JPH01146849A - フエニルアラニン−ｎ−プロピルエステル−塩酸塩の製法 - Google Patents
フエニルアラニン−ｎ−プロピルエステル−塩酸塩の製法Info
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- JPH01146849A JPH01146849A JP63266294A JP26629488A JPH01146849A JP H01146849 A JPH01146849 A JP H01146849A JP 63266294 A JP63266294 A JP 63266294A JP 26629488 A JP26629488 A JP 26629488A JP H01146849 A JPH01146849 A JP H01146849A
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
- C07C227/18—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions involving amino or carboxyl groups, e.g. hydrolysis of esters or amides, by formation of halides, salts or esters
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明は、フェニルアラニン−塩酸塩をｎ−プロパノー
ルと液相で触媒としてのＨＣｌの存在で反応させること
によって、フェニルアラニン−ｎ−プロピルエステル−
塩酸塩を製造する方法に関する。
ルと液相で触媒としてのＨＣｌの存在で反応させること
によって、フェニルアラニン−ｎ−プロピルエステル−
塩酸塩を製造する方法に関する。
従来の技術
り、Ｌ−フェニルアラニンを、ＨＣｌを含むｎ−プロパ
ノールと液相で反応させることによってり、Ｌ−フェニ
ルアラニン−プロピルエステルを得ることは公知である
（「バイルシュタインス・ハンドブラフ・デア・オルガ
ニツシェン・ヒエミー」（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎｓ Ｈａ
ｎｄｂｕｃｈ ｄｅｒ Ｏｒｇ−ａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃ
ｈｅｍｉｅ ） 、第４版、１９８５年、第４補遺、第
１４巻、第３部、第１５５６頁参照）。
ノールと液相で反応させることによってり、Ｌ−フェニ
ルアラニン−プロピルエステルを得ることは公知である
（「バイルシュタインス・ハンドブラフ・デア・オルガ
ニツシェン・ヒエミー」（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎｓ Ｈａ
ｎｄｂｕｃｈ ｄｅｒ Ｏｒｇ−ａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃ
ｈｅｍｉｅ ） 、第４版、１９８５年、第４補遺、第
１４巻、第３部、第１５５６頁参照）。
この公知反応は平衡反応であり、その結果フェニルアラ
ニン−ｎ−プロピルエステルへの変換率は平衡定数によ
って限定される。従って未反応の出発物質は生じたフェ
ニルアラニン−ｎ−プロピルエステルから分離し、新た
に反応させる必要がある。この事実は該方法を工業的用
−模で利用することを困難化し、従って欠点である
。
ニン−ｎ−プロピルエステルへの変換率は平衡定数によ
って限定される。従って未反応の出発物質は生じたフェ
ニルアラニン−ｎ−プロピルエステルから分離し、新た
に反応させる必要がある。この事実は該方法を工業的用
−模で利用することを困難化し、従って欠点である
。
フェニルアラニンのフェニルアラニン−ｎ−プロピルエ
ステルへの変換率を高めるためには、使用したフェニル
アラニンに対してｎ−プロパノールを１へ５０倍の過剰
モル量で使用し、高いＨＣｌ−濃度を維持しまた反応に
際して生じた水を共沸蒸留によって多量のｎ−プロパノ
ールと一緒に除去しなければならない、この場合分留し
た含水ｎ−プロパノールを費用の嵩む乾燥処理後に初め
て再び反応に供することまたジー−ｎ−プロピルエーテ
ル又は塩化ｎ−プロピルのような不所望の副生成物が生
じることは欠点である。ｆＪＥ酸又は有機スルホン酸を
使用した場合、エステル化の残液中に残る触媒は特殊な
環境保護上の問題をもたらし、これは克服することが極
めて困難である。
ステルへの変換率を高めるためには、使用したフェニル
アラニンに対してｎ−プロパノールを１へ５０倍の過剰
モル量で使用し、高いＨＣｌ−濃度を維持しまた反応に
際して生じた水を共沸蒸留によって多量のｎ−プロパノ
ールと一緒に除去しなければならない、この場合分留し
た含水ｎ−プロパノールを費用の嵩む乾燥処理後に初め
て再び反応に供することまたジー−ｎ−プロピルエーテ
ル又は塩化ｎ−プロピルのような不所望の副生成物が生
じることは欠点である。ｆＪＥ酸又は有機スルホン酸を
使用した場合、エステル化の残液中に残る触媒は特殊な
環境保護上の問題をもたらし、これは克服することが極
めて困難である。
発明が解決しようとする課題
本発明の課題は上記の欠点を有さず、むしろこの反応を
僅かなｎ−プロパノール過剰量及び酸性触媒としてのＨ
Ｃｌの減少量で高収率で進行させる形式の、フェニルア
ラニン−塩酸塩とｎ−プロパノールとからフェニルアラ
ニン−ｎ −プロピルエステル−塩酸塩を製造する方法
を提供することにある。
僅かなｎ−プロパノール過剰量及び酸性触媒としてのＨ
Ｃｌの減少量で高収率で進行させる形式の、フェニルア
ラニン−塩酸塩とｎ−プロパノールとからフェニルアラ
ニン−ｎ −プロピルエステル−塩酸塩を製造する方法
を提供することにある。
課題を解決するための手段
この課題は本発明によれば、フェニルアラニン−塩酸塩
を温度８０〜１１０℃、有利には８５〜１０５℃及び圧
力Ｏ１１〜１．５バールでｎ−プロパノールとモル比１
：（５〜２０）で、フェニルアラニン−塩酸塩１モル当
たり ＨＣｌ ０．１〜０．７５モル及び水連行剤の存
在で反応させ、その際反応混合物中の水連行剤の濃度を
２０〜５０重量％に保つことによって達成される。
を温度８０〜１１０℃、有利には８５〜１０５℃及び圧
力Ｏ１１〜１．５バールでｎ−プロパノールとモル比１
：（５〜２０）で、フェニルアラニン−塩酸塩１モル当
たり ＨＣｌ ０．１〜０．７５モル及び水連行剤の存
在で反応させ、その際反応混合物中の水連行剤の濃度を
２０〜５０重量％に保つことによって達成される。
本発明による方法は更に選択的に以下の特徴によって構
成することもできる： ａ）水連行剤としてトルオールを使用する；ｂ） 水連
行剤として１．２−ジクロルエタンを使用する； Ｃ） フェニルアラニン−塩酸塩１モル当たりＨＣｌ
０．１〜０．７５モルを配量することによって反応混合
物中のＨＣｌ−濃度を０．１５〜１．５重量％に調整し
、維持する； ｄ） 連行剤を反応中３〜１０の還流比で水との共沸混
合物として分留し、各相を分離した後、有機相を少なく
とも部分的に反応混合物に戻す； ｅ） 完全にエステル化した後連行剤及び過剰のｎ−プ
ロパノールを十分に分留し、残留する塔底生成物を付加
的なトルオール又はキシロールに取り、残りの１０パノ
ールを蒸留により除去し、加熱溶液を冷却した後、濾過
しかつ乾燥することによって純粋な結晶性フェニルアラ
ニン−ｎ−プロピルエステル塩酸塩を得る。
成することもできる： ａ）水連行剤としてトルオールを使用する；ｂ） 水連
行剤として１．２−ジクロルエタンを使用する； Ｃ） フェニルアラニン−塩酸塩１モル当たりＨＣｌ
０．１〜０．７５モルを配量することによって反応混合
物中のＨＣｌ−濃度を０．１５〜１．５重量％に調整し
、維持する； ｄ） 連行剤を反応中３〜１０の還流比で水との共沸混
合物として分留し、各相を分離した後、有機相を少なく
とも部分的に反応混合物に戻す； ｅ） 完全にエステル化した後連行剤及び過剰のｎ−プ
ロパノールを十分に分留し、残留する塔底生成物を付加
的なトルオール又はキシロールに取り、残りの１０パノ
ールを蒸留により除去し、加熱溶液を冷却した後、濾過
しかつ乾燥することによって純粋な結晶性フェニルアラ
ニン−ｎ−プロピルエステル塩酸塩を得る。
本発明による方法では、エステル化反応を８０〜１１０
℃の温度で実施することによって、塩化ｎ−プロピルの
僅少な形成下に満足な反応速度が達成される。すなわち
塩化ｎ−プロピルの発生は高い温度によって促進される
。
℃の温度で実施することによって、塩化ｎ−プロピルの
僅少な形成下に満足な反応速度が達成される。すなわち
塩化ｎ−プロピルの発生は高い温度によって促進される
。
本発明による方法では出発物質としてフェニルアラニン
−塩酸塩を直接またフェニルアラニンそれ自体を使用す
ることもでき、この場合反応混合物中のフェニルアラニ
ンは付加的に装入することのできる塩化水素によって塩
酸塩に変えられる。
−塩酸塩を直接またフェニルアラニンそれ自体を使用す
ることもでき、この場合反応混合物中のフェニルアラニ
ンは付加的に装入することのできる塩化水素によって塩
酸塩に変えられる。
実施例
例 ｌ（比較例）
連続流加熱器を介して制御される循環油によって加熱可
能の内部加熱蛇管を有する、充填容量１００ｇのガラス
製攪拌反応器１（図面参照）内に、Ｄ、Ｌ−フェニルア
ラニン−塩酸塩５ｋｇ（２５モル）及びｎ−プロパノー
ル４０ｋｇ （６７０モル）を配置した。これは約１：
２７のモル比に相当する。導管２を介してガス状のＨＣ
ｌ ８５０ｇ （２３，４モル）を導入することによ
って、反応混合物中のＨＣｌ−濃度を０．７重量％に調
整し、維持した。これはり、Ｌ−７エニルアラニンー塩
酸塩： ）ｆｃＩ＝ １ ： ０．９４のモル比に相
当する０反応に際して生じる水を、同時に連行剤として
利用されるｎ−プロパノールと一緒に共沸混合物として
、攪拌反応器１上に設置されたカラム３の頂部から９８
℃の反応温度及び標準圧で分留した、冷却器４内で凝縮
することにより、導管５を介して供給される一定の還流
を調整しながら共沸混合物を除去した。Ｄ、Ｌ−７エニ
ルアラニンー塩酸塩が完全にエステル化されるまでの反
応時間は６時間であり、これは得られたエステル１ｋｇ
当たり還流比５で留出物量２．６ｋｇ （水４゜７重量
％、ＨＣｌ １重量％、塩化ｎ−プロピル７．２重量％
、ｎ−プロパノール残りと共に）を除去した場合にのみ
達成することができな、この留出物から塩化ｎ−プロピ
ル及び水を分離する処理は極めて困難であり、法外な経
費を必要とする。
能の内部加熱蛇管を有する、充填容量１００ｇのガラス
製攪拌反応器１（図面参照）内に、Ｄ、Ｌ−フェニルア
ラニン−塩酸塩５ｋｇ（２５モル）及びｎ−プロパノー
ル４０ｋｇ （６７０モル）を配置した。これは約１：
２７のモル比に相当する。導管２を介してガス状のＨＣ
ｌ ８５０ｇ （２３，４モル）を導入することによ
って、反応混合物中のＨＣｌ−濃度を０．７重量％に調
整し、維持した。これはり、Ｌ−７エニルアラニンー塩
酸塩： ）ｆｃＩ＝ １ ： ０．９４のモル比に相
当する０反応に際して生じる水を、同時に連行剤として
利用されるｎ−プロパノールと一緒に共沸混合物として
、攪拌反応器１上に設置されたカラム３の頂部から９８
℃の反応温度及び標準圧で分留した、冷却器４内で凝縮
することにより、導管５を介して供給される一定の還流
を調整しながら共沸混合物を除去した。Ｄ、Ｌ−７エニ
ルアラニンー塩酸塩が完全にエステル化されるまでの反
応時間は６時間であり、これは得られたエステル１ｋｇ
当たり還流比５で留出物量２．６ｋｇ （水４゜７重量
％、ＨＣｌ １重量％、塩化ｎ−プロピル７．２重量％
、ｎ−プロパノール残りと共に）を除去した場合にのみ
達成することができな、この留出物から塩化ｎ−プロピ
ル及び水を分離する処理は極めて困難であり、法外な経
費を必要とする。
Ｄ、Ｌ−フェニルアラニン−塩酸塩を完全にエステル化
した後、過剰のｎ−プロパノールを標準圧で分留した。
した後、過剰のｎ−プロパノールを標準圧で分留した。
塔底温度・が１０２℃に達した後、加熱を短時間中断し
、キシロール２５ｋｇを導管１３を介して加えた。この
時点で残りのｎ−プロパノールを２８０ｍバールで分留
し、その後に熱キシロール溶液を導管１４を介して結晶
容器に留出させた。攪拌下に冷却した際、純粋なり。
、キシロール２５ｋｇを導管１３を介して加えた。この
時点で残りのｎ−プロパノールを２８０ｍバールで分留
し、その後に熱キシロール溶液を導管１４を介して結晶
容器に留出させた。攪拌下に冷却した際、純粋なり。
Ｌ−フェニルアラニン−ｎ−プロピルエステル−塩酸塩
が生じ、これを濾別した。乾燥後り。
が生じ、これを濾別した。乾燥後り。
Ｌ−フェニルアラニン−ｎ−プロピルエステル−塩酸塩
５．９ｋｇ （２４，２モル）が９９％の純度で生じ、
これはエステル収率９７．５％に相当する。生じた塩化
ｎ−プロピル対り、Ｌ−フェニルアラニン−ｎ−プロピ
ルエステル−塩酸塩のモル比は０．６であった。
５．９ｋｇ （２４，２モル）が９９％の純度で生じ、
これはエステル収率９７．５％に相当する。生じた塩化
ｎ−プロピル対り、Ｌ−フェニルアラニン−ｎ−プロピ
ルエステル−塩酸塩のモル比は０．６であった。
例 ２（本発明による）
例１で使用した攪拌反応器１（図面参照）に、Ｄ、Ｌ−
フェニルアラニン−塩酸塩１０ｋｇ（５０モル）、ｎ−
プロパノール２６．４ｋｇ （４４０モル）、トルオー
ル１９．４ｋｇ及び塩酸（３１％’） ０．５ｋｇを
配置した。これはり、Ｌ−フェニルアラニン−塩酸塩：
ｎ−プロパノールのモル比１：８．８に相当する。エス
テル化生導管２を介してガス状のＨＣｌ ４６５ｇ
（１２，７５モル）を供給し、反応混合物中のＨＣｌ−
濃度を０．７重量％に調整し、維持した。 ＨＣｌの
全添加量はり、Ｌ−フェニルアラニン−塩酸塩： Ｈ
Ｃｌのモル比１ ： ０．３４に相当する０反応温度は
９６℃であり、完全にエステル化されるまでの時間は８
時間であった。この時間内で、反応器１に設置されたカ
ラム３を介して還流比７で、生成したエステル１ｋｇ当
たり留出物０．９６ｋｇを除去した。冷却器４内に生じ
る留出物を分離器６内で２相に、すなわち水相１８％及
び有機相８２％に分離した。ｎ−プロパノール約２３重
量％、トルオール１重量％、Ｉ（ＣＩ ４．５重量％、
残りが水からなる水相は導管８を介して除去するが、有
機相は塩化ｎ−プロピル約１４重量％の含有量が達成さ
れるまで導管７を介して反応器１に戻した。引続き生じ
た全有機相（これは前記量の塩化ｎ−プロピルの他に水
２．２重量％、プロパノール２１重量％、トルオール残
分を含む）の約７０％を、導管９を介して分離工程１０
に供給し、標準圧で還流比６で塔底温度が７４℃にまた
塔頂温度が５０℃になるまで蒸留により分解した。この
場合導管１１を介して塩化ｎ−プロピル９７．５重量％
（１１，２モル）を有する留出物０．９ｋｇが得られる
が、導管１２を介して除去されたプロパノール及びトル
オールからなる塔底生成物は次のバッチで再使用した。
フェニルアラニン−塩酸塩１０ｋｇ（５０モル）、ｎ−
プロパノール２６．４ｋｇ （４４０モル）、トルオー
ル１９．４ｋｇ及び塩酸（３１％’） ０．５ｋｇを
配置した。これはり、Ｌ−フェニルアラニン−塩酸塩：
ｎ−プロパノールのモル比１：８．８に相当する。エス
テル化生導管２を介してガス状のＨＣｌ ４６５ｇ
（１２，７５モル）を供給し、反応混合物中のＨＣｌ−
濃度を０．７重量％に調整し、維持した。 ＨＣｌの
全添加量はり、Ｌ−フェニルアラニン−塩酸塩： Ｈ
Ｃｌのモル比１ ： ０．３４に相当する０反応温度は
９６℃であり、完全にエステル化されるまでの時間は８
時間であった。この時間内で、反応器１に設置されたカ
ラム３を介して還流比７で、生成したエステル１ｋｇ当
たり留出物０．９６ｋｇを除去した。冷却器４内に生じ
る留出物を分離器６内で２相に、すなわち水相１８％及
び有機相８２％に分離した。ｎ−プロパノール約２３重
量％、トルオール１重量％、Ｉ（ＣＩ ４．５重量％、
残りが水からなる水相は導管８を介して除去するが、有
機相は塩化ｎ−プロピル約１４重量％の含有量が達成さ
れるまで導管７を介して反応器１に戻した。引続き生じ
た全有機相（これは前記量の塩化ｎ−プロピルの他に水
２．２重量％、プロパノール２１重量％、トルオール残
分を含む）の約７０％を、導管９を介して分離工程１０
に供給し、標準圧で還流比６で塔底温度が７４℃にまた
塔頂温度が５０℃になるまで蒸留により分解した。この
場合導管１１を介して塩化ｎ−プロピル９７．５重量％
（１１，２モル）を有する留出物０．９ｋｇが得られる
が、導管１２を介して除去されたプロパノール及びトル
オールからなる塔底生成物は次のバッチで再使用した。
使用したり、Ｌ−フェニルアラニン−塩酸塩を完全にエ
ステル化した後、残りのトルオール及び過剰のｎ−プロ
パノールをカラム３の頂部から分留し、冷却器４内で凝
縮した後導管８を介して除去した。塔底温度が約１０２
℃に達した後、加熱を中断し、導管１３を介してキシロ
ール（３９ｋｇ）を反応器１に満たした。
ステル化した後、残りのトルオール及び過剰のｎ−プロ
パノールをカラム３の頂部から分留し、冷却器４内で凝
縮した後導管８を介して除去した。塔底温度が約１０２
℃に達した後、加熱を中断し、導管１３を介してキシロ
ール（３９ｋｇ）を反応器１に満たした。
引続き圧力２８０ｍバール及び還流比１でトルオール及
び残りのｎ−プロパノールを分留した、得られた留出物
は更に処理することなく次のバッチで使用した。
び残りのｎ−プロパノールを分留した、得られた留出物
は更に処理することなく次のバッチで使用した。
熱キシロール溶液を結晶容器に流出させた。
攪拌下に冷却した際純粋なり、Ｌ−フェニルアラニン−
ｎ−プロピルエステル−塩酸塩が晶出し、これを濾別し
た。乾燥後り、Ｌ−フェニルアラニン−ｎ−プロピルエ
ステル−塩酸塩１２ｋｇ（４９，５モル）が９９．５％
の純度で得られ、これは９９％のエステル収率に相当す
る。生じた塩化ｎ−プロピル対り、Ｌ−フェニルアラニ
ン−ｎ −プロピルエステル−塩酸塩のモル比は０．２
３であった。
ｎ−プロピルエステル−塩酸塩が晶出し、これを濾別し
た。乾燥後り、Ｌ−フェニルアラニン−ｎ−プロピルエ
ステル−塩酸塩１２ｋｇ（４９，５モル）が９９．５％
の純度で得られ、これは９９％のエステル収率に相当す
る。生じた塩化ｎ−プロピル対り、Ｌ−フェニルアラニ
ン−ｎ −プロピルエステル−塩酸塩のモル比は０．２
３であった。
例 ３（本発明による）
例１で使用した攪拌反応器１（図面参照）に、Ｄ、Ｌ−
フェニルアラニン−塩酸塩１０ｋｇ（５０モル）、ｎ−
プロパノール３２ｋｇ （５３０モル）、１．２−ジク
ロルエタン２０ｋｇ及び塩酸（３１％）０．５ｋｇを配
置した。これはり、Ｌ−フェニルアラニン−塩酸塩：ｎ
−プロパノールのモル比１： １０．６に相当する。エ
ステル化中導管２を介してガス状のＨＣｌ ３２５ｇ
（９モル）を供給し、反応混合物中のＨＣｌ−濃度を０
．７重量％に調整し、維持した。 ＨＣｌの全添加量
はり、Ｌ−フェニルアラニン−塩酸塩： ＨＣｌのモ
ル比１ ： ０．２７に相当する９反応温度は９４℃で
あり、完全にエステル化されるまでの時間は６．５時間
であった。
フェニルアラニン−塩酸塩１０ｋｇ（５０モル）、ｎ−
プロパノール３２ｋｇ （５３０モル）、１．２−ジク
ロルエタン２０ｋｇ及び塩酸（３１％）０．５ｋｇを配
置した。これはり、Ｌ−フェニルアラニン−塩酸塩：ｎ
−プロパノールのモル比１： １０．６に相当する。エ
ステル化中導管２を介してガス状のＨＣｌ ３２５ｇ
（９モル）を供給し、反応混合物中のＨＣｌ−濃度を０
．７重量％に調整し、維持した。 ＨＣｌの全添加量
はり、Ｌ−フェニルアラニン−塩酸塩： ＨＣｌのモ
ル比１ ： ０．２７に相当する９反応温度は９４℃で
あり、完全にエステル化されるまでの時間は６．５時間
であった。
この時間内で、反応器１に設置されたカラム３を介して
還流比５で、生成したエステル１ｋｇ当たり留出物Ｌ３
ｋｇを除去した。冷却器４内に生じる留出物を分離器６
内で２相に、すなわち水相１２％及び有機相８８％に分
離した。ｎ−プロパノール約１８重量％、ＩＣ１７重量
％、残りが水からなる水相は導管８を介して除去するが
、有機相は塩化ｎ−プロピル約約９景景の含有量が達成
されるまで導管７を介して反応器１に戻した。引続き生
じた全有機相（これは前記量の塩化ｎ−プロピルの他に
、プロパノール７重量％、１．２−ジクロルエタン残分
を含む）の約５０％を、導管９を介して分離工程ＩＯに
供給し、標準圧で還流比６で塔底温度が７７℃にまた塔
頂温度が５０℃になるまで蒸留により分解した。この場
合導管１１を介して塩化ｎ−プロピル９６重量％（７，
９モル）を有する留出物０．６５ｋｇが得られるが、導
管１２を介して除去されたプロパノール及び１．２−ジ
クロルエタンからなる塔底生成物は次のバッチで再使用
した。
還流比５で、生成したエステル１ｋｇ当たり留出物Ｌ３
ｋｇを除去した。冷却器４内に生じる留出物を分離器６
内で２相に、すなわち水相１２％及び有機相８８％に分
離した。ｎ−プロパノール約１８重量％、ＩＣ１７重量
％、残りが水からなる水相は導管８を介して除去するが
、有機相は塩化ｎ−プロピル約約９景景の含有量が達成
されるまで導管７を介して反応器１に戻した。引続き生
じた全有機相（これは前記量の塩化ｎ−プロピルの他に
、プロパノール７重量％、１．２−ジクロルエタン残分
を含む）の約５０％を、導管９を介して分離工程ＩＯに
供給し、標準圧で還流比６で塔底温度が７７℃にまた塔
頂温度が５０℃になるまで蒸留により分解した。この場
合導管１１を介して塩化ｎ−プロピル９６重量％（７，
９モル）を有する留出物０．６５ｋｇが得られるが、導
管１２を介して除去されたプロパノール及び１．２−ジ
クロルエタンからなる塔底生成物は次のバッチで再使用
した。
使用したり、Ｌ−フェニルアラニン−塩酸塩を完全にエ
ステル化した後、残りの１，２−ジクロルエタン及び過
剰のｎ−プロパノールをカラム３の頂部から分留し、冷
却器４内で凝縮した後導管８を介して除去した。塔底温
度が約１０２℃に達した後、加熱を中断し、導管１３を
介してキシロール（３９ｋｇ ）を反応器１に満たした
、引続き圧力２８０ｍバール及び還流比１で１゜２−ジ
クロルエタン及び残りのｎ−プロパノールを分留した。
ステル化した後、残りの１，２−ジクロルエタン及び過
剰のｎ−プロパノールをカラム３の頂部から分留し、冷
却器４内で凝縮した後導管８を介して除去した。塔底温
度が約１０２℃に達した後、加熱を中断し、導管１３を
介してキシロール（３９ｋｇ ）を反応器１に満たした
、引続き圧力２８０ｍバール及び還流比１で１゜２−ジ
クロルエタン及び残りのｎ−プロパノールを分留した。
得られた留出物は更に処理することなく次のバッチで使
用した。
用した。
熱キシロール溶液を結晶容器に流出させた。
攪拌下に冷却した際純粋なり、Ｌ−フェニルアラニン−
ｎ−プロピルエステル−塩酸塩が晶出し、これを濾別し
た。乾燥後り、Ｌ−フェニルアラニン−ｎ−プロピルエ
ステル−塩酸塩１２ｋｇ（４９，５モル）が９９．５％
の純度で得られ、これは９９％のエステル収率に相当す
る。生じた塩化ｎ−プロピル対り、Ｌ−フェニルアラニ
ン−ｎ−プロピルエステル−塩酸塩のモル比は０．１６
であった。
ｎ−プロピルエステル−塩酸塩が晶出し、これを濾別し
た。乾燥後り、Ｌ−フェニルアラニン−ｎ−プロピルエ
ステル−塩酸塩１２ｋｇ（４９，５モル）が９９．５％
の純度で得られ、これは９９％のエステル収率に相当す
る。生じた塩化ｎ−プロピル対り、Ｌ−フェニルアラニ
ン−ｎ−プロピルエステル−塩酸塩のモル比は０．１６
であった。
例 ４（本発明による）
例１で使用した攪拌反応器１（図面参照）に、Ｄ、Ｌ〜
フェニルアラニン−塩酸塩１０ｋｇ（５０モル）、ｎ−
プロパノール２８．２ｋｇ （４７０モル）、トルオー
ル２７．８ｋｇ及び塩酸（３１％） ０．５ｋｇを配
置した。これはり、Ｌ−フェニルアラニン−塩酸塩二〇
−プロパノールのモル比１：９．４に相当する。エステ
ル化生導管２を介してガス状のＨＣｌ ４８０ｇ ＜１
３．１５モル）を供給し、反応混合物中のＨＣｌ＝濃度
を０．７重量％に調整し、維持した。 ＨＣｌの全添
加量はり、Ｌ−フェニルアラニン−塩酸塩： ＨＣｌ
のモル比１ ： ０．３５に相当する０反応温度は９６
℃であり、完全にエステル化されるまでの時間は７時間
であった。この時間内で、反応器１に設置されたカラム
３を介して還流比７で、生成したエステル１ｋｇ当たり
留出物０．９６ｋｇを除去した。冷却器４内に生じる留
出物を分離器６内で２相に、すなわち水相１８％及び有
機相８２％に分離した。ｎ−プロパノール −約２３
重量％、トルオール１重量％、１（ＣＩ ４．５重量％
、残りが水からなる水相は導管８を介して除去するが、
有機相は塩化ｎ−プロピル約１４重量％の含有量が達成
されるまで導管７を介して反応器１に戻した。引続き生
じた全有機相（これは前記量の塩化ｎ−プロピルの他に
水２．２重量％、ｎ−プロパノール２１重量％、トルオ
ール残分を含む）の約７０％を、導管９を介して分離工
程ＩＯに供給し、標準圧で還流比６で塔底温度が７４℃
にまた塔頂温度が５０℃になるまで蒸留により分解した
。この場合導管１１を介して塩化ｎ−プロピル９７重量
％（Ｌｌ、６モル）を有する留出物０．９２５ｋｇが得
られるが、導管１２を介して除去されたプロパノール及
びトルオールからなる塔底生成物は次のバッチで再使用
した。
フェニルアラニン−塩酸塩１０ｋｇ（５０モル）、ｎ−
プロパノール２８．２ｋｇ （４７０モル）、トルオー
ル２７．８ｋｇ及び塩酸（３１％） ０．５ｋｇを配
置した。これはり、Ｌ−フェニルアラニン−塩酸塩二〇
−プロパノールのモル比１：９．４に相当する。エステ
ル化生導管２を介してガス状のＨＣｌ ４８０ｇ ＜１
３．１５モル）を供給し、反応混合物中のＨＣｌ＝濃度
を０．７重量％に調整し、維持した。 ＨＣｌの全添
加量はり、Ｌ−フェニルアラニン−塩酸塩： ＨＣｌ
のモル比１ ： ０．３５に相当する０反応温度は９６
℃であり、完全にエステル化されるまでの時間は７時間
であった。この時間内で、反応器１に設置されたカラム
３を介して還流比７で、生成したエステル１ｋｇ当たり
留出物０．９６ｋｇを除去した。冷却器４内に生じる留
出物を分離器６内で２相に、すなわち水相１８％及び有
機相８２％に分離した。ｎ−プロパノール −約２３
重量％、トルオール１重量％、１（ＣＩ ４．５重量％
、残りが水からなる水相は導管８を介して除去するが、
有機相は塩化ｎ−プロピル約１４重量％の含有量が達成
されるまで導管７を介して反応器１に戻した。引続き生
じた全有機相（これは前記量の塩化ｎ−プロピルの他に
水２．２重量％、ｎ−プロパノール２１重量％、トルオ
ール残分を含む）の約７０％を、導管９を介して分離工
程ＩＯに供給し、標準圧で還流比６で塔底温度が７４℃
にまた塔頂温度が５０℃になるまで蒸留により分解した
。この場合導管１１を介して塩化ｎ−プロピル９７重量
％（Ｌｌ、６モル）を有する留出物０．９２５ｋｇが得
られるが、導管１２を介して除去されたプロパノール及
びトルオールからなる塔底生成物は次のバッチで再使用
した。
使用したり、Ｌ−フェニルアラニン−塩酸塩を完全にエ
ステル化した後、トルオール及び過剰のｎ−プロパノー
ルをカラム３の頂部から分留し、冷却器４内で凝縮した
後導管８を介して除去した。塔底温度が約１０２℃に達
した後、加熱を中断し、導管１３を介して付加的なトル
オール（３５ｋｇ ）を反応器１に満たした。引続き圧
力２８０ｍバール及び還流比１で残りのｎ−プロパノー
ルをトルオールと共沸的に分留した。得られた留出物は
更に処理することなく次のバッチで使用した。
ステル化した後、トルオール及び過剰のｎ−プロパノー
ルをカラム３の頂部から分留し、冷却器４内で凝縮した
後導管８を介して除去した。塔底温度が約１０２℃に達
した後、加熱を中断し、導管１３を介して付加的なトル
オール（３５ｋｇ ）を反応器１に満たした。引続き圧
力２８０ｍバール及び還流比１で残りのｎ−プロパノー
ルをトルオールと共沸的に分留した。得られた留出物は
更に処理することなく次のバッチで使用した。
熱トルオール溶液を導管１４を介して結晶容器に流出さ
せた。攪拌下に冷却した際純粋なり。
せた。攪拌下に冷却した際純粋なり。
Ｌ−フェニルアラニン−ｎ−プロピルエステル−塩酸塩
が晶出し、これを濾別した。乾燥後り、し−フェニルア
ラニン−ｎ−プロピルエステル−塩酸塩１２ｋｇ （４
９，５モル）が９９．４％の純度で得られ、これは９９
％のエステル収率に相当する、生じた塩化ｎ−プロピル
対り、Ｌ−フェニルアラニン−ｎ−プロピルエステル−
塩酸塩のモル比は０．２３であった。
が晶出し、これを濾別した。乾燥後り、し−フェニルア
ラニン−ｎ−プロピルエステル−塩酸塩１２ｋｇ （４
９，５モル）が９９．４％の純度で得られ、これは９９
％のエステル収率に相当する、生じた塩化ｎ−プロピル
対り、Ｌ−フェニルアラニン−ｎ−プロピルエステル−
塩酸塩のモル比は０．２３であった。
例 ５（本発明による）
例１で使用した攪拌反応器１（図面参照）に、Ｌ−フェ
ニルアラニン−塩酸塩１０ｋｇ（５０モル）、ｎ−プロ
パノール２９．４ｋｇ （４９０モル）、トルオール２
０．２ｋｇ及び塩酸（３１％） ０．５ｋｇを配置し
た。これはＬ−フェニルアラニン−塩酸塩：ｎ−プロパ
ノールのモル比１：９．８に相当する、エステル化中、
導管２を介してガス状のＨＣｌ４７５ｇ （１３モル
）を供給し、反応混合物中のＨＣｌ−濃度を０．７重量
％に調整し、維持した。
ニルアラニン−塩酸塩１０ｋｇ（５０モル）、ｎ−プロ
パノール２９．４ｋｇ （４９０モル）、トルオール２
０．２ｋｇ及び塩酸（３１％） ０．５ｋｇを配置し
た。これはＬ−フェニルアラニン−塩酸塩：ｎ−プロパ
ノールのモル比１：９．８に相当する、エステル化中、
導管２を介してガス状のＨＣｌ４７５ｇ （１３モル
）を供給し、反応混合物中のＨＣｌ−濃度を０．７重量
％に調整し、維持した。
ＨＣｌの全添加量はＬ−フェニルアラニン−塩酸塩：
ＨＣｌのモル比１ ： ０．３４５に相当する０反
応温度は９６℃であり、完全にエステル化されるまでの
時間は７時間であった。この時間内で、反応器１に設置
されたカラム３を介して還流比７で、生成したエステル
１ｋｇ当たり留出物０．９７ｋｇを除去した。冷却器４
内に生じる留出物を分離器６内で２相に、すなわち水相
１８％及び有機相８２％に分離した。ｎ−プロパノール
約２３重量％、トルオール１重量％、ＨＣｌ ４．５重
量％、残りが水からなる水相は導管８を介して除去する
が、有機相は塩化ｎ−プロピル約１４重量％の含有量が
達成されるまで導管７を介して反応器１に戻した。引続
き生じた全有機相（これは前記量の塩化ｎ−プロピルの
他に水約２．２重量％、プロパノール２１重量％、トル
オール残分を含む）の約７０％を、導管９を介して分離
工程ｌＯに供給し、標準圧で還流比６で塔底温度が７４
℃にまた塔頂温度が５０℃になるまで蒸留により分解し
た、この場合導管１１を介して塩化ｎ−プロピル９７．
２重量％（１１，４モル）を有する留出物０．９２ｋｇ
が得られるが、導管１２を介して除去されたプロパノー
ル及びトルオールからなる塔底生成物は次のバッチで再
使用した。
ＨＣｌのモル比１ ： ０．３４５に相当する０反
応温度は９６℃であり、完全にエステル化されるまでの
時間は７時間であった。この時間内で、反応器１に設置
されたカラム３を介して還流比７で、生成したエステル
１ｋｇ当たり留出物０．９７ｋｇを除去した。冷却器４
内に生じる留出物を分離器６内で２相に、すなわち水相
１８％及び有機相８２％に分離した。ｎ−プロパノール
約２３重量％、トルオール１重量％、ＨＣｌ ４．５重
量％、残りが水からなる水相は導管８を介して除去する
が、有機相は塩化ｎ−プロピル約１４重量％の含有量が
達成されるまで導管７を介して反応器１に戻した。引続
き生じた全有機相（これは前記量の塩化ｎ−プロピルの
他に水約２．２重量％、プロパノール２１重量％、トル
オール残分を含む）の約７０％を、導管９を介して分離
工程ｌＯに供給し、標準圧で還流比６で塔底温度が７４
℃にまた塔頂温度が５０℃になるまで蒸留により分解し
た、この場合導管１１を介して塩化ｎ−プロピル９７．
２重量％（１１，４モル）を有する留出物０．９２ｋｇ
が得られるが、導管１２を介して除去されたプロパノー
ル及びトルオールからなる塔底生成物は次のバッチで再
使用した。
使用したし一フェニルアラニンー塩酸塩を完全にエステ
ル化した後、トルオール及び過剰のｎ−プロパノールを
カラム３の頂部から分留し、冷却器４内で凝縮した後導
管８を介して除去した。塔底温度が約１０２℃に達した
後、加熱を中断し、導管１３を介してキシロール（３８
ｋｇ ）を反応器１に満たした。引続き圧力２８０ｍパ
ール及び還流比１でトルオール及び残りのｎ−プロパノ
ールを分留した。得られた留出物は更に処理することな
く次のバッチで使用した。
ル化した後、トルオール及び過剰のｎ−プロパノールを
カラム３の頂部から分留し、冷却器４内で凝縮した後導
管８を介して除去した。塔底温度が約１０２℃に達した
後、加熱を中断し、導管１３を介してキシロール（３８
ｋｇ ）を反応器１に満たした。引続き圧力２８０ｍパ
ール及び還流比１でトルオール及び残りのｎ−プロパノ
ールを分留した。得られた留出物は更に処理することな
く次のバッチで使用した。
熱キシロール溶液を結晶容器に流出させた。
攪拌下に冷却した際純粋なし一フェニルアラニンーｎ−
プロピルエステル−塩酸塩が晶出しこれを濾別した。乾
燥後Ｌ−フェニルアラニンーｎ−プロピルエステル−塩
酸塩１２ｋｇ （４９，５モル）が９９．５％の純度で
得られ、これは９９％のエステル収率に相当する。生じ
た塩化ｎ−プロピルｊｔＬ−７エニルアラニンーｎ−プ
ロピルエステル−塩酸塩のモル比は０．２３であった。
プロピルエステル−塩酸塩が晶出しこれを濾別した。乾
燥後Ｌ−フェニルアラニンーｎ−プロピルエステル−塩
酸塩１２ｋｇ （４９，５モル）が９９．５％の純度で
得られ、これは９９％のエステル収率に相当する。生じ
た塩化ｎ−プロピルｊｔＬ−７エニルアラニンーｎ−プ
ロピルエステル−塩酸塩のモル比は０．２３であった。
本発明方法の場合有機相からの塩化ｎ−プロピルの分離
はまったく問題なく行えたが、比較例で生じる留出物か
らの塩化ｎ−プロピル及び水の分離は極めて困難であり
、法外な経費を要する。
はまったく問題なく行えたが、比較例で生じる留出物か
らの塩化ｎ−プロピル及び水の分離は極めて困難であり
、法外な経費を要する。
本発明による方法で生じる全ての未反応ｎ−プロパノー
ルは乾燥工程なしに連行剤と一緒に新たなエステル化バ
ッチに使用することができるが、比較例のｎ−プロパノ
ールは水及び塩化ｎ−プロピルで不純化されている。
ルは乾燥工程なしに連行剤と一緒に新たなエステル化バ
ッチに使用することができるが、比較例のｎ−プロパノ
ールは水及び塩化ｎ−プロピルで不純化されている。
比較例に比べて本発明による例で得られた利点は次表か
ら明らかである。
ら明らかである。
図面は本発明方法を実施するための装置のフローシート
である。 １・・・攪拌反応器、３・・−カラム、４・・・冷却器
、６分離器、１０・−・分離器。 １０・・・分離器
である。 １・・・攪拌反応器、３・・−カラム、４・・・冷却器
、６分離器、１０・−・分離器。 １０・・・分離器
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、フェニルアラニン−塩酸塩をｎ−プロパノールと液
相で触媒としてのＨＣｌの存在で反応させることによっ
てフェニルアラニン−ｎ−プロピルエステル−塩酸塩を
製造する方法において、フェニルアラニン−塩酸塩を温
度８０〜１１０℃及び圧力０．１〜１．５バールでｎ−
プロパノールとモル比１：（５〜２０）で、フェニルア
ラニン−塩酸塩１モル当たりＨＣｌ０．１〜０．７５モ
ル及び水連行剤の存在で反応させ、その際反応混合物中
の水連行剤の濃度を２０〜５０重量％に保つことを特徴
とする、フェニルアラニン−ｎ−プロピルエステル−塩
酸塩の製法。 ２、水連行剤としてトルオールを使用する、請求項１記
載の方法。 ３、水連行剤として１，２−ジクロルエタンを使用する
、請求項１記載の方法。 ４、フェニルアラニン−塩酸塩１モル当たりＨＣｌ０．
１〜０．７５モルを配量することによつて反応混合物中
のＨＣｌ−濃度を０．１５〜１．５重量％に調整し、維
持する、請求項１から３までのいずれか１項記載の方法
。 ５、連行剤を反応中３〜１０の還流比で水との共沸混合
物として分留し、各相を分離した後有機相を少なくとも
部分的に反応混合物に戻す、請求項１から４までのいず
れか１項記載の方法。 ６、完全にエステル化した後連行剤及び過剰のｎ−プロ
パノールを十分に分留し、残留する塔底生成物を付加的
なトルオール又はキシロールに取り、残りのプロパノー
ルを蒸留により除去し、加熱溶液を冷却した後、濾過し
かつ乾燥することによって純粋な結晶性フェニルアラニ
ン−ｎ−プロピルエステル塩酸塩を得る、請求項１から
５までのいずれか１項記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3736078.7 | 1987-10-24 | ||
| DE19873736078 DE3736078A1 (de) | 1987-10-24 | 1987-10-24 | Verfahren zur herstellung von phenylalanin-n-propylester-hydrochlorid |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01146849A true JPH01146849A (ja) | 1989-06-08 |
Family
ID=6339022
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63266294A Pending JPH01146849A (ja) | 1987-10-24 | 1988-10-24 | フエニルアラニン−ｎ−プロピルエステル−塩酸塩の製法 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4898966A (ja) |
| EP (1) | EP0313909A3 (ja) |
| JP (1) | JPH01146849A (ja) |
| DE (1) | DE3736078A1 (ja) |
| IE (1) | IE883195L (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL9102143A (nl) * | 1991-12-20 | 1993-07-16 | Dsm Nv | Bereiding van oligopeptide- of aminozuur-alkylester. hcl-zouten. |
| CN110878028A (zh) * | 2019-12-12 | 2020-03-13 | 大连医诺生物股份有限公司 | 一种氨基酸酯盐酸盐溶液的制备方法 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DD22405A (ja) * | ||||
| US3941831A (en) * | 1973-09-10 | 1976-03-02 | G. D. Searle & Co. | Resolution of alkyl esters of DL-phenylalanine |
| US3983162A (en) * | 1975-01-02 | 1976-09-28 | G. D. Searle & Co. | Optical resolution of alkyl esters of DL-phenylalanine |
| US4680403A (en) * | 1985-01-17 | 1987-07-14 | Ajinomoto Co., Inc. | Process for producing N-protected-α-L-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester |
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1987
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