法の何れの部分または全体にわたっても回避し。

ＩＯ＋　　この方法の何ねの部分についても必要な労力
を実質的減少し２ ｉｄ＋　　グリコール中のヒドロキシの置換または炭素
結合水素の置換なしにグリコール中のＣＡの臭素化を達
成し。

（ｅ）　　ＤＢＮＰＡがつ（られているとき、毒性廃棄
物の流れの存在により生ずる問題が存在せず、そして （ｆ）　　この方法のいずれの工程においても、考えら
れる生成物の何れも、または全てが、きわめて優れた品
質および収率で得られる、ような方法で、完全に公式化
された、安定な条件において、連続の単一の方式で有利
に実施される、ＣＡからのＤＢＮＰＡまたはＤＢＮＰＡ
　の抗微生物剤組成の製造法を提供する。

更に詳しくは、本発明は、次の工程の倒れか１以上を順
次にかつその場で実施することによって、ＯＡからのＤ
ＢＮＰＡまたはＤＢＮＰＡの安定化された抗微生物剤組
成物をつくる改良された方法を提供、する： ＋１）　　１０℃〜（資）℃の範囲の温度において大気
圧または任意の他の圧力（Ｘ空を含む）下にグリコール
溶媒（以後定義する）中に分散した式ｍＡｉＱｃ−ＯＡ
（以後定義する）を、反応のためのＮＨ３（反応を完結
する場合好ましくは過剰で）を用いてアミノ化すること
によってＣＡをつくり、次いで必要に応じて、 （２）　　第１工程のアルコール不含ＣＡ含有反応混合
物（または、必要に応じて、第１工程で得られたもの以
外のＣＡをグリコール中に分散させたもの）を、反応混
合物中のＣＡの１モル当り約１モルの臭素および約３分
の１モルの臭素酸アルカリ金属の臭素化剤の組合わせで
０℃〜５０’Ｃの範囲の温度におい【周囲圧力下に低い
声の条件下で、直接臭素化し、次いで、さらに必要に応
じて、（３）第２工程のＤＢＮＰＡ含有反応混合物を、
制酸剤で中和し、そしてグリコールおよび水の含量を調
整した後、ノラホルムアルデヒドまたは同等の安定剤で
安定化することによって転化して、前記の組成の範囲内
の処方の抗微生物剤組成物を形成する。

本発明は、下記工程の第１または第１および第２を実施
することにより、あるいはグリコール中に溶けたこれら
の工程以外で得られたＣＡを用いることにより、次いで
、必要に応じて、第３工程を実施することにより達成す
ることができる。これについて最初の２工程についての
次の式および反応式、および第３工程についての説明に
より、明らかにする。

第１工程 一グリコール溶液中− 〇 （式（ｎ）　−ＯＡ　’） ここでＲは、次の意味を有する：１〜２０炭素原子の、
アルキル基、有利には６炭素原子以下の低級アルキル基
、ことにメチル（すなわち、”Ｍｅ”）。

エチル（すなわち、”Ｅｔ”）またはイソプロピル（す
なわち、“ｉＰｒ“）；あるいは６〜１２炭素原子の、
置換されていてもよいアリール基。Ｒがアルキルである
とき、式（１）の出発物質はここで”Ｎ　ｋ　−ＣＡ”
　と表示するものであり、そしてそれが低級アルキル（
すなわち、１〜４炭素原子）であるとぎ”　ＬＡノに−
ＣＡ”である。

使用するアンモニアの過剰分（−船釣に父Ｓが用いられ
る）は、１５０モルチ程度でもよ（、ある場合にはそれ
より多いことさえあるが、僅かに１０〜印モルチ過剰を
用いることが通常適切である。

重要なことは、５ｕｂ−ＣＡ（式（Ｉｌの化合物）のＣ
Ａ（弐（ＩＩ）の化合物）への転化のために、反応混合
物中に少なくとも１モル当量のＮＨ３が確実に存在する
ようにすることである。こうして、反応を減圧（すなわ
ち、真空）条件下に実施する場合、使用するＮＨ３の過
剰は、このような場合それが反応混合物から急速に留去
できるため、１，０００％以上に多べあってもよい。こ
れに関して、工程の実施のための真空作業は、反応に実
際に要するよりも非常に多いＮＨ３を使用することが必
要であるＫかかわらず、ＩＪ’に−ＯＡ出発物質を転化
するとき、有利であることがある。この理由は、生成す
る低級アルコール幅生物が多少その生成と同時に反応混
合物から除去される傾向があるからである。

λ℃〜５０’Ｃの温度範囲は、上の反応式（Ａ）の反応
に好ましい。示ｌまたように、この反応はいずれの圧力
においても実施できるが、大気圧または５ｐｓｉｇ　（
２，７３７バール＝　２．７３７　Ｘ　１０　ハスカル
）までの圧力は通常−層実際的であり、反応は典型的に
は５〜１０　ｐｓｌｇ　（１，３５８〜１．７０３バー
ル＝１−３５８〜１．７０３×１０５パスカル）の間の
圧力で行われることがしばしばある。

反応は通常０．５〜１２時間、しばしば１〜６時間で完
結する。反応時間は主として精確な反応条件および含ま
れる反応成分に依存する。

不必要であるが、多少の水は反応式（Ａ）の最終生成物
として生ずる反応混合物（すなわち、“ＲｚｎＭａｓ　
ｓ″′）中に存在することもできる。一般に、これは、
存在する場合、使用するグリコール溶媒の６重量％を越
えない。水は使用するグリコールの配合から発生するこ
とがあり、或いは、それを意図して加えることができる
（しかし、これは通常実施しない）。

グリコール自体は常態で（すなわち、案温において）液
体のグリコール生成物であることができ、これは系中で
非反応性であり、そして包まれる反応成分のための効果
的な溶媒である。

これらは普通のよ（知られたポリアルキレングリコール
またはそのエーテル、ことに直鎖のポリアルキレングリ
コールまたはそのモノ−もしくはジー低級飽和ヒドロカ
ルビルエーテルである。ここにおいて、「飽和ヒドロカ
ルビル」という語は、上に定義した１価の飽和炭化水素
基を意味する。

一般に、このようなポリアルキレングリコールおよびポ
リアルキレングリコールエーテルは、７５〜１，０００
の重量平均分子量（ＭＷ）を有する。このような平均分
子量は、グリコールの名前の後に重量、平均分子量を表
す数値を記載することにより含まれる特定のグリコール
について一般に表示される。

特に興味あるものには、エチレン、トリメチレンまたは
テトラメチレン系列のポリアルキレングリコール、およ
びそれらのモノ−およびジー低級（例えば、１〜６炭素
原子を含有するもの）飽和ヒドロカルビルエーテルであ
る。こうして特に有利な溶媒は、ポリエチレングリコー
ル、トリメチレングリコール、テトラメチレングリコー
ル、およびこのようなグリコールのモノ−およびジー低
級飽和ヒドロカルビル（例えば、低級アルキルおよびフ
ェニル）エーテルを包含する。このようなグリコールお
よびエーテルの特定の例は、次の通りである：１，４−
ブタンジオール、トリエチレングリコール、ポリエチレ
ングリコール２００、テトラエチレンクリコール、ポリ
エチレンクリコール４００、ジエチレングリコールジメ
チルエーテル、ジエチレンクリコールフェニルエーテル
、ジエチレンクリコールエチルフェニルエーテル、ホリ
トリメチレングリコール２００、ジエチレングリコール
、トリエチレンクリコールメチルエーテル、オよびポリ
エチレングリコール６００゜ 好ましくは、ポリアルキレングリコールまたはエーテル
成分は、１７５〜２５０のＭＷを有する、ポリエチレン
グリコール、またはポリエチレングリコールの混合物で
ある。

殆んどの実際的目的に対して、２００程度の重量平均分
子量をもつポリエチレングリコール（例えば、＠Ｐｏｌ
ｙｇｌｙｃｏｌ　Ｅ　−２００″）を使用する。あるい
は、商業的に入手できる”Ｄｏｗａｎｏｘ”グランドの
グリコールエーテルのよ５なグリコールエーテルを使用
できる。

グリコール溶媒中に分散した式（１）のＣＡの濃度は、
分散液の合計の重量に基づいて、５〜５０重量％である
とき、通常有利である。これは好ましくは加〜（９）重
′Ｉｋチである。

ＣＡ自体を望む場合、工程の１を完結したとき、それを
任意の満足すべき方法で単離できる。ＣＡを継続する工
程の２において製造するＤＢＮＰＡの中間体として使用
するとき、実質的に全てのアルコール副生物を反応混合
物からストリップまたは他の適当な方法で除去すること
が好ましい。（実質的に全てとは、反応混合物中に残留
するアルコールの量が１，０重量％より少ないことを意
味する）有利には、ことに低級アルコールでは、これは
単に高温および／または減圧において加熱して特定のア
ルコールを除去することによって除去できる。

ＬＡＪｋ−ＯＡからのアルコール以外のアルコール（例
えば、長鎖アルキルまたはアリール基からのもの）が含
まれるとき、反応混合物からそれを更に使用するため除
去することは不必要であろう。

このように高い分子量のアルコールの存在は、工程１に
おいて、反応混合物中において、多くの目的、例えばＤ
ＢＮＰＡの製造における反応混合物の臭素化に、しばし
ば許容される。

第２工程 実質的に全ての副生物のアルコールを除去した工程１の
反応混合物の生成物を、次の反応式（Ｂ）で示すように
、ＤＢＮＰＡの製造のための中間出発物質、とじて直接
使用する： はグリコール中のＣＡ　　　　−ル溶液中（ＤＢＮＰＡ
） 反応式ＩＢ＋の実施において含まハる塩基、酸触媒臭素
化法１丁５次の反応？含む： ＣＡ　＋　２Ｂｒ　−一→ＤＢＮＰＡ　＋　２ＨＢｒ　
、　　　　ＩＣｌ３ ここで ６　）（Ｂｒ　−１−ＮａＢｒＯ３−＋３Ｂｒ２＋３）
１２０＋ＮａＢｒ、　　ＩＩ）１それ故、全体では、実
際に。

３ＣＡ＋３Ｂｒ　＋ＮａＢｒ○３→ ３ＤＢＮＰＡ＋３ＨＯ＋ＮａＢｒ、　　　ＩＥＩ元素状
臭素と臭素酸ナトリウム（または当量のアルカリ金民、
カリウムの臭素酸塩〕を、転化丁べきＣＡｃ／、１モル
当り１モルのＢｒ２および３分の１モルのＮａＢｒＯ３
の反応式ｔＡｌの反応混合物の生成物に対するモル比で
、用いることが好ましい。

３：１のＢｒ　　対Ｎ　ａＢ　ｒｏ　３　のモル比を用
いろことが好ましい。

Ｂｒ２は一般に元素の形態で用いるが、好ましい揚台希
釈できる。アルカリ金属臭素酢塩は固体として使用でき
ろが、しばしば水溶液の形で１０〜５０重蓋％、通常２
０〜３５車量％の溶げｆこ塩の＃度で使用される。

反応式（Ｂ）の臭素化反応は、ＰＨ１〜２において実施
することが好ましい。これは反応を促進し、反応は急速
に進行する。しかしながら、この反応は閑を１〜３，５
の範囲に保つとき、満足に進行するであろう。ｐＩ（３
より高いと、この反応はかなり遅く、ｐＨ４〜６におい
て、反応は望ましくない程に遅い。反応混合物の田が３
．５より高いとき、分解が起こる傾向があるであろう。

反応式（Ｃ）を参照すると、ＨＢｒの発生は反応混合物
の−を約７から約２の値に非常に急速に低下させる。し
かしながら、それはＮ　ａＢ　ｒＯａが制酸剤および酸
化体の両者として機能する反応式（ＤＪについても、考
慮しなくてはならない。別法において、田はアルカリ性
物質、例えば、水酸化ナトリウムを添加してＨＢｒをＮ
ａＢｒに変えることにより、調整できる。こうして、反
応混合物の−が望ましくない高い値に上昇する傾向があ
りうる。

これは補助酸、好ましくはＨＢｒを少量で、反応式（Ｂ
）の反応の途中、ことに後の段階において、加えて反応
混合物の閣を約３．５以下に維持することによって、補
正できる。他の酸、例えば、塩酸、リン酸および硫酸を
、同じ目的に使用できる。

反応式（Ｂ）の反応は発熱性であり、反応混合物の温度
を制御する手段を設けなくてはならない。この理由で、
全反応中Ｂ　ｒ　２とＮ’　ａ　Ｂ　ｒＯａを交互に加
えることは、しばしば有益である。各増分のＢｒ２およ
びＮａＢ　ｒｏ３試薬の供給は、全供給量の約２〜３チ
、しばしば２．５チな構成する。これらの試薬の量は変
えてもよい。事実、Ｂ　ｒ２およびＮａＢｒＯ３は、反
応の途中において、同時に供給する連続する流れで加え
ることができる。装置の熱伝達能力が反応温度の効率よ
い制御に適切である場合、要求されるＢ　ｒ　２および
ＮａＢｒＯ３の全てまたはかなりの部分を反応の開始時
に加えることができる。観測すべ・き重要な条件は、反
応混合物の酸性度である。

反応式（均の臭素化は、使用する装置の大きさおよび取
扱う反応混合物の体積、ことにパッチの処理に依存して
０．５〜２４時間以内に通常完結する。

装置が小さく、反応混合物の体積が小さいとき（実験室
および／′またはパイロットプラントの大きさの単位に
おけるように）、臭素化は１２時間以内に、時には４時
間以内程度に急速に実施できる。

反応式（Ｂ）の反応の完結後、反応条件を５分〜４時間
の間の後反応期間の間続けることはしばしば有益である
。これは含まれる反応を完全に終らせる傾向がある。

１０℃〜４０℃の温度は、反応式（Ｂ）の反応に好まし
い。一般に第２工程を加圧下に実施することは、不必要
であり、それにより利益は得られない。大気圧の条件は
通常非常に適する。

ＤＢＮＰＡ自体を望むとき、それは任意の適当な技術に
より反応式（Ｂ）の反応混合物の生成物から単離できる
。反応式（Ｂ）の反応混合物の生成物は、次の第３工程
に従う第２工程の生成物からの抗微生物剤組成物に使用
できる。

第３工程 反応式（Ｂ）の反応混合物の生成物は、示すように、精
製する必要なく、最後の配合、ブレンドおよび安定化に
より、容易に転化できる。こうして、前述の処方に従い
確立された実用性をもつ極めて優れた抗微生物剤組成物
は、水およびグリコールの含量を所望のそれぞれのレベ
ルに調整し、次いで組成物をＮ　ａ　２ＣＯａ　（また
は同等の制酸剤）で中和して規定する３〜４の声範囲（
ｐＨ３，５はしばしば望ましいレベルである）にし、そ
して調製されつつある組成物中に適尚な安定化量の、好
ましくは、パラホルムアルデヒド（すなわち、”　Ｐ　
−ＦＯＲＭ”）を加えることによって、調製できる。必
要に応じて、他の安定剤をｐ−ＦＯＲＭの代りに（時に
はそれと組合わせて）使用できる。また、中和および安
定剤の添加の順序は逆に使用でき、あるいは同時に実施
できる。配合は普通の液体配合装置を用いて簡単な方法
で通常なされ、次いで抗微生物剤組成物を適尚に包装す
る。

・前述のように、バラホルムアルデヒドは、本発明の実
施において調製される工程３の配合のための好まし〜・
安定剤である。必要に応じて使用する安定化成分の例は
、次の通りである：酸または無水物（例えば、酢酸、エ
チレンジアミンテトラ酢酸、コハク酸、無水コハク酸、
メリコール酸など）；カルバモイルまたはスルファモイ
ル化合物（例えば、Ｎ−メチル尿素、Ｎ　、　Ｎ−ジエ
チル尿素、ビウレット、スルファミド、オキサミド、Ｎ
、Ｎ−ジメチルホルムアミビ、カプロラクタム、Ｎ−メ
チル−２−ピロリビン、ジメチルヒダントイ／、スクシ
ンイミド９など）；環式エーテル（例えば、１．４−ジ
オキサン、ナト２ヒト９０フラン、ｓｙｍ−）ジオキサ
ン、Ｎ−メチルモルホリンなど）；パラホルムアルデヒ
ト９以外のアルデヒド真例えば、ホルムアルデヒド、バ
ニリンなど）；第四アンモニウムまたはホスホニウム塩
（例えば、メチルトリフェニルホスホニウムプロミド、
ｎ−０□２−Ｃ１８アルキルジメチルベンジルアンモニ
ウムクロライドなど）；およびアジンまたはニトリル化
合物（例えｋｆ、−シアヌル酸、２−クロロ−４，６−
ヒ、ｘ、　（エチルアミン＞−Ｓ−トリアジン、シアノ
グアニジン、スクシンニトリルなど）。

最終殺微生物剤配合物のｐＨの調整は、ことに長期間の
貯蔵にわたる、安定性を高める。Ｎａ２　ｃＯ３は工程
２の酸性反応混合物からの配合物の一１０調整に用いる
ための便利な、安価なかつ有効な制酸剤であるが、この
目的に他の中和剤も使用できる。

これらは、単なる例示であるが、他のアルカリ金属炭酸
塩、アルカリ金属重炭酸塩、および有機塩基、例えば、
ヘキサメチレンテトラミンおよびピリジン、ならびにシ
ップの塩基のような物質を包含する。配合物の田の調整
に弱塩基を用いることが非常に好ましいが、適当に注意
するならば、このために非常に強いアルカリ性の物質を
使用することができる。カ性ンーダは、急速混合を行う
ならば、使用できるであろう。

本発明に従う上に概説した３工程の倒れかおよび／また
は全ては、バッチ法または連続処理法で実施できる。

少な（とも最初の２つ、とくに全ての３つの順次の一体
的工程に従ってＤＢＮＰＡまたは生成物の抗微生物剤組
成物を製造するとき、全製造工程においてＣＡおよび／
またはＤＢＮＰＡの分離および取扱いの必要性がない。

３工程すべてを殺微生物剤生成物の製造に使用するとき
、最終配合物中の比較的少量の不純物は抗微生物剤の使
用から生ずるものである。本発明の実施において、すべ
ての３つの順次の工程により得られた抗微生物生成物は
、例外的に優れた貯蔵安定性を有する。

次の実施例により、本発明の簡単さおよび有益性を示す
。特記しない限り全ての「部」、「比率」および「比」
は、重量により、そして「百分率」は、含まれる組成物
または反応混合物の全重量に基づ（重量による。

第１の例示 ３つ前反応フラスコにモーターかきまぜ機、冷却浴、温
度計、ＮＨ３人口管および２０蛇の製水性塩酸を含有す
る水スクラバーへ通気する還流冷却器を装備した。

フラスコにまず２００ｇのＴＥＧと１１５　ｇＥｔＣＡ
を入れ、ゆっ（すしたかきまぜを開始した。次いで、お
だやかに混合する液体に４０ｇのＮＨ３ガス（−Ｆニル
要求量の１１５％）を１５〜３２℃において１時間かげ
て導入した。この反応器に、反応のエタノール副生物を
集めるためのトラ、ノブをも装備した。温度を次いで１
７５℃に１時間の間に上昇して、エタノールを大気圧に
おいて除去した。次いで、液状反応混合物をＮ２ガス流
で短時間パージして、系から最後の微量のエタノールを
除去した。集めたエタノールは、理論値の８８％であっ
た。

冴℃に冷却した反応混合物は、濃厚なスラッジに類似し
、３０’Ｃに加熱すると、かきまぜ容易となった。

次いで、反応混合物に交互に臭素と臭素酸ナトリウム溶
液とを増分添加することにより、臭素化を実施した。こ
のため、１モル（１６０ｇ）のＢ　ｒ　ｚと３分の１モ
ルのＮａＢｒ０ａ　（１６０ｄの水道水中５０ｇ）を１
時間かけて加えた。この反応温度を、水浴により３０〜
３６℃に維持した。２時間の反応後、生ずる。溶液は３
４．５％ＤＢＮＰＡと検定された。

完結したＤＢＮＰＡ溶液をＴＥＧで更に希釈し、Ｎａ２
ＣＯ３でｐＨ３，５に中和した。１１００ｇの深黄色の
液体が得られ、この液体は２０．７％のＤＢＮＰＡと評
価され、出発ＥｔＣＡからの９４チの収率を示した。

中和した溶液を約５時間静置した。次いで、それを５．
５ｇのノξラホルムアルデヒドの添加により安定化し、
それからそれは１９．５　％のＤＢＮＰＡと検定された
。この最後の調製物の試料を次に５０’Ｃで急速老化し
、次の結果が認められた。

パラホルムアルデヒ）−ＤＢＮＰＡの保持添加後の時間
（８）（％） ４　　　　　　　　　　　　　９８ １０　　　　　　　　　　　　９８ １８　　　　　　　　　　　　９７ ２５　　　　　　　　　　　　９５ 第２の例示　（ＴＥＧ中のＮＨ３の予備調製混合物への
ＥｔＣＡの添加−１，７７のＴＥＧ：　ＥｔＣＡの比） 第１の例示において使用したのと同じ装置の組立てを、
再び用いた。８〜１２℃において２時間にわたり、理論
的に１７チ過剰（２４ｇ）のＮＨ３を、反応フラスコ中
の２００ｇのＴＥＧ中に通した。

反応フラスコを断熱した。１体積の添加において、８℃
において１グラムモル（１１３ｇ）　ＥｔＣＡを、液状
混合物を一定圧かきまぜながら、供給した。２０’Ｃの
温度上昇が１時間で認められた。この反応を、一定にか
きまぜながら、約１６時間続けた。

その後、正味の合計１３６ｇ　（１００％の過剰）のＮ
Ｈ３を供給するようにスクラバーへの非数な補正するよ
うに計算した量で追加量のＮＨ３ガスを系に入れた。残
留ＮＨ３および副生物のエタノールを、２６．６　Ｘ　
１０３パスカルの絶対圧で蒸留により除去した。

生成物ＯＡを反応器中の溶液中に残し、中間体のＣＡを
第１の例示におけるのと同じ方法で、同じ量のＢ　ｒ　
２およびＮａＢｒＯ３で１時間臭素化した。

２０〜３７℃の反応温度を、水浴により維持した。臭素
化後、３２５ｇの追加のＴＥＧを反応混合物に加え、こ
れは少量の生成した固体を溶かしていた。

生ずるＤＢＮＰＡ含有反応混合物を、次に１０％の水性
Ｎａ２ＣＯ３でｐＨ３，５に中和し、その後５．０ｇの
・褐うホルムアルデヒド粉末（０，５％の配合率）を加
え、よく混合した。生ずる配合物は２１．９％のＤ　Ｂ
　Ｎ　Ｐ　Ａと検定され（ヨウ素滴定により）、１０６
０ｇであった。従って、ＥｔＣＡからのＤＢＮＰＡの収
率は９６，４％であった。

配合物の急速の５０℃の老化のもとに、性の観測値が得
られた。

次の安定 ／考うホルムアルデヒド 添加後の時間（８） ＤＢＮＰＡの 保持（％） 田 ０　　　　　　　　　　　ｉｏｏ　　　　　　　　　３
．５６　　　　　　　　　　　　９９　　　　　　　　
３．５０ １７　　　　　　　　　　　９８　　　　　　　　３．
２２４　　　　　　　　　　　９７　　　　　　　　３
．０３４　　　　　　　　　　　９０　　　　　　　　
２．５第３の例示　（３，７５のＴＥＧ　：　ＥｔＣＡ
の比）第２の例示の手順を本質的に反復したが、但し僅
かに１９ｇ（９０％過剰）のＮＨ３を１８７ｇのＴＥＧ
に１８〜２１℃に溶かした。反応器を断熱し、６９．５
　ｇのＥｔＣＡを一定のかきまぜのもとに２０℃におい
て加えた。１７℃の温度上昇が０．５時間以内に認めら
れ、次いでゆっくり低下した。反応混合物をガスクロマ
トグラフィー（すなわちＧ、Ｃ，”）で分析すると、所
望の反応は０．５時間以内に本質的に完結していること
が示された。−夜静置後（約１６時間）、過剰のＮＨ３
と副生物のエタノールを減圧（１９，９５×１０３パス
カル）除去した。

ＯＡのＤＢＮＰＡへの臭素化は、第２の例示におけるよ
うに実施し、加〜３８’Ｃにおいて１時間で完結した。

ＤＢＮＰＡ含有反応混合物を一夜放置し、その後追加の
１５０ｇのＴＥＧおよび５０ｇの水道水を加えて、生ず
る配合物中に所望のＤＢＮＰＡ濃度を得た。次いで、こ
の調整した材料を１０チの水性Ｎａ　２　Ｃｏ　ａでｐ
Ｈ３，５１Ｃ中和し、３．Ｏｇのノ（ラホルムアルデヒ
ドで安定化した。ヨウ素滴定による検定は６６８ｇの生
成物の溶液配合物について２０．５５％のＤＢＮＰＡで
あり、出発ＥｔＣＡからの９２．５％の収率な示した。

５０℃の急速老化の結果は次の通りであった。

パラホルムアルデヒド　ＤＢＮＰＡの ４　　　　　　　　　　　９９　　　　　　　３．５１
８　　　　　　　　　　　９７　　　　　　　３．０２
８　　　　　　　　　　　９６　　　　　　　３．０第
４の例示　（ＭｅＣＡからのＤＢＮＰＡの製造）第１の
例示の手順を、基本的には反復した。

２００ｇのＴＥＧのモル量、１００　ｇ＋のＭｅＣＡを
２３〜四℃で１時間かけて加えた６０％過剰のＮＨ３ガ
スと反応させた。未反応のＮＨ３と副生物のメタノール
を、ポットの１４５℃までの加熱により除去し、４０ｄ
の蒸留物を集めた。

次いで、臭素化を第１の例示におけるように同じ比率の
Ｂ　ｒ２および水性ＮａＢｒＯ３を同じ不連続に交互に
添加して実施した。これは四〜あ℃で１時間１５分間実
施した。１時間１５分の終りにおいて生ずる液体の…は
３．５であり、　　３１Ｒ１の４８チの水性ＨＢｒを添
加してｐｌｌの適切な調整を必要とした。この反応混合
物を更Ｋ　Ｏ，５時間かきまぜて、臭化水素酸からの完
全な効果を確保した。

ＨＢｒの添加が完結したとき、４５０　ｇのＴＥＧを加
え、次いで声を１０％の水溶液中の７．２ｇのＮａ　２
　ＣＯｓで３．２に調整し、その後５．５ｇのノξラホ
ルムアルデヒド粉末を加えて配合物を安定化した。

１１６５　ｇの生成物配合物の１９．３％のヨウ素適定
ＤＢＮＰＡ検定値により、ＭｅＣＡからの９２チの収率
が示された。団℃における急速な老化は、１４日後の９
４％のＤＢＮＰＡの保持を与えた。

第５の例示　（ポリエチレングリコール中のＯＡのＤＢ
ＮＰＡへの臭素化） 適当な反応器中Ｋ、６９２部の”　Ｐｏｌｙｇｌｙｃｏ
ｌＥ−２００″ポリエチレングリコールと羽部（１モル
）のＣＡを供給した。これを２２４部の水道水中の７９
部（１モルの′ｊｔ）のＢｒ２　と関部（はぼ３分の１
モル）のＮａＢｒＯ３より僅かに多い量を交互に増分ず
つ加えることＫよって、ＤＢＮＰＡに変えた。

この反応を４〜羽℃で４０分間実施した。終りに向って
、それは著しくゆっ（すになるようにみえた。これを改
良するため、約１５部の製水性ＨＢｒを加え、一定に連
続してかきまぜながら、更に２時間反応を続けた。

、次いで生ずる生成物の反応混合物を、５．５部の１０
％の水性Ｎａ２Ｃｏ３で中和して、１２４５ｇの最終Ｄ
ＢＮＰＡ配合物を形成した。これを３つの別々の部分に
分割した。最初の部分を０．５％の濃度においてバラホ
ルムアルデヒ）”（ｐ−ＦＯＲＭ）で安定化した。第２
の部分をエチレンジアミンテトラ酢酸（すなわち、”Ｋ
ＤＴＡ”）で０，５％の濃度において処理した。残りの
部分を安定化しない状態で放置した。

次いで、それぞれの安定化した部分と安定化しない部分
の安定性を、５０’Ｃの急速老化試験で評価し、次の結
果が得られた。

１０　　　　　　９５　　　　　　　　９７　　　　　
　　９７１８　　　　　　９０　　　　　　　　９６．
５　　　　　　９７２８　　　　　　８４　　　　　　
　　９６　　　　　　　９５３４　　　　　　７９　　
　　　　　９４　　　　　　９４結果から明らかなよう
に、本発明に従って調製した組成物の安定性は、ＯＡを
水中で臭素化することにより作った他の既知の抗微生物
剤組成物を用いて得られた安定性と少な（とも同じ程度
（て優れている。

第５の例示が明らかＫするように、僅かに水が存在する
（　ＮａＢｒＯ３およびＨＢｒの添加により導入された
結果として）本質的に純粋なポリエチレングリコール中
のＣＡの臭素化から得られるＤＢＮＰＡ配合物は、安定
性に優れる。このような低い水のしばルは、臭素化の途
中に形成するＤＢＮＰＡ結晶中へ水不溶性ＣＡが含有さ
れ、ＯＡの所望の反応の完結の達成を困難とすることが
、実質的に排除される傾向があるようにみえる。このよ
うに潜在的にＣＡを妨害する場合、存在する臭素化剤の
化学量が反応して、この潜在的なＮ−臭素化および／ま
たは一〇Ｎの三重結合に対する臭素の付加から生ずる、
望ましくない、安定性に劣る化合物を生成してしまうで
あろう。

第６の例示　じＰｏｌｙｇｌｙｃｏｌ　Ｅ　−２００’
″中のＥｔＣＡからのＤＢＮＰＡの製造） 比較的大きい樹脂びんな、完全に現場での反応器として
使用した。これに−プローグを取付けた。

この団プローブは反応混合物中に延びてｐＨ２，０以下
におけるＢ　ｒ　２−　ＢｒＯ３−の添加を監視して、
急速な反応を促進し、過剰のＢ　ｒＯ３−の添加を避け
ることができる。

このびんに、初め１，０００部のポリエチレングリコー
ル（′″Ｅ−２００”）および３２０部（２，８３モル
量）のＥｔＣＡを加え、次いで１００部（５，８３モル
の量）のＮＨ３を液面より下から導入した。ＯＡ生成反
応後、過剰のＮＨ３および副生物のエタノールをびんの
ジャケットの水蒸気加熱により、同時に減圧下に、除去
した。

臭素化は、反応混合物からアルコールをガスクロマトグ
ラフィーにより証明されるように除去したとき、開始す
る。これはＢｒｚ　（４４０部−２，７５モル）と４１
６部の水道水中のＮａＢｒ０ａ　（１３８部−０，９１
７モル）の交互の添加を監視することにより実施し、す
べて２より低い田において行った。余分の塩酸（ＨＣＩ
　）とＨＢｒを加えて、臭素酸塩の添加を経る臭素化の
終結を促進した。次いで僅かに過剰のＣＡを加えて、反
応液を脱色した。

得られる生成物の声を、希求性Ｎａ　２　ＣＯｓ溶液で
３．５に調整し、追加のＥ　−２００”を供給して、３
３２２部の最終の配合物を得た。これに１６部のノ（ラ
ホルムアルデヒト９を安定化のために加え、最後の検定
は組成物中の１９．１％のＤＢＮＰＡを示した。

これは全収率が９２％であることを示した。

最終組成物の５０’Ｃにおける急速老化試験は、次の安
定性を示した：　ｐＨ３，２における７日後の９７゜５
チのＤＢＮＰＡの保持および１５日後の９７％のＤＢＮ
ＰＡの保持。

第７の例示　（”Ｅ−２００″中のＥｔＣＡからのＤＢ
ＮＰＡの他の調製） １１の反応器系中の３００ｇのポリエチレングリコール
”　Ｅ　−２００″を、Ｎ２流でパージした。この系を
閉じ、４０ｇの液状ＮＨ３をかきまぜたグリコール中に
１５〜２８℃において４０分間以内に滴々加えた。

１モル量のＥｔＣＡ、　１１３　ｇ　＋を１６〜４０℃
において０．５時間加えた。その直後、圧力を注意して
２６．６×・１０３パスカルに減少し、液の温度を３時
間かけて（資）℃に上昇するとき、２６．６　Ｘ　１０
　、ｖスカルに除徐に減少した。理論量のエタノールが
回収された。

反応器を再びＮ２ガスでパージした。次いで、触媒量の
４８％の水性ＨＢｒを加えた。次いで、製造したＯＡを
、臭素とＮ　ａＢ　ｒＯａの溶液を理論量で交互に加え
ることにより、臭素化した。

臭素化は２時間より短かい時間で完結してｐＨ１，５に
なった。

この声を１０チのＮａ２Ｃｏ３の添加により３．５に注
意して調整し、ポリエチレングリコール“Ｋ−２００”
で希釈することにより２０．１　％のＤＢＮＰＡ濃度に
調整した。６ｇのノ（２ホルムアルデヒドを安定剤とし
て加えた。最終の１１６３　ｇのＤＢＮＰＡ配合物は２
０．１　％のＤＢＮＰＡ　（ヨウ素滴定による）と検定
され、ＥｔＣＡからのＤＢＮＰＡの全収率は９７チであ
った。５０’Ｃにおける急速の老化のもとに、ＤＢＮＰ
Ａの連続する週の試験における保持は、次の通りであっ
た：９９％（第１週の終り）；９７％（第２週後）；９
６％＜第３週後）；および９４チ（第４週後）。

前記の例示の何れかまたは全部を反復するが、他の５ｕ
ｂ−ＣＡ（種々のＡｌｋ−ＣＡを含む）を用いて出発し
、そして異なる出発物質およびそれらから得る種々のア
ルコール副生物に適応するように調整し；あるいは臭素
化反応に上に特定した同等の試薬を用い；グリコール溶
媒を他の適当なグリコ−ル成分と置換え：あるいは異な
る温度および／または圧力の条件を用いて反応を実施し
；および／または連続法に含まれる工程の１または２以
上を実施すると、同様に優れた結果が達成される。

上に示したよ５に、労力の有意の排除および装置および
電力要求量の関連する最小化は、と（に工程ｌおよび２
と関連して、それらが統合されかつ順次に組合わされた
とき、本発明を実施することにより、達成できる。この
主な理由は、固体のケーキまたは他の形態のＣＡが取扱
うことおよび使用に適する粉末状材料へ粉砕がきわめて
困難であるということにある。最もしばしば、このよう
な現実化された労力の節約は（９）〜３５％程度である
。

さらに、この方法は、ＯＡを常法で粉砕するとき発生す
るかなりの量のダストのため生ずる重大な工業的衛生の
問題を特徴する

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、（ａ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中Ｒは１〜２０炭素原子を含有するアルキル基また
   は６〜１２炭素原子を含有するアリール基である）。 の置換されたα−シアノアセテートを１０℃〜８０℃の
   間の温度で、室温において通常液体でありかつ置換α−
   シアノアセテートおよびアンモニアと非反応性であるグ
   リコール溶液中でアミノ化し、シアノアセトアミドを形
   成する工程； （ｂ）該アミノ化反応の結果として生成した副生物の低
   級アルキルアルコールの実質的にすべてを反応混合物か
   ら、反応の停止後、留去する工程； （ｃ）上記アルコールを除去したシアノアセトアミド含
   有反応混合物を、臭素とアルカリ金属臭素酸塩との組合
   わせで臭素化し、その間反応混合物を３．５以下のｐＨ
   値に維持して２，２−ジブロモ−３−ニトリロプロピオ
   ンアミドを生成する工程、 および （ｄ）その反応混合物を制酸剤で中和し、有効量の適当
   な安定剤を加えることによって２，２−ジブロモ−３−
   ニトリロプロピオンアミドを安定化し、適当量のグリコ
   ールの添加により反応混合物のグリコール含量を、得ら
   れる組成物の全重量に基づいて６０重量％までに調整し
   、そして、必要に応じて、適当量の水の添加により反応
   混合物の水含量を、得られる組成物の全重量に基づいて
   ２０〜９９重量％の間に調整して、 ０．１〜４０重量％の２，２−ジブロモ−３−ニトリロ
   プロピオンアミド； ６０重量％までのグリコール； ２０〜９９重量％の水； ０．５〜２重量％の安定剤；および ２０重量％までの臭化ナトリウム、 を含む抗微生物剤組成物を生成する工程 を含むことを特徴とする抗微生物剤組成物を製造する方
   法。 ２、シアノアセトアミドを室温において通常液体であり
   かつシアノアセトアミドと非反応性であるグリコール溶
   媒中に分散し、そしてこのグリコール分散したシアノア
   セトアミド含有反応混合物を存在するシアノアセトアミ
   ド１モル当り約１モルの臭素と約３分の１モルのアルカ
   リ金属臭素酸塩との組合わせで臭素化し、その間反応混
   合物を３．５以下のｐＨ値に維持することを特徴とする
   特許請求の範囲第１項に記載の方法。