JP2789525B2 - 調節放出性物品 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、成分を調節して連続放出させる調節放出性
物品、並びにこの種の物品を含有する多粒子組成物に関
するものである。

［従来の技術］ 米国特許第3845770号及び米国特許第3916899号各公報
は有用な薬剤を放出する物品を記載しており、ここで有
用な薬剤は通路を貫通して設けた半透膜によって包囲さ
れる。操作に際し、この物品は外側流体内に置かれ、こ
の流体が膜を介し浸透し若しくは拡散して前記有用な薬
剤を溶解する。膜に対する浸透圧がこれによって確立さ
れ、その結果有用薬剤の溶液が通路を介し包囲流体中に
放出される。

米国特許第3845770号及び米国特許第3916899号各公報
に記載された物品は、主として半透膜で被覆された単一
投与形態（たとえば錠剤）としての医薬用途を目的とし
ている。単一投与形態は、一般に遅延放出性薬剤として
は大して適していないと考えられる。何故なら、これら
は胃腸管内の種々の箇所に粘着するという特徴的な傾向
を有するからである。このような場合、活性成分の放出
は極めて局部的な領域で生ずることが判り、かつ活性成
分自身はその所望の活性部位に移動することができず、
さらに人体の１つの局部的領域に高濃度で活性成分が存
在すると局部刺戟をもたらすと思われる。さらに、改善
された放出を達成するための被覆に依存する単一投与形
態は特に破裂を受け易くかつ破裂した場合には同様に活
性成分の多量の局部的放出が生ずると予想される。単一
投与形態の他の欠点は、その空腹時に対する依存性であ
る。一般に、錠剤などはいわゆる「ハウスキーパー」波
によって無意識のうちに除去されるまで胃内部に保持さ
れる傾向を有する。

米国特許第3845770及び米国特許第3916899号各公報に
記載された物品において、半透膜内に通路若しくは細孔
を形成しうるよう実現する１つの方法は物品を組立てる
際に穿孔することである。米国特許第4278087号公報に
開示された関連物品においては、この穿孔をレーザーに
よって行なうことができる。レーザー穿孔はたとえば錠
剤のような単一投与形態につき容易かつ正確に実施しう
るが、実際には多粒子組成物に一般的に用いられるずっ
と小さいペレットにつき相応の有利な結果を達成するの
が実際上ずっと困難でありかつしたがって時間がかか
る。いずれにせよ、前記物品がたとえば穿孔によって使
用前の膜被覆に穴を形成する必要があるというこの事実
は、それ自身で顕著の欠点となる。

膜内に細孔のその場で形成しうるような手段を設けて
この欠点を解消する試みがヨーロッパ特許第0171457号
で試みられている。本質的に、水溶性粒子が半透膜全体
に分散される。得られた組成物を水性環境中に入れると
粒子が溶解し、それにより所要の細孔が生ずる。ヨーロ
ッパ特許第0169105号は同様な物品を記載している。

しかしながら、ヨーロッパ特許第0169105号及び第017
1457号における細孔形成材と半透性被覆材との比が高く
て多数の細孔をもたらし、或いはヨーロッパ特許第0169
105号の場合には互いに迷路を介して相互連結されかつ
膜被覆全体に分配された不連続な編成流路のネットワー
クをもたらす。被覆においてこのような細孔が主体であ
ることは、これら組成物からの活性成分の放出が主とし
て拡散調節されることを示唆する。ヨーロッパ特許第01
69105号及び第01714567号各公報に引用された結果は、
これらに開示された特定組成物からの活性成分の完全な
放出が比較的短時間で生ずることを示している。したが
って、長時間にわたる活性成分の充分な調節放出は、も
し用いる組成物が大型の単位投与形態物であれば、ヨー
ロッパ特許第0169105号及び第0171457号各公報に開示さ
れた高多孔質の組成物により、一般に多粒子組成物に存
在するようなずっと小さいペレットの場合にはこの種の
調節が達成されえないと思われる。

［発明が解決しようとする課題］ したがって、外部流体の吸収及び活性成分の同時的放
出を主として浸透圧によって媒介するよう配慮するのが
望ましい。何故なら、浸透圧調節はゼロ次運動を受け、
かくして拡散調節によるよりもずっと一定した長時間に
わたる活性成分の放出を維持するからである。

今回、被覆を行なう条件を適当に選択することによ
り、物品１個当り１個若しくは多くとも２個の細孔をこ
れらの物品の殆んど（約75％）につき得られることを突
き止めた。細孔の個数におけるこの制限は浸透圧調節に
より水溶性成分の放出が生ずるよう確保し、このことは
ゼロ次放出を長時間にわたって維持することができかつ
これにより所望成分が一定の調節速度で供給されること
を意味する。これは、上記したように、網状の高多孔質
膜が明らかに拡散調節過程で比較的短時間に活性成分の
急速な全放出を可能にするというヨーロッパ特許第0169
105号の場合と対比的である。

［課題を解決するための手段］ したがって、本発明の一特徴によれば、１種若しくは
それ以上の水溶性成分から成るコアを備えた調節放出性
物品であって、前記水溶性成分の少なくとも１種は調
節された態様で放出されることが望まれる成分であり、
前記コアは半透膜被覆で覆われており、前記半透膜
被覆中には、前記物品を水性環境に置いた際に溶解する
ことによって被覆を貫通して前記物品のコアと外部との
間を連通させる１個又は２個の細孔を生じさせるような
個数の水溶性粒子が分散されていることを特徴とする前
記調節放出性物品が提供される。

この物品はたとえばペレット（たとえば多粒子組成物
の成分を形成するペレット）とすることができる。

被覆を介しコアへの水の注入が実質的に浸透圧（所要
の浸透圧勾配はコア内部における水溶性成分の溶解によ
って生ずる）により生ずるよう確保すべく細孔を充分小
さくすべきであるが、物品内の圧力の過度の蓄積から生
ずる被覆の尚早な破裂を防止するよう確保するには充分
大きくすべきであることが了解されよう。

使用に際し、被覆における各水溶性粒子が溶解し、こ
れにより供給用細孔をもたらす。一方、水は半透膜を介
してコア中へ侵入し、次いでコア成分が水に溶解してコ
ア内に浸透圧を発生する。次いで、これは微覆における
水溶性粒子の溶解によって形成された細孔を介し溶解成
分を外部へ放出する結果となる。

上記したように、本発明による物品は多粒子組成物の
成分として提供することができる。すなわち、本発明の
他の特徴によれば、本発明による調節放出性物品を複数
備えた組成物が提供される。

前記したように、遅延放出性の医薬組成物は多粒子組
成物の形態で提供されると、多数の個々の粒子にわたっ
て投与量が分配され、胃内部から食物を含んだ粒子を徐
々に除去して胃腸管全体にわたる投与単位の顕著の分配
をもたらしかつその結果たとえば或る種の薬剤から生じ
うるような刺戟などの局部的副作用の可能性を最小化す
るという利点が得られる。

本発明による物品は、細孔形成剤を分散させて含有す
る半透性材料で適当なペレットコアを被覆することによ
り、ペレットの形態で製造することができる。ペレット
１個当り平均して１個若しくは２個の細孔形成性粒子を
生ぜしめるのに要する細孔形成剤の量は、被覆すべき単
位材料当りのペレットコアの個数及び単位材料当りの細
孔形成剤の粒子の個数を知ることにより計算することが
できる。次いで、これらの量は、ペレットコア及び細孔
形成剤の粒子の粒子寸法及び密度に関する入手データか
ら容易に計算することができる。ペレットの所定数Ｘに
つき細孔形成剤の粒子の個数は被覆材の溶液の有効部分
におけるＸ〜2Xの範囲である。被覆中に単一の細孔形成
性粒子を有するペレットの個数を最大化することが望ま
しれば、被覆材溶液の有効部分における細孔形成粒子の
個数はｘとなる。本明細書中において、「有効部分」と
いう表現は、ペレットコアに対する被覆の厚さに直接寄
与する被覆材の割合を意味する。何故なら、実際に了解
されるように、被覆装置の壁部及び関連領域に対する被
覆材及び細孔形成剤の粒子の損失が生ずるからである。
たとえば、所定厚さの被覆材につき細孔形成剤と被覆材
との重量比は上記粒子寸法及び密度を考慮して正確し決
定することができる。

したがって、最終ペレットにおける細孔形成剤と被覆
材との重量比は典型的には1/40〜1/6000であるが、好ま
しくは1/300程度である。

被覆材は細孔形成剤の粒子を著しく覆ってはならない
ことが了解されよう。この理由で、細孔形成剤の粒子の
直径は厚さを越えることが好ましい。しかしながら、そ
の逆の条件（すなわち細孔形成性粒子の直径よりも大き
い被覆の厚さ）は、水溶性粒子の溶解に際し得られる細
孔が溶解コア成分をペレット外部まで滲出させる直接的
手段を与えるという要件に合致する限り、排除する必要
はない。

便利には、被覆操作は回転皿又は流動床被覆装置を用
いて行なうことができる。たとえがレミントン・ファー
マスーチカル・サイエンス、第16版（1980）に記載され
たような標準的被覆法も便利に使用することができる。

本発明のさらに他の特徴によれば、調節放出性物品の
製造方法であって、 適当なコアを半透膜材料で被覆し、 この被覆操作を適当量の細孔形成性粒子の存在下で行
なうことによって、得られる物品の大部分について、物
品を水性環境に置いた際に溶解することによって被覆を
貫通してこの物品のコアと外部との間を連通させる１個
又は２個の細孔を生じさせるような個数の水溶性粒子を
前記被覆中に分散させる ことを特徴とする前記製造方法が提供される。

さらに本発明の他の特徴によれば、複数の物品から成
る多粒子調節放出性組成物であって、 各物品が１種若しくはそれ以上の使用性成分から成る
コアを有し、 前記水溶性成分の少なくとも１種が調節された態様で
放出されることが望まれる成分であり、 前記コアは半透膜被覆で覆われており、 前記物品の大部分（有利には少なくとも75％）につい
て、この物品を水性環境に置いた際に溶解することによ
って被覆を貫通して前記物品のコアと外部との間を連通
させる１個又は２個の細孔を生じさせるような個数の水
溶性粒子が前記半透膜被覆中に分散されている ことを特徴とする前記多粒子調節放出性組成物も提供さ
れる。

容易に了解されるように、本発明による調節放出性物
品は広範は種類の用途に使用することができる。たとえ
ば水溶性成分を水性環境中へ長時間にわたり調節放出し
うるような手段に対する要件が存在すれば、どこでも使
用することができる。特に好適である思われる使用分野
の典型例は、人間及び獣医医薬及び農業を包含する。後
者の場合、この物品はたとえば殺虫剤、水溶性肥料及び
（又は）微量土壌要素若しくは無機質を調節放出するよ
うな用途に有利に適合させることができる。しかしなが
ら、本発明による物品は人間医薬に特に用途を有し、し
たがってこの用途を特に参照してさらに説明する。

前記したように、本発明による物品はペレット（たと
えば多粒子組成物の形態で提供されるペレット）の形態
とすることができる。以下、本発明をペレットを特に参
照してさらに説明する。

便利に使用しうる被覆材は酢酸セルロース、酢酸プロ
ピオン酸セルロース及び酢酸酪酸セルロースを包含す
る。たとえばポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニル／酢酸ビ
ニル共重合体、ポリウレタン、ポリスチレン、ポリ酢酸
ビニル及び（又は）ポリアクリル酸エステルのような他
の重合体も被覆目的で使用することができる。所望なら
ば、半透膜はさらに少量のたとえばPEG400若しくはフタ
ル酸ジブチルのような可塑剤を含有することもできる。

被覆用に便利に使用しうる溶剤は、たとえばアセト
ン、メチルエチルケトン、塩化メチレン、メタノール並
びにアセトンとメチルエチルケトンとの組合せを包含す
る。

細孔形成剤として典型的に利用しうる材料は、たとえ
ば庶糖、マニトール若しくはソルビトールの結晶、或い
はたとえば塩化ナトリウム若しくは塩化カリウムのよう
な塩を包含する。被覆用に使用される溶剤に対し実質的
に不溶性とすべき細孔形成剤の粒子は便利には直径10〜
250μｍ、好ましくは50〜250μｍ、より好ましくは100
〜150μｍの範囲である。

或る種の活性成分は単独では充分高い浸透圧能力をペ
レットコア内に補助せずに発生しえないことが了解され
よう。この理由で、コア中へ混入される他の追加水溶性
成分は浸透圧能力をコア内で向上させる能力を目的とし
て選択することができる。追加の浸透圧活性剤としてコ
ア組成内に含ませうる典型的な水溶性物質は塩類（たと
えばNaCl、KCl及び（又は）LiCl）；多糖類；並びに多
価アルコール（たとえばソルビトール及び（又は）マニ
トール）を包含する。

ペレットコアは、便利には圧縮若しくは押出に続きた
とえばレミントン・ファーマスーチカル・サイエンス、
第16版（1980）に記載されたような標準技術を用いる球
状化により製造される。経口投与しうる医薬物に関して
使用するため、コアは好ましくは直径0.5〜4mmの寸法を
有する。何故なら、4mmよりも大きいコアから形成され
る組成物は胃内に保持される傾向を有して、上記したよ
うに望ましくない局部的副作用を強力に生ずるからであ
る。活性成分の放出が浸透圧調節過程であるという事実
に鑑み、生体内の放出速度は実質的に胃腸管内における
ペレットの位置とは実質的に無関係であり、かつたとえ
ばpH、腸運動及び腹腔内含有量のような環境因子によっ
て影響されない。放出速度は単に環境の浸透圧及び温度
にのみ依存し、これらの両者は生理学的変化を殆んど示
さない。

医薬用途につき、本発明によるペレットのコアに混入
しうる活性成分は、たとえば心臓血管系に作用する薬剤
（たとえば利尿剤、β−阻止剤、降圧剤及び（又は）不
整脈防止剤（たとえばジソピラミド））、呼吸系に作用
する薬剤（たとえば気管拡張剤、ステロイド、鎮咳剤、
浸透性の鬱血除法剤及び（又は）喘息及びその他のアレ
ルギー障害の予防剤）、並びに中枢神経系に作用する薬
剤（たとえば鎮静剤、不安解消剤、抗精神病薬、鬱病抑
制剤（たとえばトラゾドン）、鎮静剤（たとえばモルフ
ィネ）及び（又は）癲癇症防止剤）、並びに抗生物質、
抗菌剤、ホルモン類（たとえばコルチコステロイド（た
とえばプレドニゾロン）及び（又は）性ホルモン）、細
胞毒物、悪性病に対処する際使用される拮抗剤、並びに
リューマチ症を処置するのに使用する薬剤（たとえばチ
アプロフェン酸）などを包含する。

さらに、医薬用途にはコア中の活性成分は必要に応じ
１種若しくはそれ以上の医薬キャリア及び（又は）賦形
薬と混合して存在することもできる。圧縮若しくは押出
し及び球状化を容易化させる賦形薬が特に有利であり、
例としては微結晶セルロース、乳糖、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース、マニトール及び庶糖を包含する。

さらに医薬用途には、本発明による多粒子組成物は医
薬分野で従来使用されている任意適当な形態としうる
が、好ましくは上記のように被覆された複数のペレット
を含有する硬質ゼラチンカプセルの形態である。

［実施例］ 以下、実施例により本発明をさらに説明し、これら実
施例における実験は先ず最初にコアを製造するための典
型的な方法を示すため及び第二に種々の代表的媒体に入
れた典型的組成物からの物質の放出速度を検討するため
に行なった。

実施例においては次の記号を使用する： HPMC＝ヒドロキシプロピルメチルセルロース CA＝酢酸セルロース CAP＝酢酸プロピオン酸セルロース CAB＝酢酸酪酸セルロース DBP＝フタル酸ジブチル PEG＝ポリエチレングリコール。

以下、CA−398−３として示した酢酸セルロースの種
類は、イーストマン・コダック社から入手することがで
きる。各種の酢酸プロピオン酸セルロース（以下、セリ
ットPR−500、PR−600及びPR−800と称する）、並びに
酢酸酪酸セルロース（以下、CAB−500−５と称する）は
バイエル社から入手することができる。CA−398−３
は、ASTM法Ｄ−871に従って測定して2.0〜4.0の範囲の
粘度、ASTM法Ｄ−871に従って測定して39.8±0.5％のア
セチル含有率及びASTM法Ｄ−871に従って測定して最大
3.0％の水分含有率（包装時）を有する。

1.コアの作成 A.圧縮により作成されるコア 浸透圧活性化合物及び水溶性色素を用いて粉末混合物
を作成し（薬剤を示すため）、かつ3.2mmの用具を用い
て圧縮した。

例： （ｉ）塩化カリウム及びカルモシン （ii）塩化リチウム及びタルトラジン （iii）塩化カリウム及びメチレンブルー B.押出により作成されるコア 浸透圧活性化合物と他の賦形薬と水溶性色素とを用い
て粉末混合物を粒状化及び押出によって作成した（薬剤
を示すため）。次いで、押出物を球状化させ、かつ異な
る直径のペレットを分離した（寸法分画）。

例： （ｉ）塩化カリウム、アビセル、乳糖、HPMC、カルモシ
ン色素 （ii）マニトール、アビセルRC591、HPMC、カルモシン 2.被覆例 2.0gのコア試料（１〜２若しくは２〜3mmの寸法フラ
クション）を小型の皿型被覆装置に入れ、かつ噴射ガン
を用いて被覆した。0.5gの生成物の試料を種々のpH値及
び浸透圧の溶解媒体中に入れてカルモシン放出速度を測
定した。

実験 １ 約0.5gの塩化カリウムペレット（２〜3mm）を次の処
方の微応溶液25mlで被覆した： 細孔形成剤は5mgのキャスター糖（125〜180μｍの寸
法のフラクション）とした。これらペレットを充分に被
覆して、強力かつ平滑は被覆を与えた。被覆後、所定重
量のペレットを採取した。これらのペレットは重量で7
0.4mg増加したことが観察された。次いで、これらのペ
レットを0.9％塩化ナトリウム水溶液の媒体に入れた。
第１図から見られるように、50％の色素が９時間の遅延
時間の後にほぼゼロ次方式で20時間にわたり放出され
た。キャスター糖は、粉体状の食品等級の商品としての
庶糖である。

実験 ２ 塩化カリウムペレット（寸法２〜3mm）を次の処方の
被覆溶液15mlで被覆した： 細孔形成剤はキャスター糖（粒子寸法125〜180μｍ）
とした。これらのペレットを充分に被覆して、平滑かつ
艶のある外観を与えた。次いで、これらのペレットを蒸
留水の媒体に入れた。第２図から見られるように、色素
の80％が約４時間の遅延時間の後に約18時間にわたり放
出された。

実験 ３ 第３図は、実験２の組成物から１時間当りに放出され
た色素の量を示している。

実験 ４ 種々異なる量の同じ被覆溶液で被覆したペレットの溶
解速度の間の比較を調べた。

約2gの塩化カリウムペレット（寸法２〜3mm）を各被
覆につき使用した。ロットC1（第４図には■印で示す）
は15mlの被覆溶液で被覆し、ロットC2（第４図には○印
で示す）は20mlで被覆し、かつロットC3（第４図には▲
印で示す）は25mlで被覆した。それぞれの場合、細孔形
成剤は5mgのキャスター糖（粒子寸法125〜180μｍ）と
した。被覆後のペレットは良好な外観を有したが、被覆
条件の極めて慎重な調節が要求された。各ロットに対す
る被覆の厚さを測定した。ロットC1につき被覆は厚さ20
〜40μｍであり、ロットC2については40〜60μｍであ
り、かつロットC3については60〜80μｍであった。次い
で、これらのペレットを蒸溜水の媒体に入れた。第４図
から見られるように、被覆厚さの増加は放出時間の増大
をもたらした。

実験 ５ 種々異なる量の同じ被覆溶液で被覆したペレットの溶
解速度の間の比較を調べた。

約2gの塩化カリウムペレット（２〜3mmの寸法フラク
ション）を各被覆につき使用した。ロットD7（第５図に
おいて■印で示す）は20mlの被覆溶液で被覆しかつロッ
トD8（第５図にて○印で示す）は25mlで被覆溶液で被覆
した。両者の場合、用いた細孔形成剤は5mgのキャスタ
ー糖（125〜180μｍの寸法フラクション）とした。被覆
後のペレットは極めて良好な外観を有すると共に強力、
平滑かつ艶のある被覆を有した。これらの被覆ペレット
を次いで秤量した。被覆の重量はそれぞれロットD7及び
D8につき17.2mg及び28.2mgであった。次いで、これらの
ペレットを等張性0.1N HClの媒体に入れた。第５図か
ら見られるように、被覆厚さの増加は放出時間の増大を
もたらした。

実験 ６ 実験６は実験５と同様であるが、ただし唯一の相違点
は被覆溶液の組成と被覆の量である。

ロットA4（第６図において■印で示す）は15mlの被覆
溶液で被覆しかつロットA5（第６図に○印で示す）は20
mlで被覆溶液で被覆した。両者の場合、用いた細孔形成
剤は5mgのキャスター糖（粒子寸法90〜125μｍ）とし
た。被覆後にこれらのペレットを秤量し、かつその量は
それぞれ27.4mg及び46mgだけ増加したことが観察され
た。顕微鏡を用いて被覆の厚さを測定し、それぞれ10〜
20μｍ及び20〜30μｍの数値が得られた。次いで、これ
らのペレットを等張性0.1N HClの媒体に入れた。第６
図から見られるように、被覆厚さの増加は放出時間の増
大をもたらした。

実験 ７ 種々異なる量の被覆溶液で被覆したペレットにおける
溶解速度の比較を行なった。

約2gの塩化カリウムペレットを各被覆につき使用し
た。ロットD4（第７図において■印で示す）は15mlの被
覆溶液で被覆し、かつロットD5（第７図にて○印で示
す）は20mlの被覆溶液で被覆した。両者の場合、用いた
細孔形成剤は5mgのキャスター糖（90〜125μｍの寸法フ
ラクション）とした。被覆の厚さはロットD4及びD5につ
きそれぞれ20〜40μｍ及び60〜80μｍであった。次い
で、これらのペレットを0.9％塩化ナトリウム水溶液の
媒体に入れた。第７図から見られるように、被覆厚さの
増加は放出時間の増大をもたらした。

実験 ８ ２種の異なる媒体における１種のバッチのペレットの
溶解速度間で比較を行なった。

2gの塩化カリウムペレットを25mlの上記被覆溶液で被
覆し、用いた細孔形成剤は5mgのキャスター糖（125〜18
0μｍの寸法フラクション）とした。溶解試験を蒸留水
（第８図にて■印で示す）及び0.9％塩化ナトリウム溶
液（第８図にて○印で示す）にて行なった。第８図から
見られるように浸透圧の増加と共に放出速度の低下が観
察された。

実験 ９ 2gの塩化カリウムペレットを次の処方の被覆溶液25ml
で被覆した： 種々のpH値における媒体中の放出速度を検査した。選
択した媒体は0.9％塩化ナトリウム水溶液（第９図にて
■印で示す）と等張性のクエン酸−燐酸pH8緩衝液（第
９図にて○印で示す）と等張性0.1N HCl（第９図にて
▲印で示す）とした。第９図から見られるように、放出
速度は１〜８の間のpH値にて殆んどpHとは無関係であっ
た。

以下、限定はしないが実施例により本発明を一層詳細
に説明する。

例 1:トラゾン塩酸塩を含む組成物 塩化ナトリウムとアビセルpH−101と乳糖（200メッシ
ュ）とHPMCとを賦形薬として用いてトラゾドン塩酸塩ペ
レットを作成した。直径２〜3mmのペレットを被覆につ
き使用した。ペレットの2.0g部分を被覆皿に入れた。5m
gの125〜180μｍ糖粒子を15mlの被覆溶液（CA−398−
３、セリットPR−500、DBP）に懸濁させ、かつこれらの
ペレットを上記溶液で被覆した。

溶解試験を、pH6.0の燐酸−クエン酸緩衝液中にて600
mgのペレット（28.0mgのトラゾン塩酸塩に相当する）に
つき行なった。下記の結果から見られるように、約80％
の活性成分が４時間にわたりゼロ次速度で放出された。

例 2:硫酸モルフィネを含む組成物 硫酸モルフィネペレットを、塩化ナトリウムとアビセ
ルpH−101と乳糖（200メッシュ）とHPMCとを賦形薬とし
て用いて作成した。直径1.4〜2.0mmのペレットを被覆に
つき使用した。ペレットの2.0g部分を被覆皿に入れた。
5mgの125〜180μｍ糖粒子を25mlの被覆溶液（CA−398−
３、セリットPR−500、DBP）に懸濁させかつこれらのペ
レットを25mlの上記溶液で被覆した。

溶解試験を、0.001N HClにて850mgのペレット（硫酸
モルフィネ16.7mgに相当）につき行なった。下記の結果
から見られるように、約10mg（60％）の活性成分がゼロ
次の速度で20時間にわたり放出された。

例 3:プレドニゾロンを含む組成物 塩化ナトリウムとアビセルpH−101と乳糖（200メッシ
ュ）とHPMCとを賦形薬として用いてプリドニゾロンペレ
ットを作成した。直径２〜3mmのペレットを被覆につき
使用した。ペレットの2.0g部分を被覆皿に入れ、かつ25
mlの被覆溶液（被覆組成物は例２の硫酸モルフィネペレ
ットに対するものと正確に同じ）で噴霧した。

溶解試験を600mgのペレット（11.8mgのプレドニゾロ
ンに相当）につき行なった。下記の結果から見られるよ
うに、約66％の活性成分が0.1N HClにて40時間わたり
ゼロ時の速度で放出された。

例 4:チアプロフェン酸を含む組成物 例３のプレドニゾロンペレットにつき用いたものと同
じ賦形薬を用いてチアプロフェン酸ペレットを作成し
た。600mgの投与量は268mgのチアプロフェン酸を含有す
る。直径２〜３のペレットを被覆実験に使用した。ペレ
ットの2.0g部分を25mlの被覆溶液（糖粒子の組成及び寸
法は前記例と同様にした）で被覆した。

溶解試験を、pH5.5のクエン酸緩衝液900ml中にて600m
gのペレットにつき行なった。下記の結果から見られる
ように、この組成物は上記媒体においてゼロ次の速度で
40時間の放出パターンを示した。

例 5:燐酸ジソピラミドを含む組成物 例３のプレドニゾロンペレットにつき使用したものと
同じ賦形薬を用いて燐酸ジソピラミドペレットを作成し
た。470mgの投与量は250mgの燐酸ジソピラミド（193mg
の塩基）を含有する。直径２〜3mmのペレットを被覆実
験に使用した。ペレットの2.0g部分を25mlの被覆溶液
（糖粒子の組成及び寸法は前記例におけると同様にし
た）で被覆した。

溶解試験を、900mlの0.001N HClにて400mgのペレッ
トにつき行なった。下記の結果から見られるように、70
％の活性成分がゼロ次の速度にて12時間にわたり放出さ
れた。

【図面の簡単な説明】

第１図及び第４〜８図はそれぞれ実験１及び実験４〜８
の組成物につき時間（hr）の関数として物質の放出量
（mg）を示す特性曲線図であり、 第２図及び第９図はそれぞれ実験２及び実験９の組成物
につき時間（hr）の関数として放出される物質の比率を
示す特性曲線図であり、 第３図は実験３の組成物につき時間（hr）の関数として
物質の放出速度（mg/h）をプロットした特性曲線図であ
る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭61−53214（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−39519（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) A61K 9/00,9/28 - 9/36 A01N 25/34 C05G 3/00

Claims (2)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】１種又はそれ以上の水溶性成分から成るコ
   アを備えた調節放出性物品であって、 前記水溶性成分の少なくとも１種は調節された態様で放
   出されることが望まれる成分であり、 前記コアは半透膜被覆で覆われており、 前記半透膜被覆中には、前記物品を水性環境に置いた際
   に溶解することによって被覆を貫通して前記物品のコア
   と外部との間を連通させる１個又は２個の直径50〜250
   μの細孔を生じさせるような個数の水溶性粒子が分散さ
   れており、 該水溶性粒子と前記被覆との重量比は1/40〜1/6000の範
   囲であることを特徴とする、前記調節放出性物品。
2. 【請求項２】調節放出性物品の製造方法であって、 適当なコアを半透性材料で被覆し、 この被覆操作を、適当量の細孔形成性粒子の存在下で行
   なうことによって、得られる物品の大部分について、物
   品を水性環境に置いた際に溶解することによって被覆を
   貫通してこの物品のコアと外部との間を連通させる１個
   又は２個の直径50〜250μの細孔を生じさせるような個
   数の水溶性粒子を前記被覆中に分散させ且つ該水溶性粒
   子と前記被覆との重量比を1/40〜1/6000の範囲にする ことを特徴とする前記製造方法。