JPH01228979A - 新規ゲルマクラン誘導体及び制癌剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は新規ゲルマクラン誘導体および制癌剤に関する
。

〔発明の背景〕

従来、癌化学療法剤として、アルキル化剤（ナイトログ
エンマスタード類、エチレンイミン類、スルホン酸エス
テル類）、代謝拮抗物質（葉酸拮抗剤、プリン拮抗剤、
ピリミジン拮抗剤）、植物性核分裂前（コルセミド、ビ
ンブラスチン等）、抗生物質（ザルコマイシン、カルチ
ノフィリン、マイトマイシン等）、ホルモン類（副腎ス
テロイド、男性ホルモン、女性ホルモン）及びポルフィ
リン錯塩（マーフィリン、Ｃ０ＰＰ）等が用いられてい
る。しかしながら、その殆どは、細胞毒型の物質であり
、重大な副作用を呈するため、低毒性で優れた制癌活性
を有する制癌剤の開発が強く望まれている。

本発明者らは、上記趣旨に鑑み、低毒性で制癌性を有す
る物質を動・植物、微生物界の広い生物範囲から探索を
行なってきたが、ビクラスマ・ジャバニカＢ　Ｌ　（Ｐ
ｉｃｒａｓｍａ　’ａｖａｎｉｃａ　ＢＬ）　　（イン
ドネシア塩、Ｐａ１ｔ　ｐａｉｔａｎ　）より抽出され
た新規ゲルマクラン誘導体が優れた制癌活性を有するこ
とを見出し、本発明を完成したものである。

ビクラスマ・ジャバニカＢＬは、インドネシアに自生す
る植物であり、インドネシアでは古来よりその葉を化膿
性疾患の治療に用いていたと言われている。

〔発明が解決しようとする課題〕

本発明の目的は、よりすぐれた制癌活性を有する新規な
化合物を提供することにある。又、本発明の目的は、低
毒性ですぐれた制癌活性を有する制癌剤を提供すること
にある。

〔課題を解決するための手段〕

本発明は、下記の式（１）または（ＩＩ）で表される新
規ゲルマクラン誘導体ならびにこれらの化合物の少なく
とも一種を有効成分とする制癌剤を提供するものである
。

（Ｉ） （ｎ） 本発明の制癌剤の有効成分であるゲルマクラン誘導体は
、後述の理化学的性質を示し、ピクラスマ・ジャバニカ
ＢＬより抽出・単離される。以下、その抽出・単離方法
の一例を示す。

ピクラスマ・ジャバニカＢＬの乾燥した葉を９０％Ｅｔ
ＯＨで抽出し濃縮後ＨＰ−２０及びシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーにて分画し、活性のあった分画を更に
ＨＰＬＣ（ヌクレオシル５０−５、ヘキサン：酢酸エチ
ル）にて精製することにより、主要活性成分である新規
ゲルマクラン誘導体（１）及び（ＩＩ）を単離した。（
１）及び（Ｉ［）の化学構造式はＭＳ、ｌＲ１１Ｈ及び
１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルデータにより上式の様に決定
した。

化合物（Ｉ）：無定形 ＭＳ：ｍ／ｚ ３４８　（Ｍ”　）　　　Ｃｌ９８２４０１１３６００
　いす）、　　３４６０　　（Ｗ）。

２９５５　　（ｍ）、　　２９３０　　（ｗ）。

１７６５　　（ｓ）、　　１７３０　　（ｓ）。

１６５５　　（ｓ） ＵＶ　　λ＊ａｘｎＯ１（ε） ２４７　　（ε６０７３） 〔α〕。

一１５８″　（Ｃ＝１．６５．　　ＥｔＯＨ）’ＨＮＭ
Ｒ（４００ＭＨｚ　、　　ＣＤＣｊ！ｚ）内部標準ＴＭ
Ｓ １．０６（ｄ、　Ｊ＝７．ｌ　ｆｉｚ　　　　　　　、
３Ｈ）１．０７（ｄ、　Ｊ−７，１Ｈｚ　　　　　　　
、３）１）１．５４（ｓ、　　　　　　　　　　　　、
３）１）１．９６（ｄ、Ｊ−１，７）１ｚ　　　　　　
　、３Ｈ）１．９９（ｄｄ、　Ｊ−９，８，１４，１Ｈ
ｚ　　　　、１Ｈ）２．２８　（ｓ　、　　　　　　　
　　　　　、　０Ｈ）２’、４３（ｍ、　　　　　　　
　　　　　、ＩＨ）２．４５（ｄｄ、　Ｊ＝６．４．１
４．１　Ｈｚ　　　　、ＬＨ）３．５４　（ｎ＋、　　
　　　　　　　　　　、　ＩＨ）５．３５（ｄｄｄ、　
Ｊ＝３．２．６．４．９．８　Ｈｚ　、ＬＨ）５．４０
（ｂｒ、ｄ、　Ｊ＝１．０．９．３　Ｈｚ　　　、ＬＨ
）５．８０（ｄ、　　Ｊ＝１．７　Ｈｚ　　　　　　　
　　　、ＩＮ）５．８６（ｄｄ、　　Ｊ＝１．７．　９
．３　　Ｈｚ　　　　　　、ＬＨ）６．２４（ｄ、Ｊ・
１６．８　　Ｈｚ　　　　　　　　　　、ＩＨ）６．３
５（ｄ、　　Ｊ＝１．７　　Ｈｚ　　　　　　　　　　
、ＬＨ）６．９２（ｄ、　　Ｊ＝１６．８　Ｈｚ　　　
　　　　　　　、ＬＨ）１３ＣＮＭＲ（２５ＭＨｚ、　
　ＣＤＣｆｆ１ｉ）内部標準ＴＭＳ １８．５．１８．７．１９．５．２８．６．３３．９．
４６．９゜４８．１．７１．７．７４．０．７６．０．
１２４．３．１２９．４゜１３６．０．１３７．１．１
３８．７．１６０．８．１６９．８゜１７６．０．１９
７．０ 化合物（Ｅｌ） ＭＳ：ｍ／ｚ ３６８　（Ｍ”　）　　　ＣｌＪｚｓＯｔ３６１０　（
ｗ）　、　　３４７０　（ｗ）　。

２９８０　（ｍ）、２９４０　（ｗ）。

１７５５　（ｓ）、１７３０　（ｓ）。

ＵＶ　　λ、□帥（ε） ２０９　　（ε８５３０） 〔α〕。

一９９°　（Ｃ−０，７５，Ｅ　ｔ　ＯＨ）融点　　７
８〜８０°Ｃ ＩＨ−ＮＭＲ １，０６（ｄ、　　Ｊ−７，０Ｈｚ　　　　　　　　　
　、３Ｈ）１．０８（ｄ、　　Ｊ−７，０Ｈｚ　　　　
　　　　　　、３Ｈ）１、ＩＨｄ、　　Ｊ＝６．４　Ｈ
ｚ　　　　　　　　　、３Ｈ）１．４４（ｓ、　　　　
　　　　　　　　　　　　、３Ｈ）１．７８（ｄｄ、　
　Ｊ−１１，６，１４，３Ｈｚ　　　　、１Ｂ）１．８
５（ｄｄ、　　Ｊ＝１．５．　１３．１　Ｈｚ　　　　
　、ＬＨ）１．９６（ｄｄ、　　Ｊ＝５．２．　１４．
３　Ｈｚ　　　　　、ＩＨ）２．０４〜２．１５（ｎ＋
、　　　　　　　　　　　　、３）１）２．４０〜２．
４８（ｍ、　　　　　　　　　　　　、２Ｈ）４．０１
　（ｍ、　　　　　　　　　　　　　　　　、　ＬＨ）
４．２５（ｄｄ、　　Ｊ＝７．３．　８．９　Ｈｚ　　
　　　　、１）１）４．５７（ｄｄｄ、　　Ｊ−１，８
，６，７，１０，４）１ｚ　　、ＬＨ）５．５４（ｄ、
　　Ｊ＝２．７　Ｈｚ　　　　　　　　　　、１）１）
５．５９（ｄｄｄ、　　Ｊ＝３．１．　５．５．　１１
．６Ｈｚ　　、ＩＨ）６．２７（ｄ、　　Ｊ＝３．４　
Ｈｚ　　　　　　　　　　、１）１）１３ＣＮＭＲ １８，３，１８，７，１９，９，２４，９，３４，０，
３４，６゜３７．７．　４４．３．　４６．８．　４７
．７．　６９．９．　７８．４゜８１．６．　８１．８
．　１０５．６．　１２１．６．　１３７．１゜１６９
．７，１７６．４ いずれの化合物も、マウスに対し５０ｍｇ／ｋｇ連続投
与しても何ら毒性を認めない。

本発明の制癌剤は、経口及び非経口投与のいずれも使用
可能であり、経口投与する場合は、軟・硬カプセル剤又
は錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤として投与され、非経口
投与する場合は、水溶性懸濁液、油性製剤などの皮下或
いは静脈注射剤、点滴剤及び固体状又は懸濁粘稠液状と
して持続的な粘膜吸収が維持できるように生薬のような
剤型で投与され得る。

本発明の有効成分の製剤化は、界面活性剤、賦形剤、滑
沢剤、佐剤、及び必要に応じて腸溶性製剤とするために
医薬的に許容し得る被膜形成物質、コーティング助剤等
を用いて適宜行なうことができ、その具体例を挙げれば
、次のとおりである。

本発明の組成物の崩壊、溶出を良好ならしめるために、
界面活性剤、例えばアルコール、エステル類、ポリエチ
レングリコール誘導体、ソルビタンの脂肪酸エステル類
、硫酸化脂肪アルコール類等の１種又は２種以上を添加
することができる。

また、賦形剤として、例えば蔗糖、乳糖、デンプン、結
晶セルロース、マンニット、軽質無水珪酸、アルミン酸
マグネシウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウム、合成
珪酸アルミニウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウ
ム、リン酸水素カルシウム、カルボキシメチルセルロー
スカルシウム等の１種又は２種以上を組合せて添加する
ことができる。

滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、タ
ルク、硬化油等を１種又は２種以上添加することができ
、また矯味剤及び矯臭剤として、食塩、サッカリン、糖
、マンニット、オレンジ油、カンゾウエキス、クエン酸
、ブドウ糖、メントール、ユーカリ油、リンゴ酸等の甘
味剤、香料、着色料、保存料等を含有させてもよい。

懸濁剤、潤滑剤の如き佐剤としては、例えばココナツト
油、オリーブ油、ゴマ油、落花生油、乳酸カルシウム、
ベニバナ油、大豆リン脂質等を含有させることができる
。

また被膜形成物質としては、セルロース、［ｌＷ等の炭
水化物誘導体として酢酸フタル酸セルロース（ＣＰＡ）
、またアクリル酸系共重合体、二塩基酸モノエステル類
等のポリビニル誘導体としてアクリル酸メチル・メタア
クリル酸共重合体、メタアクリル酸メチル・メタアクリ
ル酸共重合体が挙げられる。

また、上記皮膜形成物質をコーティングするに際し、通
常使用されるコーティング助剤、例えば可塑剤の他、コ
ーティング操作時の薬剤相互の付着防止のための各種添
加剤を添加することによって皮膜形成剤の性質を改良し
たり、コーティング操作をより容易ならしめることがで
きる。なお、有効成分を皮膜形成物質を用いてマイクロ
カプセル化してから賦形剤等を混合した剤型としても良
い。

次に代表的な剤型における配合比は下記の通りである。

特に好ましい 範　　　　　囲 有効成分　　　０．１〜９０　　重量％　０．３〜１５
　　重量％状形剤　　　　１０〜９９．８〃８５〜９９
．４　　〃滑沢剤　　　　　Ｏ〜５０　　〃　　　０〜
２０〃界面活性剤　　　Ｏ〜５０　　〃　　　０〜２０
〃皮膜形成物質　０．１〜５０　　　〃０．３〜２０〃
特に好ましい賦形剤は、乳糖、結晶セルロース、カルボ
キシメチルセルロースカルシウムである。

また、投与量は、対象腫瘍を有効に治療するに十分な量
であり、腫瘍の注状、投与経路、剤型などによって左右
されるが、一般に、経口投与の場合、大人では１日当り
、約０．０１〜１００　ｍｇ／ｋｇ体重（小人では０．
０１〜６０■／ｋｇ体重）の範囲で、その上限は好まし
くは約５０１ｎｇ／ｋｇ体重、更に好ましくは約１０ｍ
ｇ／ｋｇ体重程度であり、非経口投与の場合、その上限
は約１０■／ｋｇ体重程度であり、好ましくは５　ｍｇ
　／　ｋｇ体重、更に好ましくは２ｍｇ／ｋｇ体重が適
当である。

次に、本発明化合物の制癌活性を確認した制癌性試験法
について述べる。

１０％の牛胎児血清を含有するＲＰＭ１１６４０培地に
ッスイ製）に、マウスの白血病細胞（Ｌ−１２１０）を
接種して培養し、細胞数が約１０Ｘ　１０５ｃｅｌｌｓ
　／ｍｌになった時点で上記培地で１０倍に希釈（１０
ｘ　１０’　ｃｅｌｌｓ　／ｍｌ）　Ｌ／、２ｍｊ２ず
つバイアルビンに分注する。次いで、各濃度の本発明化
合物のメタノール又はアセトン溶液を加え、ゴム栓をし
て３７°Ｃで培養し約４日後にトリパンブルーにて染色
後、生細胞数を計測する。供試細胞増殖の抑制率は次式
により求めた。

以下に本発明を実施例、製剤例及び試験例によって具体
的に説明する。

実施例１ ピクラスマ・ジャバニカＢ　Ｌ　（Ｐａｉｔ　ｐａｉｔ
ａｎ　）の乾燥葉１ｋｇを９０％エタノール３ｆｆｉ　
（１ｆｆｉＸ３回）で抽出し粗抽出物７８．３　ｇを得
た。

得られた粗抽出物４０ｇを分取し、ダイヤイオンＨＰ−
２０カラムクロマトグラフィー（水、メタノール混液）
を用いて７分画に分けた。これらのうち特に抗腫瘍活性
の高い（水、メタノール混液＝２０：８０）の分画から
３．７ｇを得た。

水、メタノール混液２０：８０の分画から得られた粗抽
出物から３ｇを分取し、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（酢酸エチル、ヘキサン混液）に付し、７分画（
Ａ、Ｂ、Ｃ，Ｄ、Ｅ、Ｆ。

Ｇ）に分けた。

Ｄ分画をＨＰ　Ｌ　Ｃ（（Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ５０−５
　（８φｘ３００））ヘキサン；酢酸エチル＝１：１３
．０ｍ１Ｚ分、室温１０分〕にて精製分離して化合物（
１）２００■を得た。

Ｅ分画をＨＰ　Ｌ　Ｃ（（Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ　５０−
５　（８φｘ３００））ヘキサン：酢酸エチル＝１：２
３．０ｍ１２／分、室温１０分〕にて精製分離して化合
物（ｎ）２００■を得た。

製剤例１（注射・点滴剤） 本発明化合物１０■を含有するように粉末ぶどう糖５ｇ
を加えてバイアルに無菌的に分配し、密封した上、窒素
、ヘリウム等の不活性ガスを封入して冷暗所に保存した
。使用前にエタノールに溶解し、０．８５％生理的食塩
水１００ｍｊ２を添加して静脈内注射とし、１日、１０
〜１００ｍｆｆを症状に応じて静脈内注射又は点滴で投
与する。

製剤例２（注射・点滴剤） 本発明化合物２ｍｇを用いて、製剤例１と同様の方法に
より軽瘤用静脈内注射則とし、１日、１０〜１００ｍｆ
を症状に応じて静脈内注射又は点滴で投与する。

製剤例３（腸溶性カプセル剤） 本発明化合物５ｇ、乳Ｐｔ２．４６ｇ及びヒドロキシプ
ロピルセルロース０．０４ｇを各々、とり、よく混合し
た後、常法に従って粒状に成形し、これをよく乾燥して
篩別してビン、ヒートシール包装などに適した顆粒剤を
製造した。次に、酢酸フタル酸セルロース０．５ｇ及び
ヒドロキシプロピルセルロースフタレ−）　０．５ｇを
溶解して被覆基材となし、前記顆粒を浮遊流動させつつ
この基材を被覆して腸溶性の顆粒材とした。この組成物
をカプセルに充填して腸溶性カプセル製剤１００個を製
造する。

試験例（制癌活性試験） 本発明化合物を用い、前記試験法によりマウス白血病細
胞の増殖抑制率（％）を算出したところ、第１表に示す
結果が得られた。

第　　１　　表 〔発明の効果〕 本発明の化合物は、低毒性で、かつすくれた制癌活性を
有ｒることがわかる。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）下記の式（ I ）または（II）で表されるゲルマ
   クラン誘導体。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（II）
2. （２）下記の式（ I ）または（II）で表される化合物
   の少なくとも一種を有効成分とする制癌剤。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（II）