JPH01213298A - 親水性ホスホリルグルコサミン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 褒吸Δ北吐 本発明は、天然リピドＡの生物活性が期待される新規な
親水性ホスホリルグルコサミン誘導体に関する。

発明の背景 一般に、ダラム陰性菌細胞壁外膜に局在するリボ多糖（
ＬＰＳと略称される）は内毒素の主成分として知られ、
抗腫瘍活性を含む様々な生理活性を有している。近年、
その活性本体がリビドＡにあることが見い出され、式： ［式中、Ｒ５は脂肪族アシル基、Ｒ４は水素または脂肪
族アシル基を意味する。］ で示される推定構造が提出されている。これは、β−１
，６°結合したグルコサミン糖骨格のアミノ基およびＣ
−３，３°位ヒドロキシル基に（Ｒ）−３−ヒドロキシ
ミリスチン酸がアミドおよびエステル結合し、さらにＣ
−を位とＣ−４°位にはリン酸を有する両親媒性のユニ
ークな分子構造をとり、２個のグルコサミン骨格の左側
は非還元性サブユニットと称される。

本発明者らは、リピドＡの特異な生物活性を発現する最
小構造並びに部位を究明する目的をもって、非還元側サ
ブユニットの様々な類縁体の合成を試みた。その結果、
これらの物質中には強弱の差はあるがリムスル活性、マ
イトゲン活性、腫瘍壊死因子誘発性、インターフェロン
誘発性などの天然リピドＡと類似の強い活性が見られる
ことを見出し、すでに特許出願を行なった（例えば、特
開昭６１−１２６０９３号、同６１−１２６０９４号、
同６１−１７２７６７号、同６２−１２９２９２号、同
６２−１２９２９３号）。

一方、細菌細胞壁の骨格を形成しているペプチドグリカ
ン部（特にヒトをはじめとする哺乳動物に寄生する細菌
のペプチドグリカン）にも多彩な生物活性（免疫調節作
用、発熱原性等）が存在していることが古くから知られ
ている。かかるペプチドグリカンの有する免疫増強活性
の最小単位については１９７４〜１９７５年フランスの
レドラーら（Ｌｅｄｅｒｅｒ　　ｅｔ　　ａｌ、　）、
および大阪大の小谷、芝らのグループにより、それがＮ
−アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミ
ン（以下、ＭＤＰと略す） Ｃ＝０ ■ Ｌ−Ａｌａ−Ｄ−ｉｓｏＧＩｎ （但し、ＡＣはアセチル基を表わす、、）であることが
明らかにされている。

ＭＤＰはその多彩な生物活性により、医薬品や免疫薬剤
としての用途が期待でき、とりわけ、そのｌ−デオキシ
体は無毒性親水性物質であって、ＭＤＰの副作用である
発熱原性を全く示さず、しかもアジュバント活性が甚だ
強いという利点を有しており、極めて有用な化合物であ
る。

本発明者らは、かかるＭＤＰのメチルエステルの１−デ
オキシ体をコハク酸および特定のアミノ酸を介してホス
ホリルグルコサミン誘導体に結合した式： ［式中、ｎは４．７またはＩＯを意味する］で示される
新規な親水性ホスホリルグルコサミン誘導体も天然リピ
ドＡの生物活性を有することを見出し、本発明を完成す
るに至った。

及乳盆肌丞 すなわち、本発明は式（１）で示される新規な親水性ホ
スホリルグルコサミン誘導体を提供するものである。

本発明の式（１）の化合物としては、 ２−アセトアミド−１，５−アンヒドロ−２−デオキシ
−６−０−［［２−デオキシ−２−（５−ヒドロキシテ
トラデカンアミド）−４−０−ホスホノ−５−０−（３
−（テトラゾカッイルオキシ）テトラデカノイル］−Ｄ
−グルコビラノース−６−オイル−３−（スクシニルア
ミノ）オクタノイル−５−０−（Ｄ−２−プロパノイル
−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミンメチルエステル）
−Ｄ−グルシトール ２−アセトアミド−１，５−アンヒドロ−２−デオキシ
−６−０−［［２−デオキシ−２−（５−ヒドロキシテ
トラデカンアミド）−４−０−ホスホノ−３−０−［３
−（テトラゾカッイルオキシ）テトラデカノイル］−Ｄ
−グルコビラノース−６−オイル］−５−（スクシニル
アミノ）ペンタノイル］−５−０−（Ｄ−２−プロパノ
イル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミンメチルエステ
ル）−Ｄ−グルシトールおよび ２−アセトアミド−１，５−アンヒドロ−２−デオキシ
−６−０−［［２−デオキシ−２−（５−ヒドロキシテ
トラデカンアミド）−４−０−ホスホノ−３−０−［３
−（テトラゾカッイルオキシ）テトラデカノイル］−Ｄ
−グルコビラノース−６−オイル］−１ｌ−（スクシニ
ルアミノ）ウンデカノイルコー３−Ｏ−（Ｄ−２−プロ
パノイル−し−アラニル−Ｄ−イソグルタミンメチルエ
ステル）−Ｄ−グルシトール が挙げられる。

本発明の式（１）の化合物には立体異性体が存在しうる
が、単離された異性体、異性体混合物いずれも本発明範
囲のものである。

本発明の式（Ｉ）の化合物は、公知の方法に従って、以
下の工程を経て製造できる。なお、以下の式中、Ｂｎは
ベンジル、ＲＯＭはベンジルオキシメチル、ＢｏＣはベ
ンジルオキシカルボニル、Ｃｌ４−０−Ｃ１，は３−（
テトラゾカッイルオキシ）テトラデカノイル、Ｃ，、−
ＯＨは３−ヒドロキシテトラデカノイルおよびｌ−デオ
キシＭＤＰは２−アセトアミド−１，５−アンヒドロ−
２−デオキシ−５−０−（Ｄ−２−プロパノイル−し−
アラニル−Ｄ−イソグルタミンメチルエステル）−Ｄ−
グルシトールを意味する。

６．４ すなわち、式（ＩＩ）の１−デオキシＭＤＰを保護した
特定のアミノ酸でエステル化し、得られた式（ＩＩＩ）
の化合物を水素添加してアミノ保護基を除去し、式ＣＮ
’）の化合物を得る。一方、公知の２−デオキシ−２−
アミノ−４，６−イツブロビリデンーβ−Ｄ−グルコピ
ラノシドから後記実施例１の工程（ａ）の操作により得
られた式（Ｖ）の化合物を無水コハク酸と反応さけて式
（Ｗ）の化合物を得、これを前記式（■）の化合物と常
法によりアミド化反応に付し、その後、通常の脱保護反
応に付すことにより式（Ｉ）の化合物を得ることができ
る。

本反応において出発物質として用いる１−デオキシＭＤ
Ｐ、グルコサミン誘導体およびアミノ酸は公知であるか
、公知の方法により製造することができる。

また、用いる保護基、その脱離も、特に限定するもので
はなく、公知の基、方法を採用でき、エステル化および
アミド化も公知の方法に従って行なうことができる。

実施例 以下に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明する。

実施例１ ２−アセトアミド−１，５−アンヒドロ−２−デオキシ
−６−０−［（２−デオキシ−２−［（３Ｒ）−３−ヒ
ドロキシテトラデカンアミド）−４−０−ホスホノ−３
−０−［（３Ｒ）−３−（テトラゾカッイルオキシ）テ
トラデカノイル］−Ｄ−グルコビラノース−６−オイル
］−３−（スクシニルアミノ）オクタノイル］−５−０
−（Ｄ−２−プロパノイル−し−アラニル−Ｄ−イソグ
ルタミンメチルエステル）−Ｄ−グルシトールの製造 （ａ）ベンジル　２−［（３Ｒ）−３−（ベンジルオキ
シメトキシ）テトラデカンアミド］−６−Ｏ−（３−カ
ルボキシプロパノイル）−２−デオキシ−４−０−ジフ
ェニルホスホノ−５−０−（（３Ｒ）−３−（テトラゾ
カッイルオキシ）テトラデカノイル］−β−Ｄ−グルコ
ピラノシド 出発物質として用いるベンジル　２−［：（３Ｒ）−３
−（ベンジルオキシメトキシ）テトラデカンアミド］−
２−デオキシ−４−〇−ジフェニルホスホノー３−０−
［（３ＴＩ）−３−（テトラゾカッイルオキシ）テトラ
デカノイル］−β−Ｄ−グルコピラノシドは、特開昭６
２−１２９２９２号に開示した２−デオキシ−２−（５
−ヒドロキシテトラデカノイルアミノ）−４−０−ホス
ホノ−３−０−［３−（テトラゾカッイルオキシ）テト
ラデカノイル］−Ｄ−グルコビラノースの中間体として
公知であり、公知化合物である２−デオキシ−２−アミ
ノ−４，６−イツプロピリデンーβ−Ｄ−グルコピラノ
シド（特開昭６１−２６３９９２号参照）より２−アミ
ノ基の３−（ベンジルオキシメトキシ）テトラデカノイ
ル化、３−ヒドロキシル基の３−（テトラゾカッイルオ
キシ）テトラデカノイル化および脱４．６−イソプロピ
リデン化を行ない、ついで６−ヒドロキシル基をトリチ
ル基で保護し、最後に脱トリチル化および４−ヒドロキ
シル基のジフェニルホスホリル化を行なうことにより得
られる。

この出発物質１．５２９をジククロエタンｌＯｘＱおよ
びピリジン０．１７ｊｌ１２の混合溶媒に溶解し、無水
コハク酸３．５６ｇを加え、攪拌下、１２時間加熱還流
した。ついで、反応液を塩化メチレン抽出し、塩化メチ
レン層を水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて脱水し、減
圧濃縮した。得られたシロップをカラムクロマトグラフ
ィー（ワコーゲルＣ−２００）に供し、ＣＨｔＣＩ２＊
／ＭｅＯＨ（２５０：１）溶出液により表記化合物１．
４４９Ｃ収率８８％）を得た。

［αコＤ＝−８．５８°　（ｃ＝　１．９８　、ＣＨＣ
ｌ２５）２８５０（ＣＨＩ、ＣＨＩ）、１７４０（Ｃ＝
０）、１６５０．１５６０（７ミド）、９６０（Ｐ−０
−Ｐｈ）、８００〜６８０（Ｐｈ） ＮＭＲデータ（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣ（！ｓ）δ：０．
８５〜０．９０（〜ｔ、９Ｈ，ＣＨｓ）、１，００〜１
．５３（ｎ＋、６４Ｈ，ＣＨｔ）、２．１４〜２．６０
（ＩＩｌ、１０Ｈ，Ｃ）（、Ｇｏ）、４．５２．４．５
８（２ｄ、２Ｈ。

Ｊｇｅｌ＝　１１．７２　Ｈｚ、ＣＨｙＣＨＯＢＯＭ）
、４゜５９．４．６７（２ｄ、２Ｈ，Ｊｇｅｍ＝６．５
９Ｈｚ。

Ｊ　３．４二Ｊｔ、３二ｔ　ＯＨｚ、Ｈ３）、７．１４
〜７゜３４（１１，２０Ｈ，Ｐｈ） （ｂ）Ｎ−［２−ｏ−［：２−アセトアミド−１，５−
アンヒドロ−６−Ｏ−（８−ベンジルオキシカルボニル
アミノオクタノイル）−２，３−ジデオキシ−Ｄ−グル
シド−ルー３−イル］−Ｄ−ラクトイル］−Ｌ−アラニ
ル−Ｄ−イソグルタミンメチルエステル ｌ−デオキシＭＤＰ５００ＨをＤ　Ｍ　Ｐ　／ジオキサ
ン（１：１）の混合溶媒５ｘＱに溶解し、ジメチルアミ
ノピリジン（以下、ＤＭＡＰと略す）６２ｍｇ、８−ベ
ンジルオキシカルボニルアミノカプリル酸３５９ｚ９お
よびＤＣＣ４２０ｘ９を加え、室温にて攪拌した。反応
終了後、反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をカラムク
ロマトグラフィーに付し、ＣＨｔＣ１２ｔ／ＭｅＯＨ（
３０’：１）溶出液より表記化合物６４８１９（収率８
３％）を得た。

［α］　　＝＋１７．１１０（ｃ＝０．８８８、ＣＨ，
ＣＩ２ｔ−ＭＣｌ２ｔ−：１））２８６０（ｃＨｔ、Ｃ
Ｈｓ）、１７４０（Ｃ＝Ｏ）、！７６０．１５４０（ア
ミド） ＮＭＲデータ（２７０ＭＨ２，ＣＤＣｌ２３．ＣＤ５Ｏ
Ｄ）δ：１．３７（ｄ、３Ｈ，ＪＭ８ｃＨ＝ｅ、ｆ３）
（ｚ。

ＭｅＣＨ）、１．４０（ｄ、３Ｈ，ＪＭｅＣ，′ニー６
．９６Ｈｚ。

ＭｅＣＨ）、１．９４（ｓ、３Ｈ，ＮＡｃ）、３．０６
（〜ｔ。

ＩＨ，Ｊ、、ｚｌ　１．３４Ｈｚ、Ｈ−１ａｘ）、３．
１１〜３．２０（ｍ、２Ｈ，ＣＨｌＮＨ２）、３．６９
（ｓ、３Ｈ，ＯＭｅ）、５．０８（Ｓ、２Ｈ，ＣＨｌＮ
Ｈ−Ｃ−ＯＣＨｔＰｈ）、７．３０〜７．４０（ｍ、５
Ｈ，Ｐｈ）（ｃ）Ｎ−［２−０−［２−アセトアミド−
１，５−アンヒドロ−６−Ｏ−（８−アミノオクタノイ
ル）−２，３−ジデオキシ−Ｄ−グルシド−ルー３−イ
ル］−Ｄ−ラクトイル］−Ｌ、−アラニン−Ｄ−イソグ
ルタミンメチルエステル 前工程にて得られた化合物１２０３１９をメタノール／
エタノール混合溶媒に溶解し、１０％Ｐｄ−Ｃ１００ａ
＋ｙを加え、水素添加を行なった。２０分反応させた後
、触媒を濾別し、濾液を減圧濃縮し、表記化合物７４．
９ｔｇ（収率７６％）を得た。

ＮＨ）、２９４０，２８６０（ＣＨＩ、Ｃ１，）、１７
４０（Ｃ＝Ｏ）、１６６０，１５５０（アミド）（ｄ）
２−アセトアミド−１，５−アンヒドロ−６−ｏ　−Ｃ
［ベンジル　２−［（３Ｒ）−３−（、ベンジルオキシ
メトキシ）テトラデカンアミド］−２−デオキシ−４−
０−ジフェニルホスホノ−３−０−［（３Ｒ）−３−（
テトラゾカッイルオキシ）テトラデカノイル］−β−Ｄ
−グルコピラノシド−６−オイル］−３−（スクシニル
アミノ）オクタノイル］−２−デオキシ−５−０−（Ｄ
−２−プロパノイル−し−アラニル−Ｄ−イソグルタミ
ンメチルエステル）−Ｄ−グルシトール 前工程にて得られた化合物６８．１ＪＩｉＦをＤＭＦ／
１．４−ジオキサン（ｔｉｔ）混合溶媒２ｗＱに溶解し
、工程（ａ）にて得られた化合物の活性化エステル１９
２π９を加え、室温にて１８時間攪拌した。

ついで、反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をキーゼル
ゲル、。Ｆ□４カラムに付し、表記化合物９８　、５１
１９＜収率４６％）を得た。

［α］Ｄ＝−７．１０°（ｃ＝０．９９．ＣＨＣｌ２３
）２８６０（ｃＨｔ、ＣＨ３）、１７４０（Ｃ＝Ｏ）、
１６６０．１５５０（アミド）、９６０（ｐ−ｏ−ｐｈ
）ＮＭＲデータ（２７０ＭＨｚ、　ＣＤ　ＣＱｓ）δ：
０．８８　（〜ｔ、　９　Ｈ、Ｍｅ）、１．９６（ｓ、
３Ｈ，ＮＡｃ）、２゜６３（ｍ、４Ｈ，−Ｇｏ（ＣＨ，
）ｔｃｏ−）、３．６６（ｓ。

３Ｈ，ＯＭｅ）、５．１４（１，ＩＨ，ＣＩＩＨｔ３Ｃ
Ｈ−０ＣＯＣ＋ｓＨ１？）、５．２５（〜ｔ、　ｌ　Ｈ
，Ｈ−３。

Ｊ　＊、４二Ｊ　１．を二９．８９　Ｈ２）、７．１０
〜７．３６（ｍ、２０Ｈ，Ｐｈ） （ｅ）２−アセトアミド−１，５−アンヒドロ−２−デ
オキシ−６−０−［［２−デオキシ−４−ｏ−ジフェニ
ルホスホノ−２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシテトラデ
カンアミトコ−３−０−［（３Ｒ）−３−Ｄ−グルコビ
ラノース−６−オイル］−３−（スクシニルアミノ）オ
クタノイル］−５−０−（Ｄ−２−プロパノイル−し−
アラニル−Ｄ−イソグルタミンメチルエステル）−Ｄ−
グルシトール面工程にて得られた化合物９８．５３！９
をエタノール／メタノール混合溶媒に溶解し、パラジウ
ム１３０ｊｉ９を加えて一夜接触還元を行なった。つい
で、触媒を濾別し、濾液を減圧層線し、得られた残渣を
キーゼルゲルカラム、。Ｆ　＊ｓ４に付して表記化合物
３１．４ｏ（収率３６％）を得た。

［α］Ｄ＝＋１１．４５°（ｃ＝０．２８５゜ＣＨＣｌ
２３−ＭｅＯＨ（１：１）） ＮＨ）、２９４０．２８６０（ＣＨ，、ＣＨ３）、１７
４０（Ｃ＝Ｏ）、１６６０．１５５０（アミド）、９６
０（Ｐ−０−Ｐｈ）、８００〜６８０（Ｐｈ）ＮＭＲデ
ータ（２７０ＭＨ２，ＣＤＣｌ２．＋ＣＤ、ＯＤ）δ：
０．８８（ｔ、９Ｈ，Ｍｅ）、３．１５（ｔ、２Ｈ。

ＪＮ、ｃＨ，＝６．９６Ｈｚ、Ｃ０ＮＨＣＨｔ）、１．
９５（ｓ、３Ｈ，ＮＡｃ）、３．０６（ｔ、　ＩＨ，Ｈ
−ｌａｘ。

Ｊ　、、、ａｘ＝　１０．９９　Ｈｚ）、３．４１（ｓ
、３Ｈ，ＯＭｅ）、５．１３（ＬＩＨ，Ｃ＋＋ＨｗｓＣ
辻ＯＣＯＣｌ３Ｈ１？）、７．１０〜７．３８（ｍ、Ｉ
ＯＨ，Ｐｈ）（ｆ）２−アセトアミド−１，５−アンヒ
ドロ−２−デオキシ−８−０−［［２−デオキシ−２−
ＣＣ５Ｒ）−３−ヒドロキシテトラデカンアミトコ−４
−〇−ホスホノー３−０−［（３Ｒ）−３−（テトラゾ
カッイルオキシ）テトラデカノイル］−Ｄ−グルコビラ
ノース−６−オイル］−８−（スクシニルアミノ）オク
タノイル］−５−０−（Ｄ−２−プロパノイル−Ｌ−ア
ラニル−Ｄ−イソグルタミンメチルエステル）−Ｄ−グ
ルシトール 前工程にて得られた化合物２８．５ｊ！９をメタノール
／エタノール混合溶媒に溶解し、予備還元したＰｔＯｔ
２５ｍｇを加えて接触還元を行なった。ついて、触媒を
濾別し、濾液を減圧濃縮し、得られた残渣を凍結乾燥し
て表記化合物２３．Ｆ１９（収率９０％）を得た。融点
１６６℃ 実施例２ ２−アセトアミド−１，５−アンヒドロ−２−デオキシ
−６−０−［［２−デオキシ−２−［（３Ｒ）−３−ヒ
ドロキシテトラデカンアミド］−４−０−ホスホノ−３
−０−［（３Ｒ）−３−（テトラゾカッイルオキシ）テ
トラデカノイル］−Ｄ−グルコビラノース−６−オイル
］−３−（スクシニルアミノペンタノイル］−５−０−
（Ｄ−２−プロパノイル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグル
タミンメチルエステル）−Ｄ−グルシトールの製造 （ａ）Ｎ−［２−０−［２−アセトアミド−１，５−ア
ンヒドロ−６−Ｏ−（５−ベンジルオキシカルボニルア
ミノペンタノイル）−２，３−ジデオキシ−Ｄ−グルシ
ド−ルー３−イル］−Ｄ−ラクトイル］−Ｌ−アラニル
−Ｄ−イソグルタミンメチルエステル ５−ベンジルオキシカルボニルアミノ吉草酸を用い、実
施例１の工程（ｂ）と同様にして表記化合物を得た。

（ｂ）Ｎ−［２−０−［２−アセトアミド−１，５−ア
ンヒドロ−６−Ｏ−（５−アミノペンタノイル）−２，
３−ジデオキシ−Ｄ−グルシド−ルー３−イル］−Ｄ−
ラクトイル］−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミンメチ
ルエステル 前工程にて得られた化合物を用い、実施例１の工程（ｃ
）と同様にして表記化合物を得た。

（ｃ）２−アセトアミド−１，５−アンヒドロ−６−Ｏ
−［［ベンジル　２−［（３Ｒ）−３−（ベンジルオキ
シメトキシ）テトラデカンアミド］−２−デオキシ−４
−〇−ジフェニルホスホノー３−０−［（３Ｒ）−３−
（テトラゾカッイルオキシ）テトラデカノイル］−β−
Ｄ−グルコピラノシド−６−オイル］−３−（スクシニ
ルアミノ）ペンタノイル］−２−デオキシ−５−０−（
Ｄ−２−プロパノイル−し−アラニル−Ｄ−イソグルタ
ミンメチルエステル）−Ｄ−グルシトール 前工程にて得られた化合物８３即および実施例■の工ｍ
　（ａ）にて得られた化合物の活性化エステル２５０１
９を用い、実施例１の工程（ｄ）と同様にして表記化合
物ｅ７．８ｍｇ（収率２５％）を得た。

［αコ。＝−６，２°　（ｃ＝　０．６８　、ＣＨＣ（
７３）２８５０（ＣＨｔ、ＣＨ３）、１７４０（Ｃ＝Ｏ
）、１６５０．１５５０（７ミド）、９６０（Ｐ−０−
Ｐｈ）、８００〜６８０（Ｐｈ） ＮＭＲデータ（２７０ＭＨ２，ＣＤ　Ｃ＜！＊）δ：ｏ
、８８　（〜ｔ、　９　Ｈ、Ｍｅ）、１．９６（ｓ、３
Ｈ，ＮＡｃ）、２゜６１（ｍ、４Ｈ，Ｃｏ（ＣＨｔ）ｔ
ｃｏ　　）、３．０２（〜ｔ、　Ｉ　Ｉ−（、Ｈ−１ａ
ｘ）、３．６６（ｓ、３Ｈ，ＯＭｅ）、５゜１３（ｍ、
ＩＨ，Ｃ＋＋ＨｔｓＣＨＯＣＯＣ＋３Ｈｔｔ）、７．１
３〜７．４０（ｍ、２　Ｏｆ（、Ｐｈ）（ｄ）２−アセ
トアミド−１，５−アンヒドロ−２−デオキシ−６−０
−［［２−デオキシ−４−ｏ−ジフェニルホスホノ−２
−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシテトラデカンアミド］−
３−〇−［（３Ｒ）−３−（テトラゾカッイルオキシ）
テトラデカノイル］−Ｄ−グルコビラノース−〇−オイ
ル］−３−（スクシニルアミノ）ペンタノイルコー３−
Ｏ−（Ｄ−２−プロパノイル−し−アラニル−Ｄ−イソ
グルタミンメチルエステル）−Ｄ−グルシトール前工程
にて得られた化合物６７．８ｘｇを用い、実施例１の工
程（ｅ）と同様にして表記化合物３３゜８Ｒ９（収率５
６％）を得た。

［αコ、＝十ｔ　　０．６　５°　（ｃ＝０．３３８゜
ＣＨｔＣＩ２ｔ　　ＭｅＯＨ（１：１））４０．２８６
０（ＣＨｔ、ＣＨ＊　）、１７４０（Ｃ＝０）、１６６
０．１５５０（７ミド）、９６０（Ｐ−ｏ−ｐｈ） Ｎ〜ＩＲデータ（２７０ＭＨｚ、　ＣＤ　Ｃ（ｌｓ＋　
ＣＤ　ｓ。

Ｄ）δ：　ｏ　、　８　Ｂ　（〜ｔ、　９　Ｈ，Ｍｅ）
、１．９９（ｓ、３Ｈ。

ＮＡｃ）、３．６８（ｓ、３Ｈ，ＯＭｅ）、４．７３（
〜ｑ。

Ｉ　Ｈ，Ｈ４、Ｊ　ｓ、４二Ｊ　４．ｓ二１０　Ｈｚ）
、７．ｌＯ〜７．３６（ｍ、ＩＯＨ，Ｐｈ） （ｅ）２−アセトアミド−１，５−アンヒドロ−２−デ
オキシ−６−０−［［２−デオキシ−２−［（３Ｒ）−
３−ヒドロキシテトラデカンアミド）−４−〇−ホスホ
ノー３−０−［（３Ｒ）−３−（テトラゾカッイルオキ
シ）テトラデカノイル］−Ｄ−グルコビラノース−６−
オイル］−３−（スクシニルアミノ）ペンタノイル］−
５−０−（Ｄ−２−プロパノイル−し−アラニル−Ｄ−
イソグルタミンメチルエステル）−Ｄ−グルシトール 前工程にて得られた化合物３３，８ｏを用い、実施例１
の工程（ｆ）と同様にして表記化合物２９０（収率９４
％）を得た。融点１１８℃を確認した。

ＮＭＲデータ、δ：　７　、０〜７　、５　ｐｐｍのピ
ークの消失を確認した。

実施例３ ２−アセトアミド−１，５−アンヒドロ−２−デオキシ
−６−０−［［２−デオキシ−２−［（３Ｒ）−３−ヒ
ドロキシテトラデカンアミド）−４−０−ホスホノ−３
−０−［（３Ｒ）−３−（テトラゾカッイルオキシ）テ
トラデカノイル］−Ｄ−グルコビラノース−６−オイル
］−１ｌ−（スクシニルアミノ）ウンデカノイル］−５
−０−（Ｄ−２−プロパノイル−し−アラニル−Ｄ−イ
ソグルタミンメチルエステル）−Ｄ−グルシトールの製
造（ａ）Ｎ−［２−０−［２−アセトアミド−１，５−
アンヒドロ−６−Ｏ−（１１−ベンジルオキシカルボニ
ルアミノウンデカノイル）−２，３−ジデオキシ−Ｄ−
グルシド−ルー３−イル］−Ｄ−ラクトイル］−Ｌ−ア
ラニル−Ｄ−イソグルタミンメチルエステル １１−ベンジルオキシカルボニルアミノウンデカン酸を
用い、実施例１の工程（ｂ）と同様にして表記化合物を
得た。

（ｂ）Ｎ−［２−０−［２−アセトアミド−１，５−ア
ンヒドロ−６−Ｏ−（１１−アミノウンデカノイル）−
２，３−ジデオキシ−Ｄ−グルシド−ルー３−イル］−
Ｄ−ラクトイル］−Ｌ、−アラニル−Ｄ−イソグルタミ
ンメチルエステル 前工程にて得られた化合物を用い、実施例１の工程（Ｃ
）と同様にして表記化合物を得た。

（Ｃ）２−アセトアミド−１，５−アンヒドロ−［６−
Ｏ−［［ベンジル　２　［（３Ｒ）−３−（ベンジルオ
キシメトキシ）テトラデカンアミド］−２−デオキシ−
４−０−ジフェニルホスホノ−３−０−［（３Ｒ）−３
−（テトラゾカッイルオキシ）テトラデカノイル］−β
−Ｄ−グルコピラノシド−６−オイル］−１ｌ−（スク
シニルアミノ）ウンデカノイル］−２−デオキシ−５−
０−（Ｄ−２−プロパノイル−し−アラニル−Ｄ−イソ
グルタミンメチルエステル）−Ｄ−グルシトール 前工程にて得られた化合物９３ｍｇおよび実施例１の工
程（ａ）にて得られた化合物の活性化エステル２４５１
９を用い、実施例１の工程（ｄ）と同様にして表記化合
物９５．８１９（収率３４％）を得た。

［α］Ｄ＝−８，３５°（ｃ＝０．９６．ＣＨＣｌ２５
）０（ＣＨ，、ＣＨＩ）、１７４０（Ｃ＝０）、１６６
０．１５６０（アミド）、９６０（Ｐ−０−Ｐｈ）、８
００〜６８０（Ｐｈ） ＮＭＲデータ（２７０ＭＨｚ、　ＣＤ　Ｃｌ２ｓ＋　Ｃ
Ｄ　ｓ。

Ｄ）δ：０．８８（〜ｔ、９Ｈ，Ｍｅ）、１．９６（ｓ
、３Ｈ。

６７　（！ｉ、　３　Ｈ、ＯＭｅ’）、５．１５（ｍ、
１Ｉ−１，Ｃ＋＋ＨｔｓＣＨＯＣＯＣ＋５Ｈｔ７）、５
．２６（〜ｔ、ＩＨ，Ｈ−３）、７，１１〜７．３６（
ｍ、２０Ｈ，Ｐｈ）（ｄ）２−アセトアミド−１，５−
アンヒドロ−２−デオキシ−６−０−［［２−デオキシ
−４−〇−ジフェニルホスホノー２−［（３Ｒ）−３−
ヒドロキシテトラデカンアミド）−３−０−［（３Ｒ）
−３−（テトラゾカッイルオキシ）テトラデカノイル］
−〇−グルコビラノース−６−オイル］−１ｌ−（スク
シニルアミノ）ウンデカノイル］−５−０−（Ｄ＝２−
プロパノイル−し−アラニル−Ｄ−イソグルタミンメチ
ルエステル）−Ｄ−グルシトール前工程にて得られた化
合物９５．８ｘｙを用い、実施例１の工程（ｅ）と同様
にして表記化合物３２゜２１９（収率３８％）を得た。

［α］Ｄ＝＋１２．４°（ｃ＝０．３２２．ＣＨＣｌ２
５−ＭｅＯＨ（１：１）） ３０．２８６０（ＣＨ，、ＣＨ３）、１７４０（Ｃ＝０
）、１６６０．１５５０（アミド）、９６０（Ｐ−０−
Ｐｈ）、８ＱＯ〜６８０（Ｐｈ） ＮＭＲデータ（２７０ＭＨ２，ＣＤＣｌ２３＋ＣＤ３０
〜６．４１Ｈｚ。

Ｈ）δ：０．８９（〜Ｌ　、９　ＨｏＪ　ｃＨ，、Ｈ−
Ｍｅ）、１．９５（ｓ、３Ｈ，ＮＡｃ）、２．１２〜２
．７３（ｍ、１２Ｈ，ＣＨｔＣ＝０）、３．０９（〜ｔ
、ＩＨ。

Ｈ−１ａｘ、Ｊ−１０，４４Ｈｚ）、３．７０（ｓ、３
Ｈ。

ＯＭｅ）、４．７３（〜ｑ、ＩＨ，Ｊａ、４ヱＪ４．ｓ
二９．５２Ｈｚ、Ｈ−４）、５．４９（〜ｔ、ＩＨ，Ｊ
ｓ、＋：Ｊｓ、ｔ〜９．４Ｈｚ、Ｈ−３）、７．１０〜
７．４７（ｍ、１０Ｈ、Ｐ　ｈ） （ｅ）２−アセトアミド−１，５−アンヒドロ−２−デ
オキシ−ｅ−ｏ＝［［２−デオキシ−２−［（３Ｒ）−
３−ヒドロキシテトラデカンアミド）−４−〇−ホスホ
ノー３−０−［（３Ｒ）−３−（テトラゾカッイルオキ
シ）テトラデカノイル］−Ｄ−グルコビラノース−６−
オイル］−１ｌ−（スクシニルアミノ）ウンデカノイル
］−５−０−（Ｄ−２−プロパノイル−し−アラニル−
Ｄ−イソグルタミンメチルエステル）−Ｄ−グルシトー
ル 前工程にて得られた化合物３２．２ｘｙを用い、実施例
１の工程（ｆ）と同様にして表記化合物２６゜９ｍ９（
収率９１％）を得た。融点１４９〜１５１’Ｃ聚肌盆処
栗 本発明の式（１）の新規な親水性ホスホリルグルコサミ
ン誘導体はリムスル活性、マイトゲン活性、腫瘍壊死因
子誘発性、インターフェロン誘発性など天然リピドＡが
有している特異な生物活性を一部または全部を強く発揮
することが期待され、医薬等として有望な物質である。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、ｎは４、７または１０を意味する］で示される
   化合物。