JPS62242619A - 薬学的組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、副鼻腔炎、アレルギーおよび感冒症状の治療
に使用する薬学的組成物特にフェニンダミンの薬学的に
許容し得る塩を含有する浸出できる非毒性のワックスマ
トリックスの製剤および使用に関するものである。

フェニンダミン（２，３，４，９−テトラヒドロ−２−
メチル−９−フェニル−ＩＨ−インゲン（２，１−ｃ）
ピリジン）は、米国特許′５ｐＩ２．４７０，１０８号
（１９４９）に記載されている安定な白色結晶性粉末で
ある。酒石酸塩は３％まで水に可溶性でありそしてプロ
ビレ／グリコールにわずかに可溶性である。通常使用さ
れる他の抗ヒスタミンとは異なって、フェニンダミンは
うとうと状態および睡気を生じさせない、そして反対に
ある患者に対してはおだやかな刺激作用を有しそして寝
る時刻の直前に服用した場合不眠症を起こしさえする。

しかしながら、フェニンダミンは、抗ヒスタミン性が不
十分なために使用されていない。これは不活性形態のイ
ンフェニンダミンへ異性化するためである。この異性化
反応は、フェニンダミンを湿潤および乾燥状態に貯蔵し
た場合に起り、そしてアルカリ性の−を有する溶液中に
おいてまたは酸化物質とともに処方した場合に強化され
ることが判った。フェニンダミンを含有する商業的処方
物としては、［ノラヒスト（Ｎｏｌａｈｉｓｔ）＠　Ｊ
および「ノラミン（Ｎｏｌａｍｉｎｓ　）■」（何れも
カルンリツク・ラボラトリーズ社製）がある。

「ノラヒスト■」は頻繁に出る鼻水、くしやみおよび流
涙の一時的な軽減のために処方されたフェニンダミン酒
石酸塩２５■を含有するフィルム被覆錠剤でめり、そし
て他方ノラミンは８〜１２時間の連続軽減化を得るため
に処方されたフェニンダミン酒石酸塩２４ｍｙ、クロル
フェニラミンマレイン酸塩４■およびフェニルプロ、＋
ｓノールアミン塩酸塩５０Ｑを含有するフィルム被＆錠
剤である。

フェニンダミンをアルカリ性緩衝剤および既知の酸化剤
の存在下で使用する場合でさえも長時間貯蔵安定性を有
する、鎮静作用はないけれどもおだやかな抗ヒスタミン
作用をもつ抗ヒスタミン製品が要求されている。

薬学的に活性な成分を徐放性の処方物および胃腸管内で
溶解または浸食される処方物を形成させる種々な試みが
なされた。

米国特許第５，４０２，２４０号は、多くの治療剤を投
与するのに有用な錠剤を記載している。例示の目的のた
めに示されている若干の化合物は、有機亜硝酸エステル
、父感神経興奮アミン、バルビッール酸誘導体、サリチ
レート、キサンチン誘導体および多くの他の化合物であ
る。錠剤は、胃液および嚇販に実質的に不γ６性のマト
リックス、治療上無刺激または不活性の充填剤または増
量剤および活性な治療剤からなる。マトリックスは、約
６８〜９０Ｃの間の融点を有するカルナウバワックス、
カンデリラワックス、エスパルトワックスまたはオウリ
キュリーワックスのような物質から構成される。

充填剤または増量剤は、二塩基性燐酸カルシウムまたは
ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム（打錠における
潤滑剤としても役立つ）、三塩基性燐酸カルシウム、メ
ルク、酸化カルシウム、ステアリン酸カルシウム、ステ
アリン酸ナトリウム、殿粉および錠剤の製造において現
在使用されているこれらの混合物およびメチルセルロー
ス（両隅管中における膨潤剤としても役立つ）のような
医薬錠剤の製造において使用されている標準物質の倒れ
かである。

米国特許第２，８７５，１５０号は固体医薬を最大約１
０ミクロンの粒子サイズにし、このようにして形成され
た粒子を実質的に水不溶性でありそして約８５０以上の
融点を有する液化脂質物質約５〜３５重ｔ％に混合し、
このようにして形成された混合物を固化させ、そして次
に固化した混合物を約５〜２５ミクロンの範囲の最大粒
子サイズを有する一次粉末を形成させることからなる徐
放性の薬学的粉末の製法を開示している。融解物の温度
を第一に述べた脂質物質の融点以下、そして第二に述べ
た脂質物質の融点以上に維持しながら、前述したように
して形成された粉末を実質的に水不溶性であり、そして
第一に述べた脂質物質の融点より最小限約５０低い融点
を有する脂質物質約２５〜８５重量の融解物と混合し、
水−粉末−脂質混合物を第二に述べた脂質物質の融点以
上、セして弔−に述べた脂質物質の融点以下の温度に維
持しながら粉末−脂質混合物を水と混合せしめて乳濁液
を形成させ、この乳濁液を第二に述べた脂質物質の融点
以下の温度で冷却さぐると徐放性の薬学的粉末が沈殿す
る。この固体の医薬は、第二に述べた脂質物質より高い
融点を有している。

米国特許第４，５５２．８９９号は、せき、感冒および
感冒様症状の軽減のために提供された抗ヒスタミン、充
血除去剤（ｄｅｃｏｎｇｅｓｔａｎｔ）、せき抑止剤（
鎮咳剤）または去痰剤から選択された少なくとも１槌の
他の活性成分と組み合わされた非ステロイド性の抗炎症
薬剤からなる薬学的組成物および該組成物の使用方法を
開示している。

従来の技術の系とは異なって、意外にも、鎮痛剤、充血
除去剤、鎮咳剤およびこれらの混合物からなる群から選
択された少なくとも１種とともに浸出できる非毒性のワ
ックスマトリックス中に囲まれたフェニンダミンの薬学
的に許容し得る塩の有効量からなる副鼻腔炎（ｓｉｎｕ
ｓ）、アレルギーおよび感冒症状の治療に使用される薬
学的組成物を発見した。本発明の処方物は、１時間以内
に薬剤の７０％以上がワックスマトリックスから溶解す
るようなフェニンダミンの事質上の直接的な放出を行な
う。更に、本発明の浸出できる非毒性のワックスマトリ
ツ・クスを使用することによって、寝際上本発明の処方
物に使用される若干の鎮痛剤および充血除去剤のような
既知の異性化剤の存在下においてさえも活性成分の異性
化は起らないことが判った。

本発明の組成物は浸出できる非合性のワックスマトリッ
クスに囲まれたフェニンダミン塩を使用する。マトリッ
クスは実質的に胃液および腸液に不溶性であるが胃腸液
の存在下で薬剤を急速に放出する。マトリックスは、フ
ェニンダミン塩およびマトリックスの浸出性成分として
の不活性充填剤または増量剤を含有する。マトリックス
が腸管を通過するとき、マトリックスの表面が攻撃を受
けそして充填剤が、マトリックス粒子から浸出またはマ
トリックス粒子内で膨張し、薬剤の治療作用が有効にな
る。胃腸液は充填剤を攻撃しそして活性成分が浸出しつ
づけるので、マトリックスは崩壊しはじめる。浸出法は
全く急速に、好適には１時間以内に起きそしてフェニン
ダミ／の少なくとも７０チの放出を行なわなければなら
ない。この急速な放出を得るために、存在するマ）ＩＪ
ラックス浸出性成分およびフェニンダミンの量は注意深
く調節しなければならない。

フェニンダミンは、その薬学的に許容し得る塩として使
用される。このような堰には、広範囲な物質から選択す
ることができそしてクエン酸塩、臭化水素酸塩、塩！ｊ
！塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩お
よびこれらの混合物からなる群から選ばれる塩が包含さ
れる。

フェニンダミン酒石酸塩は好適な活性形態の薬剤である
。処方物全体で使用されるフェニンダミンの量は所望の
投与量によって決まるが１２．５〜５０１１９の範囲で
よい。この量は、ワックスマトリックス中に約４〜４０
重ｔｅｓのフェニンダミンを使用することによって得る
ことができる。

前述したように、放出速度は、浸出性成分と組み合わせ
たフェニンダミンに適用されるワックス被覆の量によっ
て影響される。薬剤の十分な安定性を得るために即ちフ
ェニンダミンのインフェニンダミンへの異性化を避ける
ために、使用されるフェニンダミンの各１部に対して少
なくとも１部のワツク゛スを使用することが必要である
ことが判った。爽に、また、多量のワックスは薬剤の放
出の遅延化を招くので、フェニンダミンの各１部に対し
て約５部以上の量のワックスを使用しないのが有利であ
る。ワラフスマ）Ｊｌワックス、約５５℃以上、そして
好適には５０〜９０Ｃの融点を有する物質からならなけ
ればならない。低融点を有するワックスは、打錠器表面
に対して粘着を起して後の拳粒化／ミル処理および（ま
たは）ｋ！剤化操作を妨害する。

ワックス物質の例としては水素添加植物油、みつろう、
カルナウバワックス、パラフィン、カンデリリア、オシ
ケライトおよびこれらの混合物がある。また、最終混合
物が望ましい範囲の融点を有するのであれば、他の高融
点のワックスを低融点のワックスとともに使用すること
ができる。ワックスは好適には、全マトリックスの約３
６〜６０重ｔｑｂの量でマトリックスに使用される。ワ
ックスが７エニンダミンを処方物中の他の薬剤または滑
沢剤および賦形剤のような加工助剤の如き処方物中に存
在する異性化剤と接触することから保護することによっ
て機能を果すということをＭ識しなければならない。

この機能のほかに、ワックスは、薬剤放出のための通り
口を与えることができるものでなければならない。多量
のワックスを使用する場合は、これらの通り口はなくな
りそして適当な薬剤放出ができない。

マトリックス中に使用される浸出性成分はフェニンダミ
ンに対して不活性でなければならない。即ち、それはフ
ェニンダミンのイソフェニンダミンへの異性化を促進し
ないものでなければならない。更に、この物質は胃腸管
中に存在する場合に、ワックスマトリックス機能を妨ケ
るので薬剤がマトリックスから浸出されるように、水膨
張性または水可溶性でなければならない。この崩壊は、
薬剤が急速に放出されるための追加的な通り口を作り出
す溶解によって、および（または）ワックスマトリック
スの崩壊を起す膨張によって起る。限定するものではな
いが、これらの物質の例としては、硫酸カルシウム、炭
酸カルシウム、燐酸カルシウム（二塩基性）、糖、殿粉
およびこれらの混合物がある。

使用することのできない物質には、メルク、ヒドロキシ
プロピルセルローズ、変性殿粉、セルローズおよび微結
晶性セルロースがある。マトリックス中〈使用する場合
、浸出性成分はマトリックスの約１０〜６０重ｔｔ％の
量で使用される。

ワックスマトリックスは、ワックスを融解しそして混合
しながら融解ワックスに浸出性成分およびフェニンダミ
ン塩を混合することによって製造される。充填剤および
薬剤は、別々にまたは同時に加えることができ、そして
少量ずつまたはすべてを一度に加えることができる。均
質な混合物が得られたら直ぐに、混合物を冷却し、顆粒
化しそしてミル処理して約１２５〜４２５ミクロンの平
均粒子サイズを有する自由に流動する微粒子を生成させ
る。混合物はミル処理する必要はなく、粗い状態で使用
し得ることが認識されなければならない。

本発明の薬学的組成物および方法においては、前述した
活性成分は、ｕ４痛剤、充血除去剤および鎮咳剤物質と
混合される。限定するものではないがこれらの例として
は、アセタミノフェン、アスビリ／、サリチルアミド、
フェナセチン、イブプロフィンおよびこれらの混合物か
らなる群から選択された鎮痛剤物質、フェニルエフリン
塩酸塩、フェニルプロパノールアミン、プソイドエフェ
ドリン＃ｉ酸塩、エフェドリン硫酸塩およびこれらの混
合物から選択された充血除去剤およびデキストロメトル
ファン、デキストロメトルファン臭化水素酸塩、ノスカ
ピン、カルベタペンタンクエン酸塩、クロフェジアノー
ル塩酸塩およびこれらの混合物から選択された鎮咳剤物
質が包含される。

調製された処方物は、カプセルに入れるか、圧搾して錠
剤にするか、将来の使用のために貯蔵するかまたは在来
の担体と一緒に処方して特定の適用に合せた種々な投薬
形態および投与量を有する薬学的組成物を製造すること
ができる。

このような組成物としてはロゼンジ、錠剤、タフィ−、
ヌガー、かみキャンディ（ｃｈｅｗｙ　ｃａｎｄｙ）、
チューインガムなどの形態がある。担体は広範な物質か
ら選択することができる。限定のために示すものではな
いが、このような物質としては、特定の薬学的組成物を
製造するための増量剤例えば充填剤、希釈剤、結合剤お
よび接着剤、潤滑剤、崩壊剤、着色剤、香味剤、甘味料
および緩衝剤および吸着剤のような種々な物質がある。

糖菓およびチューインガム製品の製造は歴史的にもよく
知られておりそして何年間にもわたってほとんど変化し
ていない。

ロゼンジはなめながら日中で保持されるよう企図された
香味付けした医薬混入使用形態である。ロゼンジは種々
の形態でろってよぐ、もつとも通常の形態は平らな円形
、六角形および両凸形態である。ロゼンジベースは一般
に２つの形態即ち硬質のボイルドキャンデイロインジ（
ｂｏｉｌｅｄ　ｃａｎｄｙ　ｌｏｚｅｎｇｅ）および圧
搾錠ロセンジの形態である。

硬質のボイルドキャ／デイロセンジは、無定形またはガ
ラス状に保持された糖および他の炭水化物との混合物か
ら製造される。この形態は一般に０．５〜１．５％まで
の湿気を有する糖の固体シロップとみなすことができる
。このような物質は、通常９２チまでのコーンシロップ
、５５％までの糖および０．１〜５．０チの水を含有す
る。シロップ成分は一般に、フルクトースに富んだコー
ンシロップから製造されるが、他の物質を包含すること
もできる。更に香味剤、甘味料、酸味剤、ｉ６剤などの
ような成分を加えることもできる。

ボイルドキャンデイロインジは、またソルビトール、マ
ンニトールおよＵ　水素ｍ　７１０　：Ｉ−７シロップ
のような非醗酵性糖から製造することもできる。典型的
な水素添加コーンシロップは「リカシン■」（ロクエツ
テフエアー社製）である。

キャンディロゼンジは約９５％までのソルビトール、約
９．５：［ｌＬ５乃至約７．５：２．５の比のソルビト
ールおよびマンニトールの混合物およびシロップ成分の
約５５％までの水素添加コーンシロップを含有すること
ができる。

これに対して圧搾錠剤ロゼンジは特定の物質を含有しそ
して加圧下で錠剤に形成される。これらのロセンジは、
一般に、９５チまでの量の塘および典型的な賦形剤、例
えば結合剤オヨヒ潤滑剤ならびに香味剤、着色剤などを
含有する◎ロセンジはヌガーに含有されているもののよ
うな軟質の糖菓物質から製造することができる〇これら
の物質は、２種の主成分即ちコーンシロップなどのよう
な高沸点シロップおよび一般にゼラチン、卵アルブミン
、カセインのようなミルク蛋白質および大豆蛋白質のよ
うな植物蛋白質などから製造される比較的軽質のテキス
チャーのフラッパを含有する。フラッパは一般に比軟的
軽買であってそして例えば約０，５〜０．７　ｆ／　ｃ
ｃの範囲の密度にある。

比較すると、高沸点シロップ即ち”ボブシロップ（ｂｏ
ｂ　５ｙｒｕｐ）″は比較的粘禍でろり、そして高い密
ＩＫ”＆１ｆしそしてしばしば実質的な鐘の糖を含有す
る。普通、最終ヌガー組成物は攪拌下でフラッパにボブ
シロップを添加してベースのヌガー混合物を形成させる
ことによって製造される。その後、更に、香味剤、油、
追加的な糖などのような成分を攪拌下に加えることがで
きる。ヌガー糖菓の組成物および製造の一般的説明は、
「サイエンス・アンド・テクノロジー」Ｂ、Ｗ、ミニ７
（−著（ＡＶＩ出版社１９８０年第２版）４２４〜４２
５頁ニーＪ−ヨコレート、ココアおよびキャンディに見
出すことができる。

本発明の錠剤はまた、そしゃくできる形態にあるもので
あってもよい。この形態は便利さおよび患者による受容
性および対生物活性の急速な開始のために特に有利であ
る。許容し得る安定性および品質ならびに良好な味およ
び口あたりを得るために、幾つかの考慮点、即ち１淀剤
当りの活性物質の鼠、香味剤、圧縮率および薬剤の感覚
受容性が重要である。

そしゃくできる医釆混入キャンディの製剤は、軟質糖菓
を調製するために使用される操作と同様な操作によって
製造される。この操作は、一般にフラッパ混合物に添加
される煮沸した糖−コーンシロップ混合物の形成からな
る。煮沸した糖−コーンシロップ混合物は９０〜１０：
　１０〜９０のＭ量部比で混合された糖およびコーンシ
ロップから製造することができる。この混合物を２５０
′Ｆ以上の温度に加熱して水を除去しそして融解物質を
形成させる。フラッパは一般に、ゼラチン、卵アルブミ
ン、カゼインのようなミルク蛋白質および大豆蛋白質の
ような植物蛋白質などから製造される。これらをセラチ
ン溶液に加えそして急速に同曲温度で混合して通気性ス
ポンジ様の物質を得る。次にフラッパを融解したキャン
ディベースに加えそして１５０’Ｆと２５０千との間の
温度で均質になるまで混合する。次に混合物の温度を１
２０’Ｆ〜１９４’Ｆ付近に低下さぜながら浸出できる
ワックスマトリックスを加え、その後香味剤および着色
剤のような追加的な成分を加える。処方物を更に冷却し
そして所望の寸法の片に形成させる。

ロゼンジおよびそしゃくできる錠剤形態の糖菓の一般的
説明は、Ｈ，Ａ、　９−ベルマンおよヒＬ。

ラヒ”ｒン著：　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｄｏ
ｓａｇｅ　Ｆｏｒｍｓ　：Ｔａｂｌｅｔｓ（マルセル・
デカー社販）第１巻２８９〜４６６頁に見出すことがで
きる。この文献を参照として不明ａｉｉＫ引用する。

特にチューインガム処方に関しては、使用さレルカムベ
ースの量は、使用されるベースの型、望まれるコンシス
チンシーおよび最終製品を製造するために使用される他
の成分のような種々な要素によって非常に大きく変る。

一般に、最終チューインガム組成物の約５〜４５重に％
の量がチューインガム組成物に使用するのに許容される
。約１５〜２５重量％の量が好適である。

ガムベースは、当該技術においてよく知られている任意
の水不溶性ガムベースである。ガムベース中の適当な重
合体の例は、天然および合成のニジストマーおよびゴム
である。例えば、ガムベースに適当である重合体として
は、限定するものではないが、チクル、シェルトング、
ゲッタはルカおよびクラウンゴムのような植物由来の物
質が包含される。ブタジェン−スチレン共重合体、イン
ブチレン−イソプレン共重合体、ｉハリエチレン、ポリ
イソブチレンおよびポリ酢酸ビニルのような合成エラス
トマーおよびこれらの混合物が特に有用である。

ガムベース組成物はゴム成分の軟化を助けるためにエラ
ストマー溶剤を含有することができる。このようなニジ
ストマー溶剤は水素添加された、二世化されたまたは重
合したロジンまたはこれらの混合物のようなロジンまた
は変性ロジンのメチル、グリセロールまたはペンタエリ
スリトールエステルからなることができる。本発明にお
いて使用するのに適したエラストマー溶剤の例は、部分
的に水素添加されたウッドロジンのペンタエリスリトー
ルエステル、ウッドロジンのペンタエリスリトールエス
テル、ウッドロジンのグリセロールエステル、部分的に
三量化されたロジンのグリセロールエステル、重合した
ロジンのグリセロールエステル、タル油ロジンのグリセ
ロールエステル、ウッドロジンおよび部分的に水素添加
されたウッドロジンのグリセロールエステル、アルファ
ベネンまたはベータピネンの重合体のようなロジンの部
分的に水素添加されたメチルエステル、ポリテルペンを
包含するテルペン樹脂およびこれらの混合物を包含する
。溶剤は、ガムベースに対して約１０〜７５重祉チそし
て好適には約４５〜７０重量−の範囲の量で使用される
。

種々な望ましいテクスチャーおよびコンシスチンシー性
質を得るために、可塑剤または軟化剤のような種々な慣
用の成分例えばラノリン、ステアリン酸、ステアリン酸
ナトリウム、ステアリン酸カルウム、グリセリルトリア
セテート、グリセリンなど、天然ワックス、石油ワック
ス例えばポリウレタンワックス、パラフィンワックスお
よび微結晶性ワックスをガムベースに混合することがで
きる。これらの個々の添加物質は、一般に、最終ガスベ
ース組成物の約３０重ｔｔｓまでの墳そして好適には約
３〜２０ｎｊ＆％の鼠で使用される。

チューインガム組成物は、更に、香味剤、着色剤例えば
二酸化チタン、乳化剤例えばレシチンおよびグリセリル
モノステアレートおよび追加的な充填剤例えば水酸化ア
ルミニウム、アルミナ、珪酸アルミニウム、炭酸カルシ
ウムおよびタルクおよびこれらの組み合わせ物のような
在来の添加剤を包含することができる。これらの充填剤
は種々の量でガムベース中に使用することができる。好
適には、使用する場合、充填剤の量は最終チューインガ
ムの約４５〜０重量係に質えることができる。

補助的な甘味剤が使用される場合においては、本発明は
、天然および人工甘味料を包含する当該技術においてよ
く知られている甘味料を官有することを企図する。従っ
て補助甘味料は次のリストから選択することができる。

Ａ、単糖類、二糖類および多糖類のような水溶性の甘味
剤例えばキシロース、リボース、グルコース、マンノー
ス、カラクトース、フルクトース、デキストロース、シ
ュクロース、糖、マルトース、部分的に加水分解された
殿粉またはコーンシロップ固体および糖アルコール例え
ばソルビトール、キシリトール、マンニトールおよびこ
れらの混合物。

Ｂ、可溶性サッカリン塩即ちナトリウムまたはカルシウ
ムサッカリン塩、シクラメート塩、アセサルフエームに
などおよび遊離酸形態のサッカリンのような水溶性人工
甘味料。

Ｃ６Ｌ−アスパルチルフェニルアラニンメチルエステル
および米国特許＄３，４９２．１３１号に記載されてい
る物質のようなジはブチドベースの甘味料。

一般に、甘味料の址は特定のチューインガムに対して選
択される甘味剤の所望の量によって変化する。この麓は
、通常容易に抽出できる甘味料を使用した場合０．００
１〜約９０重ｊ止チである。

上記Ａの範祷に記載された水溶性甘味料は、好適には最
終チューインガム組成物の約２５〜７５重ｔ％そしても
つとも好適には約５０〜６５重１係の量で使用される。

これに対して、ＢおよびＣの範噴に記載された人工甘味
料は、最終チューインガム組成物の約０．０００５〜５
．０重量％そしてもつとも好適には約０．０５〜２．５
重ｆチの量で使用される。これらの童は、通常香油から
得られる風味程度とは別に望ましい程度の甘味を得るた
めに必要である。甘味料とは別に水を加えることができ
るけれども、それは一般にコーンシロップまたはコーン
シロップ混合物の一部として加えられる。

適当な香味剤は、天然および人工の香味料およびハツカ
類例えば薄荷、メントール、人工バニラ、桂皮、種々な
果実香味剤（偶々でまたは混合で）などが企図される。

使用される香味剤の址は一般に、個々の香味剤によって
変化するが例えば最終組成物重量の約０．５〜３重量重
量債の範囲で使用される。

本発明に有用な着色剤は、二酸化チタンのような顔料を
包含しそしてこの着色剤は約１ｉｉ係までの量そして好
適には０．６重量％寸での量で混合することができる。

また、着色剤は、食品、薬剤および化粧品への適用に適
したそしてＦ、Ｄ、　＆　Ｃ，染料として知られている
他の染料を包含する。前述した使用範囲で許容し得る物
質は、好適には水溶性である。例えば、５，５′−イン
ジゴチン−ジスルホン酸のりナトリウム塩であるＦ、Ｄ
、＆Ｃ，ブルー＆２として知られているインジゴイド染
料である。同様に、トリフェニルメタン染料からなるＦ
、Ｄ、＆Ｃ，グリーンＡ１として知られている染料であ
る４−〔４−メチル−ｐ−スルホベンジルアミノ）ジフ
ェニルメチレン）−（１−（Ｎ−エチル−Ｎ−ｐ−スル
ホニウムベンジル）　−２，５−シクロヘキサジエンイ
ミン〕のモノナトリウム塩である。すべてのＦ。

Ｄ、＆Ｃおよびり、＆Ｃおよびそれらの和尚する化学構
造の十分な説明は、ｒ　Ｋｉ　ｒｋ−Ｏｔｈｍｅ　ｒ　
Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａｏｆ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｔ
ｅｃｈｎｏｌｏｇｙＪ　（第３版）第６巻第３６１〜５
９５頁に見出すことができる。該文献は参照として本明
細書に引用する。

使用できる適当な油および脂肪としてはココナツ油、パ
ーム核油、牛脂、ラードなどのような部分的に水素添加
された植物または動物脂肪が包含される。これらの成分
は、一般に食し得る製品については最終製品の約７．０
爪針％までそして好適には約６．５重祉チまでの量で使
用される。

本発明を更に以下の例によって説明する。例および明細
書および特許請求の範囲の部およびチは特に説明しない
限り重量部および重量部である。

例　　１ 本発明の方法　１〜３ 比較方法　Ａ−Ｈ この例は幾つかの比較処方および本発明の処方の形成を
説明する。

第１＆に記載された処方は、ワックスを融解しそして残
りの成分を加えることによって製造される。混合物をブ
レンドし、約２５℃に冷却し、顆粒化しそしてミル処理
して１２５〜４２５ミクロンの粒子サイズにする。フェ
ニンダミン含量について試験する前にワックス混合物を
８００および２５℃で少なくとも１６時間貯蔵する。

フェニンダミンの安定性なＨＰＬＣ試験（高性能液体ク
ロマトグラフィー）によって測定する。

異性化生成物は、標準ＵＳＰ　−ＸＸＩ操作によって検
出されない。ワックス混合物から放出されるフェニンダ
ミンの嘩は、粉末混合物８０寓９を５７℃のＤＩ水８〇
−中に入れそして４０　ｒｐｍで１時間回転させること
によって測定する。フェニンダミン含量はＨＰＬＣ試験
によって測定した。

結果は、第１表に示す通りであり、そして比較方法は不
安定であるかまたは処方からのフエ二ンダミンの有効な
放出を生じない製品を与えることが判る。

本発明の方法は、すべて貯蔵に対して良好な安定性を示
し、そして有効な童即ち約７０％以上のｉｌのフェニン
ダミンを放出する。

例　　２ 比較方法　ｔ−Ｖ この例は、活性成分を有するいくつかの比較処方の形成
を示す。

第■狭に記載した処方は、一様に湿ったそして自由に流
動する顆粒が得られるまで顆粒化するか（比較方法Ｉ　
、Ｊ　、におよびＭ）または乾式混合する（比較方法り
およびＮ−Ｖ）。顆粒および粉床混合物を例１における
ように貯蔵しセして拭験する。

結果は第［表に示す通りでありそして製品はフェニンダ
ミンおよび充填剤のみを使用した場合は安定であるけれ
ども、他の活性成分（ＡＰＡＰおよび（または）プソイ
ドエフェドリン）を加えた場合はこの同じ製品は不安定
となることを示す。

例　　３ 本発明　４ この例は、本発明の浸出できるワックスマトリックスを
使用した錠剤の形成を示す。

例１の本発明の方法３の生成物をアセタミノフェンおよ
びプソイドエフェドリンと乾式混合する。錠剤を最高２
トンの加圧下で圧搾する。

錠郡■まフェニンダミン２３　ｓ、プソイドエフェドリ
ン５．５　％およびアセタミノフエ７５８％を含有する
。

錠剤を２５℃、４５℃および６０℃で１ケ月貯蔵しそし
てフェニンダミン含量をＨＰＬＣ試験によって測定する
。錠剤は良好な安定性を示しセして２５Ｃおよび４５℃
で異性化は起きないそして／）５０で僅かな変換（１５
％）が起きる。錠剤は、水中で３７０および５０　ＲＰ
Ｍで１時間ＵＳＰ溶′Ｓ装置方法■によって実施した場
合８８．８係の溶解を示す。

上記に記載したように、本発明は色々の方法で変更させ
得ることは明らかである。このような変更は、本発明の
精神および範囲からの逸脱とみなされるべきではなく、
すべてのこのような変更は特許請求の範囲に包含される
ものとする。

特許出願人　　ワーナーーラン／＜−ト・コンノソ二−
１゛パ′°、 代理人　弁理士　高　木　千　嘉；５１、；□Ｉ 外２名 手続補正書 昭和６２年５月８日 特許庁長官　　黒　１）明　雄　　殿 ■、事件の表示 昭和６１年特許願第１９４１３７号 ２、発明の名称 薬学的組成物 ３、補正をする者 事件との関係　　特許出願人 住所　アメリカ合衆国ニューシャーシー州（０７９５Ｇ
）モーリスプレインズ、ティパーロード２０１ 名称　　ワーナーーランバート・コンパニー４、代理人 住所　東京都千代田区麹町３丁目２番地（相互第一ビル
）５、補正命令の日付　（自発） ６、補正の対象 明細書の特許請求の範囲および 発明の詳細な説明の欄 ７、補正の内容 ｌ）特許請求の範囲を別紙のとおり補正します。

２）第１１頁第５行の「手際」を「実際」と補正します
。

以　　上 ２、特許請求の範囲 １）鎮蒲剤、充血除去剤、鎮咳剤およびこ瓦らの混合物
からなる群から選択された少なくとも１種の物質と組み
合わされた浸出できる非毒性のワックスマトリックス中
に囲まれたフェニンダミンの薬学的に許容し得る塩の有
効量からなる副鼻腔炎、アレルギーおよび感冒症状の治
療に使用される薬学的組成物。

２）ワックスマトリックスが浸出性充填剤を含有する前
記特許請求の範囲第１項記載の組成物。

３）浸出性充填剤が硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、
燐酸カルシウム、糖、殿粉およびこれらの混合物からな
る群から選択されたものである前記特許請求の範囲第２
項記載の組成物。

４）フエ二ンダミンの薬学的に許容し得る塩が、クエン
酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、マレイン歌壇、コハク酸
塩、硫酸塩、酒石酸塩およびこれらの混合物からなる群
から選択されたものである前記特許請求の範囲第１項記
載の組成物。

５）浸出できる非毒性のワックスマトリックスが、水素
添加植物油、みつろう、カルナウバワックス、ノラフィ
ン、カンデリリア、オシケライトおよびこれらの混合物
からなる群から選択されたものである前記特許請求の範
囲第１項記載の組成物。

６）フェニンダミン塩がフェニンダミン塩１部に対して
少なくとも１部の浸出できるワックスマトリックスの量
でワックスマトリックス中に存在する前記特許請求の範
囲第１項記載の組成物。

７）ワックスマトリックスがワックス約３６〜６０％、
フェニンダミン塩約４〜４０％および浸出性成分として
の充填剤的１０〜６０％を含有する前記特許請求の範囲
第１項記載の組成物。

８）鎮蒲剤物質がアセタミノフェン、アスピリン、サリ
チルアミド、フェナセチン、イブプロフィンおよびこれ
らの混合物からなる群から°選択されたものである前記
特許請求の範囲第１項記載の組成物。

９）充血除去剤物質がフェニルエフリン塩酸塩、フェニ
ルプロパノールアミン、フッイドエフェドリン塩酸塩、
エフェドリン硫酸塩およびこれらの混合物からなる群か
ら選択されたものである前記特許請求の範囲第１項記載
の組成物。

１０）鎮咳剤物質がデキストロメトルファン、デキスト
ロメトルファン臭化水素酸塩、ノスヵビン、カルベタペ
ンタンクエン酸塩、りｏ７エジアノール塩酸塩およびこ
れらの混合物からなる群から選択されたものである前記
特許請求の範囲第１項記載の組成物。

１１）ワックスマトリックスが約３５０以上の融点を有
する前記特許請求の範囲第５項記載の組成物。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）鎮痛剤、充血除去剤、鎮咳剤およびこれらの混合物
   からなる群から選択された少なくとも１種の物質と組み
   合わされた浸出できる非毒性のワックスマトリックス中
   に囲まれたフェニンダミンの薬学的に許容し得る塩の有
   効量からなる副鼻腔炎、アレルギーおよび感冒症状の治
   療に使用される薬学的組成物。 ２）ワックスマトリックスが浸出性充填剤を含有する前
   記特許請求の範囲第１項記載の組成物。 ３）浸出性充填剤が硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、
   燐酸カルシウム、糖、殿粉およびこれらの混合物からな
   る群から選択されたものである前記特許請求の範囲第１
   項記載の組成物。 ４）フェニンダミンの薬学的に許容し得る塩が、クエン
   酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、マレイン酸塩、コハク酸
   塩、硫酸塩、酒石酸塩およびこれらの混合物からなる群
   から選択されたものである前記特許請求の範囲第１項記
   載の組成物。 ５）浸出できる非毒性のワックスマトリックスが、水素
   添加植物油、みつろう、カルナウバワックス、パラフィ
   ン、カンデリリア、オゾケライトおよびこれらの混合物
   からなる群から選択されたものである前記特許請求の範
   囲第１項記載の組成物。 ６）フェニンダミン塩がフェニンダミン塩１部に対して
   少なくとも１部の浸出できるワックスマトリックスの量
   でワックスマトリックス中に存在する前記特許請求の範
   囲第１項記載の組成物。 ７）ワックスマトリックスがワックス約３６〜６０％、
   フェニンダミン塩約４〜４０％および浸出性成分として
   の充填剤約１０〜６０％を含有する前記特許請求の範囲
   第１項記載の組成物。 ８）鎮痛剤物質がアセタミノフェン、アスピリン、サリ
   チルアミド、フェナセチン、イブプロフインおよびこれ
   らの混合物からなる群から選択されたものである前記特
   許請求の範囲第１項記載の組成物。 ９）充血除去剤物質がフェニルエフリン塩酸塩、フェニ
   ルプロパノールアミン、プソイドエフェドリン塩酸塩、
   エフェドリン硫酸塩およびこれらの混合物からなる群か
   ら選択されたものである前記特許請求の範囲第１項記載
   の組成物。 １０）鎮咳剤物質がデキストロメトルファン、デキスト
   ロメトルファン臭化水素酸塩、ノスカピン、カルベタペ
   ンタンクエン酸塩、クロフェジアノール塩酸塩およびこ
   れらの混合物からなる群から選択されたものである前記
   特許請求の範囲第１項記載の組成物。 １１）ワックスマトリックスが約３５℃以上の融点を有
   する前記特許請求の範囲第５項記載の組成物。 １２）前記特許請求の範囲第１項記載の薬学的組成物を
   経口的に投与することからなる哺乳類の副鼻腔炎、アレ
   ルギーおよび感冒症状の治療方法。