JPH01198559A - 肝臓細胞を有する潅流装置 - Google Patents

肝臓細胞を有する潅流装置

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JPH01198559A
JPH01198559A JP63278532A JP27853288A JPH01198559A JP H01198559 A JPH01198559 A JP H01198559A JP 63278532 A JP63278532 A JP 63278532A JP 27853288 A JP27853288 A JP 27853288A JP H01198559 A JPH01198559 A JP H01198559A
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lectin
agglutinin
liver cell
liver
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JP63278532A
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Hugo O Jauregui
ヒューゴ・オズヴァルド・ジョーレギ
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Rhode Island Hospital
Original Assignee
Rhode Island Hospital
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 皮栗上ｑ机疋分昆 本発明は例えば人工外部肝臓および肝臓細胞反応器のご
とき肝臓細胞を結合している潅流装置に関する。
従来■垣間 例えば欠陥のある肝臓を持つ患者が移植を待つ間に使用
するような人工外部肝臓に対する要望は当業者ではよく
知られている、ジオールキＩＩ　、　Ｏ，ら（ランカス
クー、　ＰＡ、テクノミック出版）　１９８３年ｐｐ　
　９０７−９２８　　Ｆマツムラ米国特許第３．７３４
．８５１号。
ウオルフ、Ｆ、ｉ１．およびムンケルト、Ｂ、ｆ！、は
“培養細胞および合成毛細管から成る人工肝臓によるビ
リルビンの共役抱合”　〔本立ｌ久ヱス之１１１９７５
、ｐｐ　１６−２３１において、カートリッジ中の中空
半透性繊維間の領域をラット肝癌（腫瘍状肝臓）細胞で
満たし、繊維に血液を通して肝癌細胞で処理する実験に
ついて記載している。そのような中空繊維装置において
は、繊維は患者の免疫防御系から細胞を分離するために
使用されており、毒性物質の移行を可能にするような細
孔径を持ってい′　る。
ヘイガーら（“人工毛細管上での新生児期肝臓細胞培養
、薬物代謝および人工肝臓のモデル”、的虹射、　６：
２６−３５（１月７３月１９８３）　）およびジオール
キ、）１．０．ら〔“人工バイブリッド肝臓の細胞成分
としての成熟ラット肝臓培養細胞”、ボール。
Ｊ、　（編集）大工■■■ユ１林料、（マクミラン）１
９８３　ｐｐ１３０−１４０　）は、カートリッジ中の
半透性繊維の外表面および中空壁内への肝臓細胞（健康
肝臓細胞）の増殖についての実験を記載している。
後者の参考文献は、肝臓細胞の付着を改良するため、播
種する前に繊維をコラーゲンで処理することを提案して
いる。
■が　゛　しよ゛と　るｉ。
ジオールキ、　Ｈ，Ｏ，ら（゛ハイブリッド人工肝臓゛
前記文献）は、生物融和性ポリマー物質への肝臓細胞（
それらは錨着部依存性細胞である）の付着の必要性（ｐ
９１３）およびアシアログリコプロティン、インシュリ
ン、表皮増殖因子、コラーゲンおよびフィブロネクチン
のごとき配位子を用いた付着（ｐ、９１７）について報
告している。
量　を”するための− 本発明は、−ａ的には、肝臓細胞室から潅流室を分離す
るための半透膜を含み、肝臓細胞室の生体高分子保持膜
へ肝臓細胞を／ｆ着せしめるためにオリゴサッカライド
−レクチン認識結合を用いる潅流装置を特徴とする。
好適な実施態様においては、肝臓細胞はチトクロームＰ
４５Ｑ活性（肝臓細胞の主な解毒活性である）を持って
おり；装置の潅流入口および出口と連絡している中空Ｉ
Ｎ！維に膜が付けられており、繊維の外部表面部分に肝
臓細胞が付着しており；レクチンはレンズマメ凝集素（
ＬＡＣ）　、インゲンマメ凝集素（ＰＨＡ）または小麦
麦芽凝集素（ＩＩＧ＾）であり；装た排泄物人口および
出口と連絡している第２の組の中空繊維があり；２つの
型のレクチンが２つの組の繊維に結合されており；第１
の型（ＬＣＡおよびｐＨ＾）は主として肝臓細胞の血液
シヌソイド領域に位置している糖を認識しく例えばＬＣ
Ａに対しα−ローマンノシルおよびα−０−グリコジル
およびＰＩＩＡに対するＮＡｃ−ガラクトシル−β−Ｄ
−ガラクトシル）；第２の型（％１ＧＡ）は肝臓細胞の
胆汁領域に位置する糖を認識する（例えばβ−ＮＡｃ　
−ノイラミン酸）。
本発明に従う潅流装置は肝臓細胞反応器として使用する
ことができる。また患者と静脈穿刺針を通して連結し、
人工肝臓として使用できる。
本発明の他の利点および特徴は以下に記載するその好適
な実施態様および特許請求の範囲から明らかになるであ
ろう。
本発明の好適な実施態様について次に記載する。
図１は本発明による潅流装置の概略正面図である。
図２は図１の装置の中空繊維の外部表面への肝臓細胞の
付着を示している概略図である。
図３は図１の装置の中空繊維の外部表面への肝臓細胞の
別の付着を示す概略図である。
図４は本発明による潅流装置の別の具体例の概略正面図
である。
図５の図４の装置を図４の５−５で切った概略縦断面図
である。
図６の図４の別の具体例における中空′Ｉａ￥１への肝
臓細胞の分極付着を示した概略図である。
図１を参照すると、硬いプラスチック外殻１２、その中
の多数の中空半透電膜繊維１４および外側蓋１６、１８
を含む潅流装置１０が示しである。中空繊維１４の上端
および下端は当業者によく知られている技術を用いて植
え込み材１５の中へ植え込まれており、それにより上端
および下端近くの殻１２の内部表面は封じられている。
蓋１６は潅流液入口２０を持ち、１１１８は潅流液出口
２２を持ち、両方とも中空繊維１４の内部と連絡してい
る。出入り口２４．２６は植え込み材１５より内部にあ
り容器１２内の中空繊維１４の外部領域に到達できる。
繊維１４は繊維内部の潅流室（図２）および繊維１４の
外部表面と殻１２の内部の間の領域の肝臓細胞室の間の
障壁として鋤（。
図２を参照すると、肝臓細胞２８の表面に天然に存在す
るＩｔ！３０および中空繊維１４に共有結合したレクチ
ン３２を含むオリゴサッカライド−レクチン認識結合を
通して中空繊維１４の外部表面に付着する肝臓細胞２８
が示しである。好適なレクチン３２はレンズマメ凝集素
（ＬＣＡ、　　α−０−マンノシルおよびα−Ｄ−グリ
コジルに特異的）またはインゲンマメ凝集素（ＰＩＩＡ
、β−０−ガラクトシル−（１−３）−ＮＡｃ−ガラク
トシル−β−ローガラクトシルに対し特異的〕である０
図３を参照すると付着の別の方法が示してあり、肝臓細
胞２８はオリゴサッカライド−レクチン認識結合を通し
て中空繊維１４の外部表面へ同様に付着しているごとく
示しであるが、この堝合糖３０（ガラクトース）が繊維
１４へ共有結合しており、レクチン３３（アシアログリ
コプロティン　レセプター）は肝臓細胞２８の表面に天
然に存在するものの１つである（スチール、　Ｃ，Ｊ。
ら“アシアログリコプロティンに特異的な哺乳類肝臓の
結合タンパク賞の研究”、乏土二±土　、オー、プ、バ
イオロジカル　欠ｌ入上見二、２５５巻。
）４Ｉ１７．４月１０日、１９８０年、ｐｐ　３００Ｂ
−３０１３を参照されたい）、この配置の利点は肝臓細
胞のみが膜に付着する点である。
図４−〇を参照すると、別の具体例が示してあり、潅流
装置３Ｂは排泄物の流れ、軸、のための中空繊維１４’
および栄養物の流れ、Ｎ、のための中空繊維１４’を含
む０図４には同じ向きの流れが示しであるが、向流も使
用できその方が良好であろう。
中空繊維１４’は排泄物出入口４０に植え込まれており
、繊維１４′の内部通路を通る排泄物の流れを与え、繊
維１４１は栄養物出入口４２内へ植え込まれており繊維
１４″の内部の通路を通る栄養の流れを与える。殻１２
の内部でかつ繊維１４’　、　１４”の外部の領域から
さらなる室が形成される；このさらなる室は出入口４４
．４６と連絡している０図６を参照すると、肝臓細胞３
４の胆汁領域に主として位置する糖（即ち、β−Ｎ−ア
セチル−グリコサンおよびＮＡｃ−ノイラミン酸）を認
識する小麦麦芽凝集素レクチンを通して肝臓細胞３４が
中空繊維１４′に結合している。肝臓細胞３６は、シヌ
ソイド領域（血液極）に主として位置する糖（前に挙げ
た）を認識するＬＣＡまたはｐＨ＾レクチンを通して中
空繊維１４’に付着している。このようにして肝臓細胞
３６の血液極は栄養物の流れＮから栄養を受けとること
ができ、肝臓細胞３４の胆汁極は排泄物の流れ−に老廃
物を排出するようにし向けられる。
当業者によく知られている方法に従って植え込まれた中
空繊維を持つ標準的殻１２から人工肝ＦＩｉｌＯが作ら
れる。繊維１４は外径が１５０μから４００μの間で、
内径が５０．から３５０μの間であり、４０，０００か
ら２５０，０００のＭ−で切る程度の大きさの小孔を持
つポリアクリル　ポリウレタンから作られる。繊維１４
の外側の表面を当業者には知られた技術により処理し、
レクチンの付着を容易にするためにカルボキシルおよび
／またはアミノ基を露出せしめる０例えば繊維外側表面
は水酸基を出すように処理でき、その後よく知られた技
術により〔カーチス、　Ａ、Ｓ、Ｇら、“基質水酸化お
よび細胞接着”、グ土二±西　土ブ　皇西　サイエンス
、８６巻。
１９８６、ｐｐ　９−２４．　　シュチーベル、Ｗ、　
、１４ユヱ二分解（ミュンヘン、　１９８１）　）カル
ボキシルおよび／またはアミノ基を生じせしめる。レク
チン３２はバッテン、Ｍ、！、およびフランソア、Ａ、
Ｍ、（“レクチン基質に対する発生途中の小脳細胞の接
着特性パテ土丘旦１ムｌ久止　バイオロジー、８７巻、
１９８１．ｐｐ１０２−１１３）により記載されている
カルボジイミド法を用いて中空繊維の外部表面に共有結
合で結合せしめる。もし図３の別の付着法を用いる場合
は、レクチンではなく糖を繊維１４の外側表面上へ共有
結合で結合せしめる。
肝臓細胞はヒト　ラットまたはブタの肝臓から調製され
、セグレン、ｐ、ｏ、により記載されている方法〔“単
離ラット肝細胞の調製”１又ヱＸ　−イーｌ　文土ｉニ
　バイオロジー第４章、１３：２９−８３（１９７６）
　）を改良し、１０％ウシ胎児血清を添加したチーの改
良必須組成培養培地（スコツト　ラボフィスクビル　旧
またはＭＡバイオプロダクツ　ウォーカーズビル、　Ｍ
Ｏ）を用いて単離される。この組織培養培地はアルギニ
ン、アスパラギン、イソロイシンロイシン、セリン、バ
リンおよびグルタミンの濃度を高くしである。５■／ｌ
の炭酸水素ナトリウムの添加により緩衝能力が高くなっ
ている。
肝臓細胞を含む播種培地を出入口２４．２６を通して肝
臓細胞室２７に注入し、中空繊維の外部空間を満たす；
出入口２４　、２６を閉じ、繊維内部に空気を入れ、播
種培地を肝臓細胞室２７に２時間保持すると、その間に
肝臓細胞の付着が起こる。出入口２４゜２６を通して室
２７に新鮮培地（肝臓細胞を含まない）を流し、室２７
内の未付着細胞（例えば１０から２０％の細胞）を除去
する。播種培地は十分な肝臓細胞を含んでいるので実際
に結合した数は少なくとも８７　Ｘ　１０”である（計
算された肝臓細胞の数は全く肝臓が不全のヒトを維持で
きる）。細胞を維持する為に新鮮培地（肝臓細胞を含ま
ない）をまた１分間当たり１５Ｈ１で繊維の内部に流す
、この培地は主としてＰＴＦＥ　（低吸収特性のため選
択された）から作られている循環ループを通して再循環
せしめる；ループはまたペリスタポンプ内の少量のネオ
ブレンチューブ（比較的低吸収性のためおよびポンプの
ための良屈曲性ゆえに選択された）および１メ一トル長
のタイボンチューブ（比較的高い吸収特性を持つがその
酸素透過性のため選択された）を含んでいる。
装置３８の製造も同様であり、異なったレクチンが各々
繊維１４’　、　１４″に付着されている。
細胞付着および使用の間の時間は例えば２４時間と４週
間の間であろう。この期間、細胞に栄養および酸素を供
給して、維持するため前に注意したごとく繊維内部を通
して培地を連続的に潅流する。
潅流装置１２は肝臓細胞の作用に対する異なった条件（
例えば異なった毒物および栄養）の影響を研究する肝臓
細胞反応器として利用できる。
潅流装置Ｗ１２の他の使用法は肝臓移植を待っている患
者の人工肝臓としてである。無菌塩溶液を用い、繊維内
部にまず栄養培地を流す、無菌状態を維持しながら、潅
流液入口および出口２０．２２を、患者との接続用の除
去および復帰静脈穿刺針を持つ無菌チューブセット（示
していない）に接続する。チューブセットはまた別の体
外血液処理のための接続部を含む（例えば透析または例
えば血漿交換のごとき血液成分分離を含む処置）、肝臓
細胞室２７中の肝臓細胞の老廃物除去および患者への血
流系統へ室２７のい（つかの成分を選択的に復帰せしめ
る事を可能にするため（例えば患者血液へ復帰する成分
の大きさを制限するためさらに限外濾過膜装置を使用し
て）出入口２６を流路に接続する。
全部のチューブセットが無菌塩溶液を流して準備できた
後、その静脈穿刺針を通して患者に接続すると、血液が
繊維１４の内部を通って流れるようになる。小孔より小
さいか肝臓細胞室２７の液体より室２５中の濃度が高い
血液中の毒性化学物質および他の存在物は繊維１４の半
透膜壁を通過し、肝臓細胞２８により代謝される０例え
ば白血球、赤血球および免疫グロブリンのごとき血液の
より大きい成分は小孔を通過しない。繊維１４中の血液
は肝臓細胞室２７の血液より高い圧力にしであるので、
このトランスメンプラン圧はさらに限外濾過を起こす。
潅流装置３８の使用法も同様であるが、追加された排泄
物繊維１４’および排泄物出入口４０による老廃物処理
がなされているのでさらに実効が上がるであろう。
肝臓細胞２８はチトクローム２４５０機能を維持してい
るので、肝性脳症症候群の原因となる多くの毒性成分を
解毒する事ができる。肝臓細胞２８は同様化学物質産生
機能も維持しているので産生された化学物質は２つの可
能な経路で患者へ送る事ができる：繊維１４の膜壁を通
してまたは前に示したごとく出入口２６に接続された更
なる限外濾過膜装置を通して。
オリゴサッカライド−レクチン認識結合を通して中空半
透膜の外部表面に付着した肝臓細胞は生存しておりフェ
ノールレッドの代謝により決定されたごとく肝臓細胞の
グルクロン酸抱合機能を維持している事が実験により示
された。実験はまたオリゴサッカライド−レクチン認識
結合を通して中空繊維の外部表面に結合している肝臓細
胞はチトロクロームＰ４５０活性を維持している事も示
している。
本発明の他の実施態様も特許請求の範囲に含まれている
０例えば、膜へ肝臓細胞を付着せしめる他のレクチンも
使用できる〔例えばマクミラン。
Ｐ、Ｎ、により示されたレクチン“成熟ラット肝ｍ、そ
の場所でのレクチン結合の光学および電子顕微鏡分析″
ｉ工ｉ上生ニ　インベスーイ　°レクチン。
５０巻、第４号（１９８４）ｐｐ　４０８−４７０．　
二〇）文献はココで参照された他の文献と伴に本明細書
の参考文献に含まれている〕０本発明に従ｂａｔリゴサ
ッヵライドーレクチン認識結合に使用できる特別のレク
チンにはコンカナバリンＡ（ＣｏｎＡ、　　α−Ｄ−マ
ンノース、α−Ｄ−グリコースおよびα−ＮＡｃ−グル
コサミンに特異的）、ヒマ凝集素（ＲＣＡｌ、　β−ロ
ーガラクトースおよびα−０−ガラクトースに特異的）
、およびエンドウ凝集素（ＰＳＡ、α−０−マンツール
、α−Ｄ−グリコースに特異的）が挙げられる。
【図面の簡単な説明】
第１図は本発明による潅流装置の概略正面図である。 第２図は第１図の装置の中空繊維の外部表面への肝臓細
胞の付着を示している概略図である。 第３図は第１図の装置の中空繊維の外部表面への肝臓細
胞の別の付着を示す概略図である。 第４図は本発明による潅流装置の別の具体例の概略正面
図である。 第５図は第４図の装置を第４図の５−５で切った概略縦
断面図である。 第６図は第４図の別の具体例における中空繊維への肝臓
細胞の分極付着を示した概略図である。 図面の仔Ｄ（ｉ’３誓、こ変更なし］ 手続補正書 １、事件の表示 昭和６３年特許願第２７８５３２号 ２、発明の名称 肝臓細胞を有する油流装置 ３、補正をする者 １１（件との関係　　特許出願人 住所 名　称　　ロード・アイランド・ホスピタル４、代理人 住　所　　東京都千代田区大手町二丁目２番１号新大手
町ビル　２０６区 ５、補正の対象 出願人の代表者名を記載した願書 委任状及訳文 適正な図面 一′ｂｉｔ・・−）

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、潅流液入口および潅流液出口を持つ室、分離潅流室
    および肝臓細胞室を分離して規定する、前記室中の半透
    膜、 前記肝臓細胞室中の生体高分子保持体、および前記生体
    高分子保持休にオリゴサッカライド−レクチン認識結合
    を通して付着している前記肝臓細胞室内の第１の肝臓細
    胞 からなる肝臓細胞増殖および維持のための潅流装置。 ２、前記肝臓細胞がチトクロームＰ−４５０活性を持つ
    特許請求の範囲第１項記載の装置。 ３、前記生体高分子保持体が前記肝臓細胞室と向き合っ
    ている前記膜の表面部分からなる特許請求の範囲第１項
    記載の装置。 ４、前記膜が第１の組の中空繊維（前記中空繊維の内部
    が前記潅流液入口および出口と連絡しているからなり、
    前記生体高分子保持体が該繊維の外部表面部分からなる
    特許請求の範囲第３項記載の装置。 ５、前記レクチンが前記生体高分子保持体に共有結合し
    ており、前記オリゴサッカライドが前記肝臓細胞の細胞
    表面の一部である特許請求の範囲第１項記載の装置。 ６、前記オリゴサッカライドが前記生体高分子保持体に
    共有結合し、前記レクチンが前記肝臓細胞の細胞表面の
    一部である特許請求の範囲第１項記載の装置。 ７、前記レクチンがヒマ（Ｒｉｃｉｎｕｃｏｍｍｕｎｉ
    ｓ）凝集素、小麦麦芽凝集素、エンドウ（Ｐｉｓｕｍｓ
    ａｔｉｖｕｍ）凝集素、レンズマメ（Ｌｅｎｓｃｕｌｉ
    ｎａｒｉｓ）凝集素、インゲンマメ（Ｐｈａｓｅｏｌｕ
    ｓｖｕｌｇａｒｉｓ）凝集素、およびコンカナバリンＡ
    からなる群のレクチンである特許請求の範囲第５項記載
    の装置。 ８、前記レクチンがレンズマメ凝集素である特許請求の
    範囲第７項記載の装置。 ９、前記レクチンが小麦麦芽凝集素である特許請求の範
    囲第７項記載の装置。 １０、前記中空繊維がポリアクリルポリウレタンから作
    られる特許請求の範囲第４項記載の装置。 １１、前記室がさらに排泄物入口および排泄物出口を持
    ち、およびさらに第２の組の中空繊維（前記第２の組の
    中空繊維の内部は前記徘泄物入口および出口と連絡して
    いる）からなる特許請求の範囲第４項記載の装置。 １２、さらに、前記肝臓細胞室中の第２の肝臓細胞がオ
    リゴサッカライド−レクチン認識結合を通して前記第２
    の組の中空繊維の外部表面に付着している特許請求の範
    囲第１１項記載の装置。 １３、前記第１のレクチンが前記第１の肝臓細胞の血液
    同様毛細血管領域に主として位置している糖を認識する
    型である特許請求の範囲第１２項記載の装置。 １４、前記第２のレクチンが前記第２の肝臓細胞の胆汁
    領域に主として位置する糖を認識する型である特許請求
    の範囲第１３項記載の装置。 １５、前記第１のレクチンがレンズマメ凝集素、インゲ
    ンマメ凝集素である特許請求の範囲第１４項記載の装置
    。 １６、前記第２のレクチンが小麦麦芽凝集素である特許
    請求の範囲第１５項記載の装置。 １７、前記肝臓細胞がチトクロームＰ４５０活性を持つ
    特許請求の範囲第４、７、１０または１２項記載の装置
    。 １８、さらに、患者と接続するためのチューブ（前記チ
    ューブは前記潅流入口および出口と接続されている）か
    らなる特許請求の範囲第１項記載の装置。 １９、さらに、前記肝臓細胞により産生されたいくつか
    の生成物を前記患者に戻してやるための手段からなる特
    許請求の範囲第１８項記載の装置。 ２０、さらに、前記患者に戻す前に前記生成物を処理す
    るための手段からなる特許請求の範囲第１９項記載の装
    置。 ２１、さらに、前記潅流室を通して栄養液を流すための
    手段からなる特許請求の範囲第１項記載の装置。 ２２、潅流液入口および潅流液出口を持つ室、分離潅流
    室および肝臓細胞室を分離して規定する前記室中の半透
    膜、および前記肝臓細胞室中の生体高分子保持体を提供
    し、および 前記肝臓細胞室内の第１の肝臓細胞を前記生体高分子保
    持体にオリゴサッカライド−レクチン認識結合を通して
    付着せしめることからなる肝臓細胞の増殖および維持の
    ための潅流装置を製作する方法。 ２３、前記肝臓細胞がチトクロームＰ４５０活性を持つ
    特許請求の範囲第２２項の方法。 ２４、前記膜が第１の組の中空繊維（前記中空繊維の内
    部が前記潅流液入口および出口と連絡している）からな
    り、前記生体高分子保持体が前記繊維の外部表面部分か
    らなる特許請求の範囲第２２項記載の方法。 ２５、前記付着は前記レクチンの前記外部表面部分への
    共有結合からなり、前記オリゴサッカライドが前記肝臓
    細胞の細胞表面の一部である特許請求の範囲第２４項記
    載の方法。 ２６、前記レクチンがヒマ凝集素、小麦麦芽凝集素、エ
    ンドウ凝集素、レンズマメ凝集素、インゲンマメ凝集素
    およびコンカナバリンＡからなる群のレクチンである特
    許請求の範囲第２５項記載の方法。 ２７、前記付着が、前記肝臓細胞室内へ肝臓細胞を含む
    播種培地を注入することにより達成される特許請求の範
    囲第２６項記載の方法。 ２８、前記付着が、さらに前記注入後ある期間待ち、そ
    の後前記肝臓細胞室から前記培地を流し出すことにより
    達成される特許請求の範囲第２７項記載の方法。 ２９、さらに、前記細胞の維持の為、前記付着後前記潅
    流室を通して栄養液を流すことからなる特許請求の範囲
    第第２８項記載の方法。 ３０、潅流液入口および潅流液出口を持つ室、分離潅流
    室および肝臓細胞室を分離して規定する前記室中の半透
    膜、および前記肝臓細胞室中の生体高分子保持体へオリ
    ゴサッカライド−レクチン認識結合を通して付着する第
    １の肝臓細胞を提供し、および 前記入口、前記肝臓細胞室および前記出口を通して潅流
    液を潅流させることからなる肝臓細胞潅流装置を使用す
    る方法。 ３１、前記肝臓細胞がチトクロームＰ４５０活性を持つ
    特許請求の範囲第３０項記載の方法。 ３２、前記膜は中空繊維からなり、前記中空繊維の内部
    は前記潅流液入口および出口と連絡しており、および前
    記生体高分子保持体が前記繊維の外部表面部分からなる
    特許請求の範囲第３０項記載の方法。 ３３、前記レクチンがヒマ凝集素、小麦麦芽凝集素、エ
    ンドウ凝集素、レンズマメ凝集素、インゲンマメ凝集素
    およびコンカナバリンＡから成る群のレクチンである特
    許請求の範囲第３２項記載の方法。 ３４、前記潅流液が血液からなり、チューブが患者と前
    記潅流液入口および出口を接続する特許請求の範囲第３
    １項記載の方法。 ３５、さらに、前記肝臓細胞により産生されたいくつか
    の生成物を患者へ戻す特許請求の範囲第３４項記載の方
    法。 ３６、さらに、前記患者に戻す前に前記生成物を処理す
    る特許請求の範囲第３５項記載の方法。 ３７、さらに、前記潅流室を通して栄養液を流す特許請
    求の範囲第３０項記載の方法。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2001502582A (ja) * 1996-10-22 2001-02-27 リーナル・ソリューションズ・インコーポレーテッド 腹腔内圧を制御した連続式フロースルー腹膜透析（ｃｆｐｄ）法
WO2007023711A1 (ja) * 2005-08-22 2007-03-01 Waseda University 微生物の培養装置及び培養器並びに培養方法

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5605835A (en) * 1988-05-23 1997-02-25 Regents Of The University Of Minnesota Bioreactor device with application as a bioartificial liver
AU9031591A (en) * 1990-10-29 1992-05-26 Regents Of The University Of Minnesota A bioartificial liver
US5270192A (en) * 1991-02-07 1993-12-14 Monsanto Company Biological artificial liver
ATE140726T1 (de) * 1992-02-07 1996-08-15 Monsanto Co Biologische künstliche leber
DE4230194C2 (de) * 1992-09-09 1995-07-27 Joerg Dr Med Gerlach Reaktor zur Züchtung und zur Nutzung von Stoffwechselleistungen und/oder zum Erhalt von Mikroorganismen
CN1127995A (zh) * 1992-09-11 1996-07-31 艾格塞诺吉耐克斯股份有限公司 人造肝装置及其用于血液和血浆体外净化的方法
US5368555A (en) * 1992-12-29 1994-11-29 Hepatix, Inc. Organ support system
US5866420A (en) * 1993-10-08 1999-02-02 The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture Artificial liver device
US5792603A (en) * 1995-04-27 1998-08-11 Advanced Tissue Sciences, Inc. Apparatus and method for sterilizing, seeding, culturing, storing, shipping and testing tissue, synthetic or native, vascular grafts
US5846828A (en) * 1995-06-07 1998-12-08 Advanced Tissue Sciences Apparatus and method for sterilizing, seeding, culturing, storing, shipping, and testing tissue, synthetic, or mechanical heart valves orvalve segments
US6121042A (en) * 1995-04-27 2000-09-19 Advanced Tissue Sciences, Inc. Apparatus and method for simulating in vivo conditions while seeding and culturing three-dimensional tissue constructs
US5843766A (en) * 1995-06-07 1998-12-01 Advanced Tissue Sciences, Inc. Apparatus for the growth and packaging of three dimensional tissue cultures
WO1996039992A1 (en) * 1995-06-07 1996-12-19 Advanced Tissue Sciences, Inc. Apparatus and method for sterilizing, seeding, culturing, storing, shipping, and testing replacement cartilage tissue constructs
US6680166B1 (en) * 1995-06-07 2004-01-20 Claudy Jean Paul Mullon Dual fiber bioreactor
US6017760A (en) * 1995-10-10 2000-01-25 Rhode Island Hospital Isolation and culture of porcine hepatocytes
US5763267A (en) * 1996-04-16 1998-06-09 Advanced Tissue Sciences Apparatus for the large scale growth and packaging of cell suspensions and three-dimensional tissue cultures
US5827729A (en) 1996-04-23 1998-10-27 Advanced Tissue Sciences Diffusion gradient bioreactor and extracorporeal liver device using a three-dimensional liver tissue
DE59804998D1 (de) 1997-02-04 2002-09-05 Mat Adsorption Technologies Gm Membranmodul enthaltend mindestens zwei gruppen von hohlfasermembranen und verfahren zu seiner herstellung
US6723284B1 (en) * 1997-04-11 2004-04-20 University Of Pittsburgh Membrane apparatus with enhanced mass transfer, heat transfer and pumping capabilities via active mixing
US5993406A (en) 1997-05-14 1999-11-30 Cedars-Sinai Medical Center Artificial gut
US5955353A (en) * 1997-05-22 1999-09-21 Excorp Medical, Inc. Hollow fiber bioreactor with an extrafilament flow plug
JP3553858B2 (ja) * 1999-08-25 2004-08-11 東洋紡績株式会社 血管網類似構造体を有する細胞培養用モジュール
US6737270B1 (en) 1999-12-07 2004-05-18 University Of Pittsburgh Of The Commonwealth System Of Higher Education Long-term three dimensional tissue culture system
US20030096411A1 (en) * 1999-12-07 2003-05-22 George Michalopoulos Novel long-term three-dimensional tissue culture system
US6541243B1 (en) 2000-06-05 2003-04-01 Axon Instruments, Inc. Perfusion chamber for electrophysiological testing of oocytes
EP1234553A1 (de) * 2001-02-14 2002-08-28 Boris-Wolfgang Hochleitner Bioartifizielles Gerät
US20070037277A1 (en) * 2001-04-25 2007-02-15 Michael Shuler Pharmacokinetic-based culture system with biological barriers
US20070048727A1 (en) * 2001-04-25 2007-03-01 Michael Shuler Biliary barrier
JP4260627B2 (ja) * 2001-04-25 2009-04-30 コーネル リサーチ ファンデイション インコーポレイテッド 薬物動態学に基づく細胞培養システムのためのデバイスおよび方法
IL164079A0 (en) * 2002-03-15 2005-12-18 Us Dept Veterans Affairs Methods and compositions using cellular asialodeterminants and glycoconjugates for targeting cells to tissues and organs
BR0314471A (pt) * 2002-10-10 2005-08-02 Us Dept Veterans Affairs Detecção, localização e estadiamento de tumores usando linfócitos ativados classificados dirigidos a um epitopo especìfico do tumor
US20040151729A1 (en) * 2002-10-28 2004-08-05 George Michalopoulos Novel long-term three-dimensional culture system
US20050266393A1 (en) * 2003-10-01 2005-12-01 Baxter Gregory T Circulating flow device for assays of cell cultures, cellular components and cell products
JP2008539787A (ja) * 2005-05-18 2008-11-20 コーネル・リサーチ・ファンデーション・インコーポレイテッド 生物学的な障壁を有する薬物動態学ベース培養システム
US20070172943A1 (en) * 2005-11-07 2007-07-26 Robert Freedman Devices and methods for culturing, preserving, transporting, storing, reconstituting and assaying cellular materials
ES2672201T3 (es) 2008-07-16 2018-06-13 Children's Medical Center Corporation Dispositivo de imitación de órganos con microcanales y métodos de uso
DE102009037015A1 (de) * 2009-08-07 2011-02-17 Michael Hajek Vorrichtung und Verfahren zur Eliminierung von bioschädlichen Stoffen aus Körperflüssigkeiten
EP2444478A1 (en) 2010-10-22 2012-04-25 Gerlach, Jörg, Dr. med. Tubular body fluid mass exchange system and mass exchange device
KR101957923B1 (ko) 2011-02-28 2019-03-14 프레지던트 앤드 펠로우즈 오브 하바드 칼리지 세포 배양 시스템
US9725687B2 (en) 2011-12-09 2017-08-08 President And Fellows Of Harvard College Integrated human organ-on-chip microphysiological systems
WO2015013332A1 (en) 2013-07-22 2015-01-29 President And Fellows Of Harvard College Microfluidic cartridge assembly
CN106459898A (zh) 2013-12-20 2017-02-22 哈佛大学校长及研究员协会 低剪切微流控装置及其使用方法和制造方法
JP6815985B2 (ja) 2014-07-14 2021-01-20 プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ 流体システムおよびマイクロ流体システムの改善された性能のためのシステムおよび方法
US10202569B2 (en) 2015-07-24 2019-02-12 President And Fellows Of Harvard College Radial microfluidic devices and methods of use
AU2016406837B2 (en) * 2016-05-19 2020-07-23 Koji Saito Culture device, culture method and cultured organ produced by culture method
CN106267397B (zh) * 2016-07-29 2019-02-05 武汉仝干医疗科技股份有限公司 毛绒线式生物反应器人工肝系统
US20200231938A1 (en) 2016-09-13 2020-07-23 President And Fellows Of Harvard College Methods relating to intestinal organ-on-a-chip
CN112672678A (zh) * 2018-06-27 2021-04-16 日内瓦基金会 用于移动治疗单器官和多器官衰竭的可穿戴模块化体外生命支持设备

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3734851A (en) * 1969-12-29 1973-05-22 K Matsumura Method and device for purifying blood
US4675002A (en) * 1985-12-02 1987-06-23 Viles Joseph M Liver assist device employing transformed cell lines
US4853324A (en) * 1985-12-02 1989-08-01 Viles Joseph M Liver assist device employing transformed cell lines
US4869826A (en) * 1987-09-01 1989-09-26 Process Biotechnology, Inc. Cellular adsorbents for removal of viral contaminants from blood and complex protein solutions

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2001502582A (ja) * 1996-10-22 2001-02-27 リーナル・ソリューションズ・インコーポレーテッド 腹腔内圧を制御した連続式フロースルー腹膜透析（ｃｆｐｄ）法
WO2007023711A1 (ja) * 2005-08-22 2007-03-01 Waseda University 微生物の培養装置及び培養器並びに培養方法
JPWO2007023711A1 (ja) * 2005-08-22 2009-02-26 学校法人早稲田大学 微生物の培養装置及び培養器並びに培養方法

Also Published As

Publication number Publication date
CA1305935C (en) 1992-08-04
GB8825583D0 (en) 1988-12-07
GB2211857B (en) 1991-10-30
DE3837226A1 (de) 1989-05-24
DE3837226C2 (de) 1994-09-22
FR2624022A1 (fr) 1989-06-09
FR2624022B1 (fr) 1997-10-31
US5043260A (en) 1991-08-27
GB2211857A (en) 1989-07-12

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