JP7840000B2 - アディポネクチン分泌促進剤 - Google Patents

アディポネクチン分泌促進剤

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Description

本発明は、アディポネクチン分泌促進剤に関するものである。
シマアザミ（Cirsium brevicaule A. Gray）は、キク科アザミ属に属する植物である。日本におけるシマアザミは鹿児島以南の島の海岸に広く自生している。シマアザミは伝統的に食材だけでなく、沖縄諸島や奄美諸島で生薬としても利用されている。本発明者らは、高脂肪食を与えたマウスにシマアザミ粉末を同時に与えると血中脂肪酸濃度が低下し、皮下脂肪量が減少し、肝臓の脂肪量が減少し、脂肪酸合成酵素の発現が抑制されたことを報告している（特許文献１、非特許文献１）。
アディポネクチンは脂肪細胞から分泌されるサイトカイン（アディポカイン）の一種であり、善玉アディポカインとして知られている。アディポネクチンは、循環器系疾患、糖尿病、肥満などの生活習慣病と密接に関連することが知られている。２型糖尿病モデルマウスに高脂肪食を負荷すると、脂肪細胞の肥大化とインスリン抵抗性の増悪が誘導されるが、このとき，血中アディポネクチン濃度は著明に低下する。一方で，高脂肪食負荷した肥満２型糖尿病モデルマウスにアディポネクチンを補充すると，インスリン抵抗性が改善する（非特許文献２）。アディポネクチン遺伝子欠損マウスは、インスリン抵抗性、耐糖能異常、脂質代謝異常、高血圧などのメタボリックシンドロームの諸徴候を呈する。したがって、肥満によってアディポネクチンレベルが低下することが耐糖能障害、脂質代謝異常、高血圧の原因の少なくとも一部になっていると考えられている。
国際公開ＷＯ２０１５／０２２９７８
Inafuku M, et al. Cirsium brevicaule A. GRAY leaf inhibits adipogenesis in 3T3-L1 cells and C57BL/6 mice, Lipids Health Dis. 2013 Aug 15;12:124. Yamauchi T, et al., The fat-derived hormone adiponectin reverses insulin resistance associated with both lipoatrophy and obesity, Nature med 7: 941-946, 2001.
本発明は、長期服用可能な安全かつ低毒性の新規なアディポネクチン分泌促進剤を提供することを課題とする。
本発明は上記の課題を解決するために、以下の各発明を包含する。
［１］シマアザミを含有するアディポネクチン分泌促進剤。
［２］シマアザミの乾燥粉末を含有する前記［１］に記載のアディポネクチン分泌促進剤。
［３］前記［１］または［２］に記載のアディポネクチン分泌促進剤を含有するアディポネクチン分泌促進用飲食品。
本発明により、ヒトに有効であり、長期服用可能な、安全かつ低毒性のアディポネクチン分泌促進剤を提供することができる。
本発明者らは、シマアザミがヒトの脂質代謝に与える影響を検討するために、ＬＤＬコレステロール値が境界域および軽症域（１２０～１５９ｍｇ／ｄＬ）、または中性脂肪値が正常高値域およびやや高め（１２０～１９９ｍｇ／ｄＬ）に該当する日本人の成人男女２４名を対象とした臨床試験を実施した。シマアザミの乾燥粉末を１日３回（３ｇ×３／日）、１２週間摂取した結果、摂取８週後および１２週後において血中アディポネクチン濃度が有意に上昇したことを見出した。したがって、シマアザミはアディポネクチン分泌促進剤の有効成分として有用であることが明らかになった。
本発明は、シマアザミを含有するアディポネクチン分泌促進剤を提供する。シマアザミは、任意の栽培日数のものを用いることができる。使用する部位は特に限定されず、シマアザミの葉、茎、根、根茎、果実、種子、種皮、花等のいずれであってもよい。好ましくはシマアザミの葉である。
本発明のアディポネクチン分泌促進剤において、シマアザミは生のまま使用してもよく、乾燥させて使用してもよい。乾燥粉末、凍結乾燥粉末、搾汁、抽出物等の形態で使用してもよい。シマアザミの乾燥は、例えば、自然乾燥、熱風（温風）乾燥、冷風乾燥、減圧乾燥、凍結乾燥等の公知の乾燥法で行うことができる。粉末化は、例えば、市販の粉砕機を用いて乾燥シマアザミを粉砕した後、非粉末物を除去する方法で行うことができる。搾汁は、市販の搾汁機を用いて行うことができる。抽出物は、シマアザミに対して溶媒を用いて抽出操作を行うことで取得することができる。抽出操作に供するシマアザミは、生のシマアザミをそのまま、細切したもの、粉砕したものであってもよく、乾燥シマアザミをそのまま、粉砕したもの、粉末化したものであってもよい。
抽出に用いる溶媒は、水、アルコール類、ヘキサン、クロロホルム、エーテル類、エステル類、ケトン類であってもよい。アルコール類としては、例えば、エタノール、メタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、１，３－ブチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン等が挙げられる。エーテル類としては、例えば、ジエチルエーテル、プロピルエーテル等が挙げられる。エステル類としては、例えば、酢酸ブチル、酢酸エチル等が挙げられ。ケトン類としては、例えば、アセトン、エチルメチルケトン等が挙げられる。これらの溶媒の２または３以上を組み合わせた混合溶媒を用いてもよい。また、例えば、ヘキサンを用いて抽出操作を行った後に、得られた残渣に対してクロロホルムを用いて抽出操作を行うというように、抽出操作において異なる溶媒を順番に組み合わせて用いてもよい。
シマアザミ抽出物は、抽出液の状態、抽出液を濃縮または希釈した状態、抽出液を固化した状態、抽出液を乾燥粉末化した状態のいずれの状態であってもよい。
本発明のアディポネクチン分泌促進剤は、シマアザミの乾燥粉末を含有するものであってもよく、シマアザミの凍結乾燥粉末を含有するものであってもよく、シマアザミの葉の乾燥粉末を含有するものであってもよく、シマアザミの葉の凍結乾燥粉末を含有するものであってもよい。このような乾燥粉末、凍結乾燥粉末は公知の方法で製造することができる。シマアザミの葉の凍結乾燥粉末は、例えば実施例に記載の方法で製造することができる。
本発明のアディポネクチン分泌促進剤は、血中アディポネクチン濃度を有意に上昇させることができるので、アディポネクチンの補充が有効であることが知られているインスリン抵抗性の改善用（非特許文献２）、肝障害軽減用（Fukushima J, et al., Hepatol Res. 2009 Jul;39(7):724-738）、肝線維化抑制用（Kamada Y et al., Gastroenterology. 2003 Dec;125(6):1796-807）、の医薬や飲食品として好適に用いることができる。
本発明のアディポネクチン分泌促進剤は、低アディポネクチン血症の治療または改善のために用いることができる。ここで低アディポネクチン血症とは、体内におけるアディポネクチン分泌を促進させることにより健康状態の改善が期待される状態をいう。
また、本発明のアディポネクチン分泌促進剤は、低アディポネクチン血症により引き起こされる状態、疾病の治療または改善のために用いることができる。例えば、メタボリックシンドローム、生活習慣病型癌、インスリン抵抗性症候群、糖尿病（Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病を含む）、糖尿病合併症（網膜症、腎機能障害、神経症、白内障、冠動脈疾患等を含む）、動脈硬化症、冠動脈疾患、腎機能障害、心筋梗塞、高血圧症、脳血管障害、高脂血症、高コレステロール血症、肥満、骨密度低下、肝疾患等の治療または改善に用いることができる。さらに、本発明のアディポネクチン分泌促進剤は、アンチエイジングのために用いることもできる。
本発明のアディポネクチン分泌促進剤は、医薬品の形態で実施することができる。本発明の医薬品は、シマアザミを有効成分とし、常套手段に従って製剤化することができる。例えば、経口投与のための製剤としては、固体または液体の剤形、具体的には錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、丸剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤を含む）、シロップ剤、乳剤、懸濁剤などが挙げられる。これらの製剤は公知の方法によって製造され、製剤分野において通常用いられる担体、希釈剤もしくは賦形剤を含有するものである。例えば、錠剤用の担体、賦形剤としては、乳糖、でんぷん、蔗糖、ステアリン酸マグネシウムなどが用いられる。非経口投与のための製剤としては、例えば、注射剤、坐剤などが用いられ、注射剤は静脈注射剤、皮下注射剤、皮内注射剤、筋肉注射剤、点滴注射剤、関節内注射剤などの剤形を包含する。このような注射剤は、公知の方法に従って、例えば、上記有効成分を通常注射剤に用いられる無菌の水性もしくは油性液に溶解、懸濁または乳化することによって調製される。注射用の水性液としては、例えば、生理食塩水、ブドウ糖やその他の補助薬を含む等張液などが用いられ、適当な溶解補助剤、例えば、アルコール（例えば、エタノール等）、ポリアルコール（例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等）、非イオン界面活性剤（例えば、ポリソルベート８０、ＨＣＯ－５０等）などと併用してもよい。油性液としては、例えば、ゴマ油、大豆油などが用いられ、溶解補助剤として安息香酸ベンジル、ベンジルアルコールなどを併用してもよい。直腸投与に用いられる坐剤は、上記有効成分を通常の坐薬用基剤に混合することによって調製される。
本発明のアディポネクチン分泌促進剤は、飲食品の形態で実施することができる。飲食品には、健康食品、機能性食品、特定保健用食品、病者用食品、栄養補助食品（サプリメント）等が含まれる。飲食品の形態は特に限定されない。例えば茶飲料、清涼飲料、炭酸飲料、栄養飲料、果実飲料、乳酸飲料等の飲料、そば、うどん、中華麺、即席麺等の麺類、飴、キャンディー、ガム、チョコレート、スナック菓子、ビスケット、ゼリー、ジャム、クリーム、焼き菓子、パン等の菓子およびパン類、かまぼこ、ハム、ソーセージ等の水産・畜産加工食品、加工乳、発酵乳等の乳製品、サラダ油、てんぷら油、マーガリン、マヨネーズ、ショートニング、ホイップクリーム、ドレッシング等の油脂および油脂加工食品、ソース、たれ等の調味料、カレー、シチュー、丼、お粥、雑炊等のレトルトパウチ食品、アイスクリーム、シャーベット、かき氷等の冷菓などを挙げることができる。栄養補助食品（サプリメント）は、例えば錠剤、顆粒剤、散剤、ドリンク剤等の形態で提供することができる。
本発明のアディポネクチン分泌促進剤を含有するインシュリン抵抗性改善用医薬品または本発明のアディポネクチン分泌促進剤を含有するアディポネクチン分泌促進用飲食品は、伝統的に食材として利用されているシマアザミを有効成分とするものであるから、ヒトやヒト以外の哺乳動物（例えば、ラット、マウス、ウサギ、ヒツジ、ブタ、ウシ、ネコ、イヌ、サルなど）に対し安全に用いられる。
上記医薬品および飲食品の投与量または摂取量は、患者または摂取者の年齢および体重、症状、投与時間、剤形、投与方法、薬剤の組み合わせ等に依存して決定できる。例えば、本発明のアディポネクチン分泌促進剤を医薬として経口投与する場合、成人１人１日当たり、シマアザミの乾燥粉末として０．１ｇ以上、０．２ｇ以上、０．３ｇ以上、０．４ｇ以上、０．５ｇ以上、０．６ｇ以上、０．７ｇ以上、０．８ｇ以上、０．９ｇ以上、１．０ｇ以上投与してもよく、２０ｇ以下、１８ｇ以下、１６ｇ以下、１５ｇ以下、１４ｇ以下、１３ｇ以下、１２ｇ以下、１１ｇ以下、１０ｇ以下を投与してもよい。投与は、１日複数回（例えば３回）に分けて行ってもよい。
本発明のアディポネクチン分泌促進剤を飲食品として摂取する場合、成人１人１日当たりシマアザミの乾燥粉末を０．１ｇ以上、０．２ｇ以上、０．３ｇ以上、０．４ｇ以上、０．５ｇ以上、０．６ｇ以上、０．７ｇ以上、０．８ｇ以上、０．９ｇ以上、１．０ｇ以上の摂取量となるように配合してもよく、２０ｇ以下、１８ｇ以下、１６ｇ以下、１５ｇ以下、１４ｇ以下、１３ｇ以下、１２ｇ以下、１１ｇ以下、１０ｇ以下の摂取量となるように配合してもよい。１日複数回（例えば３回）に分けて摂取してもよい。
以下、実施例により本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
［実施例１：シマアザミがヒトの脂質代謝に与える影響］
＜試験方法＞
（１）被験者
同意取得時の年齢が２０歳から８０歳までの日本人男性および女性で、ＬＤＬコレステロール値が境界域および軽症域（１２０～１５９ｍｇ／ｄＬ）、または中性脂肪値が正常高値域およびやや高め（１２０～１９９ｍｇ／ｄＬ）に該当する２４名を被験者とした。
（２）シマアザミの調製および摂取
シマアザミの葉を水で洗った後、次亜塩素酸で殺菌した。その後、水切りを十分行い、予備凍結させた。次に、真空乾燥装置（株式会社マルイ）を用いてシマアザミの葉を凍結乾燥させた。凍結乾燥させた葉を粉砕機で粉砕し、ふるいにかけて非粉末物を除去し、シマアザミの葉の凍結乾燥粉末を得た。被験者は、１回あたり３ｇのシマアザミ粉末を１日３回（９ｇ／日）、１２週間摂取した。具体的には、１回あたりシマアザミ粉末３ｇに水（１００～１５０ｍＬ）加えてシマアザミ青汁を用時調製し、飲用した。
（３）測定項目
・身体測定：身長（初回のみ）、体重、体脂肪率
・一般生化学検査：グルコース、ＨｂＡ１ｃ、総コレステロール、ＨＤＬコレステロール、ＬＤＬコレステロール、中性脂肪
・血中アディポネクチン
・遊離脂肪酸
ＢＭＩは次の式で算出した。ＢＭＩ＝体重（ｋｇ）÷［身長（ｍ）］２
グルコース、ＨｂＡ１ｃ、総コレステロール、ＨＤＬコレステロール、ＬＤＬコレステロールおよび中性脂肪は、株式会社ＬＳＩメディエンスに測定を依頼した。
アディポネクチンは、ヒトアディポネクチンＥＬＩＳＡキット（大塚製薬）を用いて測定した。
遊離脂肪酸は、ＮＥＦＡ Ｃ－テストワコー（和光純薬）を用いて測定した。
（４）試験スケジュール
シマアザミ青汁摂取開始前、摂取４週間後、摂取８週間後、摂取１２週間後に、身体測定と採血（８ｍＬ）を行い、各項目を測定した。
＜結果＞
摂取開始前の測定値を基準として、各時点での測定値を比較し、対応のあるｔ検定を行った結果を表１に示した（平均値±標準偏差）。体重、ＢＭＩ、中性脂肪、遊離脂肪酸および空腹時血糖値は変動がなかった。体脂肪率は、摂取開始８週後および１２週後に有意に上昇した。総コレステロールは、摂取開始１２週後に有意に上昇した。ＨＤＬコレステロールは、摂取開始４週後、８週後および１２週後に有意に上昇した。ＬＤＬコレステロールは、摂取開始８週後および１２週後に有意に上昇した。ＨｂＡ１ｃは摂取開始４週後および１２週後に有意に上昇した。アディポネクチンは、摂取開始８週後および１２週後に有意に上昇した。
なお本発明は上述した各実施形態および実施例に限定されるものではなく、請求項に示した範囲で種々の変更が可能であり、異なる実施形態にそれぞれ開示された技術的手段を適宜組み合わせて得られる実施形態についても本発明の技術的範囲に含まれる。

Claims (2)

  1. １日あたり少なくとも９ｇのシマアザミの葉の乾燥粉末が、８週間以上摂取されるように用いられることを特徴とする、シマアザミの葉の乾燥粉末を有効成分として含有するヒトのアディポネクチン分泌促進剤。
  2. ヒトの低アディポネクチン血症の改善用である、請求項１に記載のアディポネクチン分泌促進剤。
JP2020531349A 2018-07-19 2019-07-17 アディポネクチン分泌促進剤 Active JP7840000B2 (ja)

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