JP2008546803A - 治療用ペプチドおよびワクチン - Google Patents
治療用ペプチドおよびワクチン Download PDFInfo
- Publication number
- JP2008546803A JP2008546803A JP2008518460A JP2008518460A JP2008546803A JP 2008546803 A JP2008546803 A JP 2008546803A JP 2008518460 A JP2008518460 A JP 2008518460A JP 2008518460 A JP2008518460 A JP 2008518460A JP 2008546803 A JP2008546803 A JP 2008546803A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- composition
- peptide
- group
- hiv
- binding
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims abstract description 78
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 title claims abstract description 24
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title claims abstract description 15
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 title abstract description 26
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims abstract description 71
- 238000009739 binding Methods 0.000 claims abstract description 71
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 45
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 claims description 30
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 15
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 14
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 claims description 11
- 241000282412 Homo Species 0.000 claims description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 5
- KVPFYRAFNZKJSD-CPXLMRBJSA-N (2s,3r)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-4-amino-2-[[(2s,3r)-2-[[(2s,3r)-2-amino-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-3-hydroxybutanoic acid Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 KVPFYRAFNZKJSD-CPXLMRBJSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims 2
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 claims 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims 2
- 102100035875 C-C chemokine receptor type 5 Human genes 0.000 abstract description 43
- 101710149870 C-C chemokine receptor type 5 Proteins 0.000 abstract description 43
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 11
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 abstract description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 3
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 abstract description 3
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 abstract description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 241000714260 Human T-lymphotropic virus 1 Species 0.000 abstract description 2
- 206010044696 Tropical spastic paresis Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000006961 tropical spastic paraparesis Diseases 0.000 abstract description 2
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 abstract description 2
- 206010020460 Human T-cell lymphotropic virus type I infection Diseases 0.000 abstract 1
- 230000003960 inflammatory cascade Effects 0.000 abstract 1
- AKWRNBWMGFUAMF-ZESMOPTKSA-N (2s)-n-[(2s)-1-[[(2s,3r)-1-amino-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]-2-[[(2s,3r)-2-[[(2s,3r)-2-[[(2s,3r)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-aminopropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amin Chemical compound C[C@@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(N)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 AKWRNBWMGFUAMF-ZESMOPTKSA-N 0.000 description 41
- 230000002788 anti-peptide Effects 0.000 description 31
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 26
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 26
- 108010043277 recombinant soluble CD4 Proteins 0.000 description 26
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 23
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 21
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 20
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 18
- 108010071384 Peptide T Proteins 0.000 description 17
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 17
- 108010017088 CCR5 Receptors Proteins 0.000 description 15
- 102000004274 CCR5 Receptors Human genes 0.000 description 15
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 15
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 15
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 15
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 12
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 12
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 11
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 10
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 10
- 102100027723 Endogenous retrovirus group K member 6 Rec protein Human genes 0.000 description 9
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 8
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 8
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 8
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 8
- 102100031650 C-X-C chemokine receptor type 4 Human genes 0.000 description 7
- 101710091045 Envelope protein Proteins 0.000 description 7
- 101000922348 Homo sapiens C-X-C chemokine receptor type 4 Proteins 0.000 description 7
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 7
- 101710188315 Protein X Proteins 0.000 description 7
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 7
- 101710151805 Mitochondrial intermediate peptidase 1 Proteins 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 101800001690 Transmembrane protein gp41 Proteins 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 6
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 5
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 5
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 5
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 5
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 5
- 229940125575 vaccine candidate Drugs 0.000 description 5
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 4
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 4
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 4
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 4
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 4
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 4
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 3
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 3
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 3
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 3
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- -1 alkyl glycoside Chemical class 0.000 description 3
- 230000036436 anti-hiv Effects 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000000749 co-immunoprecipitation Methods 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 3
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 3
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 3
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 2
- 108010041397 CD4 Antigens Proteins 0.000 description 2
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 2
- 101710205625 Capsid protein p24 Proteins 0.000 description 2
- 102000009410 Chemokine receptor Human genes 0.000 description 2
- 108050000299 Chemokine receptor Proteins 0.000 description 2
- 150000008574 D-amino acids Chemical group 0.000 description 2
- 101710121417 Envelope glycoprotein Proteins 0.000 description 2
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 229940033330 HIV vaccine Drugs 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N Heavy water Chemical compound [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 2
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 2
- 230000004988 N-glycosylation Effects 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012124 Opti-MEM Substances 0.000 description 2
- 101710177166 Phosphoprotein Proteins 0.000 description 2
- 102000002808 Pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide Human genes 0.000 description 2
- 108010004684 Pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide Proteins 0.000 description 2
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 2
- 101710149279 Small delta antigen Proteins 0.000 description 2
- 101710142969 Somatoliberin Proteins 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 102100022563 Tubulin polymerization-promoting protein Human genes 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 238000002983 circular dichroism Methods 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 238000001493 electron microscopy Methods 0.000 description 2
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 210000004779 membrane envelope Anatomy 0.000 description 2
- 230000002025 microglial effect Effects 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 102000014187 peptide receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010011903 peptide receptors Proteins 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 229940021747 therapeutic vaccine Drugs 0.000 description 2
- 238000000954 titration curve Methods 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPIFSICVWOWJMJ-AEOCFKNESA-N 5-bromo-4-chloro-3-indolyl beta-D-galactoside Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CNC2=CC=C(Br)C(Cl)=C12 OPIFSICVWOWJMJ-AEOCFKNESA-N 0.000 description 1
- 229940124718 AIDS vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 1
- 101150017501 CCR5 gene Proteins 0.000 description 1
- 101710132601 Capsid protein Proteins 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091035707 Consensus sequence Proteins 0.000 description 1
- 229930195709 D-tyrosine Natural products 0.000 description 1
- 125000002849 D-tyrosine group Chemical group [H]N([H])[C@@]([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C(O[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 241000283074 Equus asinus Species 0.000 description 1
- 238000001157 Fourier transform infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 1
- 101150048348 GP41 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 1
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 1
- 102000002464 Galactosidases Human genes 0.000 description 1
- 108010093031 Galactosidases Proteins 0.000 description 1
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 108010089171 HIV Envelope Protein gp41 Proteins 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229940033332 HIV-1 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 229910025794 LaB6 Inorganic materials 0.000 description 1
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 1
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 1
- 208000036110 Neuroinflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 240000007711 Peperomia pellucida Species 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 description 1
- 230000010799 Receptor Interactions Effects 0.000 description 1
- 108700008625 Reporter Genes Proteins 0.000 description 1
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100022831 Somatoliberin Human genes 0.000 description 1
- 102100036011 T-cell surface glycoprotein CD4 Human genes 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 102100023935 Transmembrane glycoprotein NMB Human genes 0.000 description 1
- COQLPRJCUIATTQ-UHFFFAOYSA-N Uranyl acetate Chemical compound O.O.O=[U]=O.CC(O)=O.CC(O)=O COQLPRJCUIATTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000012088 Vasoactive Intestinal Peptide Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010075974 Vasoactive Intestinal Peptide Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102400000015 Vasoactive intestinal peptide Human genes 0.000 description 1
- 102000004136 Vasopressin Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000643 Vasopressin Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 108070000030 Viral receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000005875 antibody response Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010005774 beta-Galactosidase Proteins 0.000 description 1
- 239000012148 binding buffer Substances 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 238000012754 cardiac puncture Methods 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 1
- 230000005101 cell tropism Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 230000003399 chemotactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035605 chemotaxis Effects 0.000 description 1
- 238000001142 circular dichroism spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000009137 competitive binding Effects 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- IQFVPQOLBLOTPF-HKXUKFGYSA-L congo red Chemical compound [Na+].[Na+].C1=CC=CC2=C(N)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3)C3=CC=C(C=C3)/N=N/C3=C(C4=CC=CC=C4C(=C3)S([O-])(=O)=O)N)=CC(S([O-])(=O)=O)=C21 IQFVPQOLBLOTPF-HKXUKFGYSA-L 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000586 desensitisation Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091006047 fluorescent proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000034287 fluorescent proteins Human genes 0.000 description 1
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 1
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 1
- 238000001879 gelation Methods 0.000 description 1
- 239000003316 glycosidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 108091005608 glycosylated proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000035122 glycosylated proteins Human genes 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000011502 immune monitoring Methods 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 210000004201 immune sera Anatomy 0.000 description 1
- 229940042743 immune sera Drugs 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 239000003547 immunosorbent Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000000274 microglia Anatomy 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000003959 neuroinflammation Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 229940023041 peptide vaccine Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 1
- 239000000276 potassium ferrocyanide Substances 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 1
- 239000000700 radioactive tracer Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 235000020095 red wine Nutrition 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicon dioxide Inorganic materials O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000391 spectroscopic ellipsometry Methods 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- XOGGUFAVLNCTRS-UHFFFAOYSA-N tetrapotassium;iron(2+);hexacyanide Chemical compound [K+].[K+].[K+].[K+].[Fe+2].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-] XOGGUFAVLNCTRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 108091007466 transmembrane glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
- A61K39/21—Retroviridae, e.g. equine infectious anemia virus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/162—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from virus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/005—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from viruses
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/08—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from viruses
- C07K16/10—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from viruses from RNA viruses
- C07K16/1036—Retroviridae, e.g. leukemia viruses
- C07K16/1045—Lentiviridae, e.g. HIV, FIV, SIV
- C07K16/1063—Lentiviridae, e.g. HIV, FIV, SIV env, e.g. gp41, gp110/120, gp160, V3, PND, CD4 binding site
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2740/00—Reverse transcribing RNA viruses
- C12N2740/00011—Details
- C12N2740/10011—Retroviridae
- C12N2740/15011—Lentivirus, not HIV, e.g. FIV, SIV
- C12N2740/15022—New viral proteins or individual genes, new structural or functional aspects of known viral proteins or genes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2740/00—Reverse transcribing RNA viruses
- C12N2740/00011—Details
- C12N2740/10011—Retroviridae
- C12N2740/16011—Human Immunodeficiency Virus, HIV
- C12N2740/16111—Human Immunodeficiency Virus, HIV concerning HIV env
- C12N2740/16122—New viral proteins or individual genes, new structural or functional aspects of known viral proteins or genes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2740/00—Reverse transcribing RNA viruses
- C12N2740/00011—Details
- C12N2740/10011—Retroviridae
- C12N2740/16011—Human Immunodeficiency Virus, HIV
- C12N2740/16111—Human Immunodeficiency Virus, HIV concerning HIV env
- C12N2740/16134—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Mycology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Oncology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
Abstract
Description
一般的に、HIV−1感染やAIDSを防御することができるワクチンは、それらの地理的な由来、サブタイプまたは遺伝子型の特異性に関わりなく、それらウイルスの一次的な単離物に対する有力な中和活性を有する高レベルの抗体を誘導する免疫原を必要とすると考えられており、これが、現行のワクチン候補では実現できていない目的の一つである。それゆえに、合理的なワクチン設計および開発には広範な中和をもたらすエピトープの同定が重要である。具体的に重要なのは、優勢な北米の分岐群Bサブタイプに対して発展途上国に存在し、世界的に関連を有する発生株を含む分岐群Cサブタイプに対するワクチン候補の抗体の開発である。
親和性によって精製した抗体を生成するために、以下を連続して皮下注射することによって6匹のウサギを免疫化した:1)フロイント完全アジュバントに懸濁した75μgのペプチドDAPTA(1日目)、2)フロイント不完全アジュバントに懸濁した75μgのDAPTA(20日目)、および、3)アジュバントなしの150μgのDAPTA(35日目)。セロコンバージョンに関して試験するために、1日目と週1回にウサギの耳の静脈から採血し、その後、精製したペプチドDAPTA、および、ホースラディッシュペルオキシダーゼに結合させたヤギ抗ウサギIgGで被覆したマイクロタイタープレートを用いた酸素結合免疫吸着検査法(ELISA)によって血清を試験した。その後、血清陽性のウサギから心臓穿刺によって採血した。抗血清中に存在するペプチドDAPTA抗体を、精製したペプチドDAPTAとカップリングしたアフィニティーセファロースカラムを用いたアフィニティークロマトグラフィーで精製した。
以下はいくつかの好ましい実施態様の要約であって、本発明の範囲を限定する意図は全くない。多様なHIV分岐群、すなわち有効なワクチンの主要な成分に対する中和抗体を広範に誘導する組成物を開示する。
図1において、DAPTAは、CCR5受容体とのgp120−CD4複合体の共免疫沈降反応を防ぐ。
図3A〜Bにおいて、蛍光標識したgp120(FITC−gp120)は、sCD4が存在するときのみにCf2Th/synCCR5細胞に効率的に結合した。
図5A〜Bは、抗ペプチドDAPTAのgp120一量体への結合を示す。
図7は、抗ペプチドTDAPTA IgGのgp120タンパク質への溶解性CD4依存性の結合を示す。
発明の詳細な説明
以前の研究の生成物および方法に対して、本明細書において開示された生成物および方法は、有用な抗HIV活性、およびその他の治療特性を示す予想外の特性を示す。以下の実施例において、様々な本発明の実施態様のいくつか(ただし全てではない)を説明する。
以下の表1に、19種の有用なペンタペプチドのライブラリーを示すが、これから治療用ペプチドおよびワクチン成分が選択されると予想される。
(16)で説明されている5種の脳単離物から典型的な配列を同定し、それを以下の表に示す。
HIVエンベロープタンパク質GP41において同定されたV2に関連するペンタペプチド
以下の表で、治療剤またはワクチン免疫原として使用可能なGP41のHIV配列を説明する。
上述した(11)で詳述された方法、すなわち、競合的な小さいgp120ペプチドを添加した場合、または添加しない場合のgp120/sCD4複合体のChfTh−CCR5発現細胞への結合を用いて、我々は、V2によって誘導されたDAPTAに相同なペプチドも、gp120のCCR5への結合をブロックする有力な能力を有する一般的なケースを示す。構造と機能活性を示すが、これは特異性の指標であり、ペプチドTTNYTにおいて、L型アミノ酸からD型アミノ酸への置換は効力を大きく減少させ、ペプチドINNYTにおいて、NからDへの置換によってペプチドIDNYTが形成されると、活性がより低くなる。驚くべきことに、ペプチドTTNYTのD型アミノ酸の形態はいずれも高い活性を有しており、これは、これらのペンタペプチドのD型アミノ酸の形態はいずれも有用であることを示しており、それらの予想されるペプチダーゼ分解に対する安定性のために好ましい場合がある。
図1に示したように、DAPTAは、gp120−CD4複合体とCCR5受容体との共免疫沈降反応を防ぐ。パネルAで説明した研究において、hCCR5受容体を発現するCf2Th/synR5細胞が用いられた。可溶化したCCR5受容体を抗tag抗体ID4と共に免疫沈降させ、タンパク質A/Gアガロースで捕捉し、DAPTAの存在下または非存在下でgp120Bal−sCD4複合体とインキュベートした。ヒトHIVIgを用いたウェスタンブロッティングによって免疫沈降したgp120を検出した。同じ膜を裂いて、CCR5(NT)受容体に対するウサギポリクローナル抗血清を用いてハイブリダイズさせた(下部のパネルA)。パネルBは、Cf2Thの親の胸腺細胞系からの細胞溶解産物を示す。免疫沈降したgp120タンパク質は検出されなかった。パネルCは、gp120CM235タンパク質とインキュベートする前にDAPTAで処理したHOSCD4.CCR5細胞を示す。約2×1.107からの膜に結合したCCR5が、CCR5に対するモノクローナル抗体と免疫沈降した。ウェスタンブロットによって、共免疫沈降したgp120タンパク質、および、膜に結合したCD4受容体が検出された。
図2で説明したように、本発明者等は、gp120/sCD4複合体の、既知のCCR5リガンド、例えばMIP1−□またはCCR5「ブロッキング」抗体による阻害を受けやすいCCR5を発現する細胞への結合を分析した。抗ウイルス性の分析は従来技術で詳細に説明されており(Ruff等, 2001, Antiviral Res, 52, 63-75)、これは、参照により本発明に含め、本明細書においては簡単に説明するのみとする。
分析中にsCD4が存在しない場合、結合はほぼ検出不可能であった。FITC−gp120の最大の結合は、それに続いて用いられた100nMのsCD4で得られた。
gp120のCCR5受容体への結合のペプチド阻害剤の効力を定義するために、濃度を増加させたCCR5選択的なケモカインリガンドMIP−□、および、DAPTAの存在下で固定濃度のsCD4/gp120複合体を用いて阻害の研究を行った。これらの研究は図4で説明される。特異的な結合の総量は、sCD4(100nM)を添加した場合、または、それらを添加しない場合での、FITIC−gp120の結合の差として定義した。
ペプチドTまたはそれらの類似体の細線維の形成は、電子顕微鏡法を用いて測定することができる。DAPTA水溶液の2μlのアリコートを、フォームバー(formvar)/炭素で被覆されたニッケル製のEMグリッドに塗布した。このグリッドを10μlの蒸留水で3回リンスし、10μlの2%酢酸ウラニルで染色した。このサンプルをLaB6フィラメント(120kv)を備えたFEI TEM Tecnai顕微鏡で試験し、メガビューII(Megaview II)CCDカメラでイメージ化した。
抗ペプチドDAPTA抗体のgp120単量体への結合
図5は、抗ペプチドDAPTA抗体のgp120単量体への結合を説明する。パネルAにおいて、IIIBgp120(●);gp120ADA()、および、gp120Bal(▲)は、マイクロプレートに直接被覆されている(被覆されたELISA)。そのウェルに25倍まで連続的に希釈した抗ペプチドDAPTAを添加した。結合した抗体を抗ウサギIgG−HPR−ロバ(KP&L)を1:1000にしたもので検出し、450nmにおける光学密度として測定した。バックグラウンドを一般的なウサギ血清コントロールによって推定した。試験された3種全てのgp120タンパク質への最大限の結合の半分に到達するのに必要なV2抗体の濃度は、8〜25ng/mlの間であった。これらのデータは、代表的な実験から得られたものだが、各データポイントは、3連の実験からの平均値である。パネルBは、sCD4(■)の存在下、および、sCD4なし(◇)でのgp120IIIBと抗ペプチドDAPTAとの反応性を示す。これらの抗体は、sCD4の存在下では高親和性で結合する。この結果は、2回繰り返した代表的な実験から得られたものである。各データポイントは、3連の実験からの平均値である。
抗ペプチドTDAPTA抗体、および、精製したIgG分子の、様々な実験用に適合させたウイルス株由来のgp120組換えタンパク質への親和性をELISA分析によって測定した。ポリクローナル抗ペプチドTDAPTA血清は、可溶化したgp120タンパク質に結合したが、gp120ADA、および、gp120IIIBには高親和性で結合し、SF162gp120には最も低い親和性で結合した。これは、図6で説明されている。捕捉ELISAからの結果は、中和活性との優れた相関を示し、従って、我々が本明細書において開発したような単純なELISA試験によって、ワクチン候補抗体を選別することができることが示される。
溶解性CD4(sCD4)を添加した場合、および、それらを添加しない場合の精製した抗付着部位IgGのgp120sへの親和性結合を、ペプチドTをローディングした親和性ELISAから精製した抗ペプチドTDAPTAウサギ抗血清全体から誘導された免疫グロブリンのトラクションを用いて研究した。
抗ペプチドTDAPTA抗血清、および、精製した抗ペプチドTDAPTA IgGのgp120sへの親和性を、ウェスタンブロットでさらに研究した。2種のHIV−1ウイルス株JR−CSF、および、SF162からのウイルス粒子を濃縮し、NP40の存在下で溶解させ、4〜12%のポリアクリルアミドゲルを用いたタンパク質を電気泳動で分離した。p24抗原に関して3種の異なる濃度を用いられ、スロットあたり1、2および3ngの溶解産物で測定された。タンパク質をNEMPVDFメンブレンに移し、精製した抗ペプチドTDAPTA IgG(1:200)とハイブリダイズさせた。これらの抗体は、用量依存性の方式でウイルスのgp120タンパク質を認識した。
HELACD4+CXCR4/CCR5+細胞(P7)において融合細胞をカウントする分析で、HIV−1の中和を評価した。顕微鏡下で青色のフォーカスユニット(BFU/ウェル)をカウントした。以下の表1にまとめたこのデータは、抗体の固定濃度0.125μg/ウェルを用いて得られた。さらに精製したIgGの中和活性の滴定も行った。IgG分画は、より低い親和性を有するペプチドDAPTAに対するポリクローナル抗血清の滴定曲線に類似した滴定曲線に従っていた(データ示さず)。感染の阻害は3連の平均値であり、以下の式によって計算された:阻害(%):100−[(BFU(抗体を含む): BFU(抗体を含まない))×100]。
IC50が0.045μg/mlの抗付着部位IgGの、HIV−1分岐群C単離物(Dul23、および、Dul56)に対する中和活性を、デューク大学(Duke University)のAIDSワクチン研究所(AIDS Vaccine Lab)(David Montefiori、個人的な人脈)による一回のルシフェラーゼレポーター遺伝子分析によって確認した。そのデータは、以下の通りである:
有用なペンタペプチド配列は、直線状のアレイで2〜5回の頻度で生じるそれらの反復モチーフによっても同定が可能であり、このようなモチーフは、分離されていないか、または、どこかで1〜数百個のアミノ酸で分離されているかのいずれかであり、すなわちエンベロープタンパク質のそれ以外のいずれか一部分を除きV2には存在しない。これらのペプチドの望ましくない凝集特性は、エンベロープ内の「ステープル様の」付着部位として役立つこれらのペンタペプチド配列を含むウイルスエンベロープの三次構造を構築することに有用な場合がある。どのような場合においても、いずれの所定のウイルス内におけるペンタペプチド配列の反復は、規則に従っていなくても、追加の有用な配列を示す可能性がある。例えば、EYIYT反復配列は5回反復される。この反復は、コンセンサス配列の近傍に続いて存在しない。これらは反復しているが、活性な化合物のライブラリーに加えられる。
有用な候補は、CCR5受容体への保存的な親和性を有すると予想される。従って、CCR5受容体への相対的な親和性に関して、様々なペンタペプチド組成物(すなわち、それらの様々なリンカーおよび免疫原が結合している)の活性を分析すること(結合分析、抗ウイルス性またはその他のCCR5受容体の相対的な生物活性の分析)は、さらなる有用なスクリーニングであると予想される。CCR5受容体への親和性が高ければ高いほど、最終産物が治療活性を有する可能性は高くなる。
本発明の特に重要な形態は、これらのペプチドの混合型のアンタゴニストとしての薬理学的作用に関する。Nobelist Arvid Carlsson(Medicine/Physiology, 2000)によって述べられたように、薬物の混合型の(部分)アゴニストの形態は、受容体相互作用の臨床的に好ましいタイプである。混合型/部分アゴニスト薬物の場合、完全アンタゴニストの除感作、耐性および副作用を回避することが一般的であり、このタイプの成功した薬物が製薬会社によって作製されている。部分アゴニスト薬物は、受容体活性のバランスをとるように作用し(DAPTA作用の混合型アゴニストの形態について示したRedwine, 1999を参照)、従ってこれらは好ましい治療剤である。我々は、本明細書で説明するような、これらのペプチドの固有の生物活性を決定する方法を開発し、予想通りにヒトへ投与してから6ヶ月後に受容体における耐性の誘導を示さない混合型アゴニスト(例えば表6に記載のペプチド)が得られることを見出した。
その他の本発明の実施態様は、治療特性を有する組成物である。この組成物は、一般的に、L−P−C部分の組み合わせとして説明され、ここで、Lは、あらゆる部分であり、ただし好ましくは短いペプチド部分であり、Pは、その他のペプチド部分であり、Cは、保護基である。
本発明の開示はまた、以下の活性:HIVウイルスに感染したヒトにおける、単球によって誘導されたマクロファージ(MDM)、小グリア細胞、または、T細胞におけるR5または二重細胞指向性(R5/X4)株におけるHIVの抑制を示す化合物、および、その化合物に関してスクリーニングする方法も包含する。その他の活性としては、CCR5受容体を調節することによって治療可能なあらゆるヒトの病気が挙げられ、例えば、これらに限定されないが、アルツハイマーを引き起こす神経炎症、多発性硬化症、乾癬、および、関節炎である。これらの病気は、抑制されるか、または、解消されると予想され、病気の経過は止まるか、または、回復すると予想され、および、臨床的な利点が生じると予想される。
Claims (20)
- ヒト免疫不全ウィルスに対して有効な治療用組成物およびワクチンの免疫原であって、
構造:A−L−P−C
[式中、
Aは、あらゆるアジュバントである、
Lは、あらゆる結合部分であり、
Pは、構造R1R2R3R4R5を有するペプチドであり、ここで:
R1は、N、S、T、D、R、K、A、または、Eからなる群より選択され、
R2は、N、S、T、D、G、I、または、Eからなる群より選択され、
R3は、N、S、T、D、G、R、K、I、Q、H、または、Eからなる群より選択され、
R4は、Yであり、
R5は、N、S、T、R、K、A、M、WもしくはG、またはそれらのアミド;および、その他のあらゆるアミノ酸からなる群より選択され、
Cは、あらゆる保護基である]
を含む、上記治療用組成物およびワクチンの免疫原。 - Lが、3個のアミノ酸部分からなり、Pが、5個のアミノ酸部分からなる、請求項1に記載の組成物。
- Lが、トリペプチド部分A−S−Tである、請求項1に記載の組成物。
- R2が、T、S、および、Nからなる群より選択される、請求項1に記載の組成物。
- Pが、EYIYT、INNYT、ISNYS、ISNYT、ISYRL、NNRYR、NNSYR、NSNYS、NSSYR、NTIYT、NTSYG、NTSYM、NTSYR、NTSYS、SSEYR、SSRYR、SSTYR、STNYT、STSYR、TISYR、TSNYS、TTNFT、TTNYT、全てD型のTTNYT、TTSYR、TTSYT、および、YTSYRからなる群より選択される、請求項1に記載の組成物。
- Aが、ヒトにおいて許容できるあらゆるアジュバントである、請求項1に記載の組成物。
- Cが、C末端のアミド基である、請求項1に記載の組成物。
- 前記組成物が、2〜5種の成分のカクテルを含み、ここで、これらの成分は、P領域におけるアミノ酸部分の配列が異なる、請求項1に記載の組成物。
- L−P領域が、約7〜約16個のアミノ酸残基の長さを有するペプチドを含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記アミノ酸が、Dステレオ異性体である、請求項1に記載の組成物。
- 構造:L−P−C
[式中、
Lは、あらゆるトリ−ペプチド配列を含み、
Pは、構造R1R2R3R4R5を有するペプチドを含み、ここで:
R1は、N、S、T、D、R、K、A、または、Eからなる群より選択され、
R2は、N、S、T、D、G、I、または、Eからなる群より選択され、
R3は、N、S、T、D、G、R、K、I、Q、H、または、Eからなる群より選択され、
R4は、Yであり、
R5は、N、S、T、R、K、A、M、WもしくはG、またはそれらのアミド;および、その他のあらゆるアミノ酸からなる群より選択され、
Cは、あらゆる保護基である]
を有する治療用組成物。 - Lが、3個のアミノ酸部分からなり、Pが、5個のアミノ酸部分からなる、請求項11に記載の組成物。
- Lが、トリペプチド部分A−S−Tである、請求項11に記載の組成物。
- R2が、T、S、および、Nからなる群より選択される、請求項11に記載の組成物。
- Pが、EYIYT、INNYT、ISNYS、ISNYT、ISYRL、NNRYR、NNSYR、NSNYS、NSSYR、NTIYT、NTSYG、NTSYM、NTSYR、NTSYS、SSEYR、SSRYR、SSTYR、STNYT、STSYR、TISYR、TSNYS、TTNFT、TTNYT、全てD型のTTNYT、TTSYR、TTSYT、および、YTSYRからなる群より選択される、請求項11に記載の組成物。
- Aが、ヒトにおいて許容できるあらゆるアジュバントである、請求項11に記載の組成物。
- Cが、C末端のアミド基である、請求項11に記載の組成物。
- 前記組成物が、2〜5種の成分のカクテルを含み、ここで、これらの成分は、P領域におけるアミノ酸部分の配列が異なる、請求項11に記載の組成物。
- L−P領域が、約7〜約16個のアミノ酸残基の長さを有するペプチドを含む、請求項11に記載の組成物。
- 前記アミノ酸が、Dステレオ異性体である、請求項11に記載の組成物。
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US69308805P | 2005-06-23 | 2005-06-23 | |
US69308705P | 2005-06-23 | 2005-06-23 | |
US69308905P | 2005-06-23 | 2005-06-23 | |
PCT/US2006/024580 WO2006138745A2 (en) | 2005-06-23 | 2006-06-23 | Therapeutic peptides and vaccines |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2008546803A true JP2008546803A (ja) | 2008-12-25 |
JP2008546803A5 JP2008546803A5 (ja) | 2012-03-15 |
Family
ID=37571305
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2008518460A Pending JP2008546803A (ja) | 2005-06-23 | 2006-06-23 | 治療用ペプチドおよびワクチン |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US7700115B2 (ja) |
EP (1) | EP1893233A4 (ja) |
JP (1) | JP2008546803A (ja) |
KR (1) | KR20080019720A (ja) |
AU (1) | AU2006261133B2 (ja) |
BR (1) | BRPI0611927A2 (ja) |
CA (1) | CA2624957A1 (ja) |
MX (1) | MX2007016573A (ja) |
WO (1) | WO2006138745A2 (ja) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2008546803A (ja) | 2005-06-23 | 2008-12-25 | ラピッド・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド | 治療用ペプチドおよびワクチン |
US8178497B2 (en) | 2007-11-14 | 2012-05-15 | Rapid Pharmaceuticals Ag | Method of treating HIV in drug resistant non plasma viral reservoirs with monomeric DAPTA |
US10130674B2 (en) * | 2010-02-09 | 2018-11-20 | Creative Bio-Peptides | Modified peptide that reduces pain in peripheral neuropathy |
US9040046B2 (en) | 2011-01-31 | 2015-05-26 | Kai Xu | Sodium pump antibody agonists and methods of treating heart disease using the same |
US20140092376A1 (en) * | 2012-10-01 | 2014-04-03 | Momentive Performance Materials, Inc. | Container and method for in-line analysis of protein compositions |
US20140322252A1 (en) * | 2013-04-26 | 2014-10-30 | Michael Ruff | Peptides for Treating Alzheimers's Disease and Related Conditions |
US20180344798A1 (en) * | 2017-05-31 | 2018-12-06 | Creative Bio-Peptides Inc. | Topically active peptides for treating cosmetic and dermatological conditions |
US11510961B2 (en) | 2019-12-19 | 2022-11-29 | Creative Bio-Peptides, Inc. | Methods and compositions for use of a chemokine receptor antagonist peptide to treat addiction, substance abuse disorders or symptoms thereof |
US20210244788A1 (en) * | 2020-02-06 | 2021-08-12 | Creative Bio-Peptides Inc. | Oral peptide antagonists of multiple chemokine receptors for reversing loss of synapses and dendritic spines |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS63501716A (ja) * | 1985-10-24 | 1988-07-14 | サウスウエスト・ファウンデ−ション・フォア・バイオメディカル・リサ−チ | 合成ペプチドおよびaidsおよびarcの診断ならびにワクチン注射へのその使用 |
JPH01502659A (ja) * | 1986-06-03 | 1989-09-14 | アメリカ合衆国 | T−4レセプターへの結合を阻害し免疫原として作用する小ペプチド類 |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6242564B1 (en) | 1986-06-03 | 2001-06-05 | Candace B. Pert | Treatment of tropical spastic paresis with peptide T |
US5276016A (en) * | 1986-06-03 | 1994-01-04 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Small peptides which inhibit binding to T-4 receptors and act as immunogens |
WO1987007614A1 (en) * | 1986-06-03 | 1987-12-17 | Pert Candace B | Small peptides which inhibit binding to t-4 receptors |
US5063206A (en) | 1988-12-16 | 1991-11-05 | The United States Of Americas As Represented By The Department Of Health And Human Services | Compositions having use as treatment of neuropsychiatric deficits |
US5739109A (en) | 1988-12-16 | 1998-04-14 | Advanced Immunit Inc. | Method of treating neuroinflammatory degenerative diseases |
US6011014A (en) | 1992-03-27 | 2000-01-04 | Advanced Immunit, Inc. | Peptide T and related peptides in the treatment of inflammation, including multiple sclerosis |
DK64592D0 (da) | 1992-05-14 | 1992-05-14 | Carlbiotech Ltd As | Peptider til terapeutisk behandling |
US5534495A (en) | 1993-05-25 | 1996-07-09 | Advanced Peptides And Biotechnology Sciences | Treatment of non-HIV neuropathic pain syndromes |
US5514670A (en) | 1993-08-13 | 1996-05-07 | Pharmos Corporation | Submicron emulsions for delivery of peptides |
US20040126811A1 (en) * | 2002-02-21 | 2004-07-01 | Thomas Boren | Helicobacter pylori sialic acid binding adhesin, saba and saba-gene |
US7390788B2 (en) | 2005-06-23 | 2008-06-24 | Pert Candace B | Peptide pharmaceutical compositions |
JP2008546803A (ja) | 2005-06-23 | 2008-12-25 | ラピッド・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド | 治療用ペプチドおよびワクチン |
-
2006
- 2006-06-23 JP JP2008518460A patent/JP2008546803A/ja active Pending
- 2006-06-23 EP EP06785485A patent/EP1893233A4/en not_active Withdrawn
- 2006-06-23 AU AU2006261133A patent/AU2006261133B2/en not_active Ceased
- 2006-06-23 CA CA002624957A patent/CA2624957A1/en not_active Abandoned
- 2006-06-23 BR BRPI0611927-1A patent/BRPI0611927A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2006-06-23 MX MX2007016573A patent/MX2007016573A/es active IP Right Grant
- 2006-06-23 WO PCT/US2006/024580 patent/WO2006138745A2/en active Application Filing
- 2006-06-23 US US11/426,301 patent/US7700115B2/en active Active - Reinstated
- 2006-06-23 KR KR1020087001808A patent/KR20080019720A/ko not_active Application Discontinuation
-
2010
- 2010-01-16 US US12/688,862 patent/US10071153B2/en active Active
-
2018
- 2018-08-03 US US16/054,455 patent/US10973906B2/en active Active
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS63501716A (ja) * | 1985-10-24 | 1988-07-14 | サウスウエスト・ファウンデ−ション・フォア・バイオメディカル・リサ−チ | 合成ペプチドおよびaidsおよびarcの診断ならびにワクチン注射へのその使用 |
JPH01502659A (ja) * | 1986-06-03 | 1989-09-14 | アメリカ合衆国 | T−4レセプターへの結合を阻害し免疫原として作用する小ペプチド類 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
JPN6011037082; Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America Vol.83, No.23, 1986, p.9254-9258 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP1893233A4 (en) | 2010-03-31 |
US10973906B2 (en) | 2021-04-13 |
US20100184705A1 (en) | 2010-07-22 |
AU2006261133A1 (en) | 2006-12-28 |
CA2624957A1 (en) | 2006-12-28 |
MX2007016573A (es) | 2008-10-17 |
US20060292167A1 (en) | 2006-12-28 |
AU2006261133B2 (en) | 2012-04-05 |
US7700115B2 (en) | 2010-04-20 |
KR20080019720A (ko) | 2008-03-04 |
BRPI0611927A2 (pt) | 2011-08-16 |
WO2006138745A2 (en) | 2006-12-28 |
WO2006138745A3 (en) | 2007-11-29 |
US10071153B2 (en) | 2018-09-11 |
US20190000964A1 (en) | 2019-01-03 |
EP1893233A2 (en) | 2008-03-05 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2008546803A (ja) | 治療用ペプチドおよびワクチン | |
Liu et al. | HIV entry inhibitors targeting gp41: from polypeptides to small-molecule compounds | |
US8110203B2 (en) | Adjuvant comprising non-toxic cross-linked muramyl dipeptide (MDP) microparticles derived from Propionibacterium acnes | |
JP3369246B2 (ja) | 遺伝的に分岐したhiv−1分離株を中和する抗体誘導能を有するペプチド | |
Yang et al. | Characterization of the outer domain of the gp120 glycoprotein from human immunodeficiency virus type 1 | |
DE69133242T2 (de) | Peptide zur verwendung in impfung und anregung von antikörperbildung gegen menschliches immunschwäche virus | |
CN1930184B (zh) | 新型tat复合物,及包含其的疫苗 | |
Fiorentini et al. | Synthetic peptide AT20 coupled to KLH elicits antibodies against a conserved conformational epitope from a major functional area of the HIV-1 matrix protein p17 | |
AU2017251715A1 (en) | Antibody recognizing arbitrarily designed epitope of three or more amino acid residues in a peptide and method of generating thereof | |
AU2006200454B2 (en) | Compositions and methods for treating viral infections | |
Giannecchini et al. | Antibodies generated in cats by a lipopeptide reproducing the membrane-proximal external region of the feline immunodeficiency virus transmembrane enhance virus infectivity | |
Rey-Cuillé et al. | HIV-1 neutralizing antibodies elicited by the candidate CBD1 epitope vaccine react with the conserved caveolin-1 binding motif of viral glycoprotein gp41 | |
WO2007020243A2 (de) | Impfstoff auf basis virusneutralisierender antikörper | |
Kim et al. | Enhancing HIV-1 Neutralization by Increasing the Local Concentration of Membrane-Proximal External Region-Directed Broadly Neutralizing Antibodies | |
US10660951B2 (en) | Antibody recognizing arbitrarily designed epitope of three or more amino acid residues in a peptide and method of generating thereof | |
US20070003565A1 (en) | Use of hab18g/cd147 molecule as target for antiviral antagonists and thus obtained antiviral antagonist | |
JPH0748276A (ja) | Hiv感染症予防ワクチンおよびその製造法 | |
EP1757304A1 (en) | Pharmaceutical composition and its use for the prophylactic or therapeutic treatment of retroviral diseases | |
CA2111681A1 (en) | Mimic peptides of gp120 | |
AU2004201322A1 (en) | Compositions and methods for treating viral infections |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20080918 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20080918 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20090120 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20110715 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20111017 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20111024 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20111115 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20111122 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20111215 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20111222 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120116 |
|
A524 | Written submission of copy of amendment under section 19 (pct) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A524 Effective date: 20120116 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20120117 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20120809 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20121108 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20121115 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20130212 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20130902 |