CN113082337A - 基于胎盘间充质干细胞生物反应器的生物人工肝支持系统 - Google Patents

Abstract

本申请提供一种基于胎盘间充质干细胞生物反应器的生物人工肝支持系统，其包括动脉管路、静脉管路、血浆分离器、分浆管路、生物反应器及回浆管路，血浆分离器包括血液入口、血浆出口及血细胞出口，动脉管路上设有血泵并与血液入口连接，静脉管路与血细胞出口连接，分浆管路上设有循环泵，且其两端分别与血浆出口和生物反应器连接，生物反应器接种有胎盘间充质干细胞，回浆管路连接生物反应器与静脉管路。通过设置接种有胎盘间充质干细胞的生物反应器，可避免间充质干细胞进入到受体血浆中，间充质干细胞的外泌体等小分子则可在受体血浆与间充质干细胞之间自由交换，继而可将间充质干细胞有效地应用到临床肝功能衰竭治疗中。

Description

基于胎盘间充质干细胞生物反应器的生物人工肝支持系统

技术领域

本申请涉及医疗器械技术领域，尤其涉及一种基于胎盘间充质干细胞生物反应器的生物人工肝支持系统。

背景技术

人工肝支持系统作为治疗肝衰竭的新方法，是目前研究的一个热点。人工肝支持系统主要包括非生物型人工肝，生物型人工肝和组合型生物人工肝支持系统，大量研究显示非生物人工肝支持系统不能明显改善肝衰竭患者的生存率，生物型人工肝和组合型生物人工肝支持系统是目前研究的热点。但由于各种生物型人工肝种子细胞的不易扩增及扩增后生物功能有限的局限性，目前尚无理想的生物型人工肝治疗模式。自1987年以来，已经有30余种生物反应器被开发出来，但是仅有2种达到3期临床试验，限制了生物型人工肝的应用。另一方面，越来越多的研究表明，肝功能衰竭，特别是急性肝功能衰竭的一个重要致死原因是过度的炎症反应导致的炎症因子风暴，进而引起全身多脏器功能衰竭。

近年来，间充质干细胞越来越多的应用于器官移植供肝功能修复，免疫抑制等，但目前间充质干细胞培养扩增数量较小，间充质干细胞外泌体提取困难，成本较高。目前实验主要针对小型实验动物，向临床应用转化困难。目前临床尚无一种方法将间充质干细胞有效应用于临床肝衰竭的治疗中。

发明内容

本申请的目的旨在提供一种可有效将间充质干细胞应用到人工肝系统中、安全风险低的基于胎盘间充质干细胞生物反应器的生物人工肝支持系统。

为了实现上述目的，本申请提供以下技术方案：

一种基于胎盘间充质干细胞生物反应器的生物人工肝支持系统，包括动脉管路、静脉管路、血浆分离器、分浆管路、生物反应器及回浆管路，所述血浆分离器包括血液入口、血浆出口及血细胞出口，所述动脉管路上设有血泵并与所述血液入口连接，所述静脉管路与血细胞出口连接，所述分浆管路上设有循环泵，且其两端分别与所述血浆出口和生物反应器连接，所述生物反应器接种有胎盘间充质干细胞，所述回浆管路连接所述生物反应器与所述静脉管路。

进一步设置：所述生物反应器为中空纤维生物反应器，所述中空纤维生物反应器包括腔体及中空纤维膜，所述中空纤维膜设于所述腔体中部并将所述腔体分为外腔和内腔，所述外腔接种胎盘间充质干细胞，所述内腔供由所述血浆分离器分离的受体血浆通过。

进一步设置：所述动脉管路上连接有药物输入器。

进一步设置：所述动脉管路位于所述药物输入器和血浆分离器之间设有第一液壶，所述第一液壶连接有压力传感器。

进一步设置：所述回浆管路与所述静脉管路的连接处设有第二液壶，所述第二液壶连接有压力传感器。

进一步设置：所述回浆管路上设有三通阀门。

进一步设置：所述动脉管路、静脉管路、分浆管路及回浆管路上设有夹管阀。

相比现有技术，本申请的方案具有以下优点：

在本申请的基于胎盘间充质干细胞生物反应器的生物人工肝支持系统中，通过设置接种有胎盘间充质干细胞的生物反应器，可将间充质干细胞隔离，避免间充质干细胞进入到受体血浆中，而间充质干细胞的外泌体等小分子则可在受体血浆与间充质干细胞之间自由交换，继而达到治疗的目的，从而在保证治疗效果的前提下最大限度地降低生物安全风险，并且采用中空纤维生物反应器可大规模地扩增间充质干细胞的量，使得其分泌体可满足临床需求用量，技术难度低于现有技术，耗费时间短。

本申请附加的方面和优点将在下面的描述中部分给出，这些将从下面的描述中变得明显，或通过本申请的实践了解到。

附图说明

本申请上述的和/或附加的方面和优点从下面结合附图对实施例的描述中将变得明显和容易理解，其中：

图1为本申请的基于胎盘间充质干细胞生物反应器的生物人工肝支持系统的结构示意图。

图中，1、动脉管路；11、血泵；12、药物输入器；13、第一液壶；2、静脉管路；21、第二液壶；3、血浆分离器；4、分浆管路；41、循环泵；42、氧合器；5、中空纤维生物反应器；6、回浆管路；61、三通阀门。

具体实施方式

下面详细描述本申请的实施例，所述实施例的示例在附图中示出，其中自始至终相同或类似的标号表示相同或类似的元件或具有相同或类似功能的元件。下面通过参考附图描述的实施例是示例性的，仅用于解释本申请，而不能解释为对本申请的限制。

请参见图1，本申请涉及一种基于胎盘间充质干细胞生物反应器的生物人工肝支持系统，应用在临床肝功能衰竭的治疗找那个，解决了如何有效地将间充质干细胞应用到人工肝系统中的问题，从而构建新型生物人工肝系统来治疗肝衰竭，为肝功能衰竭患者提供新的治疗策略。

所述基于胎盘间充质干细胞生物反应器的生物人工肝支持系统包括动脉管路1、静脉管路2、血浆分离器3、分浆管路4、生物反应器及回浆管路6，其中，所述血浆分离器3包括血液入口、血浆出口及血细胞出口，所述动脉管路1上与受体动静脉连接并连接至所述血液入口，且所述动脉管路1上设有血泵11，以将受体血液以50ml/min的速度引出输入到所述血浆分离器3中。血液进入到所述血浆分离器3中分离成血浆及血细胞，所述分浆管路4与所述血浆出口连接并连接至所述生物反应器的输入端，所述分浆管路4上设有循环泵41，以将分离后的血浆输入到所述生物反应器中。所述分浆管路4与所述生物反应器的输出端连接并连接到所述静脉管路2上，从而将经所述生物反应器的血浆回流到所述静脉管路2上，所述动静脉管路2的一端与所述血细胞出口连接，其另一端与所述受体动静脉连接，从而将由所述回浆管路6回输的血浆及分离后的血细胞混合回输到受体的动静脉中。

进一步的，所述生物反应器为中空纤维生物反应器5，所述中空纤维生物反应器5包括腔体及中空纤维膜，所述中空纤维膜为半透膜，其置于所述腔体中部以将所述腔体分为外腔和内腔，所述外腔接种胎盘间充质干细胞，该胎盘间充质干细胞经28天持续培养，其数量级可达108/L，且该胎盘间充质干细胞无法透过所述中空纤维膜，而所述胎盘间充质干细胞的外泌体等小分子可自由穿过，所述内腔供所述血浆分离器3所分离的受体血浆通过，从而使胎盘间充质干细胞的外泌体等小分子可与受体血浆自由交换。

充质干细胞可通过旁分泌作用抑制激活的淋巴细胞的增殖，同时刺激调节性免疫细胞的诱导，从而发挥强免疫调节作用，抑制过度炎症导致的组织损伤。此外，间充质干细胞还可以通过释放各种生长因子，如肝细胞生长因子、成纤维细胞生长因子、角质细胞生长因子、促红细胞生成素、表皮生长因子、胰岛素样生长因子、单核细胞趋化蛋白-1和基质细胞衍生因子-1等来激活内源性细胞修复程序。从而将患者血液分离的血浆通过所述中空纤维生物反应器5，使得间充质干细胞分泌的外泌体血浆中的小分子物质自由交换，从而发挥干细胞的细胞修复、免疫等功能。另外本申请中采用中空纤维生物反应器5，使得中空纤维生物反应器5接种的胎盘间充质干细胞无法通过中空纤维膜，以避免间充质干细胞进入到受体体内，可在保证治疗效果的前提下最大限度降低生物安全风险。并且中空纤维生物反应器5能形成易于细胞附着的多孔渗滤支撑，与活体内的细胞生长方式类似，以便于中空纤维生物反应器5内的间充质干细胞的附着以培养，可大量扩增间充质干细胞的临床治疗所需用量，可持续收集间充质干细胞的外泌体，以供与受体血浆交换。

进一步的，所述分浆管路4位于循环泵41与所述中空纤维生物反应器5之间设有氧合器42，使得分离的血浆在所述循环泵41的作用下以15ml/min的速度流经所述氧合器42，充分氧合，从而可为所述中空纤维生物反应器5的间充质干细胞的生存时间，以增强治疗效果。

所述动脉管路1连接有药物输入器12，所述药物输入器12在可能的实施方式中可以选择注射器等定量或定时的设备将药物注射进入所述血液输入管路中。在本实施例中，所述药物输入器12所输入的药物可以是放置血液凝固的抗凝药物。更具体地，在本实施例中所述抗凝药物采用肝素，在其他可能的实施方式中，抗凝药物还可以采用水蛭素等天然抗凝剂肝素或者采用柠檬酸钠、氟化钾等钾盐以及EDTA等钙离子鳌合剂的至少一种。

进一步的，所述动脉管路1位于所述药物输入器12和血浆分离器3之间设有第一液壶13，所述第一液壶13连接有压力传感器(图中未示意)，以实时监测所述血浆分离器3的前段压力，以便于及时发现血浆分离器3中的凝血情况。

所述回浆管路6与所述静脉管路2的连接处设有第二液壶21，所述第二液壶21可将分离的血细胞与经过中空纤维生物反应器5的血浆混合，便于回输回到受体中。所述第二液壶21亦连接有压力传感器(图中未示意)，以实时监测混合血液的回输压力，继而完成受体肝衰竭的治疗。

此外，所述回浆管路6上还设有三通阀门61，所述三通阀门61可接入血浆提取器(图中未示意)，从而可随时提取血浆，以检测其成分。

所述动脉管路1、静脉管路2、分浆管路4及回浆管路6上还设有夹管阀(图中未示意)，便于工人控制管路的通断，且管路与各配件之间可采用活动接头进行连接，从而可实现本申请系统的灵活拆卸及启闭。

综上，本申请的胎盘间充质干细胞生物反应器的生物人工肝支持系统通过设置接种有胎盘间充质干细胞的中空纤维生物反应器5，可大量地扩增间充质干细胞的量，以满足临床治疗所需用量，并可持续收集间充质干细胞外泌体，其技术难度低于现有技术，且耗费时间短。同时采用中空纤维生物反应器5可避免间充质干细胞直接与受体血浆混合以进入到受体体内，但可使间充质干细胞的外泌体等小分子物质在受体血浆与间充质干细胞之间自由交换，从而在保证治疗效果的前提下最大限度降低生物安全风险。

以上所述仅是本申请的部分实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本申请原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本申请的保护范围。

Claims (8)

1.一种基于胎盘间充质干细胞生物反应器的生物人工肝支持系统，其特征是：包括动脉管路、静脉管路、血浆分离器、分浆管路、生物反应器及回浆管路，所述血浆分离器包括血液入口、血浆出口及血细胞出口，所述动脉管路上设有血泵并与所述血液入口连接，所述静脉管路与血细胞出口连接，所述分浆管路上设有循环泵，且其两端分别与所述血浆出口和生物反应器连接，所述生物反应器接种有胎盘间充质干细胞，所述回浆管路连接所述生物反应器与所述静脉管路。

2.根据权利要求1所述的基于胎盘间充质干细胞生物反应器的生物人工肝支持系统，其特征是：所述生物反应器为中空纤维生物反应器，所述中空纤维生物反应器包括腔体及中空纤维膜，所述中空纤维膜设于所述腔体中部并将所述腔体分为外腔和内腔，所述外腔接种胎盘间充质干细胞，所述内腔供由所述血浆分离器分离的受体血浆通过。

3.根据权利要求1所述的基于胎盘间充质干细胞生物反应器的生物人工肝支持系统，其特征是：所述动脉管路上连接有药物输入器。

4.根据权利要求3所述的基于胎盘间充质干细胞生物反应器的生物人工肝支持系统，其特征是：所述动脉管路位于所述药物输入器和血浆分离器之间设有第一液壶，所述第一液壶连接有压力传感器。

5.根据权利要求1所述的基于胎盘间充质干细胞生物反应器的生物人工肝支持系统，其特征是：所述分浆管路上设有氧合器。

6.根据权利要求1所述的基于胎盘间充质干细胞生物反应器的生物人工肝支持系统，其特征是：所述回浆管路与所述静脉管路的连接处设有第二液壶，所述第二液壶连接有压力传感器。

7.根据权利要求1所述的基于胎盘间充质干细胞生物反应器的生物人工肝支持系统，其特征是：所述回浆管路上设有三通阀门。

8.根据权利要求1所述的基于胎盘间充质干细胞生物反应器的生物人工肝支持系统，其特征是：所述动脉管路、静脉管路、分浆管路及回浆管路上设有夹管阀。

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