JPH02129120A

JPH02129120A - 安定な細粒剤

Info

Publication number: JPH02129120A
Application number: JP28299588A
Authority: JP
Inventors: Yoko Akiyama; 洋子秋山; Hidetoshi Horibe; 堀部　秀俊; Minoru Yoshioka; 稔吉岡
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1988-11-08
Filing date: 1988-11-08
Publication date: 1990-05-17
Anticipated expiration: 2013-03-18
Also published as: JP2729494B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】「産業上の利用分野」本発明は安定な持続性細粒剤に関する。

「従来の技術」持続性製剤は、効力を持続させて投与回数をへらす、ま
た、皿中濃度を押えて、副作用を軽減する等の目的から
種々の薬物、方法で検討がなされている。持続性製剤に
は、薬物を含む核の部分が膜によっておおわれたカプセ
ルタイプ、放出制御層中に薬物が分散したマトリックス
タイプなどがある。これら持続性製剤は、種々の製剤的
工夫を施す必要があるため、錠剤、カプセル剤、あるい
は顆粒剤の形をとっている。

「発明が解決しようとする課題」しかしながら、近年服薬する但者が高齢者、子供なども
多いことを考えると、細粒の持続性製剤が望まれる。ま
た、服用量調整が容易なことら、細粒剤の利点の１つで
ある。しかし、従来の持続性製剤に準じて細粒剤を製造
したのでは、安定な持続性の細粒剤を得ることはできな
かった。そのために令名に商品化された持続性細粒剤は
まだない。

「課題を解決するための手段」そこで本発明者らは、製造法が容易かつ経済的で、人体
に有害な溶媒を用いず、溶出速度の調整が容易で服用し
やすく、しかも安定な持続性細粒剤につき種々検討した
結果、マイクロクリスタリンワックスまたはそれを含有
してなる常温（１５〜３５℃）で固体の低融点マトリッ
クスに薬効成分を分散させて細粒剤を製造すると、予想
外にも安定性、持続性のみならず経済性、毒性、効果等
において極めて優れた理想的な持続性細粒剤が得られる
こと、得られた細粒剤が商品化に好適であることを見出
し、これらに基づいて本発明を完成した。

即ち、本発明は、（１）マイクロクリスタリンワックスまたはそれを含有
してなる常温で固体の低融点マトリックスに薬効成分が
分散している細粒剤、（２）請求項（１）記載の細粒剤を打錠してなる錠剤、
（３）崩壊剤を含有してなる請求項（２）記載の錠剤、
に関する。

本発明において用いられるマイクロクリスタリンワック
スとは、融点５０〜１２０℃好ましくは５８〜１００℃
の分枝状又は環状アルカンを主成分としているものであ
り、はとんど結晶性を有していないものであって、「パ
ラフィン」、「ワックス」と称して一般に用いられる直
枝状アルカンを主成分とするものとは区別されるもので
ある。

この様なマイクロクリスタリンワックスとしては、たと
えばＨｉ−Ｍｉｃ　−１０８０、Ｈｉ−Ｍｉｃ　−１０７０
’■ Ｈｉ−Ｍｉｃ　−２０９５、Ｈｉ−Ｍｉｃ　−３０９０
゜■ Ｈ４−Ｍｉｃ　−３０８０、Ｈｉ−Ｍｉｃ　−２０６５
０Ｈｉ−Ｍｉｃ　−２０４５、Ｈ４−Ｍｉｃ　−１０４
５゜（以上日本精蝋社（株）製）、マルチワックスＷ４
４５’　　＋８０−Ｍｏ（以上ゾ）ｚ＊ボーア“５ｏｎ
ｎｅｂｏｒｎ”社製）等が繁用される。これらマイクロ
クリスタリンワックスの使用量は、重量換算で薬効成分
の約０．００１〜５０倍、好ましくは０．００５〜５倍
である。

また、本発明においては、マイクロクリスタリンワック
スを含有してなる常温で固体の低融点マトリックスが用
いられる。このマトリックスには、上記で述べたごとき
マイクロクリスタリンワックスを上記の使用量含有させ
るのがよい。本発明におけるマトリックスは、常温で固
体であってかつ低融点（３０〜１５０°Ｃ好ましくは４
０〜＋２０°Ｃ）のらのが用いられる。このマトリック
スには、マイクロクリスタリンワックスに加えてその他
の脂質等を含有させることにより一層好ましい結果を得
ることができる。この様な脂質としては、製剤上許容し
うる水不溶性物質であり医薬の溶出速度を調整（とりわ
け遅らせる）する作用を仔するものが用いられ、好まし
くは軟化点または融点として４０〜１５０℃より好まし
くは４０〜１２０°Ｃを有する脂質が用いられる。脂質
の具体例としては、たとえば硬化油（たとえばヒマシ油
、綿実浦、大豆油、菜種油、牛脂等）、蜜ロウ、カルナ
バロウ、鯨ロウ、パラフィン、たとえばステアリン酸、
バルミチン酸等の脂肪酸またはその塩（たとえばナトリ
ウム塩、カリウム塩等）、たとえばステアリルアルコー
ル、セチルアルコールなどの脂肪アルコール、グリセラ
イドなどが用いられ、とりわけたとえば硬化綿実油、硬
化ヒマシ油、硬化大豆油、カルナバロウ、ステアリン酸
、ステアリルアルコール等が繁用される。脂質の使用量
は、重量換算で薬効成分の約０．０１−１００倍好まし
くは１〜２０倍である。

本発明における常温で固体の低融点マトリックスには、
特に支障のない限り、一般に細粒剤の製造に用いられる
添加剤を適宜使用することができる。例えば乳糖、コー
ンスターチ、アビセル、粉糖、ステアリン酸マグネシウ
ム等の賦形剤、たとえばでんぷん、ショ糖、ゼラチン、
アラビアゴム末、メチルセルロース、カルボキシメチル
セルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース、ポリビニルピロリドン等の結合剤、たとえばカ
ルボキンメチルセルロースカルシウム、１７ヒドロキシ
ブロピルセルロース等の崩壊剤、その他着色剤、矯味剤
、吸着剤、防腐剤、湿潤剤、帯電防止剤、崩壊延長剤等
を適宜添加できる。

薬効成分としては、比較的融点の高い（１２１°Ｃ以上
）医薬、たとえば塩酸フェニルプロパツールアミン、マ
レイン酸クロルフェニラミン、塩酸フェニレフリン、テ
オフィリン、カフェイン、塩酸プロ力インアミド、スル
ファニルアミド、セファレキシン、アンピシリン、モル
シドミン、インドメタシン、スルフイソキサゾール、ス
ルファダイアジン、ディアゼパム、パルプロ酸、硫酸キ
ニジン、アスピリン、３，４−ジヒドロ−２，８−ジイ
ソプロピル−３−チオキソ−２８−１，４−ベンズオキ
サジン−４−アセティツク　アシッド等や、比較的融点
の低い（０〜１２０℃、好ましくは４０〜１２０℃）医
薬、たとえば硝酸イソソルバイト、ケトプロフェン、シ
フランデレート、イデベノン、２−（１２−ヒドロキシ
ドデカ−５，ＩＯシイニル）−３，５，６−）ジメチル
−１，４−ベンゾキノンなどが用いられ、本発明の細粒
剤ではこれら医薬を徐々に消化管中で溶解、吸収させる
ことができる。薬効成分は、細粒剤全体の０．００５〜
７５重量％好ましくは０．０１〜５０重量％含有させる
。

本発明の細粒剤は、マイクロクリスタリンワックスまた
はそれを含有してなる常温で固体の低融点マトリックス
に薬効成分を分散させて細粒にすることにより製造する
ことができる。たとえばマイクロクリスタリンワックス
を加温（４０〜１５０℃好ましくは５０〜１１０℃）熔
融しだらのに、医薬を適量加えて分散させた後に冷却し
、細粒とする等によって本発明の安定な持続性細粒剤を
得ることができる。マイクロクリスタリンワックスを加
温熔融する際に、上記の脂質、添加剤を一緒に加温熔融
させてもよい。また、医薬と共に添加剤の粒子を加える
こともできる。公知の造粒機を用いて目的の細粒（５０
０〜１０５μｍの粒子７５％以上、５００μｍ以上の粒
子５％以下、７４μｍ以下の粒子１０％以下である）に
することができる。冷却下に細粒にするのが特によく、
たとえば噴霧冷却、特にスプレーチリング等を行うこと
により球形の細粒剤を得るのが好ましい。

持続性製剤は細粒の形態が好ましいが、医療機関や服用
者の便宜から、錠剤が求められる場合には、上記のごと
くして得られる細粒剤を、必要ならば賦形剤（とりわけ
上記のごとき崩壊剤等）と共に常法に従ってたとえば０
．２〜１．０トン／ｃｍ’で打錠することにより、本発
明の細粒剤と同じ放出速度を示す錠剤が得られるが、こ
の錠剤も本発明の範囲に含まれる。

かくして得られる本発明の細粒剤及び錠剤は、一般の細
粒剤及び錠剤と同様にして用いることができ、たとえば
薬効成分の対象但者（人、家畜、実験用動物等の哺乳動
物）に経口的に投与することにより使用できる。

１作用」本発明の細粒剤及び錠剤は、医薬（薬効成分）の放出速
度の変化しない極めて安定な持続性を有しており、商品
化には必要な長期間の保存後においてら医薬の放出パタ
ーンにほとんど変化がないほか、製造時には有機溶媒を
必要とせず、製造過程で大気汚染を生じることなく、製
剤に残留溶媒の危険性及び静電気の発生もなく、製造工
程が簡便で特別な装置も必要とせず、従って持続性製剤
としては理想的なものである。

本発明の製剤が優れた作用を有していることは、次の試
験例からも明らかである。

試験例下記の実施例３で得られる本発明の製剤（イデベノン細
粒剤）を用いて、第十−改正日本薬局方解説書に記載の
パドル法（界面活性剤を添加）に従って薬効成分の溶出
率（％）を測定した。その結果を次の表に示す。

この表より、本発明の製剤は薬効成分の放出を長時間（
５時間以上）に亘って持続することができ、かつ４０℃
で１力月及び２力月保存（常温で約６ケ月及び１年保存
に相当）後においてもこの優れた持続性を安定に保持し
ており、極めて安定な持続性製剤であることが分る。

「実施例」つぎに実施例をあげて本発明を更に詳しく説明するが、
本発明はかかる実施例のみに限定されるものではない。

実施例１融点８４℃のマイクロクリスタリンワックス（日本精蝋
社（株）製：Ｈｉ−Ｍｉｃ−１゜８ｏ■）６０ｇを９０
℃に加温、融解し、４０ｇのテオフィリンを投入して３
０分間攪拌し、分散させた。これを９０℃に加温し、２
００　Ｏｒｐｍで回転している直径１５ｃｍのアルミ製
ディスクに２０ｇ／分で滴下し、４２メツシユの篩を通
過し６０メツシユの篩を通過しない（以上４２／６０メ
ツシユと略記する）の球形の細粒剤を得た。

実施例２［Ｆ］Ｈｉ−Ｍｉｃ　−１０８０９０ｇとイデベノン１０ｇを
用いて実施例１と同様にして（即ちスプレーチリングし
て）４２／６０メツシユの細粒剤を得た。

実施例３マイクロクリスタリンワックス（日本精蝋社（株）製：
Ｈｉ−Ｍｉｃ　−１０７００）！。２と硬化綿実油９１
ｇを加温（９０℃）、融解し、イデベノン９ｇを投入し
て３０分間攪拌し、分散させた以外は実施例１と同様に
してスプレーチリングし、６０／８０メツツユの球形の
細粒剤を得た。

実施例４実施例３で得られた細粒剤２００ｇ、アビセル７５ｇ、
　ＥＣＧ　５０５（崩壊剤：ニチリン化学社製）７５ｇ
、ステアリン酸マグネシウム１．０５ｇを混合し、直径
１１ｍｍの杵（曲率半径１５Ｒ）で０．２トン／ｃ＋ｎ
”で打錠して錠剤を得た。

「発明の効果」本発明の製剤は極めて安定な持続性を有しているので、
医薬の投与回数をへらす、副作用を軽減する等が可能に
なる。

代理人　　弁理士　岩　１）　　弘

Claims

【特許請求の範囲】

（１）マイクロクリスタリンワックスまたはそれを含有
してなる常温で固体の低融点マトリックスに薬効成分が
分散している細粒剤。
（２）請求項（１）記載の細粒剤を打錠してなる錠剤。
（３）崩壊剤を含有してなる請求項（２）記載の錠剤。