CN1895693B - 控制渗透压泵系统的原位通道形成时间的方法 - Google Patents
控制渗透压泵系统的原位通道形成时间的方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明揭示一种渗透压泵控释系统的剂型，其包括表面具有浅凹痕的可产生渗透压差的含药组成固体核心、和完全包覆所述固体核心的半透膜衣，其中所述半透膜衣在固体核心的浅凹痕位置产生完全覆盖但相对较薄的膜衣，当渗透压差将环境的液体或水引入剂型内部而产生压力时，可在所述浅凹痕位置上产生药物通道，随后以渗透压泵释放药物。本发明还揭示一种形成渗透压泵控释系统剂型的药物通道的方法，一种可控制药物释出起始时间的剂型，和一种控制药物通道形成时间的方法。
Description
技术领域
本发明涉及一种控制药物释放起始时间和药物释放速率的剂型与方法，具体而言，涉及一种渗透压泵控释系统的剂型和一种控制药物通道形成位置与时间的方法。
背景技术
控制药物在身体吸收部位的释放速率是新近制药工业上除新药开发外的另一重要研究课题。因为此类剂型通过维持血中恒定的药物浓度，可以降低副作用、延长有效作用时间、减少投药频率、提高病人用药的依顺性，进而增加治疗慢性病患者的有效性。
目前市场上最为便利的控释剂型为口服给药，根据其控释机转可分类为基质(matrix)、膜控(reservoir)、渗透压泵(osmotic pump)三大系统。其中渗透压泵控释系统可达到零级的释放速率，借此提供恒定的药物血中浓度；此外，其释放速率不受体内胃肠道环境(如酸碱值、食物、胃肠蠕动)的影响，因此在应用上优于其它两种控释系统。渗透压泵控释系统的设计原理为利用一具水通透性而药物分子无法通过的半透膜衣来包覆药物与具有渗透压的物质；半透膜衣内外的渗透压差可将胃肠道环境中的水引入药物核心，借此将药物由事先在半透膜衣上所钻的洞口喷出。
US3,845,770在1974年所提出的技术是最早描述渗透压泵控释系统的，所述剂型设计的构成元件为一个在使用期间可维持完整且不具有孔洞的膜衣，所述膜衣对外在环境的液体具有通透性，而膜衣内部的物质则无法通过但可溶于上述外在环境液体，因此透过膜衣对外在环境产生一渗透压差；所述膜衣上有一可连接剂型内与外在环境的通道。使用时，外在液体在渗透压差的驱使下会持续渗入剂型内部，其速率取决于膜衣的通透性、渗透压差的大小；引入的液体持续溶解剂型内部的物质，并在剂型内部产生的压力下由上述通道以恒定的速率喷出。其缺点为：传统膜衣包覆完成后，必须在其上制造一个药物通道。有许多专利曾致力于改良此药物通道的制备方法，目前市面上的渗透压泵控释产品大多以激光穿孔技术制备上述药物通道，然而其制造成本相对较高且制程较为繁复。
US3,952,741在1976年曾揭露通过吸水产生的内压，将半透膜上的弱点挤破并随即释出所有内含药物，控制剂型内多个单元的破裂时间可作成脉冲式(pulsatile delivery)给药。其缺点为：此设计只适合用于间隔一段时间释出部分药物的脉冲式给药；如果要达到恒定的释放速率，那么必须在剂型内包括很多释放时间间隔很窄的单元，在实施上需克服的困难较多。
US4,016,880在1977年揭露利用渗透压差将环境的水引入剂型内后产生的压力在膜衣上挤出孔洞。通过所述孔洞，剂型随后以渗透压泵的机转以恒定的速率释放药物。其缺点为：膜衣上须添加使其变脆的物质以形成孔洞，因此所述膜衣的韧性与强度相对较低，体内应用时可能有膜衣破裂、大量控释药物剂量瞬间释出的危险。
US4,088,864在1978年揭露以激光穿孔技术制造药物通道，通过激光能量与照射时间的控制调整通道大小；所述专利中还揭露一机器设计，可大量生产此激光穿孔的渗透压泵控释锭片。其缺点为：激光穿孔设备昂贵，制造成本较高，且大量生产速度受激光光束照射的周期时间的限制。目前市面上的渗透压泵控释产品大多以激光穿孔技术制备上述药物通道，然而其制造成本相对较高且制程较为繁复。
US4,271,113在1981年揭露锭片压制后或压制锭片的同时，通过特殊的充模在锭片表面制造一深洞，后续半透膜衣的包覆无法将所述深洞完全覆盖而自然形成药物通道。其缺点为：所述锭片表面的洞需相对较深，使后续的膜衣制备不会覆盖所述孔洞，所述特殊充模凹面上的突出物长度设计须相对较长，其使用上易耗损，则大量生产的再现性有潜在问题。
US4,612,008在1986年揭露双层锭的渗透压泵控释系统(push-pullosmotic pump)，也就是药层紧邻药物释出通道，而在药层之下有一含具有渗透压活性的高分子(osmopolymer)的推挤层(push layer)，所述层吸水会持续稳定地膨胀，推挤药层由通道释出。水溶解度过高或过低而不易以渗透压泵系统控释药物，可借此设计达到零级的释放速率。其缺点为：须借助激光穿孔，制造成本较高，大量生产速度受到限制；此外，须控制在药层侧的半透膜衣表面激光穿孔，进一步增加了制程的繁复性。
US4,968,507在1990年揭露在半透膜衣组成中加入水溶性物质，其溶解后形成多孔性的半透膜衣。其缺点为：a)水溶性物质选用低分子量的结晶性物质(如，糖类)，因此其贮存一段时间会在膜衣上析出结晶。b)其药物释放速率包含渗透压泵与扩散两种机制，药物释放可能受胃肠环境酸碱值影响。
US5,071,607在1991年揭露设计特殊锭模块，以压片方式在裸锭上包覆半透膜衣，并在压制的同时产生药物通道。其缺点为：所述特殊锭模块的设计繁复。
US5,736,159在1998年揭露在裸锭内添加吸水膨胀的高分子，通过其膨胀产生的压力在锭片边缘产生孔洞。其缺点为：a)较薄的膜衣对外在环境因素的隔绝较差，其在胃肠道有潜在的药物释放变异性问题。b)锭片边缘产生孔洞的大小形状有相当的变异性。
由以上描述可了解常规的改良药物通道的制备技术包括：所述药物通道通过以下方式形成：通过在膜上机械穿孔、激光穿孔(如，US4,088,864)，或在裸锭表面制造深洞使膜衣覆盖不完全(如，US4,271,113)，或以压片方式包覆半透膜衣，在压制的同时产生药物通道(如，US5,071,607)；然而上述各方法需使用特殊机械设计，且存在大量生产受到限制并增加了制造成本的缺点。另一方面，药物通道可在体内形成，这类方法必须改变半透膜衣的组成或限制其包覆量，因此所述渗透压泵控释系统在应用时相对会造成某些限制。例如：半透膜衣添加可溶出物于体内形成多孔性膜衣，其药物释放除渗透压机转也包含扩散方式，洗脱速率受环境酸碱值影响(如，US4,968,507)。另外如US4,016,880所揭露的方法，利用锭片在体内环境吸水后产生的内压推挤膜衣而产生药物通道，其添加使膜衣脆度增加的物质以形成通道，然而也增加了膜衣受胃肠蠕动挤压破裂、药物大量释出的危险。另外，根据US5,736,159所述，一般膜衣包覆时在锭片边缘有较薄的覆盖，利用内压推挤这一相对弱点可产生通道；然而，本发明的膜衣包覆量须相对较低以配合较低的内压应用，因为较大内压会使形成的通道沿锭片边缘扩张成大裂缝；因此，本发明使用较薄的膜衣对外在环境因素的隔绝相对较差，其在胃肠道存在潜在的药物释放变异性问题。
发明内容
根据以上描述，本发明致力于在不大幅改变半透膜衣性质的前提下，提供一种在体内形成渗透压泵控释系统药物通道的方法，且所述药物通道产生于剂型上的预设位置，随后以零级的速率释放药物，因此能够以简单且方便的方式控释药物和达到大幅降低成本的目的。此外，本发明并可进一步视需要控制药物通道在体内形成的时间，借此调控体内释出药物的起始时间，满足某些疾病须在特定时间给药的需求。
本发明提供一种渗透压泵控释系统的剂型，其包括：(a)表面具有浅凹痕的固体核心，所述固体核心包含药物活性成分或其医药上可接受的盐类；和(b)完全包覆前述固体核心的半透膜衣，其中所述半透膜衣在前述固体核心的浅凹痕位置产生完全覆盖但相对较薄的膜衣；当前述剂型暴露于液体环境时，被半透膜衣包覆的固体核心与外部液体环境产生渗透压差，并在前述浅凹痕位置产生药物通道，随后经此通道以渗透压泵释放药物。所述剂型优选为锭片。
本发明是在剂型或锭片固体核心的表面制造浅凹痕，借此使剂型在被半透膜衣完全包覆后，在预定的浅凹痕位置上产生最弱点；浅凹痕的深度约为100-300μm，而优选约为150-250μm。本发明的剂型或锭片经完整包覆半透膜衣后，在浅凹痕处产生完全包覆但相对较薄的半透膜衣，因而取代剂型或锭片边缘形成最弱的点；由于半透膜衣为一具有环境液体通透性而药物分子无法通过的薄膜，因而使膜衣内外产生渗透压差，可将环境的液体(例如，水、胃肠液或模拟胃肠液等)引入剂型核心产生内压，进而挤破浅凹痕位置相对较薄的膜衣，在所述弱点产生与外在环境相通的药物通道，并形成通道的位置与大小局限于设定的凹痕区域内，不会扩张成大裂缝。因此，本发明剂型包覆的膜衣厚度不受限制，优选为100-400μm。
而本发明中所使用的半透膜衣材料可以为制药技术领域中常规者，例如商业上可获得的未塑化纤维素乙酸酯、塑化纤维素三乙酸酯、琼脂乙酸酯、戊糖三乙酸、β葡萄聚糖乙酸酯、β葡萄聚糖三乙酸酯、纤维素乙酸酯乙基氨基甲酸酯、纤维素乙酸酯苯二甲酸酯、纤维素乙酸酯甲基氨基甲酸酯、纤维素乙酸酯丁二酸酯、纤维素乙酸酯二甲基氨基乙酸酯、纤维素乙酸酯乙基碳酸酯、纤维素乙酸酯甲基磺酸酯、纤维素乙酸酯丁基磺酸酯、纤维乙酸酯丙酸酯、聚(乙烯基甲基)醚聚合物、纤维素乙酸酯辛酸酯、纤维素乙酸酯月桂酸酯、纤维素乙酸酯对-甲苯磺酸酯、乙基纤维素、刺槐豆胶三乙酸酯、纤维素乙酸酯带有乙酰基化羟基乙基纤维素、羟基化次乙基乙烯基乙酸酯、从聚合物环氧化物所制成的渗透膜材、次烷基氧化物-烷基缩水甘油基醚、聚尿烷，聚乙醇酸和所属领域已知的聚氧离子-聚阴离子膜。
在固体核心表面制造浅凹痕的方式，包含使用表面具有突出点的模具压锭或铸造，突出的高度与一般制造商标或名称在剂型或锭片表面的模具设计相当，因此可沿用传统的压锭设备，与US4,271,113中所述的在锭剂表面制造深洞使膜衣在所述深洞位置包覆不完全的方法相比，本发明使用的模具不会增加制程的繁复性。
除上述传统的压锭设备外，本发明中制造浅凹痕所使用的锭片模具可为标准凹面锭模块的充模且充模上具有表面突出点，其形状可为任何适合的图形，例如所述表面突出点的形状可为圆形、方形、菱形、或其它任何合适形状或其混合排列，请参考图1。其中图1a显示锭模立体图，图1b显示锭模剖面图，图1c显示具有圆形突出点的锭模俯视图，图1d显示具有方形突出点的锭模俯视图，图1e显示具有菱形突出点的锭模俯视图。
本发明的剂型中，所述固体核心可视需要再包括发泡(effervescent)物质、渗透压剂(osmagent)、具有渗透压活性的高分子(osmopolymer)或其混合。例如，在本发明的一实施例中，所述固体核心为双层锭，上层为含药物活性成分的含药层，下层为含具有渗透压活性的高分子的推挤层，浅凹痕位于含药层表面。在本发明的另一实施例中，所述固体核心为三层锭，上层为含发泡物质的发泡层，中间为含药物活性成分的含药层，下层为含具有渗透压活性的高分子的推挤层，浅凹痕位于发泡层表面。因此，本发明的剂型包含单层锭、双层锭、三层锭、子母锭或多层锭。
本发明另外提供一种渗透压泵控释系统的剂型，其包括：(a)表面具有浅凹痕的固体核心，所述固体核心包括一含药物活性成分或其医药上可接受盐类的含药层、和一含具有渗透压活性高分子的推挤层；和(b)完全包覆前述固体核心的半透膜衣，其中所述半透膜衣在前述固体核心的浅凹痕位置产生完全覆盖但相对较薄的膜衣；当所述剂型暴露于液体环境时，被半透膜衣包覆的固体核心与外部液体环境产生渗透压差，进而在前述浅凹痕位置产生药物通道，随后经此通道以渗透压泵释放药物。
优选地，本发明提供一种包括表面具有浅凹痕1的含药层2、和推挤层3和半透膜衣8的双层剂型10，其结构请参考图2，其中图2a显示双层剂型的立体图，图2b显示双层剂型的剖面图。另外，根据本发明提供的渗透压泵控释系统的剂型，其中一种实施方面可为三层锭剂，请参考图3，其中推挤层3位于所述三层锭剂的中间，上下层都是表面具有浅凹痕1的含药层2，上下层所含的药物活性成分可相同或不同，半透膜衣8完全包覆此三层锭剂并在上下层的表面浅凹痕1产生完全覆盖但相对较薄的膜衣。
本发明可通过设定凹痕所在位置而控制药物通道形成于剂型的含药层上，并利用具有渗透压活性高分子的吸水膨胀特性使药物在一段特定期间内以类似零级速率从药物通道挤出。因此，任何溶解度的药物都可以使用于本发明的剂型，例如，消炎剂、解热剂、抗痉挛剂和/或止痛剂如：吲哚美辛(indomethacin)、双氯芬酸(diclofenac)、双氯芬酸钠、可待因(codeine)、布洛芬(ibuprofen)、保泰松(phenylbutazone)、羟保泰松(oxyphenbutazone)、嘧吡唑(mepirizol)、阿斯匹灵、乙水杨胺(ethenzamide)、醋胺酚(acetaminophen)、氨基比林(aminopyrine)、非那西汀(phenacetin)、东莨菪碱(scopolamine)丁基溴化物、吗啡、依托灵(etomidoline)、喷他佐辛(pentazocine)、非诺洛芬钙盐(fenoprofencalcium)，等等；制结核病剂(tuberculostats)如：异烟肼(isoniazid)、乙胺丁醇(ethambutol)盐酸盐，等等；心血管系统药物，如：多沙唑嗪(doxazosin)、维拉帕米(verapamil)、异山梨醇(isosorbide)二硝酸盐、硝酸甘油、硝苯地平(nifedipine)、巴尼地平(barnidipine)盐酸盐、尼卡地平(nicardipine)盐酸盐、基比达莫(kipyridamole)、氨力农(amrinone)、茚诺洛尔(indenolol)盐酸盐、肼苯哒嗪(hydralazine)盐酸盐、甲基多巴(methyldopa)、呋喃苯胺酸(furosemide)、螺内酯(spironolactone)、胍乙啶(guanethidine)硝酸盐、利血平(reserpine)、氨磺洛尔(amosulalol)盐酸盐，等等；抗精神病剂，如：氯丙嗪(chlorpromazine)盐酸盐、阿米替林(amitriptyline)盐酸盐、奈莫必利(nemonapride)、氟哌啶醇(haloperidol)、莫哌隆(moperone)盐酸盐、羟哌氯丙嗪(perphenazine)、地西泮(diazepam)、劳拉西泮(lorazepam)、利眠宁(chlordiazepoxide)，等等；抗组织胺剂，如：氯苯那敏(chlorpheniramine)马来酸盐、苯海拉明(diphenhydramine)盐酸盐，等等；维生素，如：硫胺素硝酸盐、生育酚乙酸盐、赛克硫胺素(cycothiamine)、吡哆醛磷酸盐、钴胺酰胺(cobamamide)、抗坏血酸、烟碱酰胺，等等；抗痛风剂，如：别嘌醇(allopurinol)、秋水仙素、丙磺舒(probenecid)，等等；安眠镇定剂，如：异戊巴比妥(amobarbital)、溴异戊酰脲(bromovalerylurea)、咪达唑仑(midazolam)、水合氯醛(chloralhydrate)，等等；抗肿瘤形成剂，如：氟尿嘧啶、卡莫福(carmofur)、阿克拉霉素(aclarubicin)盐酸盐、环霖酰胺、塞替派(thiotepa)，等等；抗充血剂，如：苯基丙醇胺、麻黄素(ephedrine)，等等；抗糖尿病剂，如：格列吡嗪(glipizide)、醋磺己脲(acetohexamide)、胰岛素、甲磺丁脲(tolbutamide)，等等；利尿剂，如：双氢克尿塞(hydrochlorothiazide)、多噻嗪(polythiazide)、氨苯蝶啶(triameterene)，等等；支气管舒张剂，如：氨茶碱(aminophylline)、福莫特若(formoterol)富马酸盐、茶碱，等等；止咳剂，如：可代因磷酸盐、那可丁(noscapine)、二甲啡烷(dimemorfan)磷酸盐、右甲吗喃(dextromethorphan)，等等；抗心律不整剂，如：奎尼丁(quinidine)硝酸盐、洋地黄毒甙(digitoxin)、心律平(propafenone)盐酸盐、普鲁卡因酰胺(procainamide)，等等；表面麻醉剂，如：氨基苯甲酸乙酯、利多卡因(lidocaine)、狄布卡因(dibucaine)盐酸盐，等等；抗癫痫剂，如：苯妥因(phenytoin)、乙琥胺(ethosuximide)、扑米酮(primidone)，等等；合成性肾上腺皮质类固醇，如：氢化可体松(hydrocortisone)、氢化波尼松(prednioslone)、氟羟氢化泼尼松(triamcinolone)、倍他米松(betamethasone)，等等；消化系统药物，如：法莫替丁(famotidine)、雷尼替丁(ranitidine)盐酸盐、西咪替丁(cimetidine)、胃溃宁(sucralfate)、舒必利(sulpiride)、替普瑞酮(teprenone)、普劳诺托(plaunotol)，等等；中枢神经系统药物，如：茚氯嗪(indeloxazine)、泰必利(tiapride)盐酸盐、必菲灵(bifemelin)盐酸盐、赫本酸钙(calciumhopantenate)，等等；高血脂治疗剂，如：普伐他汀钠盐(pravastatin sodium)，等等；与抗生素，如：氨苄青霉素酞基(ampicillin phthalidyl)盐酸盐、头孢替坦(cefotetan)、交沙霉素(josamycin)；抗胆碱激导性剂，如：奥昔布宁(oxybutynin)等等。本发明的固体核心优选包含选自以下的药物活性成分：维拉帕米(Verapamil)、格列吡嗪(Glipizide)、多沙唑嗪(Doxazosin)、奥昔布宁(Oxybutynin)和其医药上可接受的盐类。在一优选实施例中，固体核心优选包含0.2-80重量％的药物活性成分，更优选包含1-35重量％的药物活性成分。
根据本发明渗透压泵控释系统的剂型，所述推挤层含具有渗透压活性的高分子。所述具有渗透压活性的高分子具有吸水膨胀的性质，例如分子量为30,000-5,000,000的聚甲基丙烯酸羟烷酯(poly(hydroxyalkylmethacrylate))、分子量为10,000-36,000的聚乙烯基吡咯烷酮(poly(vinylpyrrolidone))、阴离子和阳离子水胶、聚电解质复合物(polyelectrolyte complexes)、聚乙烯醇(poly(vinyl alcohol))、聚氧化乙烯(polyethylene oxide)、N-乙烯内酰胺(N-vinyl lactams)、分子量为450,000到4,000的Carbopol
酸性羧酸聚合物、Cyanamer
聚丙烯酰胺(polyacrylamides)、交联水可膨胀茚-顺丁烯二酸酣聚合物(cross-linked water swellable indene-maleic anhydride polymers)、淀粉分枝共聚物、Aqua-Keeps
丙烯酸高分子、多糖(polysaccharides)等所属领域的技术人员已知的渗透压活性高分子；所述聚渗透压活性的高分子优选为聚氧化乙烯。在本发明的一优选实施例中，所述推挤层包含固体核心重量为5-90重量％的渗透压活性高分子，更优选包含15-30重量％。并且，所述含药层也可进一步包含固体核心重量为5-90重量％的渗透压活性高分子，更优选包含30-50重量％。
本发明的渗透压泵控释系统剂型并可进一步视需要包含渗透压剂。所述渗透压剂为任何可使半透膜两侧存在渗透压差的有机或无机分子，例如，氯化钠、氯化钾、氯化镁、硫化镁、甘露糖醇、山梨糖醇、乳糖、葡萄糖、麦芽糖、磷酸钾等分子。
相同地，本发明的渗透压泵控释系统的剂型或锭剂，可视需要再包括发泡物质。例如，在本发明的一优选实施例中，本发明的锭剂核心为三层锭，请参考图4，上层为表面具有浅凹痕的发泡层4，中间为含药物活性成分的含药层2，下层为含具有渗透压活性的高分子的推挤层3，表面并包覆一完整半透膜衣8，所述半透膜衣8在浅凹痕1处相对较薄，当环境液体通过半透膜衣8与发泡层4接触时，发泡层4产生气体，并进而利用气体挤破浅凹痕处的薄膜形成药物通道。所述发泡层包含发泡物质，发泡物质为遇水可产生气体的化合物或盐类，如碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钙等。在一优选实施例中，所述发泡层中包含固体核心重量1-20重量％的遇水可产生气体的化合物或盐类。
因此，本发明又提供一种渗透压泵控释系统的剂型，其包括：(a)表面具有浅凹痕的固体核心，所述固体核心包括一表面具有浅凹痕的发泡层、一含药物活性成分或其医药上可接受盐类的含药层、和一含具有渗透压活性高分子的推挤层；和(b)完全包覆所述固体核心的半透膜衣，其中所述半透膜衣在前述浅凹痕位置产生完全覆盖但相对较薄的膜衣；当所述剂型暴露于液体环境时，剂型内压在前述浅凹痕位置产生药物通道，随后经此通道以渗透压泵释放药物。
本发明也提供一种形成渗透压泵控释系统剂型的药物通道的方法，其包括：(a)将可产生渗透压差的含药组成制备成表面具有浅凹痕的固体核心；(b)用半透膜衣包覆所述固体核心形成一完整表面，且所述半透膜衣在所述浅凹痕位置产生相对较薄的膜衣；和(c)使所述剂型暴露于液体环境，通过渗透压差将环境的液体引入所述剂型内部产生压力，进而在前述浅凹痕位置产生药物通道，随后以渗透压控释的方式释放药物。优选以类似零级的速率释放药物。
本发明利用半透膜两侧的渗透压差使剂型内部产生压力，进而在剂型的最弱点产生通道，因此通道形成时间受到半透膜衣强度和内外压力差的控制。由此，所属领域的技术人员就可了解本发明的剂型可通过改变任何会影响半透膜两侧渗透压和半透膜衣强韧度或通透性的因素来控制内压改变速率和弱点抗压能力，进而控制药物通道的产生时间，也就是控制药物释放的起始时间。因此，本发明的方法可进一步通过改变半透膜衣水通透性、膜衣厚度或固体核心组成中的渗透压剂、锭片厚度、浅凹痕深度、浅凹痕面积等控制药物通道的形成时间，并使后续的药物释放以零级速率持续一段时间。例如，半透膜的特性可通过选择高分子材料、塑化剂、或其比例调整或包覆膜衣厚度而达到改变水通透性或韧性的目的；在药物组成中添加适当渗透剂可提高渗透压差；从先前文献中可见影响半透膜性质和渗透压差的方法，例如可参考文献Journal of controlled Release 79(2002)7-27。
本发明中控制药物通道形成时间同时可调控体内释出药物的起始时间(onset control)，可用于时间疗法(chronotherapeutics)，满足某些疾病需在特定时间给予药物的要求；例如：心绞痛、中风、气喘等容易在清晨发作的疾病。
因此，本发明的剂型也为一种可控制药物释出起始时间的剂型，其包括：
(a)表面具有浅凹痕的固体核心，所述固体核心包含药物活性成分或其医药上可接受的盐类；和
(b)完全包覆前述固体核心的半透膜衣，其中所述半透膜衣在前述固体核心的浅凹痕位置产生完全覆盖但相对较薄的膜衣；
当所述剂型暴露于液体环境时，被半透膜衣包覆的固体核心与外部液体环境产生渗透压差，并于一段时间后在前述浅凹痕位置产生药物通道，随后经此通道释放药物。
本发明的可控制药物释出起始时间的剂型中药物释出起始时间可通过改变半透膜衣性质或固体核心组成而控制。例如，所述剂型可通过改变下列因素而控制药物释出的起始时间，所述可改变的因素包含：半透膜衣厚度、半透膜衣水通透性、固体核心组成、锭片厚度、浅凹痕形状、浅凹痕面积或其混合方式。
本发明也提供一种控制药物释出起始时间的方法，其包括：
(a)将可产生渗透压差的含药组成制备成表面具有浅凹痕的固体核心；
(b)用半透膜衣包覆所述固体核心形成一完整表面，且所述半透膜衣在所述浅凹痕位置产生相对较薄的膜衣；和
(c)使所述剂型暴露于液体环境，通过半透膜内外的渗透压差使前述浅凹痕位置在一段时间后产生药物通道，随后经此通道释出药物。
所述方法中药物释出起始时间是由形成药物通道的时间控制的，而药物释出起始时间的控制则如上所述。
本发明另外提供一种控制药物通道形成位置与时间的方法，和一种在体内形成药物通道的方法，而后者包括提供一医药组合物，所述组合物包含(a)表面具有浅凹痕的可产生渗透压差的固体核心组成，所述固体核心组成包含药物活性成分或其医药上可接受的盐类；和(b)完全包覆前述固体核心的半透膜衣，其中所述半透膜衣在前述固体核心的浅凹痕位置产生完全覆盖但相对较薄的膜衣；当所述医药组合物暴露于生理液体环境时，前述浅凹痕位置上会产生药物通道，随后经此通道以渗透压泵释放药物。
本发明的渗透压泵控释系统的剂型在制备过程中均可添加常规医药上可接受的载体或赋形剂，以制成所需要的剂型。所述赋型剂包含粘着剂、润滑剂、崩散剂、填充剂等，赋型剂种类可参考医药赋型剂手册(Handbook ofPharmaceutical Excipients)。
附图说明
本发明将以下列图示进一步说明，其中：
图1表示本发明中制造剂型表面浅凹痕所使用锭片模具的表面突出点的示意图，其中图1a显示锭模立体图，图1b显示锭模剖面图，图1c显示具有圆形突出点的锭模俯视图，图1d显示具有方形突出点的锭模俯视图，图1e显示具有菱形突出点的锭模俯视图
第2图表示本发明渗透压泵控释系统的剂型的剂型的一优选设计示意图，其中图2a显示双层剂型的立体图，图2b显示双层剂型的剖面图；
图3表示本发明渗透压泵控释系统的剂型的剂型的一优选三层锭剂设计示意图，上下层为含药层，中间为推挤层；
图4表示本发明渗透压泵控释系统的剂型的剂型的一优选三层锭剂设计示意图，其中上层为发泡层，中间为含药层，下层为推挤层；
图5表示本发明实例1所制得锭片以美国药典(USP)规定的ApparatusII(Paddle)方法，在500ml、pH7.4缓冲液中的洗脱曲线图；
图6表示本发明实例1所制得锭片的洗脱速率与时间的关系图；
图7表示本发明实例2所制得锭片以美国药典(USP)规定的ApparatusII(Paddle)方法，在500ml、0.1N HCl中的洗脱曲线图；
图8表示本发明实例3所制得锭片以美国药典(USP)规定的ApparatusII(Paddle)方法，在500ml、pH 7.4缓冲液中的洗脱曲线图；
图9表示本发明实例3所制得锭片的洗脱速率与时间的关系图；
图10表示本发明实例4所制得锭片以美国药典(USP)规定的ApparatusII(Paddle)方法，在900ml水中的洗脱曲线图；
图11表示本发明实例5所制得锭片以美国药典(USP)规定的ApparatusII(Paddle)方法，在900ml水中的洗脱曲线图；
图12表示本发明实例6所制得锭片以美国药典(USP)规定的ApparatusII(Paddle)方法，在900ml水中的洗脱曲线图；
图13表示本发明实例7所制得锭片以美国药典(USP)规定的ApparatusII(Paddle)方法，在500 ml、pH7.4缓冲液中的洗脱曲线图；和
图14表示本发明实例8所制得锭片以美国药典(USP)规定的ApparatusII(Paddle)方法，在500ml、pH7.4缓冲液的洗脱曲线图。
具体实施方式
实例1、含格列吡嗪(Glipizide)的渗透压泵控释剂型，其以下列处方制备：
| 成分 | 重量％ | mg |
| 药层(Drug Layer) | ||
格列吡嗪(Glipizide)Polyox |
7.943.22.95.70.5 | 20.0110.07.514.51.4 |
| 推挤层(Push Layer) | ||
Polyox |
27.811.80.2 | 71.030.00.5 |
| 半透膜衣 | ||
| 成分 | 重量％ | mg |
| 醋酸纤维素(Cellulose acetate)羟丙基纤维素(Hydroxypropylcellulose)聚乙二醇4000(Polyethyleneglycol-4000)丙酮∶水 | 752059∶1 |
*Polyox
N-80是分子量为200,000的聚氧化乙烯(polyethyleneoxide，PEO)，Polyox
303是分子量为700,000的PEO，PVP K29-32为聚乙烯基吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone)。
a)药层(Drug Layer)的制备：根据上表的处方比例个别称取格列吡嗪(Glipizide)、氯化钠，与聚氧化乙烯、聚乙烯基吡咯烷酮、硬酯酸镁等粉末混合均匀。
b)推挤层(Push Layer)的制备：根据上表处方称取氯化钠，与聚氧化乙烯、硬酯酸镁粉末混合均匀。
c)压锭(Tableting)：使用直径为9mm的圆形充模，下充模的表面上有一直径为1.5mm的圆形突起(如图1c所示)，将前述药层与推挤层混合物压制成单一侧面具有圆形浅凹痕(indentation)的双层裸锭，并将所述凹痕位设定于药层之上，凹痕的深度约为200μm。
d)控释膜衣包覆(Controlled Release Coating)：膜衣组成为75重量％的醋酸纤维素(分子结构中含39.8％的乙酰基)、20重量％的羟丙基纤维素、5重量％的聚乙二醇4000；以90％丙酮和10％水的溶媒系统溶解上述各成分。在膜衣机中包覆膜衣在双层裸锭之外，包覆重量约为裸锭重的14％。
e)根据本处方制备所得锭片以美国药典(USP)规定的ApparatusII(Paddle)方法，在500ml、pH7.4缓冲液中的洗脱曲线如图5所示，约在2.5小时的延迟时间(lag time)后以显著的控释作用将药物洗脱出来。其洗脱速率与时间的图形呈现类似零级的释放速率(如图6所示)。
f)实例2、含奥昔布宁氯化物(Oxybutynin Chloride)的渗透压泵控释剂型，其以下列处方制备：
| 成分 | 重量％ | mg |
| 药层(Drug Layer) | ||
| 成分 | 重量％ | mg |
| 奥昔布宁氯化物(OxybutyninChloride)PolyoxN-80PVP K29-32氯化钠硬酯酸镁 | 6.044.03.05.80.6 | 15.0110.07.514.51.4 |
| 推挤层(Push Layer) | ||
| Polyox303氯化钠硬酯酸镁 | 28.412.00.2 | 71.030.00.5 |
| 半透膜衣 | ||
| 醋酸纤维素羟丙基纤维素聚乙二醇4000丙酮∶水 | 752059∶1 | |
*PolyoxN-80是分子量为200,000的聚氧化乙烯，Polyox
303是分子。量为700,000的聚氧化乙烯。
a)药层(Drug Layer)的制备：根据上表的处方比例个别称取奥昔布宁氯化物(Oxybutynin chloride)、氯化钠，在研钵中与聚氧化乙烯、聚乙烯基吡咯烷酮、硬酯酸镁等粉末混合均匀。
b)推挤层(Push Layer)的制备：根据上表处方称取氯化钠(过40号筛网)，与聚氧化乙烯、硬酯酸镁粉末混合均匀。
c)压锭(Tableting)：使用直径为9mm的充模，下充模的表面上有一直径为1.5mm的圆形突起(如图1c所示)，压制成单一侧面具有圆形浅凹痕(indentation)的双层裸锭，并将所述凹痕设定于药层之上，凹痕的深度约为200μm。
d)控释膜衣包覆(Controlled Release Coating)：膜衣组成为75重量％醋酸纤维素(分子结构中含39.8％的乙酰基)、20重量％的羟丙基纤维素、5重量％的聚乙二醇4000；以90％丙酮和10％水的溶媒系统溶解上述各成分。在膜衣机中包覆膜衣在双层裸锭之外，包覆重量约为裸锭重的10％。
e)根据本处方制备所得锭片以美国药典(USP)规定的ApparatusII(Paddle)方法，在500ml、0.1N HCl中的洗脱曲线如图7所示，约在1.5小时的延迟时间(lag time)后以类似零级的速率释放药物。
实例3、含格列吡嗪(Glipizide)的渗透压泵控释剂型：
除改变下述各项制备方法外，其余都与实例1相同：充模直径改为8.5mm，下充模表面的圆形突起直径改为1.0mm；同时，膜衣组成改为93重量％醋酸纤维素(分子结构中含39.8％的乙酰基)、7重量％聚乙二醇4000，包覆重量约为裸锭重的14％。以实施例一的洗脱方法测试，则药物通道形成与释出的延迟时间(lag time)可延长到5小时(如图8所示)，之后的洗脱速率与时间的图形仍呈现类似零级的释放速率(如图9所示)。
将实例1与实例3的渗透压泵控释剂型所得的结果进行比较，发现实例3在不改变锭剂组成的情况下，通过改变锭剂大小、浅凹痕面积和半透膜衣组成，可将起始药物释放时间由2.5小时延长到5小时。
实例4、含盐酸维拉帕米的渗透压泵控释剂型，其以下列处方制备：
| 成分 | 重量％ | mg |
| 药层(Drug Layer) | ||
盐酸维拉帕米Polyox |
22.629.43.12.7 | 55.071.67.66.5 |
| 硬酯酸镁 | 0.5 | 1.3 |
| 推挤层(Push Layer) | ||
Polyox |
29.212.30.2 | 71.030.00.8 |
| 半透膜衣 | ||
| 醋酸纤维素聚乙二醇4000丙酮∶水 | 9379∶1 | |
*PolyoxN-80是分子量为200,000的聚氧化乙烯，Polyox
303是分子量为700,000的聚氧化乙烯。
a)药层(Drug Layer)的制备：根据上表的处方比例个别称取盐酸维拉帕米、氯化钠，在研钵中与聚氧化乙烯、聚乙烯基吡咯烷酮、硬酯酸镁等粉末混合均匀。
b)推挤层(Push Layer)的制备：根据上表处方称取氯化钠(过40号筛网)、与聚氧化乙烯、硬酯酸镁粉末混合均匀。
c)压锭(Tableting)：使用直径为8.5mm的充模，下充模的表面上有一直径为1.0mm的圆形突起(如图1c所示)，压制成单一侧面具有圆形浅凹痕(indentation)的双层裸锭，并将所述凹痕设定于药层之上，凹痕的深度约为200μm。
d)控释膜衣包覆(Controlled Release Coating)：膜衣组成为93重量％醋酸纤维素(分子结构中含39.8％的乙酰基)、7重量％的聚乙二醇4000；以90％丙酮和10％水的溶媒系统溶解上述各成分。在膜衣机中包覆膜衣在双层裸锭之外，包覆重量约为裸锭重的14％。
根据本处方制备所得锭片以美国药典(USP)规定的ApparatusII(Paddle)方法，在900ml水中的洗脱曲线如图10所示，药物通道形成与释出的延迟时间(lag time)可延长到6小时，之后以类似零级的速率释放药物。
实例5、含甲磺酸多沙唑嗪的渗透压泵控释剂型以下列处方制备：
| 组成 | 重量％ | mg |
| 发泡层 | ||
| 碳酸氢钠(NaHCO3)马来酸(Maleic Acid)硫酸月桂酸钠(Sodium Lauryl Sulfate) | 7.09.60.8 | 15.020.71.8 |
| 药层 | ||
甲磺酸多沙唑嗪Polyox |
2.341.82.85.50.5 | 4.8590.06.011.71.0 |
| 推挤层 | ||
Polyox |
20.98.80.1 | 45.019.00.3 |
| 半透膜衣 | ||
| 醋酸纤维素羟丙基纤维素聚乙二醇4000丙酮∶水 | 653059∶1 | |
*Polyox
N-80是分子量为200,000的聚氧化乙烯，Polyox303是分子量为700,000的聚氧化乙烯。
a)发泡层(Effervescent Composition)的制备：根据上表处方比例个别称取NaHCO3、马来酸、硫酸月桂酸钠，将各粉末混合均匀。
b)药层(Drug Layer)的制备：根据上表处方比例个别称取甲磺酸多沙唑嗪、氯化钠，与聚氧化乙烯、聚乙烯基吡咯烷酮、硬酯酸镁等粉末混合均匀。
c)推挤层(Push Layer))的制备：根据上表处方称取氯化钠(过40号筛网)，与聚氧化乙烯、硬酯酸镁粉末混合均匀。
d)压锭(Tableting)：使用直径为8.5 mm的充模，下充模的表面上有一直径为1.0mm的圆形突起(如图1b所示)，压制成单一侧面具有圆形浅凹痕(indentation)的三层裸锭，其中药层介于发泡层与推挤层之间，并将上述凹痕设定于发泡层之上，凹痕的深度约为200μm。
e)控释膜衣包覆(Controlled Release Coating)：膜衣组成为65重量％的醋酸纤维素(分子结构中含39.8％的乙酰基)、30重量％的羟丙基纤维素、5重量％的聚乙二醇4000；以90％丙酮和10％水的溶媒系统溶解上述各成分。在膜衣机中包覆膜衣在上述的三层裸锭之外，包覆重量约为裸锭重的16％。
根据本处方制备所得锭片以美国药典(USP)规定的ApparatusII(Paddle)方法，在900ml水中的洗脱曲线如图11所示，约在2小时的延迟时间(lag time)后，以类似零级的速率释放药物。
实例6、含盐酸维拉帕米的渗透压泵控释剂型以下列处方制备：
| 成分 | 重量％ | mg |
| 发泡层 | ||
| 碳酸氢钠马来酸硫酸月桂酸钠 | 5.37.40.6 | 15.020.71.8 |
| 药层 | ||
| 盐酸维拉帕米PolyoxN-80PVP K29-32氯化钠硬酯酸镁 | 19.625.52.72.30.5 | 55.071.67.66.51.3 |
| 推挤层 | ||
| 成分 | 重量％ | mg |
| Polyox303氯化钠硬酯酸镁 | 25.310.70.2 | 71.030.00.5 |
| 控释膜衣 | ||
| 醋酸纤维素聚乙二醇4000丙酮∶水 | 9379∶1 | |
*PolyoxN-80是分子量为200,000的聚氧化乙烯，Polyox303是分子量为700,000的聚氧化乙烯。
a)发泡层(Effervescent Composition)的制备：根据上表处方比例个别称取NaHCO3、马来酸、硫酸月桂酸钠，将各粉末混合均匀。
b)药层(Drug Layer)的制备：根据上表处方比例个别称取盐酸维拉帕米、氯化钠，与聚氧化乙烯、聚乙烯基吡咯烷酮、硬酯酸镁等粉末混合均匀。
c)推挤层(Push Layer)的制备：根据上表处方称取氯化钠，与聚氧化乙烯、硬酯酸镁粉末混合均匀。
d)压锭(Tableting)：使用直径为8.5mm的充模，下充模的表面上有一直径为1.0mm的圆形突起(如图1b所示)，压制成单一侧面具有圆形浅凹痕(indentation)的三层裸锭，其中药层介于发泡层与推挤层之间，并将上述凹痕设定于发泡层之上，凹痕的深度约为200μm。
e)控释膜衣包覆(Controlled Release Coating)：膜衣组成为93重量％的醋酸纤维素(分子结构中含39.8％的乙酰基)、7重量％的聚乙二醇4000；以90％丙酮和10％水的溶媒系统溶解上述各成分。在膜衣机中包覆膜衣在上述三层裸锭之外，包覆重量约为裸锭重的14％。
根据本处方制备所得锭片以美国药典(USP)规定的ApparatusII(Paddle)方法，在900ml水中的洗脱曲线如图12所示，药物通道形成与释出的延迟时间(lag time)可延长到7小时，之后以类似零级的速率释放药物。
实例7、含格列吡嗪(Glipizide)的渗透压泵控释剂型以下列处方制备：
| 成分 | 重量％ | mg |
| 发泡层 | ||
| 成分 | 重量％ | mg |
| 碳酸氢钠马来酸硫酸月桂酸钠 | 5.17.10.6 | 15.020.71.8 |
| 药层 | ||
| 格列吡嗪(Glipizide)PolyoxN-80PVP K29-32氯化钠硬酯酸镁 | 6.837.62.65.00.5 | 20.0110.07.514.51.4 |
| 推挤层 | ||
| Polyox303氯化钠硬酯酸镁 | 24.310.20.2 | 71.030.00.5 |
| 半透膜衣 | ||
| 醋酸纤维素羟丙基纤维素聚乙二醇4000丙酮∶水 | 752059∶1 | |
*Polyox
N-80是分子量为200,000的聚氧化乙烯，Polyox303是分子量为700,000的聚氧化乙烯。
锭片制备方法除改变下述各项条件外，其余都与实施例六相同：下充模表面的突起形状改为正方形(如图1d所示)，膜衣组成为75重量％的醋酸纤维素(分子结构中含39.8％的乙酰基)、20重量％的羟丙基纤维素、5重量％的聚乙二醇4000，包覆重量约为裸锭重的10％。以美国药典(USP)规定的Apparatus II(Paddle)方法，在500ml、pH7.4缓冲液中的洗脱曲线如图13所示，本剂型约在3小时的延迟时间(lag time)后，以类似零级的速率释放药物。
实例8、含格列吡嗪(Glipizide)的渗透压泵控释剂型：
除了下充模表面的突起形状改为菱形外(如图1e所示)，其余处方与制程都与实施例七相同。洗脱曲线如图14所示，约在2.5小时的延迟时间(lagtime)后，以类似零级的速率释放药物。
根据本发明的实例1-8，显示本发明的方法可利用改变凹痕形状、面积、半透膜衣或剂型或锭剂的组成、比例等因素控制药物释放的起始时间，且本发明的方法可适用于不同药物。本发明实施例中已揭露将药物的起始时间控制在1.5-7小时的方法。然而，本发明中所揭露的实施例仅为本发明的数个优选实施例，所属领域的任何技术人员都可根据说明书的内容和实施例了解本发明，并视需要选择改变因素来控制药物释放起始时间，因此，其它实施方面也包含在本发明的权利要求书中。
Claims (33)
1.一种渗透压泵控释系统的锭片，其包括：
(a)表面具有浅凹痕的固体核心，所述固体核心包含药物活性成分或其医药上可接受的盐类，其中该浅凹痕的深度为100-300μm；和
(b)完全包覆前述固体核心的半透膜衣，其中该半透膜衣的厚度为100-400μm，且所述半透膜衣在前述固体核心的浅凹痕位置产生完全覆盖但相对较薄的膜衣；
当所述锭片暴露于液体环境时，被半透膜衣包覆的固体核心与外部液体环境产生渗透压差，并在前述浅凹痕位置产生药物通道，随后经该药物通道以渗透压泵释放药物，其中该药物通道形成时间可控制在1.5～7小时。
2.根据权利要求1所述的锭片，其中所述浅凹痕的深度为150-250μm。
3.根据权利要求1所述的锭片，其中所述固体核心为单层锭、双层锭、三层锭或子母锭。
4.根据权利要求1所述的锭片，其还包括发泡物质、渗透压剂(osmagent)、具有渗透压活性的高分子(osmopolymer)或其混合。
5.根据权利要求1所述的锭片，其中所述固体核心为双层锭，上层为含药物活性成分的含药层，下层为含具有渗透压活性的高分子的推挤层，浅凹痕位于含药层表面。
6.根据权利要求1所述的锭片，其中所述固体核心为三层锭，上层为含发泡物质发泡层，中间为含药物活性成分的含药层，下层为含具有渗透压活性的高分子的推挤层，浅凹痕位于发泡层表面。
7.根据权利要求5或6所述的锭片，其中所述含药层的药物活性成分包含维拉帕米(Verapamil)、格列吡嗪(Glipizide)、多沙唑嗪(Doxazosin)、奥昔布宁(Oxybutynin)或其医药上可接受的盐类。
8.根据权利要求4所述的锭片，其中所述具有渗透压活性的高分子为具有吸水膨胀性质的高分子。
9.根据权利要求6所述的锭片，所述发泡物质包含遇水可产生气体的化合物或盐类。
10.一种形成渗透压泵控释系统锭片的药物通道的方法，其包括：
(a)将可产生渗透压差的含药组成制备成表面具有浅凹痕的固体核心，其中该浅凹痕的深度为100-300μm；
(b)用半透膜衣包覆所述固体核心形成一完整表面，其中该半透膜衣的厚度为100-400μm，且所述半透膜衣在所述浅凹痕位置产生相对较薄的膜衣；和
(c)使所述锭片暴露于液体环境，通过渗透压差将环境的液体引入所述锭片内部产生压力，进而在前述浅凹痕位置产生药物通道，随后经该药物通道以渗透压控释的方式释放药物，其中该药物通道形成时间可控制在1.5～7小时。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述浅凹痕的深度为150-250μm。
12.根据权利要求10所述的方法，其中所述环境的液体为水、胃肠液或模拟胃肠液。
13.根据权利要求10所述的方法，其以类似零级的速率释放药物。
14.根据权利要求10所述的方法，其还包括添加发泡物质、渗透压剂、具有渗透压活性的高分子或其混合在含药组成中。
15.根据权利要求10所述的方法，其中控制药物通道在液体环境中的形成时间的方法包含调整下列因素：半透膜衣厚度、半透膜衣水通透性、固体核心组成、锭片厚度、浅凹痕形状、浅凹痕面积或其混合方式。
16.根据权利要求10所述的方法，其中所述含药组成包含维拉帕米(Verapamil)、格列吡嗪(Glipizide)、多沙唑嗪(Doxazosin)、奥昔布宁(Oxybutynin)或其医药上可接受的盐类。
17.根据权利要求10所述的方法，其中所述固体核心为单层锭、双层锭、三层锭、多层锭或子母锭。
18.根据权利要求10所述的方法，其中所述固体核心为双层锭，上层为含药物活性成分的含药层，下层为含具有渗透压活性的高分子的推挤层，浅凹痕位于含药层表面。
19.根据权利要求10所述的方法，其中所述固体核心为三层锭，上层为含发泡物质发泡层，中间为含药物活性成分的含药层，下层为含具有渗透压活性的高分子的推挤层，浅凹痕位于发泡层表面。
20.一种控制权利要求1所述锭片的药物通道形成时间的方法，包含改变所述锭片的半透膜衣厚度、半透膜衣水通透性、固体核心组成、锭片厚度、浅凹痕形状、浅凹痕面积或其混合方式。
21.一种可控制药物释出起始时间的锭片，其包括：
(a)表面具有浅凹痕的固体核心，所述固体核心包含药物活性成分或其医药上可接受的盐类，其中该浅凹痕的深度为100-300μm；和
(b)完全包覆前述固体核心的半透膜衣，其中该半透膜衣的厚度为100-400μm，且所述半透膜衣在前述固体核心的浅凹痕位置产生完全覆盖但相对较薄的膜衣；
当所述锭片暴露于液体环境时，被半透膜衣包覆的固体核心与外部液体环境产生渗透压差，并在一段时间后在前述浅凹痕位置产生药物通道，随后经该药物通道释放药物，其中该药物通道形成时间可控制在1.5～7小时。
22.根据权利要求21所述的锭片，其中药物释出起始时间可通过改变半透膜衣性质或固体核心组成而控制。
23.根据权利要求21所述的锭片，其中所述锭片可通过改变下列因素而控制药物释出的起始时间，所述可改变的因素包含：半透膜衣厚度、半透膜衣水通透性、固体核心组成、锭片厚度、浅凹痕形状、浅凹痕面积或其混合方式。
24.根据权利要求21所述的锭片，其中所述锭片以渗透压泵释放药物。
25.根据权利要求21所述的锭片，其中所述锭片以类似零级的速率释放药物。
26.根据权利要求21所述的锭片，其中所述浅凹痕的深度为150-250μm。
27.根据权利要求21所述的锭片，其中所述固体核心为单层锭、双层锭、三层锭或子母锭。
28.根据权利要求21所述的锭片，其还包括发泡物质、渗透压剂(osmagent)、具有渗透压活性的高分子(osmopolymer)或其混合。
29.根据权利要求21所述的锭片，其中所述固体核心为双层锭，上层为含药物活性成分的含药层，下层为含具有渗透压活性的高分子的推挤层，浅凹痕位于含药层表面。
30.根据权利要求21所述的锭片，其中所述固体核心为三层锭，上层为含发泡物质的发泡层，中间为含药物活性成分的含药层，下层为含具有渗透压活性的高分子的推挤层，浅凹痕位于发泡层表面。
31.根据权利要求21所述的锭片，其中所述固体核心的药物活性成分包含维拉帕米(Verapamil)、格列吡嗪(Glipizide)、多沙唑嗪(Doxazosin)、奥昔布宁(Oxybutynin)或其医药上可接受的盐类。
32.一种控制药物释出起始时间的方法，其包括：
(a)将可产生渗透压差的含药组成制备成表面具有浅凹痕的固体核心，其中该浅凹痕的深度为100-300μm；
(b)用半透膜衣包覆所述固体核心形成一完整表面，该半透膜衣的厚度为100-400μm，且所述半透膜衣在所述浅凹痕位置产生相对较薄的膜衣；和
(c)使所述锭片暴露于液体环境，通过半透膜内外的渗透压差使前述浅凹痕位置在一段时间后产生药物通道，随后经此通道释出药物；
其中药物释出起始时间通过改变半透膜衣性质或固体核心组成而控制，该药物释出起始时间是由药物通道形成时间控制，且该药物通道形成时间可控制在1.5～7小时。
33.根据权利要求32所述的方法，可通过改变下列因素而控制药物释出的起始时间，所述可改变的因素包含：半透膜衣厚度、半透膜衣水通透性、固体核心组成、锭片厚度、浅凹痕形状、浅凹痕面积或其混合方式。
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| CN1895693A (zh) | 2007-01-17 |
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