CN106267397B - 毛绒线式生物反应器人工肝系统 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了毛绒线式生物反应器人工肝系统，包括血浆分离/回输循环部分和生物反应器循环部分，两部分通过管路相互连接；血浆分离/回输循环部分包括顺序相连的血液输入口、血泵、动脉壶、血浆分离器、静脉壶和血液回输口；血浆分离器上设有血液入口、血浆出口和血细胞出口；血液入口与动脉壶的出口相连通；生物人工肝反应器包括反应器外壳及设于反应器外壳内腔中的多根毛绒线和多根中空纤维管；多根毛绒线与多根中空纤维管平行排列且交替间隔布置。本发明的有益效果是：显著增加了肝细胞在反应器内的可贴壁面积，提高了肝细胞分布的均匀度，能够保持良好的细胞活性，有利于肝细胞功能的最大发挥，从而达到最佳的治疗效果。
Description
技术领域
本发明涉及生物人工肝技术领域，尤其涉及一种毛绒线式生物反应器人工肝系统。
背景技术
我国是世界上肝病最严重的国家，每年肝衰竭新发病人数超过90万，每年约50万肝功衰竭患者因得不到有效治疗而死亡。治愈机会只有一种，即肝移植，但由于肝脏来源困难，等待时间长，或根本没有机会得到供肝，因此绝大多数病人根本没有生存机会。因此，急需人工肝系统维持病人生命，等待肝移植机会，或病人自身肝恢复的机会。
传统的人工肝(即物理人工肝)由于成本高、治疗效果不佳，而极大阻碍了其在临床上的应用。而生物人功肝是将活性肝细胞或类肝细胞加入到人工肝系统内，来行使肝细胞的解毒、蛋白合成、生物转化等重要功能。大量研究证明其疗效明显优于物理人工肝，可延长生存期。近年来，利用该技术作为肝衰竭患者肝移植前的过渡辅助，一直是临床研究的热点。然而，如何合理设计新型生物反应器，实现肝细胞在反应器内均匀分布并维持较高活性，仍是目前限制生物人工肝发展关键因素之一。
现有的生物人工肝系统结构大同小异，生物人工肝反应器为整个系统的核心部分。申请号为201410378647.8的中国发明专利，其公开了一种生物人工肝系统；申请号为201410376523.6的中国发明专利，公开了一种全血灌流生物人工肝系统；以上两件申请的生物人工肝系统虽然能实时监测系统、缩短治疗时间，但其生物人工肝反应器只是利用增温器进行增温，并不能对生物人工肝反应器进行恒温加热，加热不稳定，影响生物人工肝反应器的效率。
生物反应器是生物人工肝的核心部件，它不仅为肝细胞提供了良好的生长代谢环境也是患者血浆与肝细胞相互作用、进行物质交换的场所，其性能直接关系着人工肝的治疗效果。目前临床使用的生物人工肝反应器大多是中空纤维型，它是由圆柱形反应器外壳和填充壳体内的中空纤维管构成。中空纤维管内腔用于流动患者血浆，而中空纤维管以外的空腔用于灌注肝细胞。由于中空纤维管除了两端之外都没有固定，肝细胞在中空纤维管周围也没有固定附着，而造成肝细胞分布不均匀，另外，细胞在中空纤维管上贴壁生长时易堵塞中空纤维管膜壁微孔，影响中空纤维管内外的物质交换，不利于肝细胞的功能与活力的长期有效维持而严重影响治疗效果。
发明内容
本发明的目的就是要克服现有生物人工肝系统中反应器内肝细胞分布不均匀、贴壁率低、细胞活性差等缺陷，提供一种能有效增加肝细胞贴壁面积并促进肝细胞在生物人工肝反应器内贴壁生长，能提高肝细胞的生长密度及活性，能对生化指标进行在线监测、对生物人工肝反应器恒温加热及对患者无间断治疗的毛绒线式生物反应器人工肝系统。
为实现上述目的，本发明所设计的毛绒线式生物反应器人工肝系统，包括血浆分离/回输循环部分和生物反应器循环部分，两部分通过管路相互连接；所述血浆分离/回输循环部分包括顺序相连的血液输入口、血泵、动脉壶、血浆分离器、静脉壶和血液回输口；所述血浆分离器上设有血液入口、血浆出口和血细胞出口；所述血液入口与动脉壶的出口相连通；
所述生物反应器循环部分包括与血浆分离器的血浆出口顺序相连的分离泵、氧合器、管路加热装置、促浆泵、微量泵组、生物人工肝反应器组、回浆泵和细胞滤器；所述血浆分离器的血细胞出口与细胞滤器的出口一并与所述静脉壶的入口相连；所述生物人工肝反应器组包括至少一个生物人工肝反应器，所述生物人工肝反应器包括反应器外壳及设于所述反应器外壳内腔中的多根毛绒线和多根中空纤维管；多根所述毛绒线与多根所述中空纤维管平行排列且交替间隔布置。
进一步地，所述反应器外壳两端还设有用于固定所述中空纤维管和毛绒线的聚氨酯树脂支架；所述聚氨酯树脂支架与所述反应器外壳两端内腔保持间隙，所述中空纤维管两端穿透所述聚氨酯树脂支架。
优选地，所述中空纤维管膜壁上的微孔直径为0.02～0.08微米；所述中空纤维管和所述毛绒线等距均匀排列，相邻的所述中空纤维管和所述毛绒线之间的间距为50～200微米。
进一步地，所述反应器外壳上还设有营养液/肝细胞悬液入口、营养液出口、备用进样口和备用出样口；所述反应器外壳为筒状，其两端设有端盖；所述营养液/肝细胞悬液入口和备用进样口开设于其中一个所述端盖上，所述营养液出口和备用出样口开设于另一个所述端盖上。
更进一步地，所述毛绒线上均匀分布有多个由绒丝织成的绒毛；所述毛绒线上的绒毛为短绒毛。
上述更进一步方案的有益效果是：毛绒线的存在为肝细胞在反应器外壳内腔贴壁提供支架，从而有利于细胞的均匀分布；而绒毛的存在增大肝细胞的有效贴壁面积，避免肝细胞贴附在中空纤维管上影响物质交换效率，有利于肝细胞发挥最大效率。
再进一步地，所述生物人工肝反应器组包括多个并联的子生物人工肝反应器组；每个所述子生物人工肝反应器组包括多个串联的生物人工肝反应器。
上述再进一步方案的有益效果是：将多个生物人工肝反应器以阵列方式设置为生物人工肝反应器组，提高了生物人工肝反应器的效率。
更进一步地，所述微量泵组包括三个微量泵；所述管路加热装置为水浴锅且采用外挂式与系统连接；所述生物人工肝反应器组置于所述水浴锅内。
上述更进一步方案的有益效果是：通过水浴锅对生物人工肝反应器组进行恒温加热，加热稳定性好，生物人工肝反应器组受热均匀。
优选地，所述动脉壶上、静脉壶上、血泵与血液输入口之间分别设有用于添加药物或液体的支管；所述血泵与动脉壶之间设有用于注入肝素的肝素支管；所述静脉壶与所述血液回输口之间还设有用于监测管路中是否有空气的空气监测装置。
进一步地，所述毛绒线式生物反应器人工肝系统还包括多个压力监测装置，分别设于动脉壶上、血浆分离器上、静脉壶上、生物人工肝反应器组与微量泵组之间、生物人工肝反应器组与回浆泵之间、血液输入口与血泵之间；所述生物人工肝反应器组与微量泵组之间还设有跨膜压监测装置；所述生物人工肝反应器组的入口和出口处分别设有温度监测探头。
优选地，所述血浆分离/回输循环部分还包括用于连续在线监测生化指标的生化监测装置，所述生化监测装置包括监测控系统、信号反馈系统及与所述监测控系统电信号连接的上游理生化指标探测头和下游理生化指标探测头；所述上游理生化指标探测头设于所述血液输入口处，所述下游理生化指标探测头设于所述血液回输口处。
本发明的有益效果是：
1、毛绒线为反应器外壳内腔中所灌注的肝细胞提供支架，保证肝细胞在反应器外壳内腔中有适宜的条件进行贴壁生长，同时减少肝细胞在中空纤维管上贴壁，降低细胞对中空纤维管的膜壁上微孔的堵塞，更有利于中空纤维管内外物质的正常交换；
2、毛绒线与中空纤维管平行排列且交替间隔布置或呈蜂窝状或以三根(多根)包围一根的方式排列，使得肝细胞在反应器外壳内腔分布均匀，提高了肝细胞活性及利用率；
3、毛绒线上均匀分布有多个由绒丝织成的绒毛，既增大了肝细胞可贴壁面积，又促进了肝细胞的贴壁生长；
4、本发明显著增加了肝细胞在反应器内的可贴壁面积，提高了肝细胞分布的均匀度，能够保持良好的细胞活性，有利于肝细胞功能的最大发挥，从而达到最佳的治疗效果；
5、通过氧合器的作用，使得管路及生物人工肝反应器的细胞得到充足的氧；
6、通过生化监测装置的作用，使得系统能够对生化指标、血浆或血液的压力进行在线监测；
7、通过管路加热装置的作用，使得生物人工肝反应器组可以进行水浴恒温加热，加热均匀，加热稳定性好；且管路加热装置采用外挂式，节省空间，使得系统结构简单。
附图说明
图1为本发明毛绒线式生物反应器人工肝系统的结构示意图。
图2为本发明的生物人工肝反应器组放入水浴锅的结构示意图。
图3为图2的剖视结构示意图。
图4为图1的生物人工肝反应器的结构示意图。
图5为图4的主视剖视示意图。
图6为图5的局部放大示意图。
图7为图4中A-A剖视放大示意图。
图中，生物人工肝反应器组1、血泵2、动脉壶3、血浆分离器4、血液入口41、血浆出口42、血细胞出口43、静脉壶5、血液回输口6、分离泵7、氧合器8、管路加热装置9、支架9.1、促浆泵10、生物人工肝反应器11、反应器外壳11.1、端盖11.2、毛绒线11.3、中空纤维管11.4、绒毛11.5、营养液/肝细胞悬液入口11.6、营养液出口11.7、聚氨酯树脂支架11.8、备用出样口11.9、备用进样口11.10、微量泵组12、生化监测装置13、监测控系统13.1、信号反馈系统13.2、上游理生化指标探测头13.3、下游理生化指标探测头13.4、空气监测装置14、跨膜压监测装置15、回浆泵16、细胞滤器17、支管18、肝素支管19、温度监测探头20、压力检测装置23、血液输入口24、子生物人工肝反应器组111。
具体实施方式
以下结合附图和具体实施例对本发明作进一步的详细描述。
如图1～7所示的毛绒线式生物反应器人工肝系统，包括血浆分离/回输循环部分(图未示)和生物反应器循环部分(图未示)，两部分通过管路相互连接；血浆分离/回输循环部分包括顺序相连的血液输入口24、血泵2、动脉壶3、血浆分离器4、静脉壶5和血液回输口6；血浆分离器4上设有血液入口41、血浆出口42和血细胞出口43；血液入口41与动脉壶3的出口相连通；
生物反应器循环部分包括与血浆分离器4的血浆出口42顺序相连的分离泵7、氧合器8、管路加热装置9、促浆泵10、微量泵组12、生物人工肝反应器组1、回浆泵16和细胞滤器17；血浆分离器4的血细胞出口43与细胞滤器17的出口一并与静脉壶5的入口相连；生物人工肝反应器组1包括至少一个生物人工肝反应器11，生物人工肝反应器11包括反应器外壳11.1及设于反应器外壳11.1内腔中的多根毛绒线11.3和多根中空纤维管11.4；多根毛绒线11.3与多根中空纤维管11.4平行排列且交替间隔布置。
反应器外壳11.1两端还设有用于固定中空纤维管11.4和毛绒线11.3的聚氨酯树脂支架11.8；聚氨酯树脂支架11.8与反应器外壳11.1两端内腔保持间隙，中空纤维管11.4两端穿透聚氨酯树脂支架11.8。
中空纤维管11.4膜壁上的微孔直径为0.02～0.08微米；中空纤维管11.4和毛绒线11.3等距均匀排列，相邻的中空纤维管11.4和毛绒线11.3之间的间距为50～200微米。其中，优选为每三根中空纤维管11.4包围一根毛绒线11.3，每三根毛绒线11.3包围一根中空纤维管11.4；或多根毛绒线11.3与多根中空纤维管11.4呈蜂窝状布置。
反应器外壳11.1上还设有营养液/肝细胞悬液入口11.6、营养液出口11.7、备用进样口11.10和备用出样口11.9；反应器外壳11.1为筒状，其两端设有端盖11.2；营养液/肝细胞悬液入口11.6和备用进样口11.10开设于其中一个端盖11.2上，营养液出口11.7和备用出样口11.9开设于另一个端盖11.2上。
毛绒线11.3上均匀分布有多个由绒丝织成的绒毛11.5；毛绒线11.3上的绒毛11.5为短绒毛。
生物人工肝反应器组1包括多个并联的子生物人工肝反应器组111；每个子生物人工肝反应器组111包括多个串联的生物人工肝反应器11。
微量泵组12包括三个微量泵；管路加热装置9为水浴锅且采用外挂式与系统连接；生物人工肝反应器组1置于水浴锅内。水浴锅内也可设置一个可取出的支架9.1，加热时生物人工肝反应器组1放入支架9.1内。
动脉壶3上、静脉壶5上、血泵2与血液输入口24之间分别设有用于添加药物或液体的支管18；血泵2与动脉壶3之间设有用于注入肝素的肝素支管19；静脉壶5与血液回输口6之间还设有用于监测管路中是否有空气的空气监测装置14。
毛绒线式生物反应器人工肝系统还包括多个压力监测装置23，分别设于动脉壶3上、血浆分离器4上、静脉壶5上、生物人工肝反应器组1与微量泵组12之间、生物人工肝反应器组1与回浆泵16之间、血液输入口24与血泵2之间；生物人工肝反应器组1与微量泵组12之间还设有跨膜压监测装置15；生物人工肝反应器组1的入口和出口处分别设有温度监测探头20。
血浆分离/回输循环部分还包括用于连续在线监测生化指标的生化监测装置13，生化监测装置13包括监测控系统13.1、信号反馈系统13.2及与监测控系统13.1电信号连接的上游理生化指标探测头13.3和下游理生化指标探测头13.4；上游理生化指标探测头13.3设于血液输入口24处，下游理生化指标探测头13.4设于血液回输口6处。
毛绒线11.3为制作无纺布用的聚酯类纤维，它是以精对苯二甲酸或对苯二甲酸二甲酯和乙二醇为原料，经酯化或酯交换及缩聚反应制得聚对苯二甲酸乙二醇酯，再经纺丝及粘连蛋白生物修饰后制成的聚酯类纤维。聚酯类纤维是新一代环保材料，具有较好的生物相容性，不易产生过敏反应，经生物修饰后更有利于肝细胞的贴壁生长。
本发明的工作原理及优点如下
毛绒线11.3为反应器外壳11.1内腔中所灌注的肝细胞提供支架，保证肝细胞在反应器外壳11.1内腔中有适宜的条件进行贴壁生长，同时减少肝细胞在中空纤维管11.4上贴壁，而降低细胞对中空纤维管11.4的膜壁上微孔的堵塞，有利于细胞的均匀分布，更有利于中空纤维管11.4内外物质的正常交换；毛绒线11.3与中空纤维管11.4平行排列且交替间隔布置或呈蜂窝状或以三根(多根)包围一根的方式排列，使得肝细胞在反应器外壳11.1内腔分布均匀，提高了肝细胞活性及利用率；毛绒线11.3上均匀分布有多个由绒丝织成的绒毛11.5，这样既增大了肝细胞可贴壁面积，又促进了肝细胞的贴壁生长。因此，本发明的生物人工肝反应器11显著增加了肝细胞在反应器内的可贴壁面积，提高了肝细胞分布的均匀度，能够保持良好的细胞活性，有利于肝细胞功能的最大发挥，从而达到最佳的治疗效果。
氧合器8不仅可以给生物人工肝反应器11中的细胞供氧，而且可以给管路供氧；生化监测装置13能够对生化指标进行在线监测、多个跨膜压监测装置15可以对管路中的血浆或血液的压力进行在线监测，温度监测探头20可以对生物人工肝反应器11内的温度进行监测；管路加热装置9使得生物人工肝反应器组11可以进行水浴恒温加热，加热稳定性好；且管路加热装置9采用外挂式，节省病房空间，使得系统结构简单。
本发明的生物人工肝反应器11、微量泵的数量可以根据实际需要调整。
表1是系统在未用生物人工肝反应器的对照组及四个生物人工肝反应器分别采用并联组和阵列组设置时，对肝衰竭病人治疗4h后的治疗前后各项生化指标对比参照表。
表1
从表1可以看出，相同时间内将同等单位量下的生物样本血液逐渐通过四个生物人工肝反应器2x2阵列组要比同时通过四个生物人工肝反应器并列组的治疗效果更好，治疗更彻底。
本发明的使用方法如下
治疗开始，肝衰竭病人的血液引出体外后，由血液输入口24进入毛绒线式生物反应器人工肝系统，血液进入生物人工肝反应器组11中解毒，解毒完后经血液回输口6返回至患者或实验动物体内。
治疗进行中，由生化监测装置13利用其两端的上游理生化指标探测头13.3、下游理生化指标探测头13.4分别监测进出生物人工肝反应器组11的血浆中胆红素、氨、肌酐、尿素氮、肝酶、白蛋白、血红蛋白、红细胞、白细胞等生化指标的变化，监测控系统13.1即时获取和处理所监测数据，并通过信号反馈系统13.2对整个系统进行反馈以实施控制。
治疗结束后，将使用过的耗材进行处理；将细胞滤器17、血液管路等从人工肝机设备上取下且按照医院设施的废弃步骤予以废弃。
Claims (10)
1.一种毛绒线式生物反应器人工肝系统，其特征在于：包括血浆分离/回输循环部分和生物反应器循环部分，两部分通过管路相互连接；所述血浆分离/回输循环部分包括顺序相连的血液输入口(24)、血泵(2)、动脉壶(3)、血浆分离器(4)、静脉壶(5)和血液回输口(6)；所述血浆分离器(4)上设有血液入口(41)、血浆出口(42)和血细胞出口(43)；所述血液入口(41)与动脉壶(3)的出口相连通；
所述生物反应器循环部分包括与血浆分离器(4)的血浆出口(42)顺序相连的分离泵(7)、氧合器(8)、管路加热装置(9)、促浆泵(10)、微量泵组(12)、生物人工肝反应器组(1)、回浆泵(16)和细胞滤器(17)；所述血浆分离器(4)的血细胞出口(43)与细胞滤器(17)的出口一并与所述静脉壶(5)的入口相连；所述生物人工肝反应器组(1)包括至少一个生物人工肝反应器(11)，所述生物人工肝反应器(11)包括反应器外壳(11.1)及设于所述反应器外壳(11.1)内腔中的多根毛绒线(11.3)和多根中空纤维管(11.4)；多根所述毛绒线(11.3)与多根所述中空纤维管(11.4)平行排列且交替间隔布置。
2.根据权利要求1所述的毛绒线式生物反应器人工肝系统，其特征在于：所述反应器外壳(11.1)两端还设有用于固定所述中空纤维管(11.4)和毛绒线(11.3)的聚氨酯树脂支架(11.8)；所述聚氨酯树脂支架(11.8)与所述反应器外壳(11.1)两端内腔保持间隙，所述中空纤维管(11.4)两端穿透所述聚氨酯树脂支架(11.8)。
3.根据权利要求1所述的毛绒线式生物反应器人工肝系统，其特征在于：所述中空纤维管(11.4)膜壁上的微孔直径为0.02～0.08微米；所述中空纤维管(11.4)和所述毛绒线(11.3)等距均匀排列，相邻的所述中空纤维管(11.4)和所述毛绒线(11.3)之间的间距为50～200微米。
4.根据权利要求1所述的毛绒线式生物反应器人工肝系统，其特征在于：所述反应器外壳(11.1)上还设有营养液/肝细胞悬液入口(11.6)、营养液出口(11.7)、备用进样口(11.10)和备用出样口(11.9)；所述反应器外壳(11.1)为筒状，其两端设有端盖(11.2)；所述营养液/肝细胞悬液入口(11.6)和备用进样口(11.10)开设于其中一个所述端盖(11.2)上，所述营养液出口(11.7)和备用出样口(11.9)开设于另一个所述端盖(11.2)上。
5.根据权利要求1至4任一项所述的毛绒线式生物反应器人工肝系统，其特征在于：所述毛绒线(11.3)上均匀分布有多个由绒丝织成的绒毛(11.5)。
6.根据权利要求5所述的毛绒线式生物反应器人工肝系统，其特征在于：所述生物人工肝反应器组(1)包括多个并联的子生物人工肝反应器组(111)；每个所述子生物人工肝反应器组(111)包括多个串联的生物人工肝反应器(11)。
7.据权利要求5所述的毛绒线式生物反应器人工肝系统，其特征在于：所述微量泵组(12)包括三个微量泵；所述管路加热装置(9)为水浴锅且采用外挂式；所述生物人工肝反应器组(1)置于所述水浴锅内。
8.据权利要求5所述的毛绒线式生物反应器人工肝系统，其特征在于：所述动脉壶(3)上、静脉壶(5)上、血泵(2)与血液输入口(24)之间分别设有用于添加药物或液体的支管(18)；所述血泵(2)与动脉壶(3)之间设有用于注入肝素的肝素支管(19)；所述静脉壶(5)与所述血液回输口(6)之间还设有用于监测管路中是否有空气的空气监测装置(14)。
9.据权利要求5所述的毛绒线式生物反应器人工肝系统，其特征在于：所述毛绒线式生物反应器人工肝系统还包括多个压力监测装置(23)，分别设于动脉壶(3)上、血浆分离器(4)上、静脉壶(5)上、生物人工肝反应器组(1)与微量泵组(12)之间、生物人工肝反应器组(1)与回浆泵(16)之间、血液输入口(24)与血泵(2)之间；所述生物人工肝反应器组(1)与微量泵组(12)之间还设有跨膜压监测装置(15)；所述生物人工肝反应器组(1)的入口和出口处分别设有温度监测探头(20)。
10.根据权利要求5所述的毛绒线式生物反应器人工肝系统，其特征在于：所述血浆分离/回输循环部分还包括用于连续在线监测生化指标的生化监测装置(13)，所述生化监测装置(13)包括监测控系统(13.1)、信号反馈系统(13.2)及与所述监测控系统(13.1)电信号连接的上游理生化指标探测头(13.3)和下游理生化指标探测头(13.4)；所述上游理生化指标探测头(13.3)设于所述血液输入口(24)处，所述下游理生化指标探测头(13.4)设于所述血液回输口(6)处。
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