JPH01250355A

JPH01250355A - １―アシル―２―ピラゾリン誘導体の製造法

Info

Publication number: JPH01250355A
Application number: JP63309939A
Authority: JP
Inventors: Hiroyuki Yamashita; 博之山下; Kunio Okumura; 邦雄奥村; Hajime Iizuka; 肇飯塚; Norio Oto; 大戸　範雄
Original assignee: Mitsui Toatsu Chemicals Inc
Current assignee: Mitsui Toatsu Chemicals Inc
Priority date: 1987-12-17
Filing date: 1988-12-09
Publication date: 1989-10-05
Anticipated expiration: 2009-01-12
Also published as: JPH062743B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】産」しヒ曵Ｕ汰！− 本発明は、１−アシル−２−ピラゾリン誘導体の新規な
製造法に関するものである。

ｌ−アシル−２−ピラゾリン誘導体は抗脳浮腫活性を有
し、医薬品およびその中間体として有用な化合物である
。

来の　　と２−ピラゾリン誘導体の１位アシル体は、２−ピラゾリ
ン誘導体に酸クロライドまたは酸無水物を作用させる方
法によって製造できる。

本発明者らは抗脳浮腫活性を有する１−アシル−２−ピ
ラゾリン誘導体を創製しく特願昭６３−１４６８５０）
　。

上記の方法により該化合物を合成している。

しかしながら、このような製造方法は、原料として用い
る２−ピラゾリン誘導体の合成法とその不安定性に問題
がある１例えば、５−フェニル−２−ピラゾリンは、シ
ンナムアルデヒドにとドラジンを作用させることにより
合成されるが、ヒドラジン１分子に対してシンナムアル
デヒド２分子が脱水縮合したアジンの副生を抑えるため
、シンナムアルデヒドに対してヒドラジンを大過剰に使
用する必要があり、さらに未環化物であるシンナムアル
デヒドヒドラゾンが残り、目的とする５−フェニル−２
−ピラゾリンの単離は困難である。また、５−フェニル
−２−ピラゾリンは反応中、　あるいは塩基の存在下に
３−フェニル−２−ピラゾリンへ異性化することがあり
、空気酸化によって５−フェニルピラゾールとなること
も知られている（Ｓ、　Ｇ、　Ｂｅｅｃｈら、Ｊ、　　
Ｃｈｅｗ、　　Ｓｏｃ、、４６８６（１９５２））。

本発明の課題は、上記のような有用化合物である１−ア
シル−２−ピラゾリン誘導体を、副生物の生成や中間生
成物の安定性の問題を解消した新規な方法で製造する方
法を提供することである。

１　　を　　するための手本発明者らは、上記課題の解決のため、不安定で合成お
よび保存に問題のある２−ピラゾリン誘導体を経ないｌ
−アシル−２−ピラゾリン誘導体の合成法を鋭意検討し
、アシルヒドラゾン誘導体の加熱環化により１−アシル
−２−ピラゾリン誘導体を製造する新規な方法を見出し
、本発明を完成するに到った・本発明の方法で使用する原料化合物は、一般式（式中　
ｎｌは水素原子、ピリジル、ピラジニル、アルキル基、
アリール基またはアルコキシル基を、Ｒ８、Ｒ３および
Ｒ４は水素原子、フリル、ピリジル。

アルキル基またはアリール基を示す、）で表されるアシ
ルヒドラゾン誘導体である。

具体的には、シンナムアルデヒドヒドラゾン、シンナム
アルデヒドアセチルヒドラゾン、シンナムアルデヒドエ
トキシカルボニルヒドラゾン、シンナムアルデヒドニコ
チノイルヒドラゾン、シンナムアルデヒド−２−フリル
カルボニルヒドラゾン、オルトメトキシシンナムアルデ
ヒドニコチノイルヒドラゾン、クロトンアルデヒドニコ
チノイルヒドラゾン、クロトンアルデヒドイソニコチノ
イルヒドラゾン、クロトンアルデヒドニコチノイルヒド
ラゾン、クロトンアルデヒドピラジニルカルボニルヒド
ラゾン、アクロレインニコチノイルヒドラゾン、ベンザ
ルアセトンアセチルヒトラドン。

２−フリルアルデヒドニコチノイルヒドラゾン、２−メ
チルシンナムアルデヒドニコチノイルヒドラゾン、　ベ
ンザル−２−フリルメチルケトンアセチルヒドラゾン、
２−フェニルシンナムアルデヒドアセチルヒドラゾン、
２−メチルアルデヒドホルミルヒドラゾンが例示される
。

このような化合物は、一般式（ｍ）Ｒ’ＣＮＨＮＨ。

占　　　　　　　　　　（ＩＩＩ）（式中　ｎＬは水素原子、ピリジル、ピラジニル。

アルキル基、アリール基またはアルコキシル基を示す、
）で表されるアシルヒドラジンと一般式（ｍＶ）（式中
、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は水素原子、フリル、ピリジル
、アルキル基またはアリール基を示す、）で表されるα
、β−不飽和不飽和ニルボニル化合物水縮合により容易
に得られる。

本発明の方法は、このようなアシルヒドラゾン誘導体を
環化反応させて製造する。

反応は、溶媒の不存在下または存在下に実施する。溶媒
の存在下で反応を実施する場合、使用する溶媒としては
、ジクロロベンゼン、ナフタリン、ビフェニル、キノリ
ン、ビベンジル、ジフェニルエーテル、ジグライム、ニ
トロベンゼンなどの不活性溶媒が使用できる。これらの
溶媒の使用量は特に限定はなく、反応を有効に実施でき
る範囲で使用すればよい０通常、原料化合物に対して、
２〜２０倍量で使用される。

反応温度は、１５０〜３００℃の範囲が好ましく、より
好ましくは、２００〜２５０℃の範囲である。

反応は、反応雰囲気は特に限定されないが１反応液の着
色が抑制できる点で窒素雰囲気下で実施するのがより好
ましい。

以上のような方法で反応させることにより、−般式（Ｉ
Ｉ）で表される１−アシル−２−ピラゾリン誘導体が得られ
る。

また、本発明の方法において、原料として使用する前記
一般式（１）の化合物は、一般式（Ｉ［［）で表される
アシルヒドラジンと一般式（ＩＶ）で表されるα、β−
不飽和不飽和ニルボニル化合物し、無溶媒あるいは不活
性溶媒中で１５０〜３００℃に加熱することにより得ら
れるので、この方法で一般式（Ｉ）で表されるアシルヒ
ドラゾン誘導体を生成させ、反応液からこれを単離する
ことなく直接に、環化反応を行い一般式（ｎ）で表され
る１−アシル−２−ピラゾリン誘導体を得ることもでき
る。

このような反応で得られる目的生成物は、再結晶、カラ
ムグロマトグラフイー等の通常の方法で単離することが
できる。

効果本発明は、不安定な２−ピラゾリン誘導体を経ず。

アシルヒドラゾン誘導体の加熱環化という極めて簡単な
方法によって、抗脳浮腫活性を有するｌ−アシル−２−
ピラゾリン誘導体を合成することができ、工業的大量生
産に対して特に優れた製造法である。

１胤■ 以下、本発明を実施例により詳細に説明する。

実施例１１−ベンゾイル−５−フェニル−２−ピラゾリンの合成
シンナムアルデヒド１３．２ｇを含有する２００ｍｆｆ
１メタノール溶液にベンゾイルヒドラジン１３．６ｇを
加え。

室温で３０分間攪拌した。析出晶を濾取、乾燥してシン
ナムアルデヒドベンゾイルヒドラゾン２２ｇ（ｍｐ１９
２〜１９４℃）を得た。

次に、シンナムアルデヒドベンゾイルヒドラゾン５ｇを
２０醜ｇのジフェニルエーテル中に懸濁し、２２０℃で
３時間攪拌した。冷却後１反応液を１００■Ｑのヘキサ
ン中に注ぎ、不溶物を濾取し、メタノール−水から再結
晶して目的物１−ベンゾイル−５−フェニル−２−ピラ
ゾリン３．８ｇ（朧Ｐ１０５〜１０６℃）を得た。

実施例２１−アセチル−５−フェニル−２−ピラゾリンの合成シ
ンナムアルデヒド１．３ｇとアセチルヒドラジン０．８
ｇを１０ｍ１２のジフェニルエーテル中に加え、徐々に
加熱し３０分間で２２０℃とした。続いて同温度で３時
間攪拌した。冷却後、反応液をそのままシリカゲルクロ
マトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝　１００
／　ｌ）で分離し、目的物の１−アセチル−５−フェニ
ル−２−ピラゾリン１．２ｇを淡黄色油状物として得た
。

実施例３１−ニコチノイル−５−メチル−２−ピラゾリンの合成
ニコチン酸ヒドラジド２２ｇをメタノール５０１〇中に
懸濁し、クロトンアルデヒド１３．２ｍｍを滴下し室温
で３０分間攪拌した。メタノールを減圧留去し、残渣を
エーテルで洗浄し、濾取、乾燥して２７．５゜のクロト
ンアルデヒドニコチノイルヒドラゾン（■ｐ：　１４４
〜１４５℃）を得た。

このヒドラゾン１９ｇをビフェニルエーテル５０ｍｆｆ
１に懸濁し、バス塩２００〜２２０℃で３時間攪拌した
。

冷却後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣ
Ａ３　：　Ｈｅ’ｌｌ　＝１００／　１）で精製し、１
−ニコチノイル−５−メチル−２−ピラゾリン８．０ｇ
を油状物として得た。

ｂρ：１４３〜１４５℃７０．３ｍｍＨｇ実施例４１−ピラジニルカルボニル−５−メチル−２−ピラゾリ
ンの合成ニコチン酸ヒドラジド９ｇをメタノール５０−Ω中に懸
濁し、クロトンアルデヒド５．６円を滴下しながら室温
で３０分間攪拌した。メタノールを減圧留去し、エーテ
ルで残渣を洗浄し、濾取、乾燥してクロトンアルデヒド
ピラジニルカルボニルヒドラゾン１１．２ｇを得た。１
２１９２〜１９４℃このヒドラゾン３．８ｇをジフェニ
ルエーテル１Ｏａｆｉに懸濁し、バス塩２００〜２２０
℃で３時間攪拌した。

冷却後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エ
チル）で精製し１−ピラジニルカルボニル−５−メチル
−２−ピラゾリン１．４ｇを得た。醜ｐ７７〜７９℃実
施例５〜１５実施例工ないし４と同様にして１次の化合物を合成した
。

ｌ−エトキシカルボニル−５−フェニル−２−ピラゾリ
ン：収率６７％、油状物。

１−ニコチノイル−５−フェニル−２−ピラゾリン：収
率８２％、■ｐ１００〜１０２℃。

１−（２−フリルカルボニル）−５−フェニル−２−ピ
ラゾリン：収率５１％、腸ρ１３６〜１３７℃。

１−ニコチノイル−５−（２−メトキシフェニル）−２
−ピラゾリン：収率７１％、■ｐ９３〜９５℃。

１−ニコチノイル−２−ピラゾリン：収率７８％、１２
８１〜８２℃。

１−アセチル−３−メチル−５−フェニル−２−ピラゾ
リン：収率６６％、油状物。

１−ニコチノイル−５−（２−フリル）−２−ピラゾリ
ン：収率４８％、履ｐ９１〜９３℃。

ｌ−ニコチノイル−４−メチル−５−フェニル−２−ピ
ラゾリン：収率５２％、油状物。

代理人　弁理士　戸　１）親　男

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、Ｒ＾１は水素原子、ピリジル、ピラジニル、ア
ルキル基、アリール基またはアルコキシル基を、Ｒ＾２
、Ｒ＾３およびＲ＾４は水素原子、フリル、ピリジル、
アルキル基またはアリール基を示す。）で表されるアシ
ルヒドラゾン誘導体を加熱環化することを特徴とする一
般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II）（式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４は、一般
式（ I ）の場合と同じ意味である。）で表される１−
アシル−２−ピラゾリン誘導体の製造法。