JPH02121977A - ５，１１−ジヒドロ〔１〕ベンズエピノ〔３，４−ｂ〕アリール−５−置換アルキルアミノ誘導体の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は５．１１−ジヒドロＣＩＦペンズエビノ［３，
４−ｂ］アリール−５−置換アルキルアミノ誘導体の製
造法に関する。該誘導体は医薬品（抗潰瘍剤、抗不整脈
剤等）として有用である。

従来の技術 ５位に置換アルキル了ミノ基を持つベンズオキセピン類
がその相当するケトン体のカルボニル基を還元して水酸
基とし、次いでこの水酸基をクロル化し、その後、置換
アミン類でクロル基を置換して合成されることが知られ
ている（特開昭６０６６９０号公報、同６０−７８９８
５号公報及び同６０−８９４１９号公報）。又、５位に
置換アルキルアミノ基を持つベンズオキセピン類がその
相当するケトン体のカルボニル基をイミノ基とし、該イ
ミノ基をソジウムシアノボロハイドライドにより還元し
て得られることは知られている〔ジャーナル・才ブ・メ
ディシナル・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍ
ｅｄｉｃｉｎａ１口ｈｅｍｉｓｔｒｙ）、　３１　　　
（４）、　　　？７９−７８５（１９８８）　　］　　
。

発明が解決しようとする課題 特開昭の各公報の方法は工程が長く、操作が煩雑である
こと又、比較的不安定なりロル体を置換するにあたって
は大過剰のアミン類を必要とすることなど、工業的に実
施する方法としては有利な方法ではない。

又、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリーの
方法はイミノ基の還元にソジウムンアノボロハイドライ
ドを用いているが、該ソジウムシアノボロハイドライド
は工業原料としては高価であり、又大量に用いた場合、
シアンの廃水処理も問題になってくる。５位に置換アル
キルアミノ基を持つベンズオキセピン類を安価に高収率
で得る方法が求められている。

課題を解決するための手段 本発明は式（１） （式中、Ｒ１は水素原子、アルキル基、置換アルキル基
、アルコキン基又はエステル基を表わしＲ２はアルキル
基又は置換アルキル基を表わし、Ｒ３は水素原子又はア
ルキル基を表わし、Ｘは窒素原子又は炭素原子を表わし
、２及びｍはそれぞれ１〜３の整数を表わす。）で表わ
される化合物を■有機酸又は無機酸及び■金属亜鉛、金
嘱鉄又は金属スズの存在下に還元することを特徴とする
式（ＩＩ） （式中、Ｒ３、Ｒ２、Ｒ１、Ｘ５Ｉｌ及びｍは前記と同
意義であり、ＩＩＹは無機酸又は有機酸を表わし、ｎは
０〜３の整数を表わす。）で表わされる化合物の製造法
に関する。

アルキル基としては、炭素数１−５のアルキル基、例え
ば、メチル、エチル、プロピル、ブチル基等、があげら
れる。

置換アルキル基の置換基としては、−（ＣＨ２）　、−
Ｒ。

（式中、Ｒ１はアミノ基又は置換アミノ基を表わし、ｐ
は１〜３の整数を表わす）置換アミノ基の置換基として
は、モノ又はジ置換基であってよく、炭素数１−５のア
ルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル基
等があげられる。

アルコキシ基としては、炭素数１−５のアルコキシ基、
例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ基
等があげられる。

エステル基としては、−ＣＤＯＲ，（式中、Ｒ５は水素
原子又はメチル基を表わす）があげられる。

式（１）で表わされる化合物（化合物Ｉ）は式（ＩＩＩ
） （式中、Ｒ１、Ｒ３、ＸＳＹ、ｆ、ｍ及びｎは前記と同
意義である。）で表わされる化合物（化合物■）を原料
として、有機合成化学の手法としてよく知られている方
法によって製造することができる。

化合物■のうち、一部の化合物の製法は既知であり、た
とえば特開昭４９−１１７４９６号公報、同６０６６９
０号公報、同６０−７８９８号公報、ケミカル・アンド
・７了−マシューティカル・ブレティン（Ｃｈｅｍｉｃ
ａｌ　　＆　　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　　Ｂｕ
ｌｌｅｔｉｎ）、　２肌　３５１５（１９８１）等に記
載されており、記載されていない化合物■についても記
載方法と同様な方法で製造される。化合物Ｉは化合物■
よりシンセシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）１９７０、１４
１に記載されている方法と同様な方法で得られる。

次に化合物■から化合物■を製造する本発明の方法につ
いてさらに詳しく説明する。

反応に用いる無機酸としては、塩酸、硫酸、硝酸、リン
酸等があげられる。有機酸としては、酢酸、クエン酸、
シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸等があげら
れる。好ましくは酢酸があげられる。

又、有機酸又はｆ＠機酸を単独又は不活性溶媒（例えば
ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、テト
ラヒドロフラン、好ましくはジクロロメタン）との１　
：　２０　（ｖ／ｖ）から１　：　ｌ　　（ｖ／ｖ）ま
での混合系でも用いてもよい。有機酸又は無機酸の化合
物１に対する使用割合は重量当り、当量から２０倍量で
あり、好ましくは２〜１０倍量である。

反応に用いる金属亜鉛、金属鉄又は金属スズとしては、
市販の亜鉛末、鉄粉又はスズ粉が用いられるが、これら
を塩酸処理によって活性化して用いてもよい。好ましく
は亜鉛末があげられる。

前記金属の化合物Ｉに対する使用割合は１．０〜１０当
量、好ましくは１．２〜２．５当量である。

反応は温度０〜７０℃、好ましくは５〜３０℃で１０分
間〜１６時間、好ましくは３０分間〜８時間行なわれる
。

生成した目的化合物Ｉは適当な精製操作、例えばシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー、再結晶等により単離さ
れる。

以下に実施例を示す。

実施例１゜ ５−才キソー１１−ヒドロ〔ｌ〕ベンズオキセピノ〔３
，ｔ−ｂ〕ピリジン塩酸塩２４．７ｇ（０，１モル）を
塩化メチレン３００ｍ１に懸濁した後、これにＮＮ−ジ
エチルエミノエチルアミン１１．３ｍｌを滴下した。次
に塩化チタン（ＩＶ）　　１１．０　ｍｌを塩化メチレ
ン５０ｍ１で希釈した溶液を内温か１５℃を越えない様
に滴下した。

その後、１時間室温で攪拌した後、氷冷し、２ＮＮａＯ
）（水溶液１００ｍ１を加えた。よく攪拌後、濾過した
後分液した。水層を塩化メチレンで抽出し佇様相を合わ
せ、水及び飽和食塩水の順で洗浄した。ついで無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、−過減圧濃縮し粗イミノ体を得
た。粗イミノ体は精製せず、そのまま次の工程に用いた
。

得られた粗イミン体を酢酸２００ｍ１に溶かし水冷下、
亜鉛末１０ｇを徐々に加え、その後、室温にもどし３０
分間反応させた。さらに、３ｇの亜鉛末を加え室温で２
時間反応させた。その後、吸引濾過し残渣を少量の酢酸
で洗浄しＰ液を合わせ減圧濃縮した。得られた残渣に水
１００ｍ１を加え減圧濃縮した。得られた残渣に水５０
ｍ１を加え、攪拌下、５ＮＮａＯＨ水溶液でｐＨ１２に
調製してから酢酸エチルで４回抽出した。抽出した有機
相を合わせ、水及び飽和食塩水の順で洗浄した。

その後、無水硫酸マグネシウムで脱水濾過し、減圧濃縮
し組体を得た。

得られた粗末をイソプロピルアルコール２５０ｍ１に溶
解し活性炭１ｇを加え３０分攪拌後、濾過し１２Ｎ塩酸
２．５５ｍ１を加えさらにアセトン２２０ｍ１を加え６
時間放置した。その後析出した結晶を口集し乾煙し、５
−　Ｃ２−（ジエチルアミノ）エチルコアミノ−５，１
１−ジヒドロＣ１ｉベンズオキセピノＣ３，４−ｂ］ピ
リジンの３塩酸塩２９．９ｇ（収率７１．２％）を得た
。

ＮＭＲ（ＰＰ’；＋）　　：　　（Ｄ！、ＩＳＯｄ−６
）　　δ８，７０（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝５．４Ｈｚ）、　
　　８．３８（ｉｔ（、ｄ、　　　Ｊ＝７．６Ｈｚ）、
　　　７．８〜６７（５８ｍ）、　　５．７５（１Ｎ、
　　ｄ、　　Ｊ＝１６．２Ｈｚ＞、　　５．１０（ＩＨ
ｄ。

Ｊ＝１６．２１＋ｚ）、　　　３．７〜２．９（８１１
，ｍ）、　　　１．２５＜６８．　　　ｔ。

、Ｊ・６．８）１ｚ） 元素分析値：　Ｃ１−Ｈ２ＳＮ　３０・３ＨＣｉ’ＣＨ
Ｎ　　　　Ｃ１ 計算値（％）　　５４．２３　６．７１　９．９７　２
５．２８実測値（％）　　５３．９８　６．９７　９．
７６　２５．０実施例２゜ ５−オキソ−７−メドキシー１１−ヒドロ〔ｌ〕ベンズ
オキセピノ［３，４−ｂ〕　ピリジン塩酸塩２．７８ｇ
（０，０１モル）を塩化メチレン５０ｎ＋１に懸濁した
後、これにＮＮ−ジエチルエチルアミン１１．２ｍｌを
加え、その後、水冷攪拌下、塩化チタン（ＩＶ）　１．
１４ｍｌを滴下した。反応液を室温にもどし、２時間室
温で攪拌した後、ｌＮＮａＯＨ水溶液１００ｍ１と水５
０ｍ１を加え、クロロホルム５０ｍ１で４回抽出した。

抽出した有機層を合わせ、これを水洗後、無水硫酸す）
　ＩＪウムで乾燥後減圧ａ縮して粗イミノ体を得た。

この粗イミノ体に酢酸５０ｍ１を加え溶解し、水冷攪拌
下皿鉛末１．７１ｇを徐々に加えた。室温にもどし、１
時間反応後、濾過し減圧濃縮した。残渣に水５０ｍ１を
加え、１２ＮＮａＯＨ水溶液でｐＨ１２，０とし、酢酸
エチル５０ｍ１で３回抽出した。

抽出した有機層を合わせ水で２回、飽和食塩水で１回洗
浄後、無水硫酸マグネシウムで乾慢し濾過後、減圧濃縮
し担体を得た。得られた担体をイソプロピルエーテルよ
り再結晶し、５　　Ｃ２（ジエチルアミノ）エチル〕ア
ミノ−７−メドキシー５．１１−ジヒドロ〔１〕ベンズ
オキセピノ　〔３，４ｂ〕ピリジン２．６４ｇ（収率７
６．１％）を得た。

ＮＭＲ（ＰＰＭ）　　：　（ＣＤＣｊ！、）　　８．４
Ｈ１１１，ｄｄ、　Ｊ＝１．０４．０Ｈｚ）、　８．６
７（ＬＨ，ｄｄ、　Ｊ＝１．０．６．０Ｈｚ）、　７Ｊ
〜６．７（４Ｎ、　ｍ＞、　５．５３（ＬＨ，ｄ、　Ｊ
＝１３．０Ｈｚ）。

５．０４（ＬＨ，ｄ、　Ｊ＝１３．０Ｈｚ）、　４．５
０（ＩＨ，ｓ）、　３．６８（３Ｈ，ｓ）、　２．８〜
２．３（４Ｈ，ｍ）、　２．４１（４Ｈ，Ｑ、　Ｊ＝５
．６）１ｚ）、　０．９７（６Ｈ，ｔ、　Ｊ＝５．６）
１ｚ）元素分析値：　Ｃ２ｕＨ２ｔＮ　３０゜ＣＨＮ 計算値（％）　　　７０．３５　　７．９７　　１２．
３１実測値（％）７０．４８　　８．０５　　１２．１
１さらに、前記遊離塩基１３６ｇ（０，４０１モル）を
エタノール５０７ｍ１及びアセトン１１９０ｍ１に５５
℃で攪拌溶解し、フマル酸６８．５ｇ　（０，５９１モ
ル）を加え溶解後活性炭２０ｇを添加した。その後、３
０分間、５５℃で加熱攪拌後、濾過し、ケーキを３３３
ｍ１のアセトンで洗浄しＰ液に合わせた。ｐ液を室温ま
で水冷し、その温度で１時間攪拌後、氷冷し、水冷下１
０時間晶出させた。ついで結晶を乾燥し、５−　［２−
（ジエチルアミノ）エチル〕アミノ−７−メドキシー５
，１１−ジヒドロＥｌ］ベンズオキセピノＣ３，４−ｂ
］　ピリジン１．５７マル酸塩１５４．７ｇ（収率７５
％）を得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＰＰＩわ　（ＤＭＳＯｄ６）　　　δ　：
　　８．４３（ＬＨ，ｄｄ、　　Ｊ＝１．８゜４．６Ｈ
ｚ）、　７．８３（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝１．８．８．２
Ｈｚ）、　７．２８（ＩＨｄｄ、　Ｊ＝４．６．８．２
Ｈｚ）、　７．１〜６．７（３Ｈ，ｍ）、　６．５５（
３Ｈ，ｓ）、　５．５２（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１５．７Ｈ
ｚ）、　５．００（ＬＨ，ｄＪ＝１５．７Ｈｚ）、　　
４．８８（１Ｎ、　　ｓ）、　　３゜７３（３Ｈ，ｓ）
、　　３．２〜２６（８Ｈ，ｍ）、　　１．１４（６Ｈ
，ｔ、　　Ｊ＝７．２１１ｚ）Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）　Ｃｍ
　　’　：　　３４００．　３０５０．　２９８０．　
２８２０゜１６９０、　１６７５．　１６００．　１５
８５．　１５００実施例３゜ ５−オキソ−７−メドキシカルボニルー１１−ヒドロ〔
１〕ジベンゾオキセピン　２．６８　ｇ　（０，０１モ
ル）を塩化メチレン５０ｍ１に溶かした後、これニＮ、
Ｎ−ジエチルアミノエチルアミン１１．２　ｍｌを加え
、水冷攪拌下、塩化チタン２ｍｌを滴下し、その後、室
温にもどし５時間攪拌した。反応液を再び氷冷し、飽和
の炭酸カリウム水溶液５０ｍ１を加え５分間攪拌後、ク
ロロホルムで３回抽出した。

抽出した有機層を合わせ無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥
後濾過、減圧ａ縮し粗イミノ体を得た。この粗イミノ体
に水冷下、酢酸１５ｍ１を加え攪拌溶解し、さらに亜鉛
末１．５ｇを徐々に加えた。室温で２時間反応させた後
、濾過、減圧濃縮後、残渣に飽和の炭酸カリウム水溶液
５０ｍ１をくわえ５分間攪拌後、クロロホルムで３回抽
出した。抽出した有機層を合わせシリカゲル（Ｗａｋｏ
　ｇｅｔ　Ｃ−２００３０ｍ１）のカラムに通塔し、さ
らに、５０ｍ１のジクロロメクンーメタノール１０：　
ｌ　　（ｖ／ｖ）でカラムを洗浄し流出液を合わせ減圧
濃縮し、５−　Ｃ２−（ジエチルアミノ）エチル〕アミ
ノ−７−メドキシカルボニルー５．１１−ジヒドロ［１
２ジベンゾオキセピン３．４８ｇ（収率９４．６％）を
得た。

ＮＭＲ（ＰＰＭ）＜ＣＤＣｆ＊）　：　　７．９３　　
（ｌｌｔ、　ｄ、　Ｊ−１，２Ｈｚ＞７．７９　（ｌＨ
，ｄｄ、　Ｊ＝１．２．７．４Ｈｚ）、　７．２４（４
Ｈ，ｓ）。

６．８２（ｉｆｆ、　ｄ、　Ｊ＝７，４１１ｚ）、　６
．６８（ｉｌｌ、　ｄ、　Ｊ＝１０Ｈｚ）４．８０（Ｌ
Ｈ，ｄ、　Ｊ＝ｌＯＨｚ）、　４．６３（ＬＨ，ｓ）、
　３．８７（３８２，８−２，１（４Ｈ，ｍ）、　２．
４７（４１１，ｑ、　Ｊ＝６．０Ｈｚ）。

０．９６（６Ｈ，ｔ、　Ｊ＝６．叶Ｚ）元素分析値：　
Ｃ２２Ｈ２８Ｎ　２０３ＣＨＮ ｓ）。

７１５２　　　７．９１　　　　７．５８計算値（％） 分析値（％） 実施例４゜ 実施例３において、５ カルボニル−１１−ヒドロ ？１．７７　　　７，９３　　　　７．４１オキソ−７
−メトキシ 〔１〕ジベンゾオキセピ ン２．６８　ｇの代わりに、５−才キソー７−メドキシ
カルボニルー１１−ヒドロ［１〕ジベンゾオキセピン２
．８２ｇ（０，０１モル）を用いる以外は実施例３と同
様にして５−　Ｃ２−（ジエチルアミノ）エチル〕アミ
ノ−７−メドキシカルポニルメチル５１１−ジヒドロ〔
１〕ジベンゾオキセピン２．７１ｇ（収率７１．０％）
を得た。

ＮＭＲ（ＰＰＭ）　（ＣＤＣＪ！　３）　：　７．２３
（４ｔｌ、　ｓ＞、　７．３〜６．７８（３）Ｉ、　ｍ
＞、　６．３０（１Ｎ、　ｄ、　Ｊ＝１０ｔｌｚ）、　
４．８５（ｉｌｌ、　ｄＪ　＝ｌＯＨｚ）、　４．５４
（１Ｎ、　ｓ）、　３．６８（３Ｈ，ｓ）、　３．５３
（２Ｈ。

ｓ）、　　２．７〜２．２（８ｔｌ、　ｍ）、　０．９
６（６Ｈ，ｔ、　Ｊ＝６．０Ｈｚ）。

元素分析値：Ｃ２３Ｈ３゜Ｎ２０゜ 計算値（％）　　　７２．０３　　７．８８　　　７．
３０分析値（％）　　　７２．２８　　　？、９３　　
　７．１４発明の効果 本発明方法により医薬品（抗潰瘍剤、抗不整脈剤等）と
して有用な目的化合物■を安価に収率よく得ることがで
きる。

ＨＮ 丁〜 続 補 正 ＩＩ７ １、事件の表示 昭和６３年特許願第２７４２９１弓 ２、発明の名称 ５、ＩＩ−ジヒドロ［１）ベンズエピノ：３．４−ｂ′
□アリール−５−置換アルキルアミノ誘導体の製造法３
、補正をする各 事件との関係　特許出暉人 郵便番号　１００ 住　所　　東京都千代田区人手町−丁目６番１号名称　
（１０２）　ｊ温和醗酵下業株式会社（置　：０３−２
８２−００３６） 明細書の発明の詳細な説明の欄 −Ｎ、　　Ｎ−ジエチルアミノエチルアミン」を−Ｎ、
　　Ｎ−ジエチルアミノエチルアミン」に訂正する。

（２）同書第９頁１４行 一粗末、を「相体」に訂正する。

（３）同書第９頁下３行 ：“０集」を「ｐ集」に訂正する。

（４）回書第１０頁４行 ’　（５Ｎｍ）２を’　（５Ｈ，ｍ）Ｊに訂正する。

（５）同書第１２真下４行 １−（ＤＭＳＯｄ６）」をｒ　（ＤＭＳＯｄ−６）　Ｊ
に訂正する。

（６）同書第１４頁８行及び第１４頁８行ｒ　（ＣＤＣ
ｚ、）、を「（ＣＤ（Ｊ、）Ｊに訂正する。

（７）同書第１４真下４行及び同書第１５真下５行「分
析値」を「実測値」に訂正する。

（８）同書第１５頁２行 「ジカルボニル−１１−Ｊを「ジカルボニルメチル−１
１−」に訂正する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＿１は水素原子、アルキル基、置換アルキル
   基、アルコキシ基又はエステル基を表わし、Ｒ＿２はア
   ルキル基又は置換アルキル基を表わし、Ｒ＿３は水素原
   子又はアルキル基を表わし、Ｘは窒素原子又は炭素原子
   を表わし、ｌ及びｍはそれぞれ１〜３の整数を表わす。 ）で表わされる化合物を［１］有機酸又は無機酸及び［
   ２］金属亜鉛、金属鉄又は金属スズの存在下に還元する
   ことを特徴とする 式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｘ、ｌ及びｍは前記
   と同意義であり、ＨＹは無機酸又は有機酸を表わし、ｎ
   は０〜３の整数を表わす。）で表わされる化合物の製造
   法。