JPH01110617A - 調節放出性物品 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、成分を調節して連続放出させる調節放出性物
品、並びにこの種の物品を含有する多粒子組成物に関す
るものである。

［従来の技術］ 米国特許第３８４５７７０号及び米国特許節３９１６８
９９号各公報は有用な薬剤を放出する物品を記載してお
り、ここで有用な薬剤は通路を貫通して設けた半透膜に
よって包囲される。操作に際し、この物品は外側流体内
に買かれ、この流体が膜を介し浸透し若しくは拡散して
前記有用な薬剤を溶解する。

膜に対する浸透圧がこれによって確立され、その結果有
用薬剤の溶液が通路を介し包囲流体中に放出される。

米国特許第３８４５７７０号及び米国特許節３９１６８
９９号各公報に記載された物品は、主として半透膜で被
覆された単一投与形態（たとえば錠剤）としての医薬用
途を目的としている。単一投与形態は、一般に遅延放出
性薬剤としては大して適していないと考えられる。何故
なら、これらは胃腸管内の種々の箇所に粘着するという
特徴的な傾向を４１するからである。このような場合、
活性成分の放出は極めて局部的な領域で生ずることがマ
１［す、かつ活性成分自身はその所望の活性部位に移動
することができず、さらに人体の１つの局部的領域に高
濃度で活性成分が存在すると局部刺戟をもたらずと思わ
れる。ざらに、改善された放出を達成するための被覆に
依存する単一投与形態は特に破裂を受は易くかつ破裂し
た場合には同様に活性成分の多口の局部的放出が生ずる
と予想される。単一投与形態の他の欠点は、その空腹時
に対する依存性である。一般に、錠剤などはいわゆる「
ハウスキーパ−」波によって無意識のうちに除去される
まで胃内部に保持される傾向を有する。

米国特許第３８４５７７０号及び米国特許箱３９１６８
９９９各公報に記載された物品において、半透膜内に通
路若しくは細孔を形成しうるよう実現プる１つの方法は
物品を組立てる際に穿孔することである。

米国特許第４２７８０８７号公報に開示された関連物品
においては、この穿孔をレーザーによって行なうことが
できる。シー１１−穿孔はたとえば錠剤のような単一投
与形態につき容易かつ正確に実施しうるが、実際には多
粒子組成物に一般的に用いられるずっと小さいベレット
につぎ相応の有利な結果を達成するのが実際上ずっと困
難でありかっしたがって時間がかかる。いずれにせよ、
前記物品がたとえば穿孔によって使用前の膜被覆に穴を
形成する必要があるというこの事実は、それ自身で顕著
な欠点となる。

膜内に細孔をその場で形成しうるような手段を設けてこ
の欠点を解消する試みがヨーロッパ特許筒０１１１４５
７＠で試みられている。木質的に、水溶性粒子が半透膜
全体に分散される。得られた組成物を水性環境中に入れ
ると粒子が溶解し、それにより所要の細孔が生ずる。ヨ
ーロッパ特許第０１６９１０５号は同様な物品を記載し
ている。

しかしながら、ヨーロッパ特許筒０１６９１０５＠及び
第０１７１４５７号における細孔形成材と半透性被覆材
との比が高くて複数の細孔をもたらし、或いはヨーロッ
パ特許第０１６９１０５号の場合には互いに迷路を介し
て相互連結されかつ膜被覆全体に分配された不連続な編
成流路のネットワークをもたらす。

被覆においてこのような細孔が主体であることは、これ
ら組成物からの活性成分の放出を主として拡散制御せね
ばならないことを示唆する。ヨーロッパ特許第０１６９
１０５号及び第０１７１４５７号各公報に引用された結
果は、これらに開示された特定組成物からの活性成分の
完全な放出が比較的短時間で生ずることを示している。

したがって、長時間にわたる活性成分の充分な調節放出
はヨーロッパ特許第０１６９１０５号及び第０１７１４
５７号各公報に開示された高多孔質の組成物により、も
し用いる組成物が大型の単位投与形態物であれば可能で
あるが、−般に多粒子組成物に存在するようなずっと小
さいベレットの場合にはこの種の調節が達成されえない
と思われる。

［発明が解決しようとする課題］ したがって、外部流体の吸収及び活性成分の同時的放出
を主として浸透圧によって媒介するよう配慮するのが望
ましい。何故なら、浸透圧調節はＵ日次運動を受け、か
くして拡散調節によるよりもずっと一定した長時間にわ
たる活性成分の放出を維持するからである。

今回、被覆を行なう条件を適当に選択することにより、
物品１個当り１＠若しくは多くとも２個の細孔をこれら
物品の殆んど（約７５％）につき得られることを突き止
めた。細孔の個数におけるこの制限は浸透圧調節により
水溶性成分の放出が生ずるよう確保し、このことはゼロ
次放出を長時間にわたって維持することができかつこれ
により所望成分が一定の調節速度で供給されることを意
味する。これは、上記したように、網状の高多孔質膜が
明らかに拡散調節過程で比較的短時間に活性成分の急速
な全放出を可能にするというヨーロッパ特許第０１６９
１０５号の場合と対比的である。

［課題を解決するための手段］ したがって、本発明の一特徴によれば、１種若しくはそ
れ以上の水溶性成分から成るコアを備えた調節放出性物
品であって、■前記水溶性成分の少な（とも１種は調節
された態様で放出されることが望まれる成分であり、■
前記コアは半透膜被覆で覆われており、■前記半透膜被
覆中には、前記物品を水性環境に置いた際に溶解するこ
とによって被覆を貫通して前記物品のコアと外部との間
を連通させる１個又は２個の細孔を生じさせるような個
数の水溶性粒子が分肢されていることを特徴とする前記
調節放出性物品が提供される。

この物品はたとえばペレット（たとえば多粒子組成物の
成分を形成するペレット）とすることができる。

被覆を介しコアへの水の注入が実質的に浸透圧（所要の
浸透圧勾配はコア内部にお【する水溶性成分の溶解によ
って生ずる）により生ずるＪ：う確保すべく細孔を充分
小さくすべきであるが、物品内の圧力の過度の蓄積から
生ずる被覆の尚早な破裂を防止するよう確保するには充
分大きくすべきであることが了解されよう。

使用に際し、被覆における各水溶性粒子が溶解し、これ
により供給用細孔をもたらす。一方、水は半１を介して
コア中へ侵入し、次いでコア成分が水に溶解してコア内
に浸透圧を発生する。次いで、これは被覆における水溶
性粒子の溶解によって形成された細孔を介し溶解成分を
外部へ放出する結果となる。

上記したように、本発明による物品は多粒子組成物の成
分として提供することができる。すなわち、本発明の他
の特徴によれば、本発明による調節放出性物品を複数備
えた組成物が提供される。

前記したように、遅延放出性の医薬組成物は多粒子組成
物の形態で提供されると、多数の個々の粒子にわたって
投与量が分配され、胃内部から食物を含ｌνだ粒子を徐
々に除去して胃腸管仝休にわたる投与単位の顕著な分配
をもたらしかつその結果たとえば成る種の薬剤から生じ
つるような刺戟などの局部的、副作用の可能性を最小化
するという利点が得られる。

本発明による物品は、細孔形成剤を分散させて含有する
半透性材ｒ１で適当なペレットコアを被覆７ることによ
り、ペレットの形態で製造することができる。ペレット
１個当り平均して１個若しくは２個の細孔形成性粒子を
生ぜしめるのに要する細孔形成剤のωは、被覆すべき単
位材料当りのベレットコアの個数及び単位材料当りの細
孔形成剤の粒子の個数を知ることにより計粋することが
できる。次いで、これらのけは、ペレットコア及び細孔
形成剤の粒子の粒子寸法及び密度に関づる入手データか
ら容易に計拝することができる。ペレットの所定数Ｘに
つき細孔形成剤の粒子の個数は被覆材の溶液の有効部分
におけるＸ〜２Ｘの範囲である。被覆中に中−の細孔形
成性粒子を有するペレットの個数を最大化することが望
ましければ、被覆材溶液の有効部分にお（プる細孔形成
性粒子の個数はＸとなる。本明細用中において、「有効
部分」という表現は、ペレットコアに対する被覆の厚さ
に直接寄与する被覆材の割合を意味する。何故なら、実
際に了解されるように、被覆装置の壁部及び関連領域に
対する被覆材及び細孔形成剤の粒子の損失が生ずるから
である。たとえば、所定厚さの被覆材につき細孔形成剤
と被覆材との重量化は上記粒子寸法及び密度を考慮して
正確に決定することができる。

したがって、最終ペレットにおける細孔形成剤と被覆材
とのｆｆ１ｆｆｉ比は典型的には１／４０〜１／６００
０であるが、好ましくは１／　３００程度である。

被覆材は細孔形成剤の粒子を著しく覆ってはならないこ
とが了解されよう。この理由で、細孔形成剤の粒子の直
径は被覆の厚さを越えることが好ましい。しかしながら
、その逆の条件（すなわち細孔形成性粒子の直径よりも
大きい被覆の厚さ）は、水溶性粒子の溶解に際し得られ
る細孔が溶解コア成分をペレット外部まで滲出させる直
接的手段を与えるという要件に合致する限り、排除する
必要はない。

便利には、被覆操作は回転皿又は流動床被覆装置を用い
て行なうことができる。たとえがレミントン・ファーマ
スーチカル・サイエンス、第１６版（１９８θ）に記載
されたような標準的被覆法も便利に使用することができ
る。

本発明のさらに他の特徴によれば、調節放出性物品の製
造方法であって、 適当なコアを半透膜材料で被覆し、 この被覆操作を適当量の細孔形成性粒子の存在下で行な
うことによって、得られる物品の大部分について、物品
を水性環境に置いた際に溶解することによって被覆を貫
通してこの物品のコアと外部との間を連通させる１個又
は２個の細孔を生じさせるような個数の水溶性粒子を前
記被覆中に分散させる ことを特徴とする前記製造方法が提供される。

さらに本発明の他の特徴によれば、複数の物品から成る
多粒子調節放出性組成物であって、各物品が１種若しく
はそれ以上の水溶性成分から成るコアを有し、 前記水溶性成分の少な（とも１種が調節された態様で放
出されることが望まれる成分であり、前記コアは半透膜
被覆で覆われており、前記物品の大部分（有利には少な
（とも７５％）について、この物品を水性環境に置いた
際に溶解することによって被覆を貫通して前記物品のコ
アと外部との間を連通させる１個又は２個の細孔を生じ
させるような個数の水溶性粒子が前記半透膜被覆中に分
散されている ことを特徴とする前記多粒子調節放出性組成物も提供さ
れる。

容易に了解されるように、本発明による調節放出性物品
は広範な種類の用途に使用することができる。たとえば
水溶性成分を水性環境中へ長時間にわたり調節放出しつ
るような手段に対する要件が存在すれば、どこでも使用
することができる。

特に好適であると思われる使用分野の桑型例は、人間及
び獣医医薬及び農業を包含する。後者の場合、この物品
はたとえば殺虫剤、水溶性肥料及び（又は）微量土壌要
素若しくは無機質を調節放出するような用途に有利に適
合させることができる。

しかしながら、本発明による物品は人間医薬に特に用途
をイｉし、したがってこの用途を特に参照してざらに説
明する。

前記したように、本発明による物品はペレット（たとえ
ば多粒子組成物の形態で提供されるペレット）の形態と
することができる。以下、本発明をペレットを特に参照
してさらに説明する。

便利に使用しうる被覆材は酢酸セルロース、酢酸プロピ
オン酸セル０−ス及び酢酸酪酸セルロースを包含する。

たとえばポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニル／酢酸ビニル
共重合体、ポリウレタン、ポリスチレン、ポリ酢酸ビニ
ル及び（又は）ポリアクリル酸ニスデルのような他の重
合体も被覆目的で使用することができる。所望ならば、
半透膜はさらに少量のたとえばＰＥＧ４００若しくはフ
タル酸ジブチルのような可塑剤を含有することもできる
。

被覆用に便利に使用しうる溶剤は、たとえばアセトン、
メヂルエヂルケトン、塩化メチレン、メタノール並びに
アセトンとメヂルエヂルケトンとの組合せを包含する。

細孔形成剤として曲型的に利用しうる材料は、たとえば
蔗糖、マニトール若しくはソルビトールの結晶、或いは
たとえば塩化ナトリウム若しくは塩化カリウムのような
塩を包含する。被覆用に使用される溶剤に対し実質的に
不溶性とすべき細孔形成剤の粒子は便利には直径１０〜
２５０ｇ、好ましくは５０〜２５０１１１１１より好ま
しくは１００〜１５０趨の範囲である。

成る種の活性成分は単独では充分高い浸透圧能力をペレ
ットコア内に補助Ｖずに発生しえないことが了解されよ
う。この理由で、コア中へ混入される伯の追加水溶性成
分は浸透圧能力をコア内で向上させる能力を目的として
選択することができる。追加の浸透圧活性剤としてコア
組成内に含ませうる曲型的な水溶性物質は塩類（たとえ
ばＮａＣＮ、ＫＣＪ！及び（又は）ＬｉＣｌ２）：多糖
類：並びに多価アルコール（たとえばソルビトール及び
（又は）マニトール）を包含する。

ペレットコアは、便利には圧縮若しくは押出に続きたと
えばレジン１〜ン・ファーマスーチカル・ザイエンス、
第１６版（１９８０）に記載されたような標準技術を用
いる球状化により製造される。経口投与しうる医薬物に
関して使用するため、コアは好ましくは直径０．５〜４
ｍｍの寸法を有する。何故なら、４ｍｍよりも大きいコ
アから形成される組成物は胃内に保持される傾向を有し
て、上記したように望ましくない局部的副作用を強力に
生ずるからである。活性成分の放出が浸透圧調節過程で
あるという事実に鑑み、生体内の放出速度は実質的に胃
腸管内におけるペレッ１〜の位置とは実質的に無関係で
あり、かつたとえばｐＨ１腸運動及び腹腔内含石川のよ
うな環境因子によって影響されない。放出速度は単に環
境の浸透圧及び温度にのみ依存し、これらの両者は生理
学的変化を殆んど示さない。

医薬用途につき、本発明にＪ：るペレットのコアに混入
しつる活性成分は、たとえば心臓血管系に作用する薬剤
（たとえば利尿剤、β−阻止剤、降圧剤及び（又は〉不
整脈防止剤（たとえばシソピラミド））、呼吸系に作用
する薬剤（たとえば気管拡張剤、ステロイド、鎮咳剤、
浸透性の射面除去剤及び（又は）喘息及びその他のアレ
ルギー障害の予防剤）、並びに中枢神経系に作用する薬
剤（たとえば鎮静剤、不安解消剤、抗精神病薬、書店抑
制剤（たとえばトラゾドン）、鎮痛剤（たとえばモルフ
イネ）及び（又は）ａｍ症防止剤）、並びに抗生物質、
抗菌剤、ホルモン類（たとえばコルチコステロイド（た
とえばプレドニゾロン）及び（又は）性ホル−［ン）、
細胞汚物、悪性病に対処する際使用される拮抗剤、並び
にリューマチ症を処＠するのに使用する薬剤（たとえば
チアプロフェン酸）などを包含する。

ざらに、医薬用途にはコア中の活性成分は必要に応じ１
種若しくはそれ以上の医薬キャリヤ及び〈又は）賦形部
と混合して存在することもできる。

圧縮若しくは押出し及び球状化を容易化させる賦形部が
特に有利であり、例としては微結晶セルロース、乳糖、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マニトール及び
蔗糖を包含する。

さらに医薬用途には、本発明による多粒子組成物は医薬
分野で従来使用されている任意適当な形態としうるが、
好ましくは上記のように被覆された複数のペレットを含
有する硬質ゼラヂンカプセルの形態である。

［実施例］ 以下、実施例により本発明をさらに説明し、これら実施
例に倶ける実験は先ず最初にコアを製造するための典型
的な方法を示すため及び第二に種々の代表的媒体に入れ
た典型的組成物からの物質の放出速度を検討するために
行なった。

実施例においては次の記号を使用する二ＨＰＭＣ＝ヒド
ロキシプロピルメチルセルロースＣＡ＝酢酸セルロース ＣＡＰ＝酢酸プロピＡン酸レルロしス ＣＡ８＝酢酸醋酸セルロース ＤＢＰ−フタル酸ジブチル ＰＥＧ＝ポリエヂレングリコール。

以下、ＣＡ−３９８−３として示した酢酸セルロースの
種類は、ゴース１〜マン・コダック社がら入手すること
ができる。各種の酢酸プロピオン酸セルロース（以下、
セリットＰＲ−５００，ＰＲ−６００及びＰＲ−８００
と称する）、並びに酢酸醋酸セルロース（以下、ＣＡＢ
−５００−５と称する）はバイエル社から入手づること
かできる。

１、ユヱ塁在感 Ａ、圧縮により作成されるコア 浸透圧活性化合物及び水溶性色素を用いて粉末混合物を
作成しく薬剤を示すため）、かつ３．２ｍｍの用具を用
いて圧縮した。

例： （＋＞塩化カリウム及びカルモシン （ｉｉ）塩化リチウム及びタルドラジン（ｉｉｉ　）塩
化カリウム及びメチレンブルーＢ、凰掛９Ｌユ作灰炎旦
ゑ］ｌ 浸透圧活性化合物と伯の賦形部と水溶性色素とを用いて
粉末混合物を粒状化及び押出によって作成した（薬剤を
示すため）。次いで、押出物を球状化させ、かつ異なる
直径のペレッｉ〜を分離したく寸法分画）。

例： （ｉ）塩化カリウム、アビセル、乳糖、）−Ｉ　Ｐ　Ｍ
　Ｃ、カルモシン色素 （ｉｉ）マニトール、アビセルＲＣ５９１、トＩＰＭｃ
、カルモシン ２、技皿■ ２、Ｏｑのコア試ｆ’ｌ（１〜２若しくは２〜３ＩＩ１
ｍの寸法フラクション）を小型の皿型被覆装置に入れ、
かつ噴霧ガンを用いて被覆した。０．５（ｌの生成物の
試料を種々のＤＨ値及び浸透圧の溶解媒体中に入れてカ
ルモシン放出速度を測定した。

ＣＡ　　　　　　　　　　　　　　　　５ｇ（ＣＡ−３
９８−３＞ ＣＡＰ　　　　　　　　　　　　　　　５Ｑ（セリット
ＰＲ−５００＞ ＤＢＰ　　　　　　　　　　　　　　２．５Ｇアセトン
　　　　　　　　２００ｄまで細孔形成剤は５ｍｇのキ
（７スター糖（１２５〜１８Ｏ脚の寸法フラクション）
とした。これらペレットを充分に被覆して、強力かつ平
滑な被覆を与えた。

被覆後、所定型間のペレットを採取した。これらのペレ
ットは重量で７０．４ｍＱ増加したことが観察された。

次いで、これらのペレットを０．９％塩化ナトリウム水
溶液の媒体に入れた。第１図から見られるように、５０
％の色素が９時間の遅延時間の後にほぼゼロ次方式で２
０時間にわたり放出された。

Ｘ鼠−２ 塩化カリウムペレット（寸法２〜３ｍｍ　）を次の処方
の被覆溶液１５ｄで被覆した： Ｃ△　　　　　　　　　　　　１ｇ （ＣＡ−３９８−３） ＣＡＰ　　　　　　　　　　　　ｌａ （セリットＰＲ−５００＞ ＤＢＰ　　　　　　　　　　　　Ｏ，５ｑアセトン　　
　　　　　　４０ｄまで 細孔形成剤はキャスター糖（粒子寸法１２５〜１８０ｍ
＞とした。これらのペレットを充分に被覆して、平滑か
つ艶のある外観を与えた。次いで、これらのペレットを
蒸溜水の媒体に入れた。第２図から見られるように、色
素の８０％が約４時間の遅延時間の後に約１８時間にわ
たり放出された。。

Ｘ脹−旦 、　　第３図は、実験２の組成物から１時間当りに放出
された色素の但を示している。

実験　４ 種々前なる量の同じ被覆溶液で被覆したペレットの溶解
速度の間の比較を調べた。

ＣＡｆ−’　　　　　　　　　　ＩＩＣＩ（セリットＰ
Ｒ−８００＞ ＤＢＰ　　　　　　　　　　　２．７５Ｑアセトン　　
　　　　　　２２０ｒｎ１まで約２ｇの塩化カリウムペ
レット（寸法２〜３ｍｍ　＞を各被覆につき使用した。

ロットＣ１（第４図には■印で示す）は１５ＩＩ１１の
被覆溶液で被覆し、ロットＣ２（第４図には０印で示す
）は２０７で被覆し、かつロットＣ３（第４図にはム印
で示す）は２５ｄで被覆した。それぞれの場合、細孔形
成剤は５１１Ｉｇのキャスター糖（粒子１法１２５〜１
８０ｊＩＩｒＩ）とした。

被覆後のペレットは良好な外観を有したが、被覆条件の
極めてｗ１重な調節が要求された。各ロットに対する被
覆の厚さを測定した。ロットｃ１にっ。

ぎ被覆は厚さ２０〜４０卯であり、ロットＣ２について
は４０〜６０卯であり、かつロットＣ３については６０
〜８０ＩＪＩｎであった。次いで、これらのベレッ１〜
を蒸溜水の媒体に入れた。第４図から見られるように、
被覆厚さの増加は放出１４間の増大をもたらした。

実験　５ 種々異なる吊の同じ被覆溶液で被覆したペレットの溶解
速度の間の比較を調べた。

ＣＡ　　　　　　　　　　　　５．２５０（ＣＡ−３９
８−３＞ −ＣＡＰ　　　　　　　　　　　５．２５Ｃ１（セリッ
トＰＲ−５００＞ ＰＥＧ４００　　　　　　　　２．６３Ｑアセトン　　
　　　　　　２１０ｍまで約２ｇの塩化カリウムペレッ
ト（２〜３ｍｍの寸法フラクション）を各被覆につき使
用した。ロットＤ７（第５図において閣印で示す）は２
０ｍの被覆溶液で被覆しかつロットＤ８（第５図にて○
印で示す）は２５７で被覆溶液で被覆した。両者の場合
、用いた細孔形成剤は５ｍｇのキャスター糖（１２５〜
１８０＃の寸法フラクション）とした。被覆後のペレッ
１−は極めて良好な外観を有すると共に強力、平滑かつ
艶のある被覆を有した。これらの被覆ペレッｊ−を次い
で秤量した。被覆の重量はそれぞれロットＤ７及びＤ８
につき１７．２ｍｇ及び２８、２ｍｇであった。次いで
、これらのペレットを等張性０．ＩＮ　　ＨＣｌ１の媒
体に入れた。第５図から見られるように、被覆厚さの増
加は放出時間の増大をもたらした。

実験　６ 実験６は実験５と同様であるが、ただし唯一のＣＡ　　
　　　　　　　　　　　　　５Ｃ１（ＣＡ−３９８−３
＞ ＣＡＰ　　　　　　　　　　　　　５ｑ（セリットＰＲ
−６００＞ ＤＢＰ　　　　　　　　　　　　　　２．５ｇアセｉ〜
ン　　　　　　　　２００ｄまでロットＡ４（第６図に
おいて■印で示す〉は１５ｄの被覆溶液で被覆しかつロ
ットＡ５（第６図にて○印で示す）は２（７！で被覆溶
液で被覆した。両者の場合、用いた細孔形成剤は５ｍｇ
のキャスター糖（粒子寸法９０〜１２５．ｕｍ＞とした
。被覆後にこれらのペレットを秤量し、かつその重量は
それぞれ２７．４ｍｇ及び４６ｍｇだけ増加したことが
観察された。

顕微鏡を用いて被覆の厚さを測定し、それぞれ１０〜２
０＃及び２０〜３０迦の数値が１ｑられた。次いで、こ
れらのペレットを等張性０．ＩＮ　　１−ＩＣ！の媒体
に入れた。第６図から見られるように、被覆厚さの増加
は放出時間の増大をもたらした。

実験　７ 種々異なる徂の被覆溶液で被覆したペレットにおける溶
解速度間の比較を行なった。

ＣＡ　　　　　　　　　　　　５．２５０（ＣＡ−３９
８−３＞ ＣＡＰ　　　　　　　　　　　５．２５Ｑ（セリットＰ
Ｒ−５００） ＰＥＧ４００　　　　　　　　２．６３Ｑアセトン　　
　　　　　　２１０ｄまで約２ｇの塩化カリウムペレッ
トを各被覆につき使用した。ロットＤ４（第７図におい
て■印で示す）は１５ＩＩｄｌの被覆溶液で被覆し、か
っロットＤ５（第７図にて○印で示す）は２０７の被覆
溶液で被覆した。両者の場合、用いた細孔形成剤は５ｍ
ｇのキャスター糖（９０〜１２５珈の寸法フラクション
）とした。被覆の厚さはロットＤ４及びＤ５にっきそれ
ぞれ２０〜４０趨及び６０〜８０柳であった。次いで、
これらのペレッ］−を０．９％塩化ナトリウム水溶液の
媒体に入れた。第７図から見られるように、被覆厚さの
増加は放出時間の増大をらたらした。

実験　８ ２種の異なる媒体における１種のバッチのペレットの溶
解速度間で比較を行なった。

ＣＡ　　　　　　　　　　　１１　（Ｊ（ＣＡ−３９８
−３＞ ＰＥＧ　　４００　　　　　　　　２．７５ｇＤＢＰ　
　　　　　　　　　　２．７５０アセトン　　　　　　
　　２２０ｄまで２ｇの塩化カリウムペレットを２５Ｉ
ｄの上記被覆溶液で被覆し、用いた細孔形成剤は５ｍｇ
のキレスター糖（１２５〜１８０　ｍの寸法フラクショ
ン）とした。溶解試験を蒸溜水（第８図にて層中で示す
）及び０．９％塩化ナトリウム溶液（第８図にて○印で
示す）にて行なった。第８図から見られるように浸透圧
の増加と共に放出速度の低下が観察された。

実験　９ ２ｇの塩化カリウムペレットを次の処方の被覆溶液２５
ｄで被覆した： ＣＡ　　　　　　　　　　　　２．５０（ＣＡ−３９８
−３＞ ＣＡ８　　　　　　　　　　２．５ＣＩ（ＣＡＢ−５０
０−５＞ ＤＢＰ　　　　　　　　　　　１．２５ｑアセトン　　
　　　　　　１００ｒＩｄｌまで種々のｐＨ値における
媒体中の放出速度を検査した。選択した媒体は０．９％
塩化ナトリウム水溶液（第９図にて■印で示す）と等仮
性のクエン酸−燐！　ｐＨ８緩衝液（第９図にて○印で
示す）と等仮性０．ＩＮ　　ＨＣ４’　（第９図にてム
印で示す）とした。第９図から見られるように、放出速
度は１〜８の間のｐｌ−１値にて殆んどｐＨとは無関係
であった。

以下、限定はしないが実施例により本発明を一層詳細に
説明する。

例　　１　：上７ゾｔ’　／　ｔ！Ｘ　ｌ　ｔ３ａ　ｔ
　”　０　［１ｆｉ　！１ｍ塩化ナトリウムとアビセル
ｐｌ−１−１０１と乳糖（２００メツシユ）とＨＰＭＣ
とを賦形薬として用いて１〜ラゾドン塩酸塩ペレツトを
作成した。直径２〜３ｍｍのペレットを被覆につき使用
した。ペレットの２．Ｏｇ部分を被覆冊に入れた。５ｍ
ｇの１２５〜１８Ｏ脚糖粒子を１５ｒｎＩｌの被覆溶液
（ＣＡ−３９８−３、セリットＰＲ−５００、ＤＢＰ＞
に懸濁させ、かつこれらのペレットを上記溶液で被覆し
た。

溶解試験を、ｐｌ−１６，０の燐酸−クエン酸緩衝液中
にて６００ｍｇのペレット（２８、Ｏｍｃ）のトラゾド
ン塩酸塩に相当する）につき行なった。下記の結果から
見られるように、約８０％の活性成分が４時間にわたり
ゼロ次速度で放出された。

Ｑ、５　　　　　　　　　　　１．　１１、　０　　　
　　　　　　　　５．　１１．５　　　　　　　　　　
１５．５ ２．０　　　　　　　　　　３２．５ ２．５　　　　　　　　　　５０．５ ３．０　　　　　　　　　　６６．１ ３．５　　　　　　　　　　７７．３ ４．０　　　　　　　　　　８４．１ ４．５　　　　　　　　　　８９．５ ５．０　　　　　　　　　　９３．５ ５．５　　　　　　　　　　９５．６ ６．０　　　　　　　　　　９７．５ ６．５　　　　　　　　　　９８．６ ７．０　　　　　　　　　　９９．６ ＃Ｕ＝隨隈旦互２ヱ主皇皇皇■凡贋 硫酸モルフイネペレットを、塩化ナトリウムとアビセル
ｐｌ−１−１０１と乳糖（２００メツシユ）と１」ＰＭ
ｃとを賦形薬として用いて作成した。直径１．４〜２．
０ｍｍのペレットを被覆につぎ使用した。

ペレットの２．０ｇ部分を被ｍ　１ｆｆｌに入れた。５
ｍｇの１２５〜１８０７ｍ糖粒子を２５ｍ１の被覆溶液
（ＣＡ−３９８−３、セリットＰＲ−５００、ＤＢＰ＞
に懸濁させかつこれらのペレットを２５７！の上記溶液
で被覆した。

溶解試験を、０．００１Ｎ　　ｌ」Ｏｆｆにて８５０ｍ
ｃ＋のペレット（硫酸モルフイネ１６゜７ｍｇに相当）
につぎ行なった。下記の結果から見られるように、約１
０ｍｇ（６０％）の活性成分かぎ目次の速度で２０時間
にわ０．５　　　　　　　　　　　− ２．０　　　　　　　　　　１．３５０４．０　　　　
　　　　　　２．９２５６．０　　　　　　　　　　４
．５００８．０　　　　　　　　　　５．６２５１０．
０　　　　　　　　　　６．５２５１２．０　　　　　
　　　　　７．２００１４．０　　　　　　　　　　７
．６５０１６．０　　　　　　　　　　８．３２５１８
．０　　　　　　　　　　９．４５０１９．０　　　　
　　　　　　９．９００例　３：プレドニゾロンを含む
組成物 塩化ナトリウムとアビセルｐＨ−１０１と乳糖（２００
メツシユ）とＨＰＭＣとを賦形桑として用いてブリドニ
ゾロンベレットを作成した。直径２〜３ｍｍのペレット
を被覆につき使用した。ペレットの２．０ｇ部分を被覆
能に入れ、かつ２５７！の被覆溶液（被覆組成物は例２
の硫酸モルフイネペレットに対するものと正確に同じ）
で噴霧した。

溶解試験を６００ｍ（Ｉのペレツ１〜（１１，８ｍｇの
プレドニゾロンに相当）につき行なった。下記の結果か
ら見られるように、約６６％の活性成分が０．ＩＮ＋−
Ｉ　Ｃｊにて４０＋１．ｉ間にわたりピロ次の速度で放
出さＯ− ４，００，５２ ８，０１，３５ １２，０２，２２ １６，０３，０８ ２０，０３，９２ ２４、Ｏ４，７２ ２８，０５，５３ ３２，０６，３３ ３６，０７，０８ 例３のプレドニゾロンペレットにつぎ用いたものと同じ
賦形薬を用いてチアプロフェン酸ペレットを作成した。

６００ｔｎｇの投与量は２６８ｍｇのチアプロフェン酸
を含有する。直径２〜３ｍｍのペレットを被覆実験に使
用した。ペレットの２．０（］部分を２５ｄの被覆溶液
（糖粒子の組成及び寸法は前記例と同様にした）で被覆
した。

溶解試験を、ＤＨ５，５のクエン酸緩衝液９００７！中
にて６００ｍ（ｌのペレットにつき行なった。下記の結
果から見られるように、この組成物は上記媒体において
Ｕ口取の速度で４０時間の放出パターンを示した。

Ｏ− ４、Ｏ２５，５３ ８，０４８，１４ １２，０６８，８６ １６，０８６，４４ ２０，０１０３，８１ ２４，０１２０，１４ ２８，０１３４，５８ ３２，０１４８，１９ ３６，０１６０，５４ ４０，０１７２，０５ 例　５：燐酸シソピラミドを含む組成物例３のプレドニ
ゾロンペレットにつき使用したものと同じ賦形桑を用い
て′Ｂ１２酸シソピラミドペレットを作成した。４７０
ｍｇの投与量は２５０ｍ（ｌの燐酸シソピラミド（１９
３ｍＣｌの塩基）を含有する。−直径２〜３ｍｍのペレ
ットを被覆実験に使用した。ペレットの２．０ｇ部分を
２５ｒｎｌの被覆溶液（糖粒子の組成及び寸法は前記例
におけると同様にした）で被覆した。

溶解試験を、９００ｒＩｔｌの０．００１Ｎ　　ＨＣｊ
にて４００ｍｇのペレットにつき行なった。下記の結果
から見られるように、７０％の活性成分がゼロ次の速〇
　　　　　　　　　　　　　　　− ２，０６，１ ４，０２４，４ ６，０４６，２ ８，０５９，４ １０，０６８，５ １２，０７５，２ １４，０８０，７ １６，０８４，９ １８，０８７，８ ２０，０９０，８

【図面の簡単な説明】

第１図及び第４〜８図はそれぞれ実験１及び実験４〜８
の組成物につき時間（ｈｒ）の関数として物質の放出ｆ
ｆｌ（ｍｑ）を示す特性曲線図であり、第２図及び第９
図はそれぞれ実験２及び実験９の組成物につき時間（ｈ
ｒ）の関数として放出される物質の比率を示す特性曲線
図であり、第３図は実験３の組成物につき時間（ｈ　ｒ
　）の関数として物質の放出速度（ｍｃｘ／ｈ＞をプロ
ットした特性曲線図である。

Claims (17)

【特許請求の範囲】
1. （１）１種若しくはそれ以上の水溶性成分から成るコア
   を備えた調節放出性物品であって、 前記水溶性成分の少なくとも１種は調節された態様で放
   出されることが望まれる成分であり、 前記コアは半透膜被覆で覆われており、 前記半透膜被覆中には、前記物品を水性環境に置いた際
   に溶解することによって被覆を貫通して前記物品のコア
   と外部との間を連通させる１個又は２個の細孔を生じさ
   せるような個数の水溶性粒子が分散されている ことを特徴とする、前記調節放出性物品。
2. （２）ペレットの形態にある請求項１記載の物品。
3. （３）ペレットにおける細孔形成剤と被覆材との重量割
   合が１／４０〜１／６０００である請求項２記載の物品
   。
4. （４）ペレットにおける細孔形成剤と被覆材との重量割
   合が１／３００程度である請求項３記載の物品。
5. （５）細孔形成剤の粒子の直径が半透膜被覆の厚さより
   大きい請求項１〜４のいずれか一項に記載の物品。
6. （６）明細書中に実質的に記載した請求項１記載の物品
   。
7. （７）調節放出性物品の製造方法であって、適当なコア
   を半透性材料で被覆し、 この被覆操作を適当量の細孔形成性粒子の存在下で行な
   うことによって、得られる物品の大部分について、物品
   を水性環境に置いた際に溶解することによって被覆を貫
   通してこの物品のコアと外部との間を連通させる１個又
   は２個の細孔を生じさせるような個数の水溶性粒子を前
   記被覆中に分散させる ことを特徴とする前記製造方法。
8. （８）明細書中に実質的に記載した請求項７記載の方法
   。
9. （９）実施例１〜５のいずれか１つに実質的に記載した
   調節放出性物品の製造方法。
10. （１０）請求項１〜６のいずれか一項に記載の調節放出
    性物品を複数備える組成物。
11. （１１）複数の物品から成る多粒子調節放出性組成物で
    あって、 各物品が１種若しくはそれ以上の水溶性成分から成るコ
    アを有し、 前記水溶性成分の少なくとも１種が調節された態様で放
    出されることが望まれる成分であり、 前記コアは半透膜被覆で覆われており、 前記物品の大部分について、この物品を水性環境に置い
    た際に溶解することによって被覆を貫通して前記物品の
    コアと外部との間を連通させる１個又は２個の細孔を生
    じさせるような個数の水溶性粒子が前記半透膜被覆中に
    分散されている ことを特徴とする前記多粒子調節放出性組成物。
12. （１２）物品の大部分について、被覆を貫通する１個の
    細孔を生じさせるような個数の水溶性粒子が半透膜被覆
    中に分散されていることを特徴とする請求項１１記載の
    組成物。
13. （１３）物品の少なくとも７５％について、被覆を貫通
    する１個又は２個の細孔を生じさせるような個数の水溶
    性粒子が半透膜被覆中に分散されていることを特徴とす
    る請求項１１又は１２記載の組成物。
14. （１４）明細書中に実質的に記載した請求項１０記載の
    組成物。
15. （１５）実施例１〜５のいずれか１つに実質的に記載し
    た組成物。
16. （１６）医薬用途に適した形態である請求項１〜６のい
    ずれか一項に記載の物品又は請求項１０〜１４のいずれ
    か一項に記載の組成物。
17. （１７）明細書中に記載した新規物品、組成物又は方法
    。