JPH01502659A - T−4レセプターへの結合を阻害し免疫原として作用する小ペプチド類 - Google Patents
T−4レセプターへの結合を阻害し免疫原として作用する小ペプチド類Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
T−4レセプターへの結合を阻害し免
疫原として作用する小ペプチド類
発明の詳細な説明
本発明は細胞表面上のレセプター部位を阻止して、ヒトT細胞のウィルス感染性
を予防することによりヒト細胞に結合するHTLV−m/LAV (以下HIV
と称する)を阻害する合成的に製造された類ペプチド配列に関する。これらのペ
プチドは感染性を防止すると共に、又HIVウィルスのエンベロープタンパク質
に対する抗体産生も誘発する。従って、これらのペプチド類はまた後天性免疫病
症候群(AIDS)の発生を予防するためのワクチンとしての用途も有する。こ
れらのペプチド類に対するモノクローナル抗体は、またHIVウィルスを確認す
るための診断剤として用いることも可能である。従って、これらのペプチド及び
これらのペプチドに対する抗体はHIV保有者或いはAIDSを患うヒトの確認
のための試験キットの製造における用途も有する。
発明の背景
AIDS(HIV)ウィルスの完全なヌクレオチド配列は焼入かの研究者により
報告されている〔リー・ラトナー等(Lee Ratner、et al、)、
Nature313.277頁、1985年1月;ミニージング等(Nuesl
ng、et ml、)Nature313.450頁、1985年2月;及びウ
ェインーハブソン(Vain−Habson、et al、) % Ce114
0.9〜17頁、1985年1月参照)。エンベロープ遺伝子は特に抗原性及び
感染性と関連付けられてきた。しかしながら、エンベロープ部分はまた高度に拡
散性である領域を有することも知られている。HIVウィルスエンベロープ糖タ
ンパク質はヒト、ラット、及びサルの脳膜及び免疫系の細胞に共有的に結合する
ことが示されてきた。
ウィルスが細胞膜レセプター上の高度に特異的部位における付着により細胞及び
組織親和性を及ぼすことがあるという理解は研究者が細胞膜のウィルスレセプタ
ー部位に結合する試剤を探索してこれらの細胞への特定のウィルスの結合を予防
することを勇気付けた。合成ペプチド類により阻止される特別のレセプター−媒
介ワクチニアウィルス感染性は従来示されている〔ニブスティン等(Epste
in、et al、)、Nature318.663〜667頁)〕HIMウィ
ルスは1928球及びマクロファージを含むHIV感染にかかりやすい各種細胞
上に存在するCD4或いはT4領域として知られている表面細胞に結合すること
が示されている(HTLV−Hの親和性(tropis■)の議論についてショ
ー等(Shaw et al、)、5e1ence226.1165−1171
頁、参照〕。
免疫不全から生ずる徴候に加えて、AIDSを有する患者は神経心理学的欠陥を
示す。中枢神経及び免疫系は多くの神経タンパク質−媒介細胞間連絡のためのレ
セプターとして働く多くの特異的細胞表面認識分子を有する。
これらの神経タンパク質類及びそれらのレセプターは単細胞生物並びに高等動物
において極めて不変の形態で十分に保存されている十分な進化的安定性を示す。
更に、中枢神経及び免疫系はHIVエンベロープ糖タンパク質(gp120)の
結合のためのレセプターとして働く共通のDC4(T4)細胞表面認識分子を示
す。同一の高度に保存された神経タンパク質情報物質はHIVのそれと顕著に類
似したレセプターを介して免疫及び脳機能を一体化するので、我々はHIV糖タ
ンパクjtgp120と、従来エプスタイン−バーウィルスのエンベロープ領域
から別の関連において確認されていた環ペプチドの間の極めて類似のアミノ酸配
列がウィルスレセプター結合に必須の核ペプチドを示すのではないかと仮定した
。その様なペプチドはレセプター細胞と結合し、HIVgp120の結合を阻止
することによりHIVによる細胞の感染を予防するのに有用であり、その様なレ
セプター部位に結合するペプチドはそのペプチド配列に向けられた抗体の産生を
生じ、又これらのペプチド類がAIDSの予防のための免疫学的基礎を与えるの
に用いられるであろうと仮定された。
目 的
本発明の目的はHIV(AIDSウィルス)の脳膜及び免疫系の細胞のレセプタ
ー部位への結合を予防することによりAIDSの徴候を緩和する作用を行うペプ
チド類を提供することである。
本発明の目的又はHIV(AIDSウィルス)に曝されるかもしれないヒトにお
けるAIDSの発生に対して保護する抗体を生ずるために用いられるワクチン用
のペプチド類を提供することである。
更に、本発明の目的はHIV或いはHIVエンベロープタンパク質に対する抗体
の存在を確認する診断手段を提供することである。
発明の詳細な説明
HIVエンベロープ糖タンパク質(gp120)におけるオクタペプチドがコン
ビニー夕の助けを借りた分析により確認された。高スレオニン含量により「ペプ
チドT」と称されるこのペプチドはgp120の脳膜への結合を阻害することが
示された。このペプチドはAla−8er−Thr−Thr−Thr−Asn−
Tyr−Thrの配列を有する。後の分析は同様な結合特性を有する関連ペンタ
ペプチド類の群を開示した。
本発明の第一の側面に従えば、下記一般式(1)で表わされるベブチド:
R−9er−Thr−Thr−Thr−Asn−Tyr−Rb (1)
(式中、Rはアミノ末端残基A1g或いはD−Al aを表わし、及びRbはカ
ルボキシ末端残基−Thr或いは−Thrアミド或いはそのアミノ及びカルボキ
シ末端の一方或いは両方における追加のCys−残基との誘導体を表わす)、
或いは下記一般式(n)で表わされるペプチド:R1−R2−R3−R4−R5
(If)(式中、R1はアミノ末端残基Thr−1Ser−1Asn−1Glu
−1Arg%Ile或いはLeu−であり、
R2はThr、Ser或いはAspであり、R3はThr、Ser、Asn、A
rgs Gin。
Lys或いはTrpであり、
R4はTyrであり、
及び好ましくはR5はカルボキシ末端残基−Thr、Arg或いは−Gly或い
はそのアミノ末端残基としての対応するD−アミノ酸、及び/又はカルボキシ末
端残基における対応するアミド誘導体及び/又は更にアミノ酸カルボキシ末端の
一方或いは両方におけるCys−残基との誘導体である)が提供される。R5に
おける好ましいアミノ酸が示されたが、この位置におけるアミノ酸特表平1−5
02 b L)9 (4)は広範に変ることが知られている。事実、R5が存在
しない場合には、このペプチドをカルボキシ末端アミノ酸としてR4(チロシン
)でこのペプチドの末端を形成することが可能である。その様なペプチド類は萩
に教えられる基の結合特性を保持する。セリン及びスレオニンは蔵に教えられる
生物学的性質の目的で交換可能であるように思われる。本発明の活性化合物はこ
れらのペプチド類の生理学的に許容可能な塩として存在してよい。
このペプチド類はT4ウィルスレセプターに結合することが判明した。
最も好ましいペプチド類並びに上記ペプチドTは下記一般式(1)のオクタペプ
チド類:
D−Ala−Ser−Thr−Thr−Thr−Asn−Tyr−Thr及びD
−Ala−8er−Thr−Thr−Thr−Asn−Tyr−Thr−アミド
、
及び下記一般式(Ir)で表わされるペンタペプチド類:Thr−Asp−As
n−Tyr−ThrThr−Thr−Ser−Tyr−ThrThr−Thr−
Asn−Tyr−Thr。
及びアミノ末端残基としてのD−Thr及び/又はカルボキシ末端におけるアミ
ド誘導体とのそれらの類似体である。
本発明の化合物は分子の血液−脳障壁の通過を高めることが知られている方法に
より有益に変成される。このペプチドの結合活性を高めるためにアセチル化が特
に有用であることが判明した。末端アミノ及びカルボキシ部位が特に好ましい変
成部位である。
このペプチド類は又拘束立体配座において変成されて、改良された安定性及び経
口利用可能性を与える。
以下、次の略号を用いるニ
アミノ酸 三文字記号 −文字記号
アルギニン arg R
アスパラギン asn N
アスパラギン酸 asp D
システィン cys C
グリシン guy G
セ リ ン ser S
スレオニン thr T
チロシン tyr Y
特に断りのない限り、示されるアミノ酸は勿論L−ステレオアイソマーの天然形
態にある。
12個のペンタペプチド類のアミノ酸配列の比較を表1に示す。歴史的には我々
の初期のコンピュータ探索はペプチドT (ARV単離体に含有)が関連部分で
あることを示したが、追加のウィルス配列が利用可能となるにつれて関連する生
活性配列は各目的にペプチドT(4−8〕、或いは配列TTNYTを含んでなる
より短いペンタペプチドではないかということが明らかとなった。これらの単離
体において、我々は比較を行い(表1)、実質的な類似性がこのより短い領域に
のみ認められた。変化の大部分は二つの密接に関連したアミノ酸、セリン(S)
及びスレオニン(T)の相互転換である。ペプチドTの7位のチロシンはこれら
の造成物の不変の特徴であり、それが生活性を担うものであることを示している
。
5位における置換はT、G、R或いはSを含む。4及び6位は先ず、(一つの例
外をもって)S、T及びNに制限され、全てのアミノ酸は極めて類似の立体特性
を有する未荷電極性基を含有する。五つの各種AIDSウィルス単離体(9,1
0)の中の一般的配列一致の評価はペプチドTの周り及びそれを含む領域は極め
て可変性の領域であることを示す。その様な可変性はこの位置に規定される機能
の強い選択的多様化による分化を示す。麻酔薬(opiate)ペプチド類と同
様に、これらのペプチドT類似物はmet及びleuエンケファリンを想起させ
る多数形態で存在するように思われる。これらの各種AIDSウィルス単離体に
表わされるこれらのペンタペプチド類は生物学的に活性であり、従来Tヘルパー
細胞の表面「マーカ」として良く知られていたCD4レセプターの作用薬として
相互作用することができる。
表1.多数AIDSウィルス単離体からのENVの配ペプチドT ASTTTN
YT Pert、C,B、、et al。
PNAS (in press)
IARV(195−199) TTNYT Vllley、R,L、、etLA
V TTSYRal、 PNAS I18.p。
23 5STYR503g、1H6
NY5 NTSYT
BIO(HTLV−m) TTSYT 5tarclch、B、R,、etWM
J−I 5STYRal、cell 45.1)−HA T −3N T S
Y G 637.1986配列単離体 STNYR
WMJ−I 5STYRHahn、B、L、、etal。
WMJ−25SRYR5cience 232゜WMJ−35STYRp、15
48.1986TSYS
1 番号はARVenv配列(9)内のアミノ酸の相対位置を指す。
7個のアミノ酸ペプチドCYS−THR−THR−ASN−TYR−THR−C
YSも又活性である。核へのシスティン類の添加は活性に悪影響を及ぼさない。
これらのペプチド類はPen1nsula Laboratorlesにより本
発明者等と製造者間の秘密合意の下に注文合成された。
固相ペプチド合成のMerrlrield法が用いられた(本発明において準用
する米国特許第3,531.258号明細書参照)。これらの合成されたペプチ
ド類は特に好ましい。ペプチドT及びその一部であるペンタペプチドはウィルス
から単離することが可能であったが、Merrlrieldに従って調製された
ペプチド類はウィルス及び細胞残片がない。従って、合成ペプチド類が用いられ
る場合には汚染物質に対する厄介な反応が起こらない。
本発明のペプチド類はペプチド合成の常法により製造される。固相及び液相方法
の両方が用いられる。我々はMerrifleldの固相方法が特に便利である
ことを見出した。
この方法において、ペプチドは鎖のカルボキシ末端が不溶性支持体に共有的に結
合されながら段階的に合成される。中間合成段階に際し、ペプチドは固相に残る
ので、従って操作が便利である。固体支持体はクロロメチル化スチレン−ジビニ
ルベンゼン共重合体である。
カルボキシ末端アミノ酸のN−保護形態、例えばt−ブトキシ力力水ボニル保護
Boc−)アミノ酸をクロロメチル化スチレンジビニルベンゼン共重合体のクロ
ロメチル残基と反応させて、アミノ酸がベンジルエステルの樹脂に結合した樹脂
の保護アミノアシル誘導体を生成する。これを脱保護し、次の必要なアミノ酸の
保護形態と反応させて樹脂に結合した保護ジペプチドを生成する。
このアミノ酸は一般的に活性化形態、例えばカルボジイミド或いは活性エステル
を使用して用いられる。この配列を繰返すと必要なペプチドが樹脂上に組立てら
れるまでペプチド鎖が必要なN−保護アミノ酸とアミノ末端で縮合することによ
り一度に一つの残基を成長させる。このペプチド−樹脂を次いで無水フッ化水素
酸で処理して必要なペプチドを放出させるために組立てペプチドを樹脂に結合す
るエステルを切断する。合成操作中に、保護されなければならないアミノ酸の側
鎖官能基も又同時に除去される。そのカルボキシ末端にアミド基を有するペプチ
ドの合成は、4−メチルベンズヒドリルアミン樹脂を用いて、常法により行うこ
とができる。
本発明の化合物は、細胞のレセプター部位を有効に阻止し、及びサル、ラット及
びヒト脳膜及び免疫系の細胞におけるHIV(AIDSウィルス)による細胞感
染性を予防することが判明した。
従って、本発明の一側面として、我々は、ヒト或いは獣医学用に適した薬学的に
許容可能な担体或いは賦形剤と組合わされた本発明のペプチド化合物を含んでな
る薬学的組成物を提供する。その様な組成物は1種以上の生理学的に許容可能な
担体或いは賦形剤と混合して、常法にて使用するように提供される。これらの組
成物は必要に応じて異なった抗ウィルス剤であってよい1種以上のその他の治療
剤を任意に含んで良い。
即ち、本発明のペプチド類は経口、口腔内、非経口、局所或いは直腸投与用に配
合されてよい。
特に、本発明によるペプチド類は注射或いは注入用に配合されてよく、又、防腐
剤を添加してアンプル内における単位投与形態或いは多投与容器内において提供
されてよい。これらの組成物は、油性或いは水性稀釈液内の懸濁液、溶液或いは
エマルジョンなどの形態をとって良く、又、懸濁、安定化及び/又は分散剤など
の配合剤を含有してよい。或いは又、この活性成分は使用前に適当な稀釈剤、例
えば無菌、発熱物質のない水で戻されるような粉末形態であってよい。
本発明に従う薬学的組成物は又抗微生物剤酸いは防腐剤などのその他の活性成分
も含んで良い。
これらの組成物は0.001〜99%の活性物質を含有することができる。
本発明は更に本発明のペプチドを薬学的に許容可能な賦形剤或いは担体と合体す
ることを特徴とする薬学的組成物の製造方法を提供する。
注射或いは注入による投与のために、約70kg体重の大人の治療に用いられる
毎日の投与量は、例えば、投与経路及び患者の状態に応じて、1〜4回の投与で
投与される。
親和定数は、モルヒネのそれらと同様であると仮定された。この親和性に基づき
、毎日、+ 33−.0003mg/kgの投与量が示唆された。これは有効で
あることが判明した。10〜10−11モル血液濃度が示唆される。サルにおい
ては、毎日3mg/kgが150×10−9Mの血清濃度を達成する。この濃度
は10−”Mの濃度を達成するのに必要なものより15倍大きい。霊長類は通常
ヒトに用いられる投与量の10倍を必要とする。
本発明の更にもう一つの側面は、AIDSウィルスによる感染に対して保護を与
えるための、本発明のペプチドを含有するワクチン調剤に関する。このワクチン
は任意に適当な稀釈液、例えば無菌水、塩水或いは緩衝化塩水中のヒト血清アル
ブミンなどのタンパク質に複合化された有効な免疫原的量、例えば宿主のkg当
り1Mg〜20mgのペプチドを含有する。水酸化アルミニウムゲルなどのアジ
;バントが用いられてよい。投与は、例えば筋肉内、腹腔内、皮下或いは静脈内
などの注射によって行われる。投与は、1回或いは、例えば1〜4週間間隔で複
数回行われる。
カニからの抗原配列並びにその他の無を推動物からのタンパク質も又、抗原性を
促進するために、本発明のペプチド類に添加することができる。
本発明の更にもう一つの側面は、抗原源としての本発明のペプチド或いは本発明
のペプチドにより顕在化されたモノクローナル抗体を含有するAIDSウィルス
及びAIDSウィルスに対する抗体の検出のための試験キットに関する。例えば
、本発明のペプチドはAIDS感染を検出するため、及びそれを酵素結合イムノ
ソーベントアッセイ(ELISA)或いは酵素イムノドツトアッセイにおいて試
験試薬として用いることにより、AIDS及び前−AIDS状態を診断するため
の試験キットに用いられる。その様な試験キットは抗原性ペプチド或いはモノク
ローナル抗体が予備吸着或いは共有的に結合された不溶性の多孔性表面或いは固
体基体(その様な表面或いは基体は好ましくはマイクロタイタープレート或いは
ウェルの形態が好ましい)、試験血清、表面或いは支持体に吸着された抗原或い
は抗体に特異的に結合し飽和するペテロ抗血清、各種稀釈液及び緩衝液、特異的
に結合した抗体を検出するための標識化複合体(labelled co−nj
ugate)及びその他の酵素基質、コファクター及びクロモゲンなどのシグナ
ル発生試薬を含むものである。
本発明によるペプチドは、通常の技術を用いてAIDSウィルスのエンベロープ
配列Φ関連部分に特異的に結合するモノクローナル抗体を顕在化する免疫原とし
て用いられ、その様なモノクローナル抗体は更に本発明の特徴を形成するもので
ある。
HIVのHTLV−mbをH9細胞内で増殖サセ、gp120をイムノアフィニ
ティクロマトグラフィ及び調製NaDodSO4/PAGEにより単離した。精
製gp120をクロラミン−T法により125!で標識化した。
新鮮なヒト、サル及びラット海鳥を100容の水冷却50mM Hepes (
pH7,4)中で迅速にホモジナイズした(Polytron、Brlnkma
nn Instruments) o遠心分離(15,000Xg)により集め
た膜を元の緩衝液容量中で洗浄し、そのまま用いるか或いは一70℃に貯蔵した
。使用前に、脳膜及び高度に精製したT細胞(ref、16;Larry Wa
hlの贈物)をリン酸緩衝化塩水(PBS)中において15〜30分間ブレイン
キュベートした。20mg (初期湿潤重量)の脳(α100μgのタンパク質
)から得られた膜を28,000cpmの125Igp120と共に0.1%の
ウシ血清アルブミン及びペプチダーゼ阻害剤バシトラシン(0,005%)アプ
ロチニン(0,005%)、ロイペプチン(0,001%)、及びキモスタチン
(0,001%)を含有する2001 (最終容量)の50mMHepes内で
37℃において1時間インキュベートした。インキュベート物を迅速に真空枦遇
し、計数してレセプター−結合物質をめた。
免疫沈澱。免疫沈澱は0.5% Trlton X −100/PBS可溶化、
ラクトペルオキシダーゼ/グルコースオキシダーゼ/l−ヨード化脳膜或いは完
全T細胞を示されたmAbと反応当り10μgでインキュベージジン(4℃で一
晩)することにより調製した。固相免疫吸着剤(イムノビ7ズ、Bio−Rad
)を用いて免疫複合体を沈澱させてからそれらをNaDodSO4/PAGEに
より分割した。対照インキュベージジンは一次mAb或いはサブクラス対照mA
b (OKT8)を含有していなかった。
化学約神経解剖及びコンビニータ補助濃度測定。新鮮−凍結ヒト、サル及びラッ
ト脳のクリオスタットー切断25μm断片をゼラチン被覆スライド上に解凍−搭
載し、乾燥させ、レセプターを説明されているようにして可視化した(18)。
T4、T4A、T8、及びTllに対する抗体(10μg/ml)と共に或いは
無しに、RPMI培地中でインキュベージジンを0℃で一晩行い、それらの抗原
に架橋させ、及び125I−標識化ヤギ抗−マウス抗体で可視化した。抗原−レ
セプターをt25I−gp120で標識化するためのスライド−搭載組織断片の
インキュベージジンを未標識化gp120或いはmAb 0KT4 (10ug
/ml) (OrthoDlagnos−zlcs)と共に(1MM)或いは無
しに5mlmlスライド中にて行った。
T−リンパ球サブセットの分離。T細胞のサブセットをperco+ 1密度精
製末梢血液T細胞を特定のモノクローナル抗体(74或いはT8)で10μg/
mlにて処理することにより得た。これらの処理細胞を次いでヤギ(F (ab
’ )2)抗−マウス免疫グロブリンC3er。
Lab、Eastbury、メリーランド州)で被覆されたプラスチックベトリ
皿上で4℃で30分間パン処理した(21)。
非付着細胞を次いで除去し、洗浄し、フローシトメトリー (flow cyt
osetry)により反応性を分析した。分離されたT4及びT8細胞集団は他
のT細胞サブセットのく5%の汚染を有する。細胞を次いでファイトへマグルチ
ニン(1μg/ml)と共に72時間培養し、下記の如きHIVに曝露した。細
胞毒性アッセイが行われた際に感染細胞を表現型的に特性化した。
ウィルス感染。感染に用いられたHTLV−mウィルスは新鮮なAIDS患者物
質から確立され、許容可能なIL−2−非依存性細胞系統であるHuT78中に
継代したインターロイキン2(IL−2) −依存性培養T−細胞系統から単離
された。
図面の簡単な説明
第1A図は1251−gp120の脳膜及びT細胞への架橋を示す、(a) I
−gp120のみ:(b)サル;(C)ラット=(d)ヒトの脳;及び(e)ヒ
トのT細胞。
第1B図及びIC図は、それぞれ1251−標識化サル脳膜及びヒトT細胞の免
疫沈澱を示す; (f、i)−次抗体のない対照例; (g、j)OKT4 M
ab ; (h。
k)OKT8 Mab。
第2A図は新鮮なラット海馬膜への特異的125x−gp120結合の転位を示
す。各測定は三重に行われた。
その一つの実験の結果が示されている。この実験は3回行なわれ同様な結果かえ
られた。10Ig/mlの0KT4及び4Aにより転位可能な特異的結合は示さ
れる実験においては2201±74cpmであった全結合の27〜85%の範囲
にあった。
第2B図はウィルス感染性がペプチドT及びその合成類似体により阻止されるこ
とを示す。各測定は二重に行われた。結果は同様な結果をもって3回繰返された
単一の実験を表わす。
例 1゜約180Kdの単一放射標識化架橋生成物を1251−gp120をヒ
トT細胞のそれとは識別不可能なリスザル、ラット或いはヒト脳膜からの膜に特
異的結合させた後に得た(第1A図)。この結果はgp120は約60Kdのタ
ンパク質にカップリングさせることができ、未反応1251−gp120は膜の
ない対照例に隣接しである(レーンa)ことを示す。
放射ヨード標識ヒト脳膜の0KT4及び0KT8(10Ig/ml)による免疫
沈澱(第1B図)は脳膜がヒトTリンパ球上に確認されるそれと識別不可能な約
60KdのT4抗原を含有することを示しく第1C図)、これに対して0KT8
は脳膜(第1B図)中に存在しないTリンパ球(第1C図)からの低(約30K
d)分子量タンパク質を免疫沈澱させ、脳T4が存在リンパ球に由来するもので
ないことを示している。サル及びラット(示されず)の海馬膜についても同様な
結果が観察される。これらの結果はT4抗原がウィルスレセプターとして働き、
免疫及び中枢神経系により共有される高度に保存された60Kd分子であること
を示す。
エプスタイン−バー及びHTLV−m/LAVが殆んど同一のオクタペプチド配
列を共有するという認識が「ペプチドT」の合成及び研究を引起こした。第2図
は新たに調製したラット脳膜への1251−gp120の結合の高い(0,1n
M範囲)親和性及び飽和性(第2A図)を示す。特異性(第2B図)は0KT4
及び0KT4Aによる阻止によって示され、0KT3 (0,1μg/ml)で
は示されない。ペプチドT及び二つのその合成類似体(しかし、無関連なオクタ
ペプチド物質P(1−8〕ではない)は0.1nM範囲において125I−gp
120結合を有意に阻止した(第2C図)。8位におけるD−スレオニン−アミ
ドの置換の結果、少なくとも°100倍のレセプター結合活性の損失を生じた。
〔L−Ala)の古典的[D−Ala]置換の結果、ペプチドTよりも首尾一貫
してより強力なおそらくより耐ペプチダーゼ性の類似体が得られ、C末端スレオ
ニンのアミド化も又首尾一貫して幾分より大きい強度をもたらす(第3図)。
合成ペプチドのヒトT細胞ウィルス感染を阻止する能力を試験した際に、実験者
は結合アッセイ結果に対して盲目にされた。10−7において結合アッセイにお
いて活性な3個のペプチドが検出可能なレベルの逆転写酵素活性を殆んど9倍減
少させることができる。より活性の低い結合転位体(D−Thre) −ペプチ
ドTは同様に極めて減少したウィルス感染の阻止を示し、有意な阻害を達成する
ためには、100倍より高い濃度を必要とした。
この様に、これらの四つのペプチドの強度のランク順序(D −(A 1 a)
1−ペプチドニーアミド>D−(A 1 a ) 1−ペプチドT〉ペプチド
T>D −(Thre)8−ペプチドニーアミド)のみならず、又それらのレセ
プター結合及びウィルス感染性を阻害する際の絶対的濃度も又密接に関連してい
る(第3図)。
例 2゜ヒトT細胞T4抗原に同一でないにせよ同様である約60Kdのタンパ
ク質は、ヒトの脳から調製された膜上に明らかに保存された分子形態で存在した
。更に、放射標識化HIVエンベロープ糖タンパク質(”25I−gp120)
はその大きさ及び免疫沈澱の性質がT4抗原とは識別不可能である三つの哺乳動
物の脳内に存在する分子に共有的に架橋するとかできる。脳スライス上の抗体結
合レセプターを可視化する方法を用いて皮質神経網に亘って最も高密度であり、
全ての三つの哺乳動物脳において同様に組織されている脳T4の神経解剖分布パ
ターンを提供した。又、放射標識化HIVウィルスエンベロープ糖タンパク質は
隣接脳断片上に同一パターンで結合され、再びT4がHIVレセプターであるこ
とを示唆した。
N3゜化学的神経解剖、コンピューター補助密度分析。新たに凍結したヒト、サ
ル及びラット脳のクリオスタットー切断25ミクロン断片をゲル被覆スライド上
に解凍搭載し、乾燥させ、及びレセプターをヘルケンハム及びパート(Herk
enham and Pert、J、Neuroscl、+ 2.1129−1
149頁1982年)により説明されているように可視化した。T4、T4A、
T8及びT11に対する抗体(10μg/ml)を用いて或いは無しにインキュ
ベージジンをRP M I中で0℃で一晩行い、これらの抗原に架橋させ125
1−ヤギ抗マウス抗体で可視化した。抗原/レセプターを1251g+>120
で標識化するために、スライド搭載組織断片のインキュベージジンを、膜につい
て上記した如<、5mlmlスライド中で未標識化gp120或いはMa b
0KT4A (10u g/m 1 ) (Ortho Dlagnostlc
s)を用いて或いは用いずに行った。
オートラジオグラフィフィルム不透明度の定量的色画像へのコンピューター補助
転換を行つた。サルの脳断片についての標準的公知増加量の放射能の共曝露はそ
れから相対的放射能濃度を意味深く外挿することのできるlog O,D、対c
pmの線形プロット(4−>、99)を生成した。チオニンによる脳断片の細胞
染色゛は古典的方法及び染色組織上に重なるレセプターの可視化により行った。
例 4゜リスザルの脳の吻側乃至尾方系列即ち冠状断片上のT4抗原の分布をめ
るために実験が行われた。
これらの実験は脳幹の細胞構築的に意味のある領域(例、黒質)に結合する検出
可能なレベルのT4モノクローナル抗体があることを示すが、しかし、神経軸の
いずれのレベルにおいても皮質富化の顕著なパターンが明らかである。0KT4
と同一のサブクラスからの1928球に向けられたモノクローナル抗体である0
KT8は観察可能なパターンを示さない。一般的に、脳皮質内部のより外面上の
層は最も高密度のT4抗原濃度を有し、小脳偏頭に重なる前頭及び周縁皮質は深
層の至る所において特にレセプターに富んでいる。海鳥形成はサル、ラット及び
ヒトの脳において最も高密度のレセプター濃度を有する。写真エマルジョンに浸
漬したリスザル断片の暗視野顕微鏡写真は最も高密度のレセプター標識化のバン
ドが歯状回及び海鳥本体の分子層(極めて少ないニニーロンを含む)内に位置し
ていることを示した。この様に、レセプターは神経網(樹状突起及び軸索のニニ
ーロンの延長)上に正しく分布されているように思われ、或いは未染負犬ダリア
細胞の特定のサブセットに局在化しているかもしれない。
化学的神経細胞の特異性及びT4及びウィルスエンベロープ認識分子が識別不能
であることを示す結果の証拠がめられた。ラット脳の冠状断片は視覚化に0KT
4或いは1251−gp120のいずれが用いられてもレセプター分布の極めて
類似の皮質/海馬−濃厚パターンを示した。更に、このパターンはインキュベー
ジジンが未標識化gp120(1uM) 、0KT4A (10μg/ml)或
いは0KT4 (10μg/ml)の存在下で行われた場合には明らかでなかっ
た。0KT8及び0KT11を含むその他のヒトT細胞表面抗原に対するその他
のマウスMabは二次抗体単独では再現可能な、検出可能な抗原/レセプターが
無かったと正に同様に125゜ヤギ抗マウスIgG二次抗体により視覚化した際
にラット脳上に検出可能なパターンを与えなかった。
A C
abcde、fgfi 1゜
FIG、 1
% INHIBITION 0F
SPECIFIC12町−99120BINDINGN)−
ロ Q 8 8
0’1
% fNHIBITION OF VIRAL INFECTIVITY。
(T−Cell Reverse Transcriptase Activi
ty)国際調査報告
w齢―崗ja帥−一−w@PcT/US87101270
Claims (26)
- 1.下記一般式で表わされるペプチド類:Ra−Ser−Thr−Thr−Th r−Asn−Tyr−Rb(I) (式中、Raはアミノ末端残基Ala或いはD−Alaを表わし、及びRbほカ ルボキシ末端残基−Thr或いは−Thrアミド或いはそのアミノ及びカルボキ シ末端の一方或いは両方における追加のCys−残基との誘導体を表わす)、 或いは下記一般式(II)で表わされるペプチド:R1−R2−R3−R4−R 5(II)(式中、R1はアミノ末端残基Thr−、Ser−、Asn−、Le u−、Ile−、Arg−、或いはGlu−であり、 R2はThr、Ser或いはAsPであり、R3はThr、Ser、Asn、A rg、Gln、Lys或いはTrpであり、 R4はTyrであり、 及びR5はカルボキシ末端アミノ基或いはそのアミノ末端残基としての対応する D−アミノ酸及び/又はカルボキシ末端残基における対応するアミド誘導体及び /又は更にアミノ及びカルボキシ末端の一方或いは両者におけるCys−残基と の誘導体である)、 或いはその生理学的に許容可能な塩。
- 2.下記一般式で表わされるペプチド:Ra−Ser−Thr−Thr−Thr −Asn−Tyr−Rb(I) (式中、Raはアミノ末端残基Als或いはD−Alaを表わし、及びRbはカ ルボキシ末端残基−Thr或いは−Thrアミド或いはそのアミノ及びカルボキ シ末端の一方或いは両方における追加のCys−残基との誘導体を表わす)、 或いは下記一般式(II)で表わされるペプチド:R1−R2−R3−R4−R 5(II)(式中、R1はアミノ末端残基Ala−或いはD−A18を表わし、 及びRbは−Thr或いは−Thrアミド或いはアミノ及びカルボキシ末端の一 方或いは両方における追加のCys−残基との誘導体を表わす)或いは下記一般 式(II)で表わされるペプチド:R1−R2−R3−R4−R5(II)(式 中、R1はアミノ末端残基Thr−、Ser−或いはAsnであり、 R2はThr、Ser或いはAspであり、R3はThr、Ser、Asn、或 いはArgであり、 R4はTyrであり、 及びR5はカルボキシ末端残基−Thr、Arg或いは−Gly或いはそのアミ ノ末端残基としての対応するD−アミノ酸、及び/又はカルボキシ末端残基にお ける対応するアミド誘導体及び/又は更にアミノ及びカルボキシ末端の一方或い は両方におけるCys−残基との誘導体である) 或いはその生理学的に許容可能な塩。
- 3.下記一般式(I)で表わされるペプチド:Ra−Ser−Thr−Thr− Thr−Asn−Tyr−Rb(I) (式中、Raはアミノ末端残基Ala−或いはD−Alaを表わし、及びRbは カルボキシ末端残基−Thr或いは−Thrアミド或いはそのアミノ及びカルボ キシ末端における一方或いは両方における追加のCys−残基との誘導体を表わ す) 或いは下記一般式(II)で表わされるペプチド:R1−R2−R3−R4−( II) (式中、R1はThr−、Ser−、Asn−、Glu−、Arg−、Ile− 、或いはLeu−のアミノ末端残基であり、 R2はThr、Ser或いはAsPであり、R3はThr、Ser、Asn、A rg、Gln、Lys或いはTrpであり、 R4はカルボキシ末端−Tyr或いはその誘導体である)。
- 4.下記一般式で表わされる請求項1に記載のペプチド: X−R1−R2−R3−R4−R5−X(式中、Xはシステインを表わす)。
- 5.【配列があります】 及び、【配列があります】 の中 から選ばれたペプチド。
- 6.薬学的担体中に請求項1の少なくとも1種のペプチドを有効成分として含有 する組成物。
- 7.薬学的担体中に請求項2の少なくとも1種のペプチドを有効成分として含有 する組成物。
- 8.薬学的担体中に請求項3の少なくとも1種のペプチドを有効成分として含有 する組成物。
- 9.薬学的担体中に請求項4の少なくとも1種のペプチドを有効成分として含有 する組成物。
- 10.薬学的担体中に請求項5の少なくとも1種のペプチドを有効成分として含 有する組成物。
- 11.有効なT4レセプター阻止量の請求項6の組成物を投与することを特徴と する哺乳動物の細胞への抗原の結合の防止方法。
- 12.抗原がウイルスである請求項11に記載の方法。
- 13.ウイルスがAIDSの病原体である請求項12に記載の方法。
- 14.有効なT4レセプター阻止量の請求項7の組成物を投与することを特徴と する哺乳動物の細胞へのウイルスの結合の防止方法。
- 15.有効なT4レセプター阻止量の請求項8の組成物を投与することを特徴と する哺乳動物の細胞へのウイルスの結合の防止方法。
- 16.有効なT4レセプター阻止量の請求項9の組成物を投与することを特徴と する哺乳動物の細胞へのウイルスの結合の防止方法。
- 17.有効なT4レセプター阻止量の請求項10の組成物を投与することを特徴 とする哺乳動物の細胞へのウイルスの結合の防止方法。
- 18.タンパク質に複合した請求項1のペプチドを含んでなる組成物。
- 19.タンパク質がヒト血清アルブミンである請求項18に記載の組成物。
- 20.免疫原的に有効量の請求項6の組成物を投与することを特徴とするAID Sの予防方法。
- 21.免疫原的に有効量の請求項18の組成物を投与することを特徴とするAl DSの予防方法。
- 22.多孔性表面或いは固体基体に結合した請求項1の抗原ペプチドを含有する T4レセプターに結合する抗原に対する抗体を検出するための試験キット。
- 23.抗原ペプチドがマイクロタイタープレートのウエルに結合している請求項 22に記載のキット。
- 24.請求項1の少なくとも2種以上のペプチドを有効成分として含有する組成 物。
- 25.免疫原的に有効量の請求項6に記載の組成物を投与することを特徴とする T4レセプターに結合するウイルスから生ずる病気の予防方法。
- 26.免疫原的に有効量の請求項24の組成物を1〜4週間隔てて与えられる一 連の2〜4回の投与量で投与することを特徴とするT4レセプターに結合するウ イルスから生ずる病気の予防方法。
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