JPH0149267B2

JPH0149267B2 -

Info

Publication number: JPH0149267B2
Application number: JP16548983A
Authority: JP
Inventors: Koichi Yokoi; Hiroshi Hasegawa; Masa Narita; Takemitsu Asaoka; Kenichi Kukita; Seiji Ishizeki; Toshiaki Nakajima
Original assignee: SSP Co Ltd
Current assignee: SSP Co Ltd
Priority date: 1983-09-08
Filing date: 1983-09-08
Publication date: 1989-10-24
Also published as: JPS6056960A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はフレデリカマイシンＡの新規な誘導
体、更に詳細には、次の一般式（）（式中、Ｒはアルカノイル基又は低級アルキル
基、低級アルコキシ基もしくはハロゲン原子が置
換することのあるベンゾイル基を示す）で表わされるロイコテトラアシルテトラハイドロ
フレデリカマイシンＡに関する。従来、ストレプトミセスグリセウス（Stre−
Ptomyces−griseus）FCRC−48の培養物から次
式（）で表わされる抗腫瘍抗生物質、フレデリカマイシ
ンＡ〔FredericamycinA（NSC−305263）〕が単離
されることが知られている〔J.Antibiotics34巻、
1389〜1401頁（1981）及び同34巻、1402〜1407頁
（1981）〕。しかしながら、このフレデリカマイシンＡは抗
菌作用が弱く、また不安定であるという難点があ
る。そこで本発明者はフレデリカマイシンＡの斯
かる欠点を克服せんと、種々の誘導体を合成し、
その薬理作用及び安定性を検討していたところ、
上記式（）で表わされるロイコテトラアシルテ
トラハイドロフレデリカマイシンＡが優れた抗腫
瘍作用を有し、しかもフレデリカマイシンＡに比
較して極めて安定であることを見出し本発明を完
成した。従つて、本発明は制癌剤として有用なロイコテ
トラアシルテトラハイドロフレデリカマイシンＡ
を提供するものである。本発明のロイコテトラアシルテトラハイドロフ
レデリカマイシンＡは、フレデリカマイシンＡ
（）を適当な還元剤で還元した後、これをアシ
ル化することによつて製造される。還元は通常の
還元剤を使用して行なわれるが、例えばパラジウ
ム付活性炭、酸化白金等の触媒の存在下、水素ガ
スを通じて接触還元するのが好ましい。アシル化
は、得られた還元体に、通常のアシル化法によつ
て、ROH（Ｒは前記した意味を有する）で表わさ
れるカルボン酸又はその反応性誘導体を反応させ
ることによつて行なわれる。ROHで表わされる
カルボン酸の例としては、脂肪族カルボン酸、安
息香酸、及び低級アルキル基、低級アルコキシ
基、ハロゲン原子などの置換基を有する安息香酸
等が挙げられる。またカルボン酸の反応性誘導体
としては、酸ハライド、酸無水物、混合酸無水
物、活性エステル等が使用され、この場合上記還
元体に対し、５〜20倍モル当量のカルボン酸誘導
体を用いて、例えばビリジン等の溶媒中、室温で
１〜48時間反応させるのが好ましい。またジシク
ロヘキシルカルボジイミド等の縮合剤を用いて上
記還元体とカルボン酸とを直接反応させることも
できる。このようにして得られた本発明の代表的化合物
について、その抗腫瘍作用および安定性を試験し
た結果は次のとおりである。抗腫瘍作用ロイコテトラアセチルテトラハイドロフレデリ
カマイシンＡのマウス白血病Ｐ−388およびエー
ルリツヒカルシノーマ（Ehrlich）に対する治療
効果を下記方法により試験した。結果を第１表に
示す。なお表中の延命効果は、無処理群の生存日
数（Ｃ）に対する治療群の生存日数（Ｔ）の比を
百分率を以つて表わした。実験方法： (i) マウス白血病Ｐ−388 １×10⁶個のＰ−388細胞をCDF₁マウス（〓、
日本チヤールズ・リバー）の腹腔内に移殖し、
24時間後よりロイコテトラアセチルテトラハイ
ドロフレデリカマイシンＡを１日１回、計10回
腹腔内に投与した。 (ii) Ehrlich ５×10⁶個の腫瘍細胞をICRマウス（♀、日
本クレア）の腹腔内に移殖し、24時間後より被
検化合物を１日１回、計10回腹腔内に投与し
た。

【表】安定性本発明のロイコテトラアセチルテトラハイドロ
フレデリカマイシンＡ及びフレデリカマイシンＡ
の水溶液中での安定性を下記方法により試験し
た。結果を第２表に示す。実験方法：被検化合物をジメチルスルホキシドに溶かし、
生理食塩水を用いて希釈し、被検化合物の最終濃
度を10μg／mlに調整した。この被検液につき、
高速液体クロマトグラフ法（HPLC法）により所
定時間後の被験化合物の残存率を測定した。

【表】次に実施例を挙げて説明する。実施例１フレデリカマイシンA0.05gをテトラハイドロ
フラン30mlに溶解し、10％パラジウム炭素0.05g
を加え、室温にて撹拌下接触還元を行つた。10時
間反応後、反応液に窒素気流中ピリジン10mlおよ
び無水酢酸１mlを加え、さらに室温で１時間撹拌
した。この反応液を過し、液を冷却したｎ−
ヘキサン中に撹拌しながら加え、生じた沈殿を
取した。この沈殿物をクロロホルム−酢酸エチル
混液より再結晶すると、ロイコテトラアセチルテ
トラハイドロフレデリカマイシンＡ〔化合物１；（）式中、Ｒ＝−COCH₃〕の黄
色結晶0.53g（収率80％）が得られた。融点 273℃（分解）紫外線吸収スペクトル λジオキサン maxnm（ε） 241（51300）、287（68400）、338（17100）、352
（20000）（第１図）赤外線吸収スペクトル ν^KBr _naxcm^-1 1780、1740、1715、1660、1650、1620 （第２図） ¹H−NMRスペクトル（δppm） d₆−DMSO中、TMSを内部標準として90MHz
で測定した。 12.96（ｓ、1H）、11.52（ｓ、1H）、7.87（ｓ、
1H）、6.90（ｓ、1H）、6.35（ｓ、1H）、3.96（ｓ、
3H）、3.16（ｔ、2H）、0.80（ｔ、3H）（第３図）マススペクトル（EI、70eV）ｍ／z713（M⁺）元素分析値（％） C₃₈H₃₅NO₁₃（分子量713.69）
としてＣＨＮ実験値 63.93 4.95 1.93 理論値 63.95 4.94 1.96 実施例２〜３実施例１と同様にして次の化合物を得た。尚化
合物は（）式中のＲで表示した。化合物２融点 255〜256℃、黄色結晶紫外線吸収スペクトル λジオキサン maxnm（ε） 238（51300）、287（64900）、338（15900）、352
（19000）赤外線吸収スペクトル ν^KBr _naxcm^-1 1780、1745、1715、1660、1655、1620 ¹H−NMRスペクトル（δppm）重クロロホルム中、TMSを内部標準として
90MHzで測定した。 12.02（ｓ、1H）、10.48（ｂ・ｓ、1H）、7.15
（ｓ、1H）、6.75（ｓ、1H）、6.14（ｓ、1H）、3.89
（ｓ、3H）、3.21（ｔ、2H）、2.67（ｑ、8H）、2.42
（ｍ、4H）、1.7〜1.1（ｍ、6H）、1.31（ｔ、12H）、
0.73（ｔ、3H）マススペクトル（EI、70eV）ｍ／z769（M⁺）化合物３融点 175〜176℃、黄色結晶紫外線吸収スペクトル λジオキサン maxnm（ε） 238（52700）、287（65600）、338（16100）、352
（19100）赤外線吸収スペクトル ν^KBr _naxcm^-1 1780、1745、1715、1660、1655、1620 ¹H−NMRスペクトル（δppm）重クロロホルム中、TMSを内部標準として
90MHzで測定した。 11.98（ｓ、1H）、10.44（ｂ・ｓ、1H）、7.13
（ｓ、1H）、6.75（ｓ、1H）、6.14（ｓ、1H）、3.89
（ｓ、3H）、3.21（ｔ、2H）、2.63（ｔ、8H）、2.43
（ｍ、4H）、2.0〜0.7（ｍ、42H）、0.72（ｔ、3H）実施例４〜５実施例１と同様にして次の化合物を得た。尚化
合物は（）式中のＲで表示した。化合物４融点 229〜230℃、黄色結晶紫外線吸収スペクトル λジオキサン maxnm（ε） 236（82200）、287（69800）、339（16900）、352
（20300）赤外線吸収スペクトル ν^KBr _naxcm^-1 1750、1715、1660、1650、1620 ¹H−NMRスペクトル（δppm）重クロロホルム中、TMSを内部標準として
90MHzで測定した。 12.00（ｂ・ｓ、1H）、9.70（ｂ、1H）、7.89（ｄ、
8H）、7.33（ｓ、1H）、7.06（ｍ、12H）、6.63（ｓ、
1H）、6.07（Ｓ、1H）、3.90（ｓ、3H）、3.10（ｔ、
2H）、2.41（ｍ、4H）、1.7〜1.0（ｍ、6H）、0.79
（ｔ、3H）化合物５融点 300℃以上、黄色結晶紫外線吸収スペクトル λジオキサン maxnm（ε） 242（101400）、286（73500）、338（17800）、352
（21200）赤外線吸収スペクトル ν^KBr _naxcm^-1 1750、1720、1660、1650、1620 ¹H−NMRスペクトル（δppm）重クロロホルム中、TMSを内部標準として
90MHzで測定した。 12.06（ｂ、1H）、9.12（ｂ、1H）、7.81（ｄ、
8H）、7.34（ｓ、1H）、7.11（ｄ、8H）、6.68（ｓ、
1H）、6.10（ｓ、1H）、3.93（ｓ、3H）、3.14（ｔ、
2H）、2.43（ｍ、4H）、1.7〜1.1（ｍ、6H）、0.82
（ｔ、3H）実施例６〜７実施例１と同様にして次の化合物を得た。尚化
合物は（）式中のＲで表示した。化合物６融点 289〜290℃、黄色結晶紫外線吸収スペクトル λジオキサン maxnm（ε） 239（107000）、286（78300）、337（16600）、351
（20200）赤紫外線吸収スペクトル ν^KBr _naxcm^-1 1745、1715，1655、1645、1610 ¹H−NMRスペクトル（δppm）重クロロホルム中、TMSを内部標準として
90MHzで測定した。 12.10（ｂ、1H）、9.82（ｂ、1H）、7.79（ｄ、
8H）、7.34（ｓ、1H）、6.88（ｄ、8H）、6.68（ｓ、
1H）、6.11（ｓ、1H）、3.90（ｓ、3H）、3.11（ｔ、
2H）、2.42（ｍ、4H）、2.26（ｓ、12H）、1.9〜1.1
（ｍ、6H）、0.80（ｔ、3H）化合物７融点 257〜259℃、黄色結晶紫外線吸収スペクトル λジオキサン maxnm（ε） 261（91500）、277（93100）、337（14300）、351
（17700）赤外線吸収スペクトル ν^KBr _naxcm^-1 1745、1715、1655、1650、1615 ¹H−NMRスペクトル（δppm）重クロロホルム中、TMSを内部標準として
90MHzで測定した。 12.10（ｂ、1H）、9.60（ｂ、1H）、7.86（ｄ、
8H）、7.34（ｓ、1H）、6.68（ｓ、1H）、6.56（ｄ、
8H）、6.12（ｓ、1H）、3.91（ｓ、3H）、3.76（ｓ、
6H）、3.74（ｓ、6H）、3.12（ｔ、2H）、2.43（ｍ、
4H）、1.9〜1.1（ｍ、6H）、0.81（ｔ、3H）。

【図面の簡単な説明】

第１図はロイコテトラアセチルテトラハイドロ
フレデリカマイシンＡの紫外線吸収スペクトル、
第２図は同物質の赤外線吸収スペクトル、第３図
は同物質の ¹H−NMRスペクトルを示す図面で
ある。

Claims

【特許請求の範囲】１次の一般式（）（式中、Ｒはアルカノイル基又は低級アルキル
基、低級アルコキシ基もしくはハロゲン原子が置
換することのあるベンゾイル基を示す）で表わさ
れるロイコテトラアシルテトラハイドロフレデリ
カマイシンＡ。