JP7586813B2 - 抗ｃｄ３３抗体及びその使用方法 - Google Patents

抗ｃｄ３３抗体及びその使用方法 Download PDF

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Description

関連出願の相互参照
本願は、２０１８年８月３１日に出願された米国仮特許出願第６２／７２６，０５３号に基づく利益を主張するものであり、この仮出願は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
ＡＳＣＩＩテキストファイルによる配列表の提出
ＡＳＣＩＩテキストファイルでの次の提出物の内容は、その全体において参照により本明細書に組み込まれる：コンピュータ可読形態（ＣＲＦ）の配列表（ファイル名：７３５０２２００２８４０ＳＥＱＬＩＳＴ．ＴＸＴ、記録日：２０１９年８月２６日、サイズ：１１２ＫＢ）。
本開示の技術分野
本開示は、抗ＣＤ３３抗体及びかかる抗体の治療的使用に関する。
骨髄細胞表面抗原ＣＤ３３前駆体（ＣＤ３３）は、Ｓｉｇｌｅｃ－３としても知られ、未熟型及び成熟型の骨髄細胞、樹状細胞、及びミクログリア細胞などの免疫細胞及び造血細胞上に発現する１型免疫グロブリン様膜貫通タンパク質である。（Ｃｒｏｃｋｅｒ ｅｔ ａｌ．（２００７）Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ．７：２５５－２６６、ＭｃＭｉｌｌａｎ ａｎｄ Ｃｒｏｃｋｅｒ（２００８）Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ Ｒｅｓ．３４３：２０５０－２０５６、Ｖｏｎ Ｇｕｎｔｅｎ ａｎｄ Ｂｏｃｈｎｅｒ（２００８）Ａｎｎ ＮＹ Ａｃａｄ Ｓｃｉ．１１４３：６１－８２、Ｈａｎｄｇｒｅｔｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．（１９９３）Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｌｅｔｔ．３７：２２３－２２８、及びＨｅｒｎａｎｄｅｚ－Ｃａｓｅｌｌｅｓ ｅｔ ａｌ．（２００６）Ｊ Ｌｅｕｋｏｃ Ｂｉｏｌ．７９：４６－５８）。ＣＤ３３は、Ｉｇ様Ｃ２型（免疫グロブリン様）及びＩｇ様Ｖ型（免疫グロブリン様）の細胞外ドメイン、ならびに２つのＩＴＩＭ様モチーフをその細胞質ドメインに含む。ＣＤ３３の３つの選択的スプライシング型（アイソフォーム）が同定されており、これはＣＤ３３Ｍと命名された高分子量バリアント、ならびにＩｇ様Ｖ型ドメイン（リガンド結合部位）及びＶドメインとＣドメインとを連結するジスルフィド結合を欠いている小さいアイソフォームＣＤ３３ｍを含む。
拡張コホート（例えば、数千の個体）に対して行われたゲノムワイド関連研究（ＧＷＡＳ）により、ＣＤ３３の一塩基多型（ＳＮＰ）ｒｓ３８６５４４４ＣＣ（別称ｒｓ３８２６６５６）及びｒｓ３８６５４４４ＡＡが、遅発型アルツハイマー病（ＡＤ）のリスクの遺伝的修飾因子として同定された。腫瘍学において、ＣＤ３３の発現減少をもたらすＣＤ３３バリアントは、小児の急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の生存率の改善に関連することが示されている。寛解後の３年全生存率は、ＣＤ３３の完全長発現低下に関連するｒｓ３８６５４４４ＡＡバリアントとの強い連鎖不均衡にあるバリアントｒｓ３５１１２９４０ＧＧの保有者では８４％＋／－８％である。非保護的アレルの場合、寛解率は６８％＋／－１５％である。また、保護的アレルの保有者でも、再発リスクが低く、無病生存率が高い。同様に、完全長ＣＤ３３の発現の４６％超の低下に関連するｒｓ１２４５９４１９のマイナーバリアントアレル（ＴＴ）についてホモ接合型である患者では、バリアントＣＣ及びＣＴの保有者（５２％対３１％）よりも疾患の転帰が好ましく、診断上の芽細胞ＣＤ３３発現が他の遺伝子型よりも著しく低い傾向が強い。これは、抗ＣＤ３３抗体及び有毒なカリケアマイシンγ誘導体での治療を受ける患者にさえ当てはまる（Ｍｏｒｔｌａｎｄ ｅｔ ａｌ．，（２０１３）Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ；１－８）。２４５９４１９ＴＴアレルの保有者は、完全長ＣＤ３３の発現の２５％超の低減を示すｒｓ１２４５９４１９ＣＴアレルの保有者と同様に、アルツハイマー病のリスクの低減も示す（Ｍａｌｉｋ Ｍ．ｅｔ ａｌ．（２０１５）Ｈｕｍａｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，１－１４）。これは、ＣＤ３３の発現または機能の低減がアルツハイマー病及びがんにおいて有益であり得ることを示唆している。
ＣＤ３３に対する抗体は、例えば、ＵＳ７，３４２，１１０、ＵＳ７，５５７，１８９、ＵＳ８，１１９，７８７、ＵＳ８，３３７，８５５、ＵＳ８，１２４，０６９、ＵＳ５，７３０，９８２、ＷＯ２０１２／０７４０９７、ＷＯ２００４／０４３３４４、ＷＯ１９９３／０２０８４８、ＷＯ２０１２／０４５７５２、ＷＯ２００７／０１４７４３、ＷＯ２００３／０９３２９８、ＷＯ２０１１／０３６１８３、ＷＯ１９９１／００９０５８、ＷＯ２００８／０５８０２１、ＷＯ２０１１／０３８３０１、ＷＯ２０１６／２０１３８９、ＷＯ２０１６／２０１３８８、Ｈｏｙｅｒ ｅｔ ａｌ（２００８）Ａｍ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐａｔｈｏｌ，１２９：３１６－３２３、Ｒｏｌｌｉｎｓ－Ｒａｖｅｌ ａｎｄ Ｒｏｔｈ（２０１２）Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ ６０：９３３－９４２、Ｐｅｒｅｚ－Ｏｌｉｖｉａ ｅｔ ａｌ（２０１１）Ｇｌｙｃｏｂｉｏｌ ２１：７５７－７７０、Ｆｅｒｌａｓｓｏ ｅｔ ａｌ（２０００）Ｅｕｒ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ ３０：８２７－８３３、Ｖｉｔａｌｅ ｅｔ ａｌ（２００１）Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ９８：５７６４－５７６９、Ｊａｎｄｕｓ ｅｔ ａｌ（２０１１）Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ８２：３２３－３３２、Ｏ’Ｒｅｉｌｌｙ ａｎｄ Ｐａｕｌｓｏｎ（２００９）Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍｃｏｌ Ｓｃｉ ３０：２４０－２４８、Ｊｕｒｃｉｃ（２０１２）Ｃｕｒｒ Ｈｅｍａｔｏｌ Ｍａｌｉｇ Ｒｅｐ ７：６５－７３、及びＲｉｃａｒｔ（２０１１）Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ １７：６４１７－６４２７に記載されている。
したがって、望まれないＣＤ３３活性に関連する疾患、障害、及び病態を治療するための治療用抗ＣＤ３３抗体が必要とされている。
本明細書で引用される全ての参考文献は、特許、特許出願及び公開文献を含め、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本開示は、一般に、ヒトＣＤ３３に特異的に結合する抗体、例えば、モノクローナル抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、抗体断片などを含む組成物、及びかかる組成物を使用する方法を対象とする。
本開示の特定の態様は、少なくとも部分的には、改善及び／または向上した機能的特徴を有する抗ＣＤ３３抗体の同定に基づく。いくつかの実施形態において、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、参照抗体（例えば、配列番号３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗ＣＤ３３抗体）と比べて、１つ以上の改善及び／または向上した機能的特徴を含む。いくつかの実施形態において、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、参照抗ＣＤ３３抗体（例えば、配列番号３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗ＣＤ３３抗体）のものよりも高いＣＤ３３（例えば、ヒトＣＤ３３）に対する親和性を有する。いくつかの実施形態において、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、参照抗体（例えば、配列番号３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗ＣＤ３３抗体）のものよりも低い半数有効濃度（ＥＣ５０）で、ヒト初代樹状細胞などのヒト細胞に結合する。いくつかの実施形態において、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、参照抗体（例えば、配列番号３の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号４の配列を含む軽鎖可変領域を含む抗ＣＤ３３抗体）のものよりも低い半数有効濃度（ＥＣ５０）で、ＣＤ３３の細胞レベルを低下させる（例えば、細胞表面レベルを低下させる、または下げる）。
したがって、一態様において、本開示は、ＣＤ３３タンパク質に結合する抗体であって、該抗体は、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、重鎖可変領域は、配列番号８～３０から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、配列番号３９～４０から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、配列番号４７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号５３～５５から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号５８～６２から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む、抗体に関する。
別の態様では、本開示は、ＣＤ３３タンパク質に結合する抗体であって、該抗体は、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、重鎖可変領域は、抗体６Ｃ７Ｈ８、６Ｃ７Ｈ９、６Ｃ７Ｈ１０、６Ｃ７Ｈ１１、６Ｃ７Ｈ１２、６Ｃ７Ｈ１３、６Ｃ７Ｈ１４、６Ｃ７Ｈ１５、６Ｃ７Ｈ１６、６Ｃ７Ｈ１７、６Ｃ７Ｈ１８、６Ｃ７Ｈ１９、６Ｃ７Ｈ２０、６Ｃ７Ｈ２１、６Ｃ７Ｈ２２、６Ｃ７Ｈ２３、６Ｃ７Ｈ２４、６Ｃ７Ｈ２５、６Ｃ７Ｈ２６、６Ｃ７Ｈ２７、６Ｃ７Ｈ２８、６Ｃ７Ｈ２９、６Ｃ７Ｈ３０、６Ｃ７Ｈ３１、６Ｃ７Ｈ３２、６Ｃ７Ｈ３３、６Ｃ７Ｈ３４、６Ｃ７Ｈ３５、６Ｃ７Ｈ３６、６Ｃ７Ｈ３７、６Ｃ７Ｈ３８、６Ｃ７Ｈ３９、６Ｃ７Ｈ４０、６Ｃ７Ｈ４１、６Ｃ７Ｈ４２、６Ｃ７Ｈ４３、６Ｃ７Ｈ４４、６Ｃ７Ｈ４５、６Ｃ７Ｈ４６、６Ｃ７Ｈ４７、６Ｃ７Ｈ４８、６Ｃ７Ｈ４９、６Ｃ７Ｈ５０、６Ｃ７Ｈ５１、６Ｃ７Ｈ５２、６Ｃ７Ｈ５３、または６Ｃ７Ｈ５４のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３を含む、抗体に関する。
別の態様では、本開示は、ＣＤ３３タンパク質に結合する抗体であって、該抗体は、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、軽鎖可変領域は、抗体６Ｃ７Ｈ８、６Ｃ７Ｈ９、６Ｃ７Ｈ１０、６Ｃ７Ｈ１１、６Ｃ７Ｈ１２、６Ｃ７Ｈ１３、６Ｃ７Ｈ１４、６Ｃ７Ｈ１５、６Ｃ７Ｈ１６、６Ｃ７Ｈ１７、６Ｃ７Ｈ１８、６Ｃ７Ｈ１９、６Ｃ７Ｈ２０、６Ｃ７Ｈ２１、６Ｃ７Ｈ２２、６Ｃ７Ｈ２３、６Ｃ７Ｈ２４、６Ｃ７Ｈ２５、６Ｃ７Ｈ２６、６Ｃ７Ｈ２７、６Ｃ７Ｈ２８、６Ｃ７Ｈ２９、６Ｃ７Ｈ３０、６Ｃ７Ｈ３１、６Ｃ７Ｈ３２、６Ｃ７Ｈ３３、６Ｃ７Ｈ３４、６Ｃ７Ｈ３５、６Ｃ７Ｈ３６、６Ｃ７Ｈ３７、６Ｃ７Ｈ３８、６Ｃ７Ｈ３９、６Ｃ７Ｈ４０、６Ｃ７Ｈ４１、６Ｃ７Ｈ４２、６Ｃ７Ｈ４３、６Ｃ７Ｈ４４、６Ｃ７Ｈ４５、６Ｃ７Ｈ４６、６Ｃ７Ｈ４７、６Ｃ７Ｈ４８、６Ｃ７Ｈ４９、６Ｃ７Ｈ５０、６Ｃ７Ｈ５１、６Ｃ７Ｈ５２、６Ｃ７Ｈ５３、または６Ｃ７Ｈ５４のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３を含む、抗体に関する。
別の態様では、本開示は、ＣＤ３３タンパク質に結合する抗体であって、該抗体は、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、重鎖可変領域は、抗体６Ｃ７Ｈ８、６Ｃ７Ｈ９、６Ｃ７Ｈ１０、６Ｃ７Ｈ１１、６Ｃ７Ｈ１２、６Ｃ７Ｈ１３、６Ｃ７Ｈ１４、６Ｃ７Ｈ１５、６Ｃ７Ｈ１６、６Ｃ７Ｈ１７、６Ｃ７Ｈ１８、６Ｃ７Ｈ１９、６Ｃ７Ｈ２０、６Ｃ７Ｈ２１、６Ｃ７Ｈ２２、６Ｃ７Ｈ２３、６Ｃ７Ｈ２４、６Ｃ７Ｈ２５、６Ｃ７Ｈ２６、６Ｃ７Ｈ２７、６Ｃ７Ｈ２８、６Ｃ７Ｈ２９、６Ｃ７Ｈ３０、６Ｃ７Ｈ３１、６Ｃ７Ｈ３２、６Ｃ７Ｈ３３、６Ｃ７Ｈ３４、６Ｃ７Ｈ３５、６Ｃ７Ｈ３６、６Ｃ７Ｈ３７、６Ｃ７Ｈ３８、６Ｃ７Ｈ３９、６Ｃ７Ｈ４０、６Ｃ７Ｈ４１、６Ｃ７Ｈ４２、６Ｃ７Ｈ４３、６Ｃ７Ｈ４４、６Ｃ７Ｈ４５、６Ｃ７Ｈ４６、６Ｃ７Ｈ４７、６Ｃ７Ｈ４８、６Ｃ７Ｈ４９、６Ｃ７Ｈ５０、６Ｃ７Ｈ５１、６Ｃ７Ｈ５２、６Ｃ７Ｈ５３、または６Ｃ７Ｈ５４のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３を含み、軽鎖可変領域は、抗体６Ｃ７Ｈ８、６Ｃ７Ｈ９、６Ｃ７Ｈ１０、６Ｃ７Ｈ１１、６Ｃ７Ｈ１２、６Ｃ７Ｈ１３、６Ｃ７Ｈ１４、６Ｃ７Ｈ１５、６Ｃ７Ｈ１６、６Ｃ７Ｈ１７、６Ｃ７Ｈ１８、６Ｃ７Ｈ１９、６Ｃ７Ｈ２０、６Ｃ７Ｈ２１、６Ｃ７Ｈ２２、６Ｃ７Ｈ２３、６Ｃ７Ｈ２４、６Ｃ７Ｈ２５、６Ｃ７Ｈ２６、６Ｃ７Ｈ２７、６Ｃ７Ｈ２８、６Ｃ７Ｈ２９、６Ｃ７Ｈ３０、６Ｃ７Ｈ３１、６Ｃ７Ｈ３２、６Ｃ７Ｈ３３、６Ｃ７Ｈ３４、６Ｃ７Ｈ３５、６Ｃ７Ｈ３６、６Ｃ７Ｈ３７、６Ｃ７Ｈ３８、６Ｃ７Ｈ３９、６Ｃ７Ｈ４０、６Ｃ７Ｈ４１、６Ｃ７Ｈ４２、６Ｃ７Ｈ４３、６Ｃ７Ｈ４４、６Ｃ７Ｈ４５、６Ｃ７Ｈ４６、６Ｃ７Ｈ４７、６Ｃ７Ｈ４８、６Ｃ７Ｈ４９、６Ｃ７Ｈ５０、６Ｃ７Ｈ５１、６Ｃ７Ｈ５２、６Ｃ７Ｈ５３、または６Ｃ７Ｈ５４のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３を含む、抗体に関する。
別の態様では、本開示は、ＣＤ３３タンパク質に結合する抗体であって、該抗体は、抗体６Ｃ７Ｈ８、６Ｃ７Ｈ９、６Ｃ７Ｈ１０、６Ｃ７Ｈ１１、６Ｃ７Ｈ１２、６Ｃ７Ｈ１３、６Ｃ７Ｈ１４、６Ｃ７Ｈ１５、６Ｃ７Ｈ１６、６Ｃ７Ｈ１７、６Ｃ７Ｈ１８、６Ｃ７Ｈ１９、６Ｃ７Ｈ２０、６Ｃ７Ｈ２１、６Ｃ７Ｈ２２、６Ｃ７Ｈ２３、６Ｃ７Ｈ２４、６Ｃ７Ｈ２５、６Ｃ７Ｈ２６、６Ｃ７Ｈ２７、６Ｃ７Ｈ２８、６Ｃ７Ｈ２９、６Ｃ７Ｈ３０、６Ｃ７Ｈ３１、６Ｃ７Ｈ３２、６Ｃ７Ｈ３３、６Ｃ７Ｈ３４、６Ｃ７Ｈ３５、６Ｃ７Ｈ３６、６Ｃ７Ｈ３７、６Ｃ７Ｈ３８、６Ｃ７Ｈ３９、６Ｃ７Ｈ４０、６Ｃ７Ｈ４１、６Ｃ７Ｈ４２、６Ｃ７Ｈ４３、６Ｃ７Ｈ４４、６Ｃ７Ｈ４５、６Ｃ７Ｈ４６、６Ｃ７Ｈ４７、６Ｃ７Ｈ４８、６Ｃ７Ｈ４９、６Ｃ７Ｈ５０、６Ｃ７Ｈ５１、６Ｃ７Ｈ５２、６Ｃ７Ｈ５３、または６Ｃ７Ｈ５４の重鎖可変領域を含み、該抗体は、抗体６Ｃ７Ｈ８、６Ｃ７Ｈ９、６Ｃ７Ｈ１０、６Ｃ７Ｈ１１、６Ｃ７Ｈ１２、６Ｃ７Ｈ１３、６Ｃ７Ｈ１４、６Ｃ７Ｈ１５、６Ｃ７Ｈ１６、６Ｃ７Ｈ１７、６Ｃ７Ｈ１８、６Ｃ７Ｈ１９、６Ｃ７Ｈ２０、６Ｃ７Ｈ２１、６Ｃ７Ｈ２２、６Ｃ７Ｈ２３、６Ｃ７Ｈ２４、６Ｃ７Ｈ２５、６Ｃ７Ｈ２６、６Ｃ７Ｈ２７、６Ｃ７Ｈ２８、６Ｃ７Ｈ２９、６Ｃ７Ｈ３０、６Ｃ７Ｈ３１、６Ｃ７Ｈ３２、６Ｃ７Ｈ３３、６Ｃ７Ｈ３４、６Ｃ７Ｈ３５、６Ｃ７Ｈ３６、６Ｃ７Ｈ３７、６Ｃ７Ｈ３８、６Ｃ７Ｈ３９、６Ｃ７Ｈ４０、６Ｃ７Ｈ４１、６Ｃ７Ｈ４２、６Ｃ７Ｈ４３、６Ｃ７Ｈ４４、６Ｃ７Ｈ４５、６Ｃ７Ｈ４６、６Ｃ７Ｈ４７、６Ｃ７Ｈ４８、６Ｃ７Ｈ４９、６Ｃ７Ｈ５０、６Ｃ７Ｈ５１、６Ｃ７Ｈ５２、６Ｃ７Ｈ５３、または６Ｃ７Ｈ５４の軽鎖可変領域を含む、抗体に関する。
別の態様では、本開示は、ＣＤ３３タンパク質に結合する抗体であって、該抗体は、配列番号６８～９３から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び／または配列番号９７～１０３から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗体に関する。
別の態様では、本開示は、ＣＤ３３タンパク質に結合する抗体であって、該抗体は、抗体６Ｃ７Ｈ８、６Ｃ７Ｈ９、６Ｃ７Ｈ１０、６Ｃ７Ｈ１１、６Ｃ７Ｈ１２、６Ｃ７Ｈ１３、６Ｃ７Ｈ１４、６Ｃ７Ｈ１５、６Ｃ７Ｈ１６、６Ｃ７Ｈ１７、６Ｃ７Ｈ１８、６Ｃ７Ｈ１９、６Ｃ７Ｈ２０、６Ｃ７Ｈ２１、６Ｃ７Ｈ２２、６Ｃ７Ｈ２３、６Ｃ７Ｈ２４、６Ｃ７Ｈ２５、６Ｃ７Ｈ２６、６Ｃ７Ｈ２７、６Ｃ７Ｈ２８、６Ｃ７Ｈ２９、６Ｃ７Ｈ３０、６Ｃ７Ｈ３１、６Ｃ７Ｈ３２、６Ｃ７Ｈ３３、６Ｃ７Ｈ３４、６Ｃ７Ｈ３５、６Ｃ７Ｈ３６、６Ｃ７Ｈ３７、６Ｃ７Ｈ３８、６Ｃ７Ｈ３９、６Ｃ７Ｈ４０、６Ｃ７Ｈ４１、６Ｃ７Ｈ４２、６Ｃ７Ｈ４３、６Ｃ７Ｈ４４、６Ｃ７Ｈ４５、６Ｃ７Ｈ４６、６Ｃ７Ｈ４７、６Ｃ７Ｈ４８、６Ｃ７Ｈ４９、６Ｃ７Ｈ５０、６Ｃ７Ｈ５１、６Ｃ７Ｈ５２、６Ｃ７Ｈ５３、または６Ｃ７Ｈ５４の重鎖可変領域を含み、該抗体は、抗体６Ｃ７Ｈ８、６Ｃ７Ｈ９、６Ｃ７Ｈ１０、６Ｃ７Ｈ１１、６Ｃ７Ｈ１２、６Ｃ７Ｈ１３、６Ｃ７Ｈ１４、６Ｃ７Ｈ１５、６Ｃ７Ｈ１６、６Ｃ７Ｈ１７、６Ｃ７Ｈ１８、６Ｃ７Ｈ１９、６Ｃ７Ｈ２０、６Ｃ７Ｈ２１、６Ｃ７Ｈ２２、６Ｃ７Ｈ２３、６Ｃ７Ｈ２４、６Ｃ７Ｈ２５、６Ｃ７Ｈ２６、６Ｃ７Ｈ２７、６Ｃ７Ｈ２８、６Ｃ７Ｈ２９、６Ｃ７Ｈ３０、６Ｃ７Ｈ３１、６Ｃ７Ｈ３２、６Ｃ７Ｈ３３、６Ｃ７Ｈ３４、６Ｃ７Ｈ３５、６Ｃ７Ｈ３６、６Ｃ７Ｈ３７、６Ｃ７Ｈ３８、６Ｃ７Ｈ３９、６Ｃ７Ｈ４０、６Ｃ７Ｈ４１、６Ｃ７Ｈ４２、６Ｃ７Ｈ４３、６Ｃ７Ｈ４４、６Ｃ７Ｈ４５、６Ｃ７Ｈ４６、６Ｃ７Ｈ４７、６Ｃ７Ｈ４８、６Ｃ７Ｈ４９、６Ｃ７Ｈ５０、６Ｃ７Ｈ５１、６Ｃ７Ｈ５２、６Ｃ７Ｈ５３、または６Ｃ７Ｈ５４の軽鎖可変領域を含む、抗体に関する。
別の態様では、本開示は、ＣＤ３３に結合する単離された抗体であって、該抗体は、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、重鎖可変領域は、配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、配列番号３９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含み、軽鎖可変領域は、配列番号４７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号５３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号６１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む、単離された抗体に関する。
別の態様では、本開示は、ＣＤ３３に結合する単離された抗体であって、該抗体は、配列番号８３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１０２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、単離された抗体に関する。
別の態様では、本開示は、ＣＤ３３に結合する単離された抗体であって、該抗体は、
（ａ）配列番号１２０のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１２２のアミノ酸配列を含む軽鎖、または
（ｂ）配列番号１２１のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１２２のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、単離された抗体に関する。
先行実施形態のいずれかと組み合わされ得るいくつかの実施形態において、重鎖可変領域は、ＶＨ ＦＲ１、ＶＨ ＦＲ２、ＶＨ ＦＲ３、及びＶＨ ＦＲ４から選択される１つ、２つ、３つ、または４つのフレームワーク領域を含み、ＶＨ ＦＲ１は、配列番号５～６からなる群から選択される配列を含み、ＶＨ ＦＲ２は、配列番号３１～３２からなる群から選択される配列を含み、ＶＨ ＦＲ３は、配列番号３４～３６からなる群から選択される配列を含み、ＶＨ ＦＲ４は、配列番号４１の配列を含み、軽鎖可変領域は、ＶＬ ＦＲ１、ＶＬ ＦＲ２、ＶＬ ＦＲ３、及びＶＬ ＦＲ４から選択される１つ、２つ、３つ、または４つのフレームワーク領域を含み、ＶＬ ＦＲ１は、配列番号４２～４６からなる群から選択される配列を含み、ＶＬ ＦＲ２は、配列番号４８～５１からなる群から選択される配列を含み、ＶＬ ＦＲ３は、配列番号５６～５７からなる群から選択される配列を含み、ＶＬ ＦＲ４は、配列番号６３～６４からなる群から選択される配列を含む。
先行実施形態のいずれかと組み合わされ得るいくつかの実施形態において、本抗体は、ＩｇＧクラス、ＩｇＭクラス、またはＩｇＡクラスのものである。いくつかの実施形態において、本抗体は、ＩｇＧクラスのものであり、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４アイソタイプを有する。いくつかの実施形態において、本抗体は、ＩｇＧ４アイソタイプを有し、本抗体は、残基位置２２８にＳ２２８Ｐアミノ酸置換、残基位置２３４にＦ２３４Ａアミノ酸置換、及び残基位置２３５にＬ２３５Ａアミノ酸置換を含み、残基位置のナンバリングは、ＥＵナンバリングに従う。いくつかの実施形態において、本抗体は、Ｆｃ領域においてＣ１２７Ｓ、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ａ、Ｌ２３５Ｅ、Ｓ２６７Ｅ、Ｋ３２２Ａ、Ｌ３２８Ｆ、Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ、Ｅ３４５Ｒ、Ｅ４３０Ｇ、Ｓ４４０Ｙ、及びこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される残基位置に１つ以上のアミノ酸置換を含み、残基のナンバリングは、ＥＵナンバリングに従う。いくつかの実施形態において、Ｆｃ領域は、位置Ｅ４３０Ｇにアミノ酸置換を含み、残基位置のナンバリングは、ＥＵナンバリングに従うか、Ｆｃ領域は、位置Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、及びＰ３３１Ａにアミノ酸置換を含み、残基位置のナンバリングは、ＥＵナンバリングに従うか、Ｆｃ領域は、位置Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｐ３３１Ａ、及びＥ４３０Ｇにアミノ酸置換を含み、残基位置のナンバリングは、ＥＵナンバリングに従うか、Ｆｃ領域は、位置Ｋ３２２Ａ及びＥ４３０Ｇにアミノ酸置換を含み、残基位置のナンバリングは、ＥＵナンバリングに従うか、Ｆｃ領域は、位置Ｐ３３１Ｓ及びＥ４３０Ｇにアミノ酸置換を含み、残基位置のナンバリングは、ＥＵナンバリングに従うか、Ｆｃ領域は、位置Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ、及びＥ４３０Ｇにアミノ酸置換を含み、残基位置のナンバリングは、ＥＵナンバリングに従うか、Ｆｃ領域は、位置Ｋ３２２Ａ、Ａ３３０Ｓ、及びＰ３３１Ｓにアミノ酸置換を含み、残基位置のナンバリングは、ＥＵナンバリングに従うか、Ｆｃ領域は、位置Ｋ３２２Ａ、Ｐ３３１Ｓ、及びＥ４３０Ｇにアミノ酸置換を含み、残基位置のナンバリングは、ＥＵナンバリングに従うか、Ｆｃ領域は、位置Ｅ４３０Ｇにアミノ酸置換を含み、残基位置のナンバリングは、ＥＵナンバリングに従うか、Ｆｃ領域は、位置Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ、及びＥ４３０Ｇにアミノ酸置換を含み、残基位置のナンバリングは、ＥＵナンバリングに従うか、Ｆｃ領域は、位置Ｓ２６７Ｅ及びＬ３２８Ｆにアミノ酸置換を含み、残基位置のナンバリングは、ＥＵナンバリングに従うか、Ｆｃ領域は、位置Ｃ１２７Ｓにアミノ酸置換を含み、残基位置のナンバリングは、ＥＵナンバリングに従うか、またはＦｃ領域は、位置Ｅ３４５Ｒ、Ｅ４３０Ｇ、及びＳ４４０Ｙにアミノ酸置換を含み、残基位置のナンバリングは、ＥＵナンバリングに従う。
先行実施形態のいずれかと組み合わされ得るいくつかの実施形態において、ＣＤ３３タンパク質は、哺乳動物タンパク質またはヒトタンパク質である。いくつかの実施形態において、ＣＤ３３タンパク質は、野生型タンパク質である。いくつかの実施形態において、ＣＤ３３タンパク質は、天然に存在するバリアントである。先行実施形態のいずれかと組み合わされ得るいくつかの実施形態において、ＣＤ３３タンパク質は、ヒト樹状細胞、ヒトマクロファージ、ヒト単球、ヒト破骨細胞、ヒト好中球、ヒトＴ細胞、ヒトヘルパーＴ細胞、ヒト細胞傷害性Ｔ細胞、ヒト顆粒球、及びヒトミクログリアからなる群から選択される１つ以上の細胞上に発現している。
先行実施形態のいずれかと組み合わされ得るいくつかの実施形態において、本抗体は、ヒトＣＤ３３タンパク質に特異的に結合する。いくつかの実施形態において、本抗体は、ヒトＣＤ３３タンパク質に結合し、別の種由来のＣＤ３３オーソログまたはホモログと交差反応しない。先行実施形態のいずれかと組み合わされ得るいくつかの実施形態において、本抗体は、ヒトＣＤ３３または哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上のアミノ酸残基を含むエピトープに結合する抗体断片である。先行実施形態のいずれかと組み合わされ得るいくつかの実施形態において、本抗体は、ヒトＣＤ３３、ヒトＣＤ３３の天然に存在するバリアント、及びヒトＣＤ３３の疾患バリアントからなる群から選択される１つ以上のヒトタンパク質に結合する抗体断片である。いくつかの実施形態において、抗体断片は、ヒトＣＤ３３、ヒトＣＤ３３の天然に存在するバリアント、及びヒトＣＤ３３の疾患バリアントからなる群から選択される１つ以上のヒトタンパク質に結合する第２の抗体断片に架橋されている。いくつかの実施形態において、断片は、Ｆａｂ、Ｆａｂ′、Ｆａｂ′－ＳＨ、Ｆ（ａｂ′）２、Ｆｖ、またはｓｃＦｖ断片である。
先行実施形態のいずれかと組み合わされ得るいくつかの実施形態において、本抗体は、ヒト化抗体、二重特異性抗体、モノクローナル抗体、多価抗体、コンジュゲート抗体、またはキメラ抗体である。いくつかの実施形態において、本抗体は、モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態において、本抗体は、第１の抗原及び第２の抗原を認識する二重特異性抗体である。いくつかの実施形態において、第１の抗原は、ＣＤ３３であり、第２の抗原は、血液脳関門を通過する輸送を促進する抗原；トランスフェリン受容体（ＴＲ）、インスリン受容体（ＨＩＲ）、インスリン様成長因子受容体（ＩＧＦＲ）、低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質１及び２（ＬＰＲ－１及び２）、ジフテリア毒素受容体、ＣＲＭ１９７、ラマ単一ドメイン抗体、ＴＭＥＭ ３０（Ａ）、タンパク質形質導入ドメイン、ＴＡＴ、Ｓｙｎ－Ｂ、ペネトラチン、ポリアルギニンペプチド、アンジオペプペプチド、及びＡＮＧ１００５からなる群から選択される血液脳関門を通過する輸送を促進する抗原；病因ペプチドまたはタンパク質及び病因核酸からなる群から選択される病因物質であって、病因ペプチドまたはタンパク質は、アミロイドβ、アミロイドβオリゴマー、アミロイドβ斑、アミロイド前駆体タンパク質またはその断片、タウ、ＩＡＰＰ、α－シヌクレイン、ＴＤＰ－４３、ＦＵＳタンパク質、Ｃ９ｏｒｆ７２（９番染色体オープンリーディングフレーム７２）、ｃ９ＲＡＮタンパク質、プリオンタンパク質、ＰｒＰＳｃ、ハンチンチン、カルシトニン、スーパーオキシドジスムターゼ、アタキシン、アタキシン１、アタキシン２、アタキシン３、アタキシン７、アタキシン８、アタキシン１０、レビー小体、心房性ナトリウム利尿因子、膵島アミロイドポリペプチド、インスリン、アポリポタンパク質ＡＩ、血清アミロイドＡ、メディン、プロラクチン、トランスサイレチン、リゾチーム、β２ミクログロブリン、ゲルゾリン、ケラトエピテリン、シスタチン、免疫グロブリン軽鎖ＡＬ、Ｓ－ＩＢＭタンパク質、リピート関連非ＡＴＧ（ＲＡＮ）翻訳産物、ジペプチドリピート（ＤＰＲ）ペプチド、グリシン－アラニン（ＧＡ）リピートペプチド、グリシン－プロリン（ＧＰ）リピートペプチド、グリシン－アルギニン（ＧＲ）リピートペプチド、プロリン－アラニン（ＰＡ）リピートペプチド、ユビキチン、及びプロリン－アルギニン（ＰＲ）リピートペプチドからなる群から選択され、病因核酸は、アンチセンスＧＧＣＣＣＣ（Ｇ２Ｃ４）リピート伸長ＲＮＡである、病因物質；免疫細胞上に発現しているリガンド及び／またはタンパク質であって、ＣＤ４０、ＯＸ４０、ＩＣＯＳ、ＣＤ２８、ＣＤ１３７／４－１ＢＢ、ＣＤ２７、ＧＩＴＲ、ＰＤ－Ｌ１、ＣＴＬＡ４、ＰＤ－Ｌ２、ＰＤ－１、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＨＶＥＭ、ＬＩＧＨＴ、ＢＴＬＡ、ＣＤ３８、ＴＩＧＩＴ、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、ＧＡＬ９、ＴＩＭ１、ＴＩＭ３、ＴＩＭ４、Ａ２ＡＲ、ＬＡＧ３、ＤＲ５、ＣＤ３９、ＣＤ７０、ＣＤ７３、ＴＲＥＭ１、ＴＲＥＭ２、Ｓｉｇｌｅｃ－５、Ｓｉｇｌｅｃ－７、Ｓｉｇｌｅｃ－９、Ｓｉｇｌｅｃ－１１、ＳｉｒｐＡ、ＣＤ４７、ＣＳＦ１－受容体、及びホスファチジルセリンからなる群から選択されるリガンド及び／またはタンパク質；ならびに１つ以上の腫瘍細胞上に発現しているタンパク質、脂質、多糖、または糖脂質である。
先行実施形態のいずれかと組み合わされ得るいくつかの実施形態において、本抗体は、病因ペプチド、病因タンパク質、アミロイドβ、アミロイドβオリゴマー、アミロイドβ斑、アミロイド前駆体タンパク質またはその断片、タウ、ＩＡＰＰ、α－シヌクレイン、ＴＤＰ－４３、ＦＵＳタンパク質、Ｃ９ｏｒｆ７２（９番染色体オープンリーディングフレーム７２）、プリオンタンパク質、ＰｒＰＳｃ、ハンチンチン、カルシトニン、スーパーオキシドジスムターゼ、アタキシン、アタキシン１、アタキシン２、アタキシン３、アタキシン７、アタキシン８、アタキシン１０、レビー小体、心房性ナトリウム利尿因子、膵島アミロイドポリペプチド、インスリン、アポリポタンパク質ＡＩ、血清アミロイドＡ、メディン、プロラクチン、トランスサイレチン、リゾチーム、β２ミクログロブリン、ゲルゾリン、ケラトエピテリン、シスタチン、免疫グロブリン軽鎖ＡＬ、Ｓ－ＩＢＭタンパク質、リピート関連非ＡＴＧ（ＲＡＮ）翻訳産物、ジペプチドリピート（ＤＰＲ）ペプチド、グリシン－アラニン（ＧＡ）リピートペプチド、グリシン－プロリン（ＧＰ）リピートペプチド、グリシン－アルギニン（ＧＲ）リピートペプチド、プロリン－アラニン（ＰＡ）リピートペプチド、ユビキチン、及びプロリン－アルギニン（ＰＲ）リピートペプチド、ならびにこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される病因物質に特異的に結合する１つ以上の抗体と組み合わせて、またはＣＤ４０、ＯＸ４０、ＩＣＯＳ、ＣＤ２８、ＣＤ１３７／４－１ＢＢ、ＣＤ２７、ＧＩＴＲ、ＰＤ－Ｌ１、ＣＴＬＡ４、ＰＤ－Ｌ２、ＰＤ－１、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＨＶＥＭ、ＬＩＧＨＴ、ＢＴＬＡ、ＣＤ３８、ＴＩＧＩＴ、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、ＧＡＬ９、ＴＩＭ１、ＴＩＭ３、ＴＩＭ４、Ａ２ＡＲ３、ＤＲ５、ＣＤ３９、ＣＤ７０、ＣＤ７３、ＬＡＧ３、ＴＲＥＭ１、ＴＲＥＭ２、Ｓｉｇｌｅｃ－５、Ｓｉｇｌｅｃ－７、Ｓｉｇｌｅｃ－９、Ｓｉｇｌｅｃ－１１、ＳｉｒｐＡ、ＣＤ４７、ＣＳＦ１－受容体、ホスファチジルセリン、病因核酸、アンチセンスＧＧＣＣＣＣ（Ｇ２Ｃ４）リピート伸長ＲＮＡ、及びこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される免疫調節タンパク質に結合する１つ以上の抗体と組み合わせて使用される。
先行実施形態のいずれかと組み合わされ得るいくつかの実施形態において、本抗体は、配列番号３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗ＣＤ３３抗体よりも少なくとも１．８倍低いヒトＣＤ３３についての解離定数（ＫＤ）を有し、ＫＤは、ＢｉｏＬａｙｅｒ干渉法によって決定される。
先行実施形態のいずれかと組み合わされ得るいくつかの実施形態において、本抗体は、約２ｎＭ～約２００ｐＭの範囲、または約２００ｐＭ未満のヒトＣＤ３３についての解離定数（ＫＤ）を有し、ＫＤは、ＢｉｏＬａｙｅｒ干渉法によって決定される。
先行実施形態のいずれかと組み合わされ得るいくつかの実施形態において、本抗体は、ＣＤ３３の細胞表面レベルを低下させる。いくつかの実施形態において、ＣＤ３３は、ヒト樹状細胞の表面上に発現している。いくつかの実施形態において、本抗体は、ｉｎ ｖｉｔｒｏでＣＤ３３の細胞表面レベルを低下させる。いくつかの実施形態において、本抗体は、フローサイトメトリーによって測定して４０ｐＭ未満の半数有効濃度（ＥＣ５０）で、ｉｎ ｖｉｔｒｏでＣＤ３３の細胞表面レベルを低下させる。
先行実施形態のいずれかと組み合わされ得るいくつかの実施形態において、本抗体は、１つ以上の疾患関連ミクログリア（ＤＡＭ）マーカーの発現を増大させる。いくつかの実施形態において、１つ以上のＤＡＭマーカーは、ＡｐｏＥ３、Ｔｙｒｏｂｐ、Ｂ２ｍ、Ｔｒｅｍ２、Ｃｓｔ７、Ｃｔｓｌ、Ｌｐｌ、Ｃｄ９、Ａｘｌ、Ｃｓｆ１、Ｃｃｌ６、Ｉｔｇａｘ、Ｃｌｅｃ７ａ、Ｌｉｌｒｂ４、Ｔｉｍｐ２、またはこれらの任意の組み合わせである。
先行実施形態のいずれかと組み合わされ得るいくつかの実施形態において、本抗体は、６Ｃ７Ｈ８、６Ｃ７Ｈ９、６Ｃ７Ｈ１０、６Ｃ７Ｈ１１、６Ｃ７Ｈ１２、６Ｃ７Ｈ１３、６Ｃ７Ｈ１４、６Ｃ７Ｈ１５、６Ｃ７Ｈ１６、６Ｃ７Ｈ１７、６Ｃ７Ｈ１８、６Ｃ７Ｈ１９、６Ｃ７Ｈ２０、６Ｃ７Ｈ２１、６Ｃ７Ｈ２２、６Ｃ７Ｈ２３、６Ｃ７Ｈ２４、６Ｃ７Ｈ２５、６Ｃ７Ｈ２６、６Ｃ７Ｈ２７、６Ｃ７Ｈ２８、６Ｃ７Ｈ２９、６Ｃ７Ｈ３０、６Ｃ７Ｈ３１、６Ｃ７Ｈ３２、６Ｃ７Ｈ３３、６Ｃ７Ｈ３４、６Ｃ７Ｈ３５、６Ｃ７Ｈ３６、６Ｃ７Ｈ３７、６Ｃ７Ｈ３８、６Ｃ７Ｈ３９、６Ｃ７Ｈ４０、６Ｃ７Ｈ４１、６Ｃ７Ｈ４２、６Ｃ７Ｈ４３、６Ｃ７Ｈ４４、６Ｃ７Ｈ４５、６Ｃ７Ｈ４６、６Ｃ７Ｈ４７、６Ｃ７Ｈ４８、６Ｃ７Ｈ４９、６Ｃ７Ｈ５０、６Ｃ７Ｈ５１、６Ｃ７Ｈ５２、６Ｃ７Ｈ５３、及び６Ｃ７Ｈ５４、ならびにこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される１つ以上の抗体と、ヒトＣＤ３３への結合について競合する。
先行実施形態のいずれかと組み合わされ得るいくつかの実施形態において、本抗体は、６Ｃ７Ｈ８、６Ｃ７Ｈ９、６Ｃ７Ｈ１０、６Ｃ７Ｈ１１、６Ｃ７Ｈ１２、６Ｃ７Ｈ１３、６Ｃ７Ｈ１４、６Ｃ７Ｈ１５、６Ｃ７Ｈ１６、６Ｃ７Ｈ１７、６Ｃ７Ｈ１８、６Ｃ７Ｈ１９、６Ｃ７Ｈ２０、６Ｃ７Ｈ２１、６Ｃ７Ｈ２２、６Ｃ７Ｈ２３、６Ｃ７Ｈ２４、６Ｃ７Ｈ２５、６Ｃ７Ｈ２６、６Ｃ７Ｈ２７、６Ｃ７Ｈ２８、６Ｃ７Ｈ２９、６Ｃ７Ｈ３０、６Ｃ７Ｈ３１、６Ｃ７Ｈ３２、６Ｃ７Ｈ３３、６Ｃ７Ｈ３４、６Ｃ７Ｈ３５、６Ｃ７Ｈ３６、６Ｃ７Ｈ３７、６Ｃ７Ｈ３８、６Ｃ７Ｈ３９、６Ｃ７Ｈ４０、６Ｃ７Ｈ４１、６Ｃ７Ｈ４２、６Ｃ７Ｈ４３、６Ｃ７Ｈ４４、６Ｃ７Ｈ４５、６Ｃ７Ｈ４６、６Ｃ７Ｈ４７、６Ｃ７Ｈ４８、６Ｃ７Ｈ４９、６Ｃ７Ｈ５０、６Ｃ７Ｈ５１、６Ｃ７Ｈ５２、６Ｃ７Ｈ５３、及び６Ｃ７Ｈ５４からなる群から選択される抗体として本質的に同じか、またはそれと重複するＣＤ３３エピトープに結合する。
先行実施形態のいずれかと組み合わされ得るいくつかの実施形態において、本抗体は、配列番号１１８のアミノ酸配列を含むＦｃ領域を有する。
先行実施形態のいずれかと組み合わされ得るいくつかの実施形態において、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、（ａ）ＨＶＲ－Ｈ１は、配列番号８のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ２は、配列番号３３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ３は、配列番号３８のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ１は、配列番号４７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ２は、配列番号５２のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ３は、配列番号５８のアミノ酸配列を含み、（ｂ）ＨＶＲ－Ｈ１は、配列番号８のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ２は、配列番号３３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ３は、配列番号３９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ１は、配列番号４７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ２は、配列番号５３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ３は、配列番号５８のアミノ酸配列を含み、（ｃ）ＨＶＲ－Ｈ１は、配列番号９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ２は、配列番号３３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ３は、配列番号３９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ１は、配列番号４７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ２は、配列番号５４のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ３は、配列番号５８のアミノ酸配列を含み、（ｄ）ＨＶＲ－Ｈ１は、配列番号９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ２は、配列番号３３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ３は、配列番号３９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ１は、配列番号４７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ２は、配列番号５３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ３は、配列番号５８のアミノ酸配列を含み、（ｅ）ＨＶＲ－Ｈ１は、配列番号９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ２は、配列番号３３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ３は、配列番号３９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ１は、配列番号４７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ２は、配列番号５５のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ３は、配列番号５８のアミノ酸配列を含み、（ｆ）ＨＶＲ－Ｈ１は、配列番号１０のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ２は、配列番号３３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ３は、配列番号３９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ１は、配列番号４７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ２は、配列番号５３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ３は、配列番号５８のアミノ酸配列を含み、（ｇ）ＨＶＲ－Ｈ１は、配列番号１１のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ２は、配列番号３３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ３は、配列番号３９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ１は、配列番号４７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ２は、配列番号５３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ３は、配列番号５８のアミノ酸配列を含み、（ｈ）ＨＶＲ－Ｈ１は、配列番号１２のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ２は、配列番号３３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ３は、配列番号３９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ１は、配列番号４７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ２は、配列番号５３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ３は、配列番号５８のアミノ酸配列を含み、（ｉ）ＨＶＲ－Ｈ１は、配列番号１３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ２は、配列番号３３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ３は、配列番号３９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ１は、配列番号４７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ２は、配列番号５３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ３は、配列番号５８のアミノ酸配列を含み、（ｊ）ＨＶＲ－Ｈ１は、配列番号１４のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ２は、配列番号３３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ３は、配列番号３９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ１は、配列番号４７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ２は、配列番号５３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ３は、配列番号５８のアミノ酸配列を含み、（ｋ）ＨＶＲ－Ｈ１は、配列番号１５のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ２は、配列番号３３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ３は、配列番号３９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ１は、配列番号４７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ２は、配列番号５３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ３は、配列番号５８のアミノ酸配列を含み、（ｌ）ＨＶＲ－Ｈ１は、配列番号１６のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ２は、配列番号３３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ３は、配列番号３９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ１は、配列番号４７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ２は、配列番号５３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ３は、配列番号５８のアミノ酸配列を含み、（ｍ）ＨＶＲ－Ｈ１は、配列番号１７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ２は、配列番号３３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ３は、配列番号３９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ１は、配列番号４７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ２は、配列番号５３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ３は、配列番号５８のアミノ酸配列を含み、（ｎ）ＨＶＲ－Ｈ１は、配列番号１８のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ２は、配列番号３３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ３は、配列番号３９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ１は、配列番号４７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ２は、配列番号５３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ３は、配列番号５８のアミノ酸配列を含み、（ｏ）ＨＶＲ－Ｈ１は、配列番号１９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ２は、配列番号３３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ３は、配列番号３９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ１は、配列番号４７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ２は、配列番号５３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ３は、配列番号５８のアミノ酸配列を含み、（ｐ）ＨＶＲ－Ｈ１は、配列番号２０のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ２は、配列番号３３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ３は、配列番号３９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ１は、配列番号４７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ２は、配列番号５３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ３は、配列番号５８のアミノ酸配列を含み、（ｑ）ＨＶＲ－Ｈ１は、配列番号２１のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ２は、配列番号３３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ３は、配列番号３９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ１は、配列番号４７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ２は、配列番号５３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ３は、配列番号５８のアミノ酸配列を含み、（ｒ）ＨＶＲ－Ｈ１は、配列番号２２のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ２は、配列番号３３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ３は、配列番号３９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ１は、配列番号４７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ２は、配列番号５３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ３は、配列番号５８のアミノ酸配列を含み、（ｓ）ＨＶＲ－Ｈ１は、配列番号２３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ２は、配列番号３３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ３は、配列番号３９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ１は、配列番号４７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ２は、配列番号５３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ３は、配列番号５８のアミノ酸配列を含み、（ｔ）ＨＶＲ－Ｈ１は、配列番号２４のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ２は、配列番号３３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ３は、配列番号３９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ１は、配列番号４７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ２は、配列番号５３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ３は、配列番号５８のアミノ酸配列を含み、（ｕ）ＨＶＲ－Ｈ１は、配列番号２５のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ２は、配列番号３３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ３は、配列番号３９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ１は、配列番号４７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ２は、配列番号５３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ３は、配列番号５８のアミノ酸配列を含み、（ｖ）ＨＶＲ－Ｈ１は、配列番号２６のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ２は、配列番号３３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ３は、配列番号３９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ１は、配列番号４７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ２は、配列番号５３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ３は、配列番号５８のアミノ酸配列を含み、（ｗ）ＨＶＲ－Ｈ１は、配列番号２７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ２は、配列番号３３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ３は、配列番号３９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ１は、配列番号４７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ２は、配列番号５３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ３は、配列番号５８のアミノ酸配列を含み、（ｘ）ＨＶＲ－Ｈ１は、配列番号２８のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ２は、配列番号３３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ３は、配列番号３９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ１は、配列番号４７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ２は、配列番号５３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ３は、配列番号５８のアミノ酸配列を含み、（ｙ）ＨＶＲ－Ｈ１は、配列番号２９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ２は、配列番号３３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ３は、配列番号３９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ１は、配列番号４７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ２は、配列番号５３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ３は、配列番号５９のアミノ酸配列を含み、（ｚ）ＨＶＲ－Ｈ１は、配列番号２９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ２は、配列番号３３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ３は、配列番号３９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ１は、配列番号４７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ２は、配列番号５３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ３は、配列番号６０のアミノ酸配列を含み、（ａａ）ＨＶＲ－Ｈ１は、配列番号２９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ２は、配列番号３３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ３は、配列番号３９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ１は、配列番号４７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ２は、配列番号５３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ３は、配列番号６１のアミノ酸配列を含み、（ｂｂ）ＨＶＲ－Ｈ１は、配列番号２９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ２は、配列番号３３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ３は、配列番号３９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ１は、配列番号４７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ２は、配列番号５３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ３は、配列番号６２のアミノ酸配列を含み、（ｃｃ）ＨＶＲ－Ｈ１は、配列番号３０のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ２は、配列番号３３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ３は、配列番号４０のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ１は、配列番号４７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ２は、配列番号５３のアミノ酸配列を含み、
ＨＶＲ－Ｌ３は、配列番号５９のアミノ酸配列を含み、（ｄｄ）ＨＶＲ－Ｈ１は、配列番号３０のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ２は、配列番号３３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ３は、配列番号４０のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ１は、配列番号４７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ２は、配列番号５３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ３は、配列番号６０のアミノ酸配列を含み、（ｅｅ）ＨＶＲ－Ｈ１は、配列番号３０のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ２は、配列番号３３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ３は、配列番号４０のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ１は、配列番号４７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ２は、配列番号５３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ３は、配列番号６１のアミノ酸配列を含み、（ｆｆ）ＨＶＲ－Ｈ１は、配列番号３０のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ２は、配列番号３３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ３は、配列番号４０のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ１は、配列番号４７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ２は、配列番号５３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ３は、配列番号６２のアミノ酸配列を含み、（ｇｇ）ＨＶＲ－Ｈ１は、配列番号３０のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ２は、配列番号３３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ３は、配列番号３９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ１は、配列番号４７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ２は、配列番号５３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ３は、配列番号６０のアミノ酸配列を含み、（ｈｈ）ＨＶＲ－Ｈ１は、配列番号３０のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ２は、配列番号３３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ３は、配列番号３９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ１は、配列番号４７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ２は、配列番号５３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ３は、配列番号６２のアミノ酸配列を含み、（ｉｉ）ＨＶＲ－Ｈ１は、配列番号２３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ２は、配列番号３３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ３は、配列番号３９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ１は、配列番号４７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ２は、配列番号５３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ３は、配列番号６０のアミノ酸配列を含み、（ｊｊ）ＨＶＲ－Ｈ１は、配列番号２３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ２は、配列番号３３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ３は、配列番号３９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ１は、配列番号４７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ２は、配列番号５３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ３は、配列番号６２のアミノ酸配列を含み、（ｋｋ）ＨＶＲ－Ｈ１は、配列番号３０のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ２は、配列番号３３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ３は、配列番号３９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ１は、配列番号４７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ２は、配列番号５３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ３は、配列番号５９のアミノ酸配列を含み、（ｌｌ）ＨＶＲ－Ｈ１は、配列番号３０のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ２は、配列番号３３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ３は、配列番号３９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ１は、配列番号４７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ２は、配列番号５３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ３は、配列番号６１のアミノ酸配列を含み、（ｍｍ）ＨＶＲ－Ｈ１は、配列番号２８のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ２は、配列番号３３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ３は、配列番号３９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ１は、配列番号４７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ２は、配列番号５３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ３は、配列番号５９のアミノ酸配列を含み、（ｎｎ）ＨＶＲ－Ｈ１は、配列番号２８のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ２は、配列番号３３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ３は、配列番号３９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ１は、配列番号４７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ２は、配列番号５３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ３は、配列番号６１のアミノ酸配列を含む。
先行実施形態のいずれかと組み合わされ得るいくつかの実施形態において、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、配列番号９４～１０３のいずれかから選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、及び／または配列番号６５～９３のいずれかから選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含む。いくつかの実施形態において、軽鎖可変ドメインは、配列番号９４のアミノ酸配列を含み、重鎖可変ドメインは、配列番号６５のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖可変ドメインは、配列番号９４のアミノ酸配列を含み、重鎖可変ドメインは、配列番号６６のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖可変ドメインは、配列番号９５のアミノ酸配列を含み、重鎖可変ドメインは、配列番号６５のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖可変ドメインは、配列番号９５のアミノ酸配列を含み、重鎖可変ドメインは、配列番号６７のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖可変ドメインは、配列番号９５のアミノ酸配列を含み、重鎖可変ドメインは、配列番号６６のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖可変ドメインは、配列番号９６のアミノ酸配列を含み、重鎖可変ドメインは、配列番号６５のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖可変ドメインは、配列番号９６のアミノ酸配列を含み、重鎖可変ドメインは、配列番号６７のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖可変ドメインは、配列番号９７のアミノ酸配列を含み、重鎖可変ドメインは、配列番号６８のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖可変ドメインは、配列番号９８のアミノ酸配列を含み、重鎖可変ドメインは、配列番号６９のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖可変ドメインは、配列番号９７のアミノ酸配列を含み、重鎖可変ドメインは、配列番号６９のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖可変ドメインは、配列番号９４のアミノ酸配列を含み、重鎖可変ドメインは、配列番号６５のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖可変ドメインは、配列番号９９のアミノ酸配列を含み、重鎖可変ドメインは、配列番号６９のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖可変ドメインは、配列番号９７のアミノ酸配列を含み、重鎖可変ドメインは、配列番号７０のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖可変ドメインは、配列番号９７のアミノ酸配列を含み、重鎖可変ドメインは、配列番号７１のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖可変ドメインは、配列番号９７のアミノ酸配列を含み、重鎖可変ドメインは、配列番号７２のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖可変ドメインは、配列番号９７のアミノ酸配列を含み、重鎖可変ドメインは、配列番号７３のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖可変ドメインは、配列番号９７のアミノ酸配列を含み、重鎖可変ドメインは、配列番号７４のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖可変ドメインは、配列番号９７のアミノ酸配列を含み、重鎖可変ドメインは、配列番号７５のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖可変ドメインは、配列番号９７のアミノ酸配列を含み、重鎖可変ドメインは、配列番号７６のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖可変ドメインは、配列番号９７のアミノ酸配列を含み、重鎖可変ドメインは、配列番号７７のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖可変ドメインは、配列番号９７のアミノ酸配列を含み、重鎖可変ドメインは、配列番号７８のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖可変ドメインは、配列番号９７のアミノ酸配列を含み、重鎖可変ドメインは、配列番号７９のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖可変ドメインは、配列番号９７のアミノ酸配列を含み、重鎖可変ドメインは、配列番号８０のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖可変ドメインは、配列番号９７のアミノ酸配列を含み、重鎖可変ドメインは、配列番号８１のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖可変ドメインは、配列番号９７のアミノ酸配列を含み、重鎖可変ドメインは、配列番号８２のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖可変ドメインは、配列番号９７のアミノ酸配列を含み、重鎖可変ドメインは、配列番号８３のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖可変ドメインは、配列番号９７のアミノ酸配列を含み、重鎖可変ドメインは、配列番号８４のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖可変ドメインは、配列番号９７のアミノ酸配列を含み、重鎖可変ドメインは、配列番号８５のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖可変ドメインは、配列番号９７のアミノ酸配列を含み、重鎖可変ドメインは、配列番号８６のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖可変ドメインは、配列番号９７のアミノ酸配列を含み、重鎖可変ドメインは、配列番号８７のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖可変ドメインは、配列番号９７のアミノ酸配列を含み、重鎖可変ドメインは、配列番号８８のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖可変ドメインは、配列番号１００のアミノ酸配列を含み、重鎖可変ドメインは、配列番号８９のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖可変ドメインは、配列番号１０１のアミノ酸配列を含み、重鎖可変ドメインは、配列番号８９のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖可変ドメインは、配列番号１０２のアミノ酸配列を含み、重鎖可変ドメインは、配列番号８９のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖可変ドメインは、配列番号１０３のアミノ酸配列を含み、重鎖可変ドメインは、配列番号８９のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖可変ドメインは、配列番号１００のアミノ酸配列を含み、重鎖可変ドメインは、配列番号９０のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖可変ドメインは、配列番号１０１のアミノ酸配列を含み、重鎖可変ドメインは、配列番号９０のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖可変ドメインは、配列番号１０２のアミノ酸配列を含み、重鎖可変ドメインは、配列番号９０のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖可変ドメインは、配列番号１０３のアミノ酸配列を含み、重鎖可変ドメインは、配列番号９０のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖可変ドメインは、配列番号１００のアミノ酸配列を含み、重鎖可変ドメインは、配列番号９１のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖可変ドメインは、配列番号１０１のアミノ酸配列を含み、重鎖可変ドメインは、配列番号９１のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖可変ドメインは、配列番号１０２のアミノ酸配列を含み、重鎖可変ドメインは、配列番号９１のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖可変ドメインは、配列番号１０３のアミノ酸配列を含み、重鎖可変ドメインは、配列番号９１のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖可変ドメインは、配列番号１０１のアミノ酸配列を含み、重鎖可変ドメインは、配列番号９２のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖可変ドメインは、配列番号１０３のアミノ酸配列を含み、重鎖可変ドメインは、配列番号９２のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖可変ドメインは、配列番号１０１のアミノ酸配列を含み、重鎖可変ドメインは、配列番号９３のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖可変ドメインは、配列番号１０３のアミノ酸配列を含み、重鎖可変ドメインは、配列番号９３のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖可変ドメインは、配列番号１０１のアミノ酸配列を含み、重鎖可変ドメインは、配列番号８３のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖可変ドメインは、配列番号１０３のアミノ酸配列を含み、重鎖可変ドメインは、配列番号８３のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖可変ドメインは、配列番号１００のアミノ酸配列を含み、重鎖可変ドメインは、配列番号９２のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖可変ドメインは、配列番号１０２のアミノ酸配列を含み、重鎖可変ドメインは、配列番号９２のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖可変ドメインは、配列番号１００のアミノ酸配列を含み、重鎖可変ドメインは、配列番号９３のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖可変ドメインは、配列番号１０２のアミノ酸配列を含み、重鎖可変ドメインは、配列番号９３のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖可変ドメインは、配列番号１００のアミノ酸配列を含み、重鎖可変ドメインは、配列番号８３のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖可変ドメインは、配列番号１０２のアミノ酸配列を含み、重鎖可変ドメインは、配列番号８３のアミノ酸配列を含む。
別の態様では、本開示は、本明細書に記載される抗体のいずれかをコードする核酸配列を含む単離された核酸に関する。
別の態様では、本開示は、本明細書に記載される核酸のいずれかを含むベクターに関する。いくつかの実施形態において、ベクターは、発現ベクター及び／またはディスプレイベクターである。
別の態様では、本開示は、本明細書に記載される核酸またはベクターのいずれかを含む単離された宿主細胞に関する。
別の態様では、本開示は、ＣＤ３３に結合する抗体を生成する方法であって、抗体が生成されるように本明細書に記載される宿主細胞のいずれかを培養することを含む、方法に関する。いくつかの実施形態において、本方法は、細胞によって生成された抗体を回収することを更に含む。
別の態様では、本開示は、本明細書に記載される方法のいずれかによって生成された抗体に関する。
別の態様では、本開示は、本明細書に記載される抗体のいずれか及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。いくつかの実施形態において、本開示は、薬剤の調製のための本明細書に記載される抗体のいずれかの使用に関する。
別の態様では、本開示は、認知症、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、血管性認知症、混合型認知症、タウパチー病、感染症、及びがんからなる群から選択される疾患、障害、または傷害を予防し、そのリスクを低下させ、または治療する方法であって、それを必要とする個体に、治療有効量の本明細書に記載される抗体のいずれかを投与することを含む、方法に関する。いくつかの実施形態において、疾患、障害、または傷害は、がんである。いくつかの実施形態において、がんは、膀胱癌、脳癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、腎細胞癌、腎盂癌、白血病、肺癌、黒色腫、非ホジキンリンパ腫、膵臓癌、前立腺癌、卵巣癌、線維肉腫、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、及び多発性骨髄腫からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、本開示は、認知症、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、血管性認知症、混合型認知症、タウパチー病、感染症、及びがんからなる群から選択される疾患、障害、または傷害を予防し、そのリスクを低下させ、または治療するのに有用な薬剤の調製のための本明細書に記載される抗体のいずれかの使用に関する。いくつかの実施形態において、疾患、障害、または傷害は、がんである。いくつかの実施形態において、がんは、膀胱癌、脳癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、腎細胞癌、腎盂癌、白血病、肺癌、黒色腫、非ホジキンリンパ腫、膵臓癌、前立腺癌、卵巣癌、線維肉腫、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、及び多発性骨髄腫からなる群から選択される。
本明細書に記載される様々な実施形態の特性のうちの１つ、一部、または全てを組み合わせて、本発明の他の実施形態を形成してもよいことを理解されたい。本発明のこれら及び他の態様は、当業者には明らかになるであろう。本発明のこれら及び他の実施形態を、以下の詳細な説明によって更に説明する。
本開示の抗ＣＤ３３抗体が初代ヒト樹状細胞に結合することを示すデータを提示する。 本開示の抗ＣＤ３３抗体がヒト樹状細胞におけるＣＤ３３細胞表面レベルを下方制御することを示すデータを提示する。 本開示の抗ＣＤ３３抗体が初代ヒト樹状細胞に結合することを示すデータを提示する。 本開示の抗ＣＤ３３抗体がヒトＣＤ３３及びカニクイザル（ｃｙｎｏ）ＣＤ３３タンパク質に結合することを示すデータを提示する。 本開示の抗ＣＤ３３抗体がヒト樹状細胞におけるＣＤ３３の細胞表面レベルを下方制御することを示すデータを提示する。 Ａ及びＢは、本開示の抗ＣＤ３３抗体が組み換えヒトＣＤ３３に結合することを示すデータを提示する。 本開示の抗ＣＤ３３抗体が初代ヒト樹状細胞に結合することを示すデータを提示する。 Ａ及びＢは、樹状細胞におけるＣＤ３３の細胞表面レベルの様々な本開示の抗ＣＤ３３抗体による低下を比較するデータを提示する。 本開示の抗ＣＤ３３抗体バリアントが初代ヒト樹状細胞に結合することを示すデータを提示する。 Ａ及びＢは、それぞれ、本開示の抗ＣＤ３３抗体バリアントがヒトＣＤ３３及びカニクイザルＣＤ３３タンパク質に結合することを示すデータを提示する。 本開示の抗ＣＤ３３抗体バリアントが初代ヒト樹状細胞におけるＣＤ３３の細胞表面レベルを低下させることを示すデータを提示する。 Ｆｃバリアントを含む抗ＣＤ３３抗体バリアントが初代ヒト樹状細胞におけるＣＤ３３の細胞表面レベルを低下させることを示すデータを提示する。 Ｆｃバリアントを含む抗ＣＤ３３抗体バリアントが初代ヒト樹状細胞におけるＣＤ３３の細胞表面レベルを低下させることを示すデータを提示する。 Ｆｃバリアントを含む抗ＣＤ３３抗体バリアントが初代ヒト樹状細胞におけるＣＤ３３の細胞表面レベルを低下させることを示すデータを提示する。
本開示は、抗ＣＤ３３抗体（例えば、モノクローナル抗体）；かかる抗体を作製及び使用する方法；かかる抗体を含む医薬組成物；かかる抗体をコードする核酸；ならびにかかる抗体をコードする核酸を含む宿主細胞に関する。
本明細書に記載または参照される技術及び手法は、当業者には一般に熟知されており、従来の方法論、例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ ３ｄ ｅｄｉｔｉｏｎ（２００１）Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ｆ．Ｍ．Ａｕｓｕｂｅｌ，ｅｔ ａｌ．ｅｄｓ．，（２００３）、Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ（Ｐ．Ｓｈｅｐｈｅｒｄ ａｎｄ Ｃ．Ｄｅａｎ，ｅｄｓ．，Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，２０００）に記載されているような広く利用されている方法論を使用して一般的に用いられている。
Ｉ．定義
「ＣＤ３３」または「ＣＤ３３ポリペプチド」という用語は、特記なき限り、本明細書では同義に使用され、本明細書では、霊長類（例えば、ヒト及びカニクイザル）及びげっ歯類（例えば、マウス及びラット）などの哺乳動物を含む、任意の脊椎動物源に由来する任意の天然ＣＤ３３を意味する。いくつかの実施形態において、この用語は、野生型配列と、天然に存在するバリアント配列、例えば、スプライスバリアントまたはアレルバリアントの両方を包含する。いくつかの実施形態において、この用語は、「完全長」のプロセシングされていないＣＤ３３とともに、細胞内でのプロセシングから生じる任意の形態のＣＤ３３を包含する。いくつかの実施形態において、ＣＤ３３は、ヒトＣＤ３３アイソフォーム１（ＮＣＢＩ参照配列：ＮＰ＿００１７６３．３）である。いくつかの実施形態において、例示的なヒトＣＤ３３のアミノ酸配列は、配列番号１である。カニクイザルＣＤ３３のアミノ酸配列は、配列番号２（ＮＣＢＩ参照配列：ＸＰ＿００５５９０１３８．１）である。
「抗ＣＤ３３抗体」、「ＣＤ３３に結合する抗体」、及び「ＣＤ３３に特異的に結合する抗体」という用語は、抗体が診断剤及び／または治療剤としてＣＤ３３を標的とするのに有用となるように十分な親和性でＣＤ３３に結合することができる抗体を意味する。一実施形態において、無関係の非ＣＤ３３ポリペプチドへの抗ＣＤ３３抗体の結合の程度は、例えばラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）によって測定したとき、ＣＤ３３への抗体の結合の約１０％未満である。特定の実施形態において、ＣＤ３３に結合する抗体は、＜１μΜ、＜１００ｎＭ、＜１０ｎＭ、＜１ｎＭ、＜０．１ｎＭ、＜０．０１ｎＭ、または＜０．００１ｎＭ（例えば、１０－８Ｍ以下、例えば１０－８Ｍ～１０－１３Ｍ、例えば、１０－９Ｍ～１０－１３Ｍ）の解離定数（ＫＤ）を有する。特定の実施形態において、抗ＣＤ３３抗体は、異なる種に由来するＣＤ３３間で保存されるＣＤ３３のエピトープに結合する。
抗体の標的分子への結合に関して、特定のポリペプチドまたは特定のポリペプチド標的上のエピトープへの「特異的結合」またはそれに「特異的に結合する」またはそれに「特異的」という用語は、非特異的相互作用とは測定可能な程度に異なる結合を意味する。特異的結合は、例えば、ある分子の結合を対照分子の結合と比較して決定することによって測定することができる。例えば、特異的結合は、標的に類似した対照分子、例えば、過剰量の非標識標的との競合によって決定され得る。この場合、特異的結合は、標識標的のプローブへの結合が過剰量の非標識標的によって競合的に阻害される場合に示される。特定のポリペプチドまたは特定のポリペプチド標的上のエピトープへの「特異的結合」またはそれに「特異的に結合する」またはそれに「特異的」という用語は、本明細書で使用される場合、例えば、標的へのＫＤが約１０－４Ｍ以下、１０－５Ｍ以下、１０－６Ｍ以下、１０－７Ｍ以下、１０－８Ｍ以下、１０－９Ｍ以下、１０－１０Ｍ以下、１０－１１Ｍ以下、１０－１２Ｍ以下である、またはＫＤが１０－４Ｍ～１０－６Ｍもしくは１０－６Ｍ～１０－１０Ｍもしくは１０－７Ｍ～１０－９Ｍの範囲である分子によって表され得る。当業者には理解されるであろうが、親和性及びＫＤ値は逆相関している。抗原に対する高い親和性は、低いＫＤ値によって測定される。一実施形態において、「特異的結合」という用語は、ある分子がいかなる他のポリペプチドまたはポリペプチドエピトープにも実質的に結合することなく特定のポリペプチドまたは特定のポリペプチド上のエピトープに結合するような結合を意味する。
「免疫グロブリン」（Ｉｇ）という用語は、本明細書では「抗体」と同義に使用される。本明細書における「抗体」という用語は、最も広い意味で使用され、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）、例えば少なくとも２つのインタクト抗体から形成されたもの、及び抗体断片（ただし、所望の生物学的活性を呈する場合に限る）を具体的に包含する。
「天然抗体」とは、通常、２つの同一の軽（「Ｌ」）鎖及び２つの同一の重（「Ｈ」）鎖から構成される約１５０，０００ダルトンのヘテロ四量体糖タンパク質である。各軽鎖は、１つのジスルフィド共有結合によって重鎖に結合しているが、ジスルフィド結合の数は、異なる免疫グロブリンアイソタイプの重鎖間で異なる。各重鎖及び軽鎖は、規則的な間隔を置いた鎖内ジスルフィド架橋も有する。各重鎖は、一方の末端に可変ドメイン（ＶＨ）を有し、これにいくつかの定常ドメインが続く。各軽鎖は、一方の末端に可変ドメイン（ＶＬ）を有し、他方の末端に定常ドメインを有する。軽鎖の定常ドメインは重鎖の第１の定常ドメインと並び、軽鎖の可変ドメインは重鎖の可変ドメインと並ぶ。特定のアミノ酸残基は、軽鎖及び重鎖の可変ドメイン間に界面を形成すると考えられている。
異なるクラスの抗体の構造及び特性については、例えば、Ｂａｓｉｃ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，８ｔｈ Ｅｄ．，Ｄａｎｉｅｌ Ｐ．Ｓｔｉｔｅｓ，Ａｂｂａ Ｉ．Ｔｅｒｒ ａｎｄ Ｔｒｉｓｔｒａｍ Ｇ．Ｐａｒｓｌｏｗ（ｅｄｓ．），Ａｐｐｌｅｔｏｎ ＆ Ｌａｎｇｅ，Ｎｏｒｗａｌｋ，ＣＴ，１９９４，ｐａｇｅ ７１ ａｎｄ Ｃｈａｐｔｅｒ ６を参照されたい。
いずれの脊椎動物種由来の軽鎖も、定常ドメインのアミノ酸配列に基づいてカッパ（「κ」）及びラムダ（「λ」）と呼ばれる２つの明確に異なる種類のうちの１つに割り当てることができる。免疫グロブリンは、重鎖の定常ドメイン（ＣＨ）のアミノ酸配列に応じて、異なるクラスまたはアイソタイプに割り当てることができる。免疫グロブリンには、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、及びＩｇＭの５つのクラスがあり、それぞれ、アルファ（「α」）、デルタ（「δ」）、イプシロン（「ε」）、ガンマ（「γ」）、及びミュー（「μ」）と表記される重鎖を有する。γ及びαのクラスは、ＣＨ配列及び機能の比較的わずかな相違に基づいてサブクラス（アイソタイプ）に更に分類され、例えばヒトは、次のサブクラス：ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、及びＩｇＡ２を発現する。異なるクラスの免疫グロブリンのサブユニット構造及び三次元構成は周知であり、例えば、Ａｂｂａｓ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌｕｌａｒ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，４ｔｈ ｅｄ．（Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ Ｃｏ．，２０００）に大まかに記載されている。
本開示の抗ＣＤ３３抗体などの抗体の「可変領域」または「可変ドメイン」は、抗体の重鎖または軽鎖のアミノ末端ドメインを意味する。重鎖及び軽鎖の可変ドメインは、それぞれ、「ＶＨ」及び「ＶＬ」という場合がある。これらのドメインは、一般に、抗体のうち（同じクラスの他の抗体と比べて）可変性が最も高い部分であり、抗原結合部位を含む。
「可変」という用語は、可変ドメインの特定のセグメントの配列が、本開示の抗ＣＤ３３抗体などの抗体間の配列で大幅に異なるという事実に関するものである。可変ドメインは抗原結合を媒介し、特定の抗原に対する特定の抗体の特異性を定義する。しかしながら、可変性は、可変ドメイン全体に均一に分布しているわけではない。むしろ、軽鎖と重鎖の両方の可変ドメイン中の超可変領域（ＨＶＲ）と呼ばれる３つのセグメントに集中している。可変ドメインのうち、より高度に保存された部分は、フレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれる。天然の重鎖及び軽鎖の可変ドメインは各々、４つのＦＲ領域を含み、これらの大部分は、３つのＨＶＲで接続されたβシート構成をとり、これら３つのＨＶＲはループを形成し、このループがβシート構成を接続し、場合によってはその一部を形成している。各鎖内のＨＶＲは、ＦＲ領域によって近接して互いに結び付いており、他方の鎖のＨＶＲとともに、抗体の抗原結合部位の形成に寄与する（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｆｉｆｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ（１９９１）を参照されたい）。定常ドメインは、抗体の抗原への結合に直接関与しないが、抗体依存性細胞毒性における抗体の関与などの様々なエフェクター機能を呈する。
本明細書で使用される「モノクローナル抗体」という用語は、実質的に同種の抗体集団から得られる抗体、例えば本開示の抗ＣＤ３３モノクローナル抗体を意味する。すなわち、その集団に含まれる個々の抗体は、微量で存在し得る可能性のある天然に存在する変異及び／または翻訳後修飾（例えば、異性化、アミド化など）を除き、同一である。モノクローナル抗体は、単一の抗原性部位に対するものであり、高度に特異的である。異なる決定基（エピトープ）に対する異なる抗体を典型的に含むポリクローナル抗体調製物とは対照的に、各モノクローナル抗体は、抗原上の単一の決定基に対するものである。その特異性に加えて、モノクローナル抗体は、ハイブリドーマ培養によって合成され、他の免疫グロブリンが夾雑していないという点で有利である。「モノクローナル」という修飾語は、実質的に同種の抗体集団から得られるという抗体の特徴を示すものであり、いずれかの特定の方法による抗体の生成を必要とするものとして解釈されてはならない。例えば、本開示に従って使用されるモノクローナル抗体は、次の方法、すなわち、ＤＮＡ（複数可）、ウイルス様粒子、ポリペプチド（複数可）、及び／または細胞（複数可）のうちの１つ以上を用いたラット、マウス、ウサギ、モルモット、ハムスター及び／またはニワトリを含むがこれらに限定されない動物の免疫法、ハイブリドーマ法、Ｂ細胞クローニング方法、組み換えＤＮＡ法、ならびにヒト免疫グロブリン遺伝子座またはヒト免疫グロブリン配列をコードする遺伝子の一部または全てを有する動物においてヒト抗体またはヒト様抗体を生成するための技術のうちの１つ以上を含むがこれらに限定されない、種々の技術によって作製することができる。
「完全長抗体」、「インタクト抗体」、または「全抗体」という用語は同義に使用され、抗体断片とは対照的に実質的にインタクトな形態にある本開示の抗ＣＤ３３抗体などの抗体を意味する。具体的には、全抗体は、Ｆｃ領域を含む重鎖及び軽鎖を有するものを含む。定常ドメインは、天然配列の定常ドメイン（例えば、ヒト天然配列の定常ドメイン）であってもよいし、そのアミノ酸配列バリアントであってもよい。場合によっては、インタクト抗体は、１つ以上のエフェクター機能を有し得る。
「抗体断片」とは、インタクト抗体が結合する抗原に結合するインタクト抗体の一部分を含む、インタクト抗体以外の分子を意味する。抗体断片の例としては、Ｆａｂ、Ｆａｂ′、Ｆ（ａｂ′）２及びＦｖ断片；ダイアボディ；線状抗体（米国特許第５６４１８７０号、実施例２；Ｚａｐａｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇ．８（１０）：１０５７－１０６２（１９９５）を参照されたい）；一本鎖抗体分子、及び抗体断片から形成された多重特異性抗体が挙げられる。
本開示の抗ＣＤ３３抗体などの抗体をパパイン消化すると、「Ｆａｂ」断片と呼ばれる２つの同一の抗原結合性断片と、残りの「Ｆｃ」断片とが生成される。「Ｆｃ」断片とは、容易に結晶化できることを反映した呼称である。Ｆａｂ断片は、軽鎖全体と、それに加えて重鎖の可変領域ドメイン（ＶＨ）と、一方の重鎖の第１の定常ドメイン（ＣＨ１）とからなる。各Ｆａｂ断片は、抗原結合に関しては一価であり、すなわち、単一の抗原結合部位を有する。抗体をペプシン処理すると、単一の大きなＦ（ａｂ′）２断片が得られる。この断片は、異なる抗原結合活性を有する２つのジスルフィド結合したＦａｂ断片にほぼ対応し、依然として抗原を架橋することができる。Ｆａｂ′断片は、ＣＨ１ドメインのカルボキシ末端に、抗体ヒンジ領域に由来する１つ以上のシステインを含む、いくつかの追加の残基を有する点で、Ｆａｂ断片とは異なる。Ｆａｂ′－ＳＨとは、定常ドメインのシステイン残基（複数可）が遊離チオール基を持つＦａｂ′の本明細書における呼称である。Ｆ（ａｂ′）２抗体断片は、元来、ヒンジシステインを間に有する一対のＦａｂ′断片として生成された。抗体断片の他の化学カップリングも公知である。
Ｆｃ断片は、ジスルフィドによって互いに結び付けられた両重鎖のカルボキシ末端部分を含む。抗体のエフェクター機能はＦｃ領域の配列によって決定される。この領域はまた、特定の細胞型に見出されるＦｃ受容体（ＦｃＲ）によって認識される。
本開示の抗ＣＤ３３抗体などの抗体の「機能性断片」は、インタクト抗体の一部分を含み、これは一般に、インタクト抗体の抗原結合領域もしくは可変領域、または修飾されたＦｃＲ結合能力を保持する、または有する、抗体のＦｃ領域を含む。抗体断片の例としては、線状抗体、一本鎖抗体分子、及び抗体断片から形成された多重特異性抗体が挙げられる。
「ダイアボディ」という用語は、短いリンカー（約５～１０個の残基）をＶＨドメインとＶＬドメインとの間に用い、可変ドメインの鎖内ペアリングではなく鎖間ペアリングが達成されるようにし、それによって二価断片、すなわち２つの抗原結合部位を有する断片が生じるようにｓＦｖ断片（前段落参照）を構築することによって調製された、小さな抗体断片を意味する。二重特異性ダイアボディは、２つの抗体のＶＨドメイン及びＶＬドメインが異なるポリペプチド鎖上に存在している、２つの「交差」ｓＦｖ断片のヘテロ二量体である。
本明細書で使用される場合、「キメラ抗体」とは、本開示のキメラ抗ＣＤ３３抗体などの抗体（免疫グロブリン）であって、重鎖及び／または軽鎖の一部分が、特定の種に由来する抗体または特定の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体中の対応する配列と同一または相同であり、鎖（複数可）の残部が、別の種に由来する抗体または別の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体中の対応する配列と同一または相同である抗体、ならびにかかる抗体の断片（ただし、所望の生物学的活性を呈する場合に限る）を意味する。本明細書における目的のキメラ抗体としては、ＰＲＩＭＡＴＩＺＥＤ（登録商標）抗体が挙げられ、この抗体の抗原結合領域は、例えば、マカクザルを目的の抗原で免疫することによって生成される抗体に由来する。本明細書で使用される場合、「ヒト化抗体」は、「キメラ抗体」のサブセットとして使用される。
非ヒト（例えば、マウス）抗体の「ヒト化」型、例えば本開示の抗ＣＤ３３抗体のヒト化型は、非ヒトＨＶＲ由来のアミノ酸残基及びヒトＦＲ由来のアミノ酸残基を含むキメラ抗体である。特定の実施形態において、ヒト化抗体は、少なくとも１つ、典型的には２つの可変ドメインの実質的に全てを含み、そのＨＶＲ（例えば、ＣＤＲ）の全てまたは実質的に全ては、非ヒト抗体のものに対応し、ＦＲ全てまたは実質的に全ては、ヒト抗体のものに対応する。ヒト化抗体は、場合により、ヒト抗体に由来する抗体定常領域の少なくとも一部分を含み得る。抗体、例えば非ヒト抗体の「ヒト化型」とは、ヒト化を経た抗体を意味する。
「ヒト抗体」とは、ヒトによって生成された本開示の抗ＣＤ３３抗体などの抗体のアミノ酸配列に対応するアミノ酸配列を有し、及び／または本明細書に開示されるヒト抗体を作製するための技術のいずれかを使用して作製された抗体である。このヒト抗体の定義は、非ヒト抗原結合残基を含むヒト化抗体を明確に除外する。ヒト抗体は、ファージディスプレイライブラリ及び酵母ディスプレイライブラリを含む当該技術分野で公知の様々な技術を使用して生成することができる。ヒト抗体は、抗原投与に応答してかかる抗体を生成するように修飾されているが内因性遺伝子座が無効化されているトランスジェニック動物、例えば、免疫化異種マウスに抗原を投与することにより調製することができ、また、ヒトＢ細胞ハイブリドーマ技術によって生成することもできる。
本明細書で使用されるとき、「超可変領域」、「ＨＶＲ」、または「ＨＶ」という用語は、抗体可変ドメイン、例えば本開示の抗ＣＤ３３抗体の抗体可変ドメインのうち、配列に超可変性がある及び／または構造的に定義されたループを形成する領域を意味する。一般に、抗体は、６つのＨＶＲを含み、３つがＶＨにあり（Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３）、３つがＶＬにある（Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３）。天然抗体では、Ｈ３及びＬ３が６つのＨＶＲのうち最も高い多様性を示し、特にＨ３は、優れた特異性を抗体に与えるうえで固有の役割を果たすと考えられている。重鎖のみからなる天然に存在するラクダ科抗体は、軽鎖がない状態で、機能的であり、安定している。
ＨＶＲに関するいくつかの記述が本明細書で使用されており、本明細書に包含される。いくつかの実施形態において、ＨＶＲは、配列可変性に基づくＫａｂａｔによる相補性決定領域（ＣＤＲ）であり得、最も一般的に使用されているものである（Ｋａｂａｔら、上掲）。いくつかの実施形態において、ＨＶＲは、Ｃｈｏｔｈｉａ ＣＤＲであり得る。Ｃｈｏｔｈｉａは、配列可変性ではなく、構造的ループの位置に関するものである（Ｃｈｏｔｈｉａ ａｎｄ Ｌｅｓｋ Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１－９１７（１９８７））。いくつかの実施形態において、ＨＶＲは、ＡｂＭ ＨＶＲであり得る。ＡｂＭ ＨＶＲは、Ｋａｂａｔ ＣＤＲとＣｈｏｔｈｉａ構造的ループとの間の折衷案に相当し、Ｏｘｆｏｒｄ ＭｏｌｅｃｕｌａｒのＡｂＭ抗体モデリングソフトウェアによって使用されている。いくつかの実施形態において、ＨＶＲは、「接触」ＨＶＲであり得る。「接触」ＨＶＲは、利用可能な複合体結晶構造の分析に基づく。これらのＨＶＲの各々の残基を、以下に示す。
Figure 0007586813000001
ＨＶＲは、次の「伸長ＨＶＲ」を含み得る：ＶＬ中、２４～３６または２４～３４（Ｌ１）、４６～５６または５０～５６（Ｌ２）、及び８９～９７または８９～９６（Ｌ３）、ならびにＶＨ中、２６～３５（Ｈ１）、５０～６５または４９～６５（好ましい実施形態）（Ｈ２）、及び９３～１０２、９４～１０２、または９５～１０２（Ｈ３）。可変ドメイン残基は、これらの伸長ＨＶＲの定義の各々に対して、Ｋａｂａｔら（上掲）に従ってナンバリングされる。
「フレームワーク」または「ＦＲ」残基は、本明細書に定義されるＨＶＲ残基以外の可変ドメイン残基である。
本明細書で使用される「アクセプターヒトフレームワーク」は、ヒト免疫グロブリンフレームワークまたはヒトコンセンサスフレームワークに由来するＶＬまたはＶＨフレームワークのアミノ酸配列を含むフレームワークである。ヒト免疫グロブリンフレームワークまたはヒトコンセンサスフレームワークに「由来する」アクセプターヒトフレームワークは、当該フレームワークと同じアミノ酸配列を含んでもよいし、既存のアミノ酸配列変化を含んでもよい。いくつかの実施形態において、既存のアミノ酸変化の数は、１０以下、９以下、８以下、７以下、６以下、５以下、４以下、３以下、または２以下である。既存のアミノ酸変化がＶＨ中に存在する場合、好ましいアミノ酸変化は、位置７１Ｈ、７３Ｈ、及び７８Ｈのうちの３個、２個、または１個のみに生じ、例えば、当該位置のアミノ酸残基は、７１Ａ、７３Ｔ、及び／または７８Ａであり得る。一実施形態において、ＶＬアクセプターヒトフレームワークの配列は、ＶＬヒト免疫グロブリンフレームワーク配列またはヒトコンセンサスフレームワーク配列と同一である。
「ヒトコンセンサスフレームワーク」は、ヒト免疫グロブリンのＶＬ配列またはＶＨフレームワーク配列の選択において最も一般的に生じるアミノ酸残基を表すフレームワークである。一般に、ヒト免疫グロブリンのＶＬ配列またはＶＨ配列の選択は、可変ドメイン配列のサブグループから行われる。一般に、配列のサブグループは、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ（１９９１）にあるようなサブグループである。例として、ＶＬの場合、サブグループは、Ｋａｂａｔら（上掲）にあるようなサブグループカッパＩ、カッパＩＩ、カッパＩＩＩ、またはカッパＩＶであり得る。更に、ＶＨの場合、サブグループは、Ｋａｂａｔら（上掲）にあるようなサブグループＩ、サブグループＩＩ、またはサブグループＩＩＩであり得る。
例えば本開示の抗ＣＤ３３抗体の特定位置における「アミノ酸修飾」は、特定の残基の置換もしくは欠失、または特定の残基に隣接する少なくとも１つのアミノ酸残基の挿入を意味する。特定の残基に「隣接する」挿入とは、その１～２個の残基内への挿入を意味する。挿入は、特定残基のＮ末端側またはＣ末端側であり得る。本明細書において好ましいアミノ酸修飾は、置換である。
「親和性成熟」抗体、例えば本開示の親和性成熟抗ＣＤ３３抗体とは、その１つ以上のＨＶＲに１つ以上の変化を有し、その結果、抗原に対する抗体の親和性が、それらの変化（複数可）を有しない親抗体と比較して向上した抗体である。一実施形態において、親和性成熟抗体は、標的抗原に対してナノモルまたは更にはピコモルの親和性を有する。親和性成熟抗体は、当該技術分野で公知の手法によって生成される。例えば、Ｍａｒｋｓ ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ １０：７７９－７８３（１９９２）は、ＶＨドメインとＶＬドメインのシャッフリングによる親和性成熟について記載している。ＨＶＲ及び／またはフレームワーク残基のランダム変異誘発は、例えば、Ｂａｒｂａｓ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９１：３８０９－３８１３（１９９４）、Ｓｃｈｉｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｇｅｎｅ １６９：１４７－１５５（１９９５）、Ｙｅｌｔｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５５：１９９４－２００４（１９９５）、Ｊａｃｋｓｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５４（７）：３３１０－９（１９９５）、及びＨａｗｋｉｎｓ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２６：８８９－８９６（１９９２）に記載されている。
「Ｆｖ」は、完全な抗原認識部位及び抗原結合部位を含む最小の抗体断片である。この断片は、１つの重鎖及び１つの軽鎖の可変領域ドメインが非共有結合で緊密に会合した二量体からなる。これら２つのドメインの折り畳みにより、抗原結合のためのアミノ酸残基を寄与し、抗原結合特異性を抗体に与える６つの超可変ループ（Ｈ鎖及びＬ鎖から各々３ループ）が生じる。しかしながら、単一の可変ドメイン（または抗原に特異的な３つのＨＶＲだけを含むＦｖの半分）であっても、結合部位全体よりも低い親和性であるにせよ、抗原を認識し結合する能力を有する。
「一本鎖Ｆｖ」は、「ｓＦｖ」または「ｓｃＦｖ」とも略され、結合して単一のポリペプチド鎖になったＶＨ及びＶＬの抗体ドメインを含む抗体断片である。好ましくは、ｓＦｖポリペプチドは、ＶＨドメインとＶＬドメインとの間にポリペプチドリンカーを更に含み、これによりｓＦｖは、抗原結合に望ましい構造を形成することができる。
抗体「エフェクター機能」は、抗体のＦｃ領域（天然配列Ｆｃ領域またはアミノ酸配列バリアントＦｃ領域）に起因する生物学的活性を意味し、抗体アイソタイプによって異なる。
本明細書における「Ｆｃ領域」という用語は、天然配列Ｆｃ領域及びバリアントＦｃ領域を含む、免疫グロブリン重鎖のＣ末端領域を定義するために使用される。免疫グロブリン重鎖のＦｃ領域の境界は多様であり得るが、ヒトＩｇＧ重鎖Ｆｃ領域は通常、Ｃｙｓ２２６位のアミノ酸残基から、またはＰｒｏ２３０から、そのカルボキシル末端まで広がると定義される。Ｆｃ領域のＣ末端リジン（ＥＵナンバリングシステムによると残基４４７）は、例えば、抗体の生成もしくは精製中に、または抗体の重鎖をコードする核酸を組み換え操作することにより、除去され得る。したがって、インタクト抗体の組成物は、全Ｋ４４７残基が除去された抗体集団、Ｋ４４７残基が除去されていない抗体集団、及びＫ４４７残基を有する抗体と有しない抗体との混合物を有する抗体集団を含み得る。本開示の抗体における使用に好適な天然配列Ｆｃ領域には、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３及びＩｇＧ４が含まれる。
「天然配列Ｆｃ領域」は、天然にみられるＦｃ領域のアミノ酸配列と同一のアミノ酸配列を含む。天然配列ヒトＦｃ領域には、天然配列ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域（非Ａ及びＡアロタイプ）、天然配列ヒトＩｇＧ２ Ｆｃ領域、天然配列ヒトＩｇＧ３ Ｆｃ領域、及び天然配列ヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域、ならびにそれらの天然に存在するバリアントが含まれる。
「バリアントＦｃ領域」は、少なくとも１つのアミノ酸修飾、好ましくは１つ以上のアミノ酸置換（複数可）により、天然配列Ｆｃ領域のアミノ酸配列とは異なるアミノ酸配列を含む。好ましくは、バリアントＦｃ領域は、天然配列Ｆｃ領域または親ポリペプチドのＦｃ領域と比較して、天然配列Ｆｃ領域または親ポリペプチドのＦｃ領域内に少なくとも１つのアミノ酸置換、例えば、約１～約１０のアミノ酸置換、好ましくは約１～約５のアミノ酸置換を有する。本明細書におけるバリアントＦｃ領域は、好ましくは、天然配列Ｆｃ領域及び／または親ポリペプチドのＦｃ領域と少なくとも約８０％の相同性、最も好ましくはそれらと少なくとも約９０％の相同性、より好ましくはそれらと少なくとも約９５％の相同性を有する。
「Ｆｃ受容体」または「ＦｃＲ」は、抗体のＦｃ領域に結合する受容体を表す。好ましいＦｃＲは、天然配列ヒトＦｃＲである。更に、好ましいＦｃＲは、ＩｇＧ抗体に結合するもの（ガンマ受容体）であり、ＦｃＲγＩ、ＦｃγＲＩＩ、及びＦｃγＲＩＩＩサブクラスの受容体を含み、これらの受容体のアレルバリアント及び選択的スプライシング形態を含む。ＦｃγＲＩＩ受容体は、ＦｃγＲＩＩＡ（「活性化受容体」）及びＦｃγＲＩＩＢ（「抑制性受容体」）を含み、これらは、同様のアミノ酸配列を有し、主にその細胞質ドメインが異なる。活性化受容体ＦｃγＲＩＩＡは、その細胞質ドメインに免疫受容体活性化チロシンモチーフ（「ＩＴＡＭ」）を含む。抑制性受容体ＦｃγＲＩＩＢは、その細胞質ドメインに免疫受容体抑制性チロシンモチーフ（「ＩＴＩＭ」）を含む。他のＦｃＲは、今後同定されるものを含め、本明細書では「ＦｃＲ」という用語に包含される。ＦｃＲはまた、抗体の血清中半減期を延長し得る。
本明細書で使用される場合、ペプチド、ポリペプチド、または抗体配列に関する「アミノ酸配列同一性パーセント（％）」及び「相同性」は、配列をアラインし、必要に応じてギャップを導入して、最大の配列同一性パーセントを達成した後に、いかなる保存的置換も配列同一性の一部とみなさずに、特定のペプチドまたはポリペプチド配列中のアミノ酸残基と同一である、候補配列中のアミノ酸残基の割合を意味する。アミノ酸配列同一性パーセントを決定するためのアラインメントは、当該技術分野の技術範囲内にある様々な方法で、例えば、ＢＬＡＳＴ、ＢＬＡＳＴ－２、ＡＬＩＧＮ、またはＭＥＧＡＬＩＧＮ（商標）（ＤＮＡＳＴＡＲ）ソフトウェアなどの公的に利用可能なコンピュータソフトウェアを使用して達成することができる。当業者であれば、比較する配列の完全長にわたって最大のアラインメントを達成するために必要な当該技術分野において公知の任意のアルゴリズムを含め、アラインメントを測定するための適切なパラメータを決定することができる。
「競合する」という用語は、同じエピトープについて競合する抗体（例えば、中和抗体）の文脈で使用される場合、試験される抗体が、共通の抗原（例えば、ＣＤ３３またはその断片）に対する参照分子（例えば、リガンド、または参照抗体）の特異的結合を防止または阻害する（例えば、低減させる）、アッセイにおいて決定される、抗体間の競合を意味する。抗体が別の抗体と競合するかどうかを決定するには、多数の種類の競合結合アッセイ、例えば、固相直接または間接ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）、固相直接または間接酵素イムノアッセイ（ＥＩＡ）、サンドイッチ競合アッセイ（例えば、Ｓｔａｈｌｉ ｅｔ ａｌ．，１９８３，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ ９：２４２－２５３を参照されたい）、固相直接ビオチン－アビジンＥＩＡ（例えば、Ｋｉｒｋｌａｎｄ ｅｔ ａｌ．，１９８６，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３７：３６１４－３６１９を参照されたい）、固相直接標識アッセイ、固相直接標識サンドイッチアッセイ（例えば、Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｌａｎｅ，１９８８，Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｐｒｅｓｓを参照されたい）、１－１２５標識を使用した固相直接標識ＲＩＡ（例えば、Ｍｏｒｅｌ ｅｔ ａｌ．，１９８８，Ｍｏｌｅｃ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２５：７－１５を参照されたい）、固相直接ビオチン－アビジンＥＩＡ（例えば、Ｃｈｅｕｎｇ，ｅｔ ａｌ．，１９９０，Ｖｉｒｏｌｏｇｙ １７６：５４６－５５２を参照されたい）、及び直接標識ＲＩＡ（Ｍｏｌｄｅｎｈａｕｅｒ ｅｔ ａｌ．，１９９０，Ｓｃａｎｄ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３２：７７－８２）を使用することができる。典型的に、かかるアッセイは、固体表面に結合した精製された抗原、またはこれらのいずれかを有する細胞、未標識の試験抗体、及び標識された参照抗体の使用を伴う。競合的阻害は、試験抗体の存在下で固体表面または細胞に結合した標識の量を決定することによって測定される。通常、試験抗体は過剰量で存在する。競合アッセイによって同定される抗体（競合抗体）には、参照抗体と同じエピトープに結合する抗体と、立体障害が生じるのに十分な程度に、参照抗体の結合するエピトープに近い、近接するエピトープに結合する抗体とが含まれる。競合結合を決定する方法に関する更なる詳細をここで提供する。通常、競合抗体が過剰量で存在するとき、競合抗体は、共通の抗原に対する参照抗体の特異的結合を少なくとも２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７．５％、及び／または約１００％阻害する（例えば、低減させる）。
本明細書で使用される場合、ＣＤ３３ポリペプチドと第２のポリペプチドとの間の「相互作用」は、限定するものではないが、タンパク質間相互作用、物理的相互作用、化学的相互作用、結合、共有結合、及びイオン結合を包含する。本明細書で使用される場合、抗体が２つのポリペプチド間の相互作用を中断、低減、または完全に消失させるとき、その抗体は、２つのポリペプチド間の「相互作用を阻害する」。その本開示の抗体が２つのポリペプチドのうちの１つに結合するとき、その抗体は、２つのポリペプチド間の「相互作用を阻害する」。いくつかの実施形態において、相互作用は、少なくとも約２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７．５％、及び／または約１００％阻害され得る。
「エピトープ」という用語には、抗体が結合することのできるあらゆる決定基が含まれる。エピトープは、抗原のうち、その抗原を標的とする抗体が結合する領域であり、抗原がポリペプチドである場合には、抗体に直接接触する特定のアミノ酸を含む。ほとんどの場合、エピトープはポリペプチド上に存在するが、いくつかの事例では、他の種類の分子、例えば核酸上に存在することもある。エピトープ決定基は、化学的に活性な表面分子群、例えばアミノ酸、糖側鎖、ホスホリル基またはスルホニル基を含み得、特定の三次元構造的特徴、及び／または特定の電荷特徴を有し得る。一般に、特定の標的抗原に特異的な抗体は、ポリペプチド及び／または高分子の複合混合物において、標的抗原上のエピトープを優先的に認識する。
「アゴニスト」抗体または「活性化」抗体とは、抗体が抗原に結合した後、抗原の１つ以上の活性または機能を誘導する（例えば、増大させる）抗体である。
「アンタゴニスト」抗体または「遮断」抗体または「阻害」抗体とは、抗体が抗原に結合した後、１つ以上のリガンドに対する抗原の結合を低減させる、阻害する、及び／または消失させる（例えば、減少させる）抗体、及び／または、抗体が抗原に結合した後、抗原の１つ以上の活性または機能を低減させる、阻害する、及び／または消失させる（例えば、減少させる）抗体である。いくつかの実施形態において、アンタゴニスト抗体、または遮断抗体、または阻害抗体は、１つ以上のリガンドへの抗原の結合及び／または抗原の１つ以上の活性もしくは機能を実質的または完全に阻害する。
「単離された」抗体、例えば単離された本開示の抗ＣＤ３３抗体は、その産生環境の成分から（例えば、自然にまたは組み換え的に）同定、分離、及び／または回収されたものである。好ましくは、単離された抗体は、その産生環境に由来する他の全ての夾雑成分と会合していない。その産生環境に由来する夾雑成分、例えば、組み換えトランスフェクト細胞に起因するものなどは、典型的に抗体の研究上、診断上、または治療上の使用を妨げる物質であり、これらには、酵素、ホルモン、及び他のタンパク質性または非タンパク質性の溶質が含まれ得る。好ましい実施形態において、本抗体は、（１）抗体が、例えば、ローリー法によって決定したときに、９５重量％超、いくつかの実施形態では９９重量％超になるまで、（２）スピニングカップ配列決定装置の使用により、少なくとも１５個のＮ末端もしくは内部アミノ酸配列の残基を得るのに十分な程度になるまで、または（３）クマシーブルー染色もしくは好ましくはシルバー染色を使用して、非還元条件もしくは還元条件下でＳＤＳ－ＰＡＧＥによって均質性が得られるまで、精製される。単離された抗体には、組み換えＴ細胞内でのｉｎ ｓｉｔｕ抗体が含まれるが、これは、抗体の天然環境の少なくとも１つの構成成分が存在していないためである。しかしながら、通常、単離されたポリペプチドまたは抗体は、少なくとも１つの精製ステップによって調製される。
本開示の抗ＣＤ３３抗体などの抗体をコードする「単離された」核酸分子は、その核酸分子が生成された環境において通常会合している少なくとも１つの夾雑核酸分子から同定及び分離された核酸分子である。好ましくは、単離された核酸は、産生環境に関連する全ての成分と会合していない。本明細書のポリペプチド及び抗体をコードする単離された核酸分子は、天然にみられる形態または状況とは異なる形態で存在する。したがって、単離された核酸分子は、細胞内に天然に存在する本明細書のポリペプチド及び抗体をコードする核酸とは区別される。
本明細書で使用される「ベクター」という用語は、結合している別の核酸を輸送することができる核酸分子を意味することを意図する。ベクターの一種には「プラスミド」がある。プラスミドは、環状二本鎖ＤＮＡで、追加のＤＮＡセグメントをライゲーションすることができるものを意味する。別の種類のベクターは、ファージベクターである。別の種類のベクターは、ウイルスベクターであり、この場合、追加のＤＮＡセグメントは、ウイルスゲノム中にライゲーションすることができる。特定のベクターは、導入された宿主細胞中で自己複製が可能である（例えば、細菌複製起点を有する細菌ベクター及びエピソーム哺乳動物ベクター）。他のベクター（例えば、非エピソーム哺乳動物ベクター）は、宿主細胞に導入すると、宿主細胞のゲノム中に組み込むことができ、これにより宿主ゲノムとともに複製される。更に、特定のベクターは、作動可能に連結した遺伝子の発現を導くことができる。そのようなベクターは、本明細書において、「組み換え発現ベクター」または単に「発現ベクター」という。一般に、組み換えＤＮＡ技術において利用される発現ベクターは、プラスミドの形態である場合が多い。本明細書において、「プラスミド」及び「ベクター」は、プラスミドがベクターのうちで最も一般的に使用される形態であるため、同義に使用され得る。
「ポリヌクレオチド」または「核酸」は、本明細書では同義に使用され、任意の長さのヌクレオチドの重合体を意味し、ＤＮＡ及びＲＮＡを含む。ヌクレオチドは、デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド、修飾ヌクレオチドもしくは塩基、及び／またはそれらの類似体、あるいはＤＮＡもしくはＲＮＡポリメラーゼによりまたは合成反応により重合体中に組み込まれ得る任意の基質であり得る。
「宿主細胞」は、ポリヌクレオチド挿入物を組み込むためのベクター（複数可）のレシピエントになり得るか、レシピエントになっている個々の細胞または細胞培養物を含む。宿主細胞は、単一の宿主細胞の子孫を含み、その子孫は、自然発生的、偶発的または意図的な変異により、元の親細胞と必ずしも完全に同一でない場合がある（形態学的またはゲノムＤＮＡ相補鎖において）。宿主細胞は、本開示のポリヌクレオチド（複数可）をｉｎ ｖｉｖｏでトランスフェクトした細胞を含む。
本明細書で使用される「担体」には、用いられる投与量及び濃度で、その担体に曝露される細胞または哺乳動物に対して無毒である、薬学的に許容される担体、賦形剤または安定剤が含まれる。
本明細書で使用される場合、「予防する」という用語は、個体における特定の疾患、障害、または病態の発生または再発に対する予防法を提供することを含む。個体は、特定の疾患、障害、もしくは病態にかかりやすく感受性があり得る、またはかかる疾患、障害、もしくは病態を発症するリスクがあり得るが、その疾患、障害、または病態の診断を未だ受けていないものである。
本明細書で使用される場合、特定の疾患、障害、または病態を発症する「リスクがある」個体は、検出可能な疾患または疾患の症状を有していてもいなくてもよく、本明細書に記載される治療方法の前に、検出可能な疾患または疾患の症状を呈していてもいなくてもよい。「リスクがある」とは、個体が１つ以上のリスク因子を有することを意味し、リスク因子は、当該技術分野で公知である特定の疾患、障害、または病態の発症と相関する測定可能なパラメータである。これらのリスク因子のうちの１つ以上を有する個体は、これらのリスク因子のうちの１つ以上を有しない個体と比べ、特定の疾患、障害、または病態を発症する可能性が高い。
本明細書で使用される場合、「治療」という用語は、臨床病理の過程で治療される個体の自然経過を変化させるように設計された臨床的介入を意味する。治療の望ましい効果としては、特定の疾患、障害または病態の進行速度の減少、病的状態の回復または緩和、及び寛解または予後の改善が挙げられる。個体が「治療」に成功するのは、例えば、特定の疾患、障害、または病態に関連する１つ以上の症状が軽減または消失した場合である。
「有効量」は、少なくとも、所望の治療結果または予防結果を達成するために必要な投与量及び期間で、有効な量を意味する。有効量は、１回以上の投与で提供され得る。本明細書における有効量は、個体の病状、年齢、性別及び体重、ならびに個体において所望の応答を引き起こす治療の能力などの因子によって異なり得る。有効量はまた、治療のあらゆる毒性または有害な影響よりも治療上有益な効果が勝るものでもある。予防的使用に関して、有益な結果または望ましい結果には、疾患のリスクの消失もしくは低下、重症度の軽減、または疾患（疾患の生化学的、組織学的及び／または行動学的症状、その合併症、ならびに疾患の発症中に呈示される中間的な病理学的表現型を含む）の発生の遅延などの結果が含まれる。治療的使用に関して、有益な結果または望ましい結果には、疾患に起因する１つ以上の症状の減弱、疾患の罹患者の生活の質の向上、疾患の治療に必要な他の薬の用量の減少、標的化などを介した別の薬の効果の増大、疾患進行の遅延、及び／または生存期間延長などの臨床的結果が含まれる。薬物、化合物または医薬組成物の有効量は、直接的または間接的に、予防的処置または治療的処置を実施するのに十分な量である。臨床的文脈において理解されるように、薬物、化合物、または医薬組成物の有効量は、別の薬物、化合物、または医薬組成物との併用で達成されてもよいし、そうでなくてもよい。したがって、「有効量」は、１つ以上の治療剤を投与するという文脈で考慮されてもよく、また、１つ以上の他の薬剤との併用で望ましい結果が達成され得るまたは達成される場合、単一の薬剤が有効量で与えられるとみなされてもよい。
治療、予防、またはリスク低減を目的とする「個体」は、ヒト、飼育動物及び家畜、ならびに動物園、競技用またはペット用の動物、例えば、イヌ、ウマ、ウサギ、ウシ、ブタ、ハムスター、アレチネズミ、マウス、フェレット、ラット、ネコなどを含む、哺乳動物に分類される任意の動物を意味する。いくつかの実施形態において、個体はヒトである。
本明細書で使用される場合、別の化合物または組成物との「併用」投与は、同時投与及び／または異なる時間での投与を含む。併用投与はまた、合剤としての投与または別個の組成物としての投与を包含し、異なる投与頻度または間隔での投与、及び同じ投与経路または異なる投与経路を使用した投与を含む。いくつかの実施形態において、併用投与とは、同じ治療レジメンの一部としての投与である。
本明細書で使用される「約」という用語は、この技術分野における当業者であれば容易に理解するそれぞれの値の通常の誤差範囲を意味する。本明細書における「約」を付した値またはパラメータへの言及は、その値またはパラメータ自体を対象にした実施形態を含む（かつ記載する）ものである。
本明細書及び添付の特許請求の範囲において使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、文脈が特に明示しない限り、複数形を含む。例えば、「抗体」への言及は、１つの抗体からモル量などの多数の抗体までの言及であり、当業者に公知のその等価物を含むなどということである。
本明細書に記載される本開示の態様及び実施形態は、態様及び実施形態を「含む」、態様及び実施形態「からなる」、ならびに態様及び実施形態「から本質的になる」ことを含むことを理解されたい。
概説
本開示は、部分的には、１つ以上の改善及び／または向上した機能的特徴を（例えば、配列番号３の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号４の配列を含む軽鎖可変領域を有する抗ＣＤ３３抗体と比べて）呈する抗ＣＤ３３抗体（例えば、改善／向上した動態でＣＤ３３の細胞表面レベルを低下させる及び／またはＣＤ３３に結合する抗体を含む）；かかる抗体を作製及び使用する方法；かかる抗体を含む医薬組成物；かかる抗体をコードする核酸；ならびにかかる抗体をコードする核酸を含む宿主細胞に関する。
いくつかの実施形態において、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、抗体がＣＤ３３と１つ以上の天然グリカンリガンドとの間の相互作用を阻害する能力に少なくとも部分的に起因する１つ以上の活性を有する。いくつかの実施形態において、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、ＣＤ３３の分解、下方制御、切断、受容体脱感作、及び／またはリソソーム標的化を誘導することによって抗体がＣＤ３３の細胞発現（例えば、細胞表面発現）を低減させる能力に少なくとも部分的に起因する１つ以上の活性を有し得る。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ３３抗体は、以下の特性のうちの１つ以上を呈する：ａ）配列番号３の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号４の配列を含む軽鎖可変領域を有する抗ＣＤ３３抗体のものよりも低いヒトＣＤ３３についての解離定数（ＫＤ）を有する；ｂ）初代ヒト樹状細胞などのヒト細胞に結合する；ｃ）配列番号３の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号４の配列を含む軽鎖可変領域を有する抗ＣＤ３３抗体のものよりも低い半数有効濃度（ＥＣ５０）でＣＤ３３の細胞表面レベルを低下させる（例えば、ｉｎ ｖｉｔｒｏで初代ヒト樹状細胞上のＣＤ３３の細胞表面レベルを低下させる）；ｄ）例えば、解離定数（ＫＤ）が表面プラズモン共鳴もしくはＢｉｏＬａｙｅｒ干渉法によって決定される場合、約０．０６１ｎＭ～約０．４０ｎＭの範囲であり得るヒトＣＤ３３についてのＫＤを有する；及び／またはｅ．例えば、半数有効濃度（ＥＣ５０）がフローサイトメトリーによってｉｎ ｖｉｔｒｏで決定される場合、約７８ｐＭ～約４０ｐＭの範囲であり得るＥＣ５０でＣＤ３３の細胞表面レベルを低下させる（例えば、ｉｎ ｖｉｔｒｏで初代ヒト樹状細胞上のＣＤ３３の細胞表面レベルを低下させる）。本明細書に開示されるように、半数有効濃度（ＥＣ５０）は、本開示の抗ＣＤ３３抗体が細胞上または細胞内のＣＤ３３の細胞レベルを、未処理の細胞のものの半分まで低下させる濃度、またはその抗体が細胞上のＣＤ３３に結合する最大半数を達成する濃度を意味する。
有利なことには、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、対照抗ＣＤ３３抗体（例えば、配列番号３の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号４の配列を含む軽鎖可変領域を有する対照抗ＣＤ３３抗体）と比較してより強力に（例えば、低いＥＣ５０で）ＣＤ３３の細胞表面発現（例えば、最大約１．６倍または最大１８倍）を低減させる（例えば、実施例３参照）。更に、有利なことには、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、対照抗ＣＤ３３抗体（例えば、配列番号３の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号４の配列を含む軽鎖可変領域を有する対照抗ＣＤ３３抗体）と比較してより高いＣＤ３３に対する親和性（例えば、最大およそ７倍高い親和性）（例えば、表面プラズモン共鳴によって測定してより低いＫＤ値）を有する。驚くべきことに、ＣＤ３３に対する親和性の増大は、ＣＤ３３の細胞表面発現の低減の能力または効力の増大と必ずしも相関するとは限らない。
本開示の特定の態様は、少なくとも部分的には、細胞上のＣＤ３３の細胞表面レベルを低下させ、１つ以上のＣＤ３３活性（限定するものではないが、例えば、単球、マクロファージ、Ｔ細胞、樹状細胞及び／またはミクログリアの細胞増殖の低減；樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、単球、ミクログリア、Ｍ１ミクログリア、活性化Ｍ１ミクログリア、Ｍ２ミクログリア、マクロファージ、Ｍ１マクロファージ、活性化Ｍ１マクロファージ、及び／またはＭ２マクロファージによって誘導されるＴ細胞増殖の低減；好中球、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、マクロファージ、Ｍ１マクロファージ、活性化Ｍ１マクロファージ、Ｍ２マクロファージ、単球、破骨細胞、Ｔ細胞、ヘルパーＴ細胞、細胞傷害性Ｔ細胞、顆粒球、ミクログリア、Ｍ１ミクログリア、活性化Ｍ１ミクログリア、及び／またはＭ２ミクログリアの生存率低下；好中球、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、マクロファージ、Ｍ１マクロファージ、活性化Ｍ１マクロファージ、Ｍ２マクロファージ、単球、破骨細胞、Ｔ細胞、ヘルパーＴ細胞、細胞傷害性Ｔ細胞、顆粒球、ミクログリア、Ｍ１ミクログリア、活性化Ｍ１ミクログリア、及び／またはＭ２ミクログリアの増殖の減少；好中球、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、マクロファージ、Ｍ１マクロファージ、活性化Ｍ１マクロファージ、Ｍ２マクロファージ、単球、破骨細胞、Ｔ細胞、ヘルパーＴ細胞、細胞傷害性Ｔ細胞、顆粒球、ミクログリア、Ｍ１ミクログリア、活性化Ｍ１ミクログリア、及び／またはＭ２ミクログリアの遊走の阻害；好中球、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、マクロファージ、Ｍ１マクロファージ、活性化Ｍ１マクロファージ、Ｍ２マクロファージ、単球、破骨細胞、Ｔ細胞、ヘルパーＴ細胞、細胞傷害性Ｔ細胞、顆粒球、ミクログリア、Ｍ１ミクログリア、活性化Ｍ１ミクログリア、及び／またはＭ２ミクログリアの１つ以上の機能の低下；単球、マクロファージ、Ｔ細胞、樹状細胞、好中球、及び／またはミクログリアの増殖の低減；単球、マクロファージ、Ｔ細胞、樹状細胞、好中球、及び／またはミクログリアの全体的機能性の低下；膀胱癌、脳癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、腎細胞癌、腎盂癌、白血病、肺癌、黒色腫、非ホジキンリンパ腫、急性骨髄性白血病、膵臓癌、前立腺癌、卵巣癌、線維肉腫、及び甲状腺癌から選択される異なる種類のがんに対する有益な免疫応答の阻害；認知症、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、血管性認知症、混合型認知症、クロイツフェルト・ヤコブ病、正常圧水頭症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、タウパチー病、那須・ハコラ病、脳卒中、急性外傷、慢性外傷、本態性振戦、ベーチェット病、パーキンソン病、レビー小体型認知症、多系統萎縮症、シャイ・ドレーガー症候群、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核神経節変性症、急性散在性脳脊髄炎、肉芽腫症、サルコイドーシス、老人病、痙攣、脊髄傷害、外傷性脳傷害、加齢性黄斑変性症、緑内障、網膜色素変性症、網膜変性、及び多発性硬化症から選択される異なる種類の神経障害に対する有益な免疫応答の阻害；腫瘍細胞上のＣＤ３３リガンドへの結合；樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、単球、ミクログリア、Ｔ細胞、好中球、及び／またはマクロファージ上のＣＤ３３リガンドへの結合；ミクログリア、マクロファージ、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、好中球、Ｔ細胞、ヘルパーＴ細胞、または細胞傷害性Ｔ細胞のうちの１つ以上による腫瘍細胞殺傷の阻害；ミクログリア、マクロファージ、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、好中球、Ｔ細胞、ヘルパーＴ細胞、または細胞傷害性Ｔ細胞のうちの１つ以上の抗腫瘍細胞増殖活性の阻害；ミクログリア、マクロファージ、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、好中球、Ｔ細胞、ヘルパーＴ細胞、または細胞傷害性Ｔ細胞のうちの１つ以上の抗腫瘍細胞転移活性の阻害；ミクログリア、マクロファージ、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、好中球、Ｔ細胞、ヘルパーＴ細胞、または細胞傷害性Ｔ細胞のうちの１つ以上で発現するＣＤ８６などの１つ以上の炎症性受容体の発現の調節；免疫抑制性樹状細胞、免疫抑制性マクロファージ、骨髄由来抑制性細胞、腫瘍関連マクロファージ、免疫抑制性好中球、及び制御性Ｔ細胞のうちの１つ以上の腫瘍への浸潤の増強；腫瘍、末梢血、または他のリンパ系器官における腫瘍促進性骨髄／顆粒球免疫抑制性細胞の数の増大；骨髄由来抑制性細胞腫瘍促進活性の増大；腫瘍殺傷能を有する腫瘍特異的Ｔリンパ球の活性化の低下；腫瘍殺傷能を有する腫瘍特異的Ｔリンパ球の浸潤の減少；腫瘍成長速度の増大；腫瘍再発率の増大；抗腫瘍Ｔ細胞応答を調節する１つ以上の免疫療法（場合により、１つ以上の免疫療法は、ＣＤ４０、ＯＸ４０、ＩＣＯＳ、ＣＤ２８、ＣＤ１３７／４－１ＢＢ、ＣＤ２７、ＧＩＴＲ、ＰＤ－Ｌ１、ＣＴＬＡ４、ＰＤ－Ｌ２、ＰＤ－１、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＨＶＥＭ、ＬＩＧＨＴ、ＢＴＬＡ、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、ＧＡＬ９、ＴＩＭ１、ＴＩＭ３、ＴＩＭ４、Ａ２ＡＲ、ＬＡＧ３、ＤＲ－５、ＣＤ３９、ＣＤ７０、ＴＲＥＭ１、ＴＲＥＭ２、Ｓｉｇｌｅｃ－５、Ｓｉｇｌｅｃ－７、Ｓｉｇｌｅｃ－９、Ｓｉｇｌｅｃ－１１、ＳｉｒｐＡ、ＣＤ４４７、ＣＳＦ－１受容体、及びこれらの任意の組み合わせから選択される１つ以上のタンパク質を標的とする免疫療法である）、または１つ以上の化学療法剤及び／またはがんワクチンの有効性の低下）の低減、中和、防止、または抑制をもたらす改善／向上した能力を含め、１つ以上の改善及び／または向上した機能的特徴を（例えば、配列番号３の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号４の配列を含む軽鎖可変領域を有する抗ＣＤ３３抗体と比べて）呈する抗ＣＤ３３抗体の同定に基づく。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される抗ＣＤ３３抗体によるがんの治療は、（ｉ）腫瘍浸潤性ＣＤ３＋Ｔ細胞の数の増大；（ｉｉ）非腫瘍形成性ＣＤ１４＋骨髄細胞におけるＣＤ３３の細胞レベルの低下（場合により、非腫瘍形成性ＣＤ１４＋骨髄細胞は、腫瘍浸潤性細胞であるか、または場合により、非腫瘍形成性ＣＤ１４＋骨髄細胞は血液中に存在する）；（ｉｉｉ）非腫瘍形成性ＣＤ１４＋骨髄細胞の数の低減（場合により、非腫瘍形成性ＣＤ１４＋骨髄細胞は、腫瘍浸潤性細胞であるか、または場合により、非腫瘍形成性ＣＤ１４＋骨髄細胞は血液中に存在する）；（ｉｖ）１つ以上の細胞におけるＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、Ｂ７－Ｈ７、Ｂ７－Ｈ３、ＣＤ２００Ｒ、ＣＤ１６３、及び／またはＣＤ２０６レベルの低下（場合により、１つ以上の細胞は、非腫瘍形成性骨髄由来抑制性細胞（ＭＤＳＣ）である）；（ｖ）固形腫瘍の腫瘍成長速度の減少；（ｖｉ）腫瘍体積の低減；（ｖｉｉ）１つ以上のＰＤ－１阻害剤の有効性の増大；（ｖｉｉｉ）１つ以上のチェックポイント阻害療法及び／または免疫調節療法の有効性の増大（場合により、１つ以上のチェックポイント阻害療法及び／または免疫調節療法は、ＣＴＬ４、アデノシン経路、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、ＯＸ４０、ＴＩＭ３、ＬＡＧ３、またはこれらの任意の組み合わせのうちの１つ以上を標的とする）；（ｉｘ）１つ以上の化学療法剤の有効性の増大（場合により、化学療法剤のうちの１つ以上は、ゲムシタビン、カペシタビン、アントラサイクリン、ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標））、エピルビシン（Ｅｌｌｅｎｃｅ（登録商標））、タキサン、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））、５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、カルボプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標））、及びこれらの任意の組み合わせである）；（ｘ）非腫瘍形成性骨髄由来抑制性細胞（ＭＤＳＣ）の存在下でのＴ細胞の増殖の増大；（ｘｉ）非腫瘍形成性骨髄由来抑制性細胞（ＭＤＳＣ）の分化、生存、及び／または１つ以上の機能の阻害；ならびに（ｘｉｉ）化学的または放射性毒素にコンジュゲートした場合の固形腫瘍及び関連する血管におけるＣＤ３３発現免疫抑制性非腫瘍形成性骨髄細胞及び／または非腫瘍形成性ＣＤ１４発現細胞の殺傷を行い得る。
いくつかの実施形態において、本開示の骨髄細胞は、限定するものではないが、ＣＤ４５＋ＣＤ１４＋骨髄細胞、ＣＤ１４＋骨髄細胞、及び骨髄由来抑制性細胞（ＭＤＳＣ）を含む。いくつかの実施形態において、本開示の骨髄細胞は、非腫瘍形成性骨髄細胞である。免疫抑制性細胞は、骨髄由来抑制性細胞（ＭＤＳＣ）といわれる場合もある。ヒトの場合、ＭＤＳＣは、次のマーカーの組み合わせのうちの１つによって定義され得る：（１）ＣＤ１４＋ＨＬＡ－ＤＲｌｏｗ／－、（２）ＣＤ１４＋ＩＬ４Ｒα＋、（３）ＣＤ１４＋ＨＬＡ－ＤＲ－ＩＬ４Ｒα＋、（４）ＣＤ３４＋ＣＤ１４＋ＣＤ１１ｂ＋ＣＤ３３＋、（５）ＣＤ１１ｂ＋ＣＤ１４＋ＣＤ３３＋、（６）ＣＤ３３＋ＨＬＡ－ＤＲ－、（７）Ｌｉｎ－ＨＬＡ－ＤＲ－、（８）Ｌｉｎ－ＨＬＡ－ＤＲ－ＣＤ３３＋、（９）Ｌｉｎ－ＨＬＡ－ＤＲ－ＣＤ３３＋ＣＤ１１ｂ＋、（１０）Ｌｉｎ－ＣＤ３３＋ＣＤ１１ｂ＋ＣＤ１５＋、（１１）Ｌｉｎ－ＨＬＡ－ＤＲ－ＣＤ３３＋ＣＤ１１ｂ＋ＣＤ１４－ＣＤ１５＋、（１２）ＣＤ１１ｂ＋ＣＤ１４－ＣＤ３３＋、（１３）ＣＤ１１ｂ＋ＣＤ１４－ＨＬＡ－ＤＲ－ＣＤ３３＋ＣＤ１５＋、（１４）ＣＤ３３＋ＨＬＡ－ＤＲ－ＣＤ１５＋、（１５）ＣＤ１５＋ＩＬ４Ｒα＋、（１６）ＣＤ１１ｂ＋ＣＤ１５＋ＣＤ６６ｂ＋、（１７）ＣＤ１５＋ＦＳＣｌｏｗ ＳＳＣｈｉｇｈ、（１８）ＣＤ１５ｈｉｇｈ ＣＤ３３＋、（１９）ＣＤ１１ｂ＋ＣＤ１４－ＣＤ１５＋、（２０）ＣＤ６６ｂ＋ＳＳＣｈｉｇｈ、及び（２１）ＣＤ１１ｂ＋ＣＤ１５＋（Ｓｏｌｉｔｏ Ｓ ｅｔ ａｌ．Ａｎｎａｌｓ ｏｆ ｔｈｅ ＮＹ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２０１４も参照されたい）。マウスの場合、ＭＤＳＣは、表面マーカーＣＤ４５＋、ＣＤ１１ｂ＋、Ｇｒ１＋、及び／またはＩｌ４Ｒａ＋の発現によって定義され得る。更なる例示的な免疫抑制性単球系列は、ＣＤ４５＋、ＣＤ１１ｂ＋、Ｇｒ１ｌｏｗ；及びＣＤ４５＋、ＣＤ１１ｃ＋である。
ＣＤ３３タンパク質
一態様において、本開示は、本開示のＣＤ３３タンパク質内のエピトープなどの領域と相互作用する、または別様に結合する、単離された（例えば、モノクローナル）抗体などの抗体を提供する。いくつかの実施形態において、本抗体は、（例えば、配列番号３の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号４の配列を含む軽鎖可変領域を有する抗ＣＤ３３抗体と比べて）改善／向上した動態で本開示のＣＤ３３タンパク質内のエピトープなどの領域と相互作用する、または別様に結合する。いくつかの実施形態において、本抗体は、対照抗体のものよりも（例えば、配列番号３の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号４の配列を含む軽鎖可変領域を有する抗ＣＤ３３抗体と比べて）低い半数有効濃度（ＥＣ５０）で、樹状細胞などのヒト細胞上のＣＤ３３タンパク質内のエピトープなどの領域と相互作用する、または別様に結合する。いくつかの実施形態において、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、ＣＤ３３タンパク質に結合し、ＣＤ３３タンパク質に結合した後、１つ以上のＣＤ３３活性、例えば、細胞上のＣＤ３３発現に関連する活性を調節する。したがって、本明細書で使用される場合、本開示のＣＤ３３タンパク質は、限定するものではないが、哺乳動物ＣＤ３３タンパク質、ヒトＣＤ３３タンパク質、マウスＣＤ３３タンパク質、及びラットＣＤ３３タンパク質を含む。
ＣＤ３３は、ＣＤ３３分子、Ｓｉｇｌｅｃ３、Ｓｉｇｌｅｃ－３、ＣＤ３３抗原（Ｇｐ６７）、Ｐ６７、Ｇｐ６７、シアル酸結合Ｉｇ様レクチン３、骨髄細胞表面抗原ＣＤ３３、またはＦＬＪ００３９１と様々に呼ばれている。
ＣＤ３３は、限定するものではないが、マクロファージ、樹状細胞、破骨細胞、単球、及びミクログリアなどの骨髄系細胞で主に発現する免疫グロブリン様受容体である。いくつかの実施形態において、ＣＤ３３は、ＣＤ６４と受容体シグナル伝達複合体を形成する。いくつかの実施形態において、ＣＤ３３シグナル伝達は、ＰＩ３Ｋまたは他の細胞内シグナルの下流阻害をもたらす。骨髄細胞では、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）シグナルが、例えば感染応答という文脈において、ＣＤ３３活性の阻害に重要である。ＴＬＲ、例えばマクロファージ及び樹状細胞において発現するＴＬＲは、病理学的炎症応答においても重要な役割を果たす。
Figure 0007586813000002
Figure 0007586813000003
いくつかの実施形態において、ＣＤ３３は、シグナル配列を含むプレタンパク質である。いくつかの実施形態において、ＣＤ３３は、成熟タンパク質である。いくつかの実施形態において、成熟ＣＤ３３タンパク質は、シグナル配列を含まない。いくつかの実施形態において、成熟ＣＤ３３タンパク質は、細胞上に発現している。いくつかの実施形態において、成熟ＣＤ３３タンパク質は、限定するものではないが、ヒト樹状細胞、ヒトマクロファージ、ヒト単球、ヒト破骨細胞、ヒト好中球、ヒトＴ細胞、ヒトヘルパーＴ細胞、ヒト細胞傷害性Ｔ細胞、ヒト顆粒球、及びヒトミクログリアを含む細胞で、例えば細胞の表面で発現している。本開示の抗ＣＤ３３抗体は、本明細書に開示される任意の細胞上に発現している本開示のＣＤ３３タンパク質のいずれかに結合し得る。
ヒトＣＤ３３などの本開示のＣＤ３３タンパク質は、限定するものではないが、配列番号１のアミノ酸残基１～１７に位置するシグナル配列、配列番号１のアミノ酸残基１９～１３５に位置する細胞外免疫グロブリン様可変型（ＩｇＶ）ドメイン、配列番号１のアミノ酸残基１４５～２２８に位置するＩｇ様Ｃ２型ドメイン、配列番号１のアミノ酸残基２６０～２８２に位置する膜貫通ドメイン、配列番号１のアミノ酸残基３３８～３４３に位置するＩＴＩＭモチーフ１、及び配列番号１のアミノ酸残基３５６～３６１に位置するＩＴＩＭモチーフ２を含むいくつかのドメインを含む。当業者には理解されるであろうが、本開示のドメインの開始残基及び終了残基は、ドメインの決定に使用されるコンピュータモデリングプログラムまたは使用される方法に応じて異なり得る。
本開示の特定の態様は、ヒトＣＤ３３、または限定するものではないが哺乳動物ＣＤ３３タンパク質及び他の種由来のＣＤ３３オーソログを含むそのホモログに結合する抗ＣＤ３３抗体を提供する。いくつかの実施形態において、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、改善／向上した結合動態及び／またはＣＤ３３の細胞レベルの低下などの改善した活性で（例えば、配列番号３の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号４の配列を含む軽鎖可変領域を有する抗ＣＤ３３抗体と比べて）、ヒトＣＤ３３、またはそのホモログに結合する。
したがって、本明細書で使用される場合、本開示の「ＣＤ３３」タンパク質は、限定するものではないが、哺乳動物ＣＤ３３タンパク質、ヒトＣＤ３３タンパク質、霊長類ＣＤ３３タンパク質、マウスＣＤ３３タンパク質、及びラットＣＤ３３タンパク質を含む。更に、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、ヒトＣＤ３３タンパク質、霊長類ＣＤ３３内のエピトープに結合し得る。いくつかの実施形態において、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、ヒトＣＤ３３に特異的に結合し得る。いくつかの実施形態において、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、カニクイザルＣＤ３３に結合し得る。いくつかの実施形態において、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、ヒトＣＤ３３及びカニクイザルＣＤ３３に結合し得る。
いくつかの実施形態において、本開示の抗体は、ｐＨ依存的にＣＤ３３に結合し得る。いくつかの実施形態において、本開示の抗体は、中性ｐＨでＣＤ３３に結合し、ＣＤ３３タンパク質から解離することなく内在化され得る。あるいは、酸性ｐＨで、本開示の抗体は、内在化した後、ＣＤ３３から解離し、次いで、エンドソーム／リソソーム経路によって分解される。特定の実施形態において、抗ＣＤ３３抗体は、５．５～８．０、５．５～７．５、５．５～７．０、５．５～６．５、５．５～６．０、６．０～８．０、６．５～８．０、７．０～８．０、７．５～８．０、６．０～７．５、６．０～７．０、６．５～７．５の範囲のｐＨでＣＤ３３に結合する。特定の実施形態において、抗ＣＤ３３抗体は、６．０未満、５．５未満、５．０未満、４．５未満、４．０未満、３．５未満、３．０未満、２．５未満、または２．０未満のｐＨでＣＤ３３から解離する。
いくつかの実施形態において、本開示の抗体は、本開示の野生型ＣＤ３３タンパク質、その天然に存在するバリアント、及び／またはその疾患バリアントに結合する。
いくつかの実施形態において、本開示の抗体は、ヒトＣＤ３３のバリアントに結合し、このバリアントは、（Ｃ）ヌクレオチドの一塩基多型（ＳＮＰ）ｒｓ３８６５４４４Ｃを含む。いくつかの実施形態において、ＣＤ３３の細胞レベルを低下させる及び／またはＣＤ３３と結合もしくは相互作用する本開示の抗体は、ヒトＣＤ３３のバリアントに結合し、このバリアントは、（Ａ）ヌクレオチドのＳＮＰ ｒｓ３８６５４４４を含む。いくつかの実施形態において、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、ヒトＣＤ３３のバリアントに結合し、このバリアントは、ＳＮＰ ｒｓ３８６５４４４ＡＣまたはｒｓ３８６５４４４ＣＣを含む。
いくつかの実施形態において、ＣＤ３３の細胞レベルを低下させる及び／またはＣＤ３３と結合もしくは相互作用する本開示の抗体は、ヒトＣＤ３３のバリアントに結合し、このバリアントは、ＧＧヌクレオチド、ＡＡヌクレオチド、またはＡＧヌクレオチドのＳＮＰ ｒｓ３５１１２９４０を含む。いくつかの実施形態において、ＣＤ３３の細胞レベルを低下させる及び／またはＣＤ３３と結合もしくは相互作用する本開示の抗体は、ヒトＣＤ３３のバリアントに結合し、このバリアントは、ＣＣ、ＣＴ、またはＴＴ遺伝子型のＳＮＰ ｒｓ１２４５９４１９を含む。特定の実施形態において、対象は、ＧＧヌクレオチド、ＣＧヌクレオチド、またはＣＣヌクレオチドのコーディングＳＮＰ、ｒｓ１８０３についてホモ接合性またはヘテロ接合性を有する。
いくつかの実施形態において、ＣＤ３３の細胞レベルを低下させる及び／またはＣＤ３３と結合もしくは相互作用する本開示の抗体は、限定するものではないが、ヒト樹状細胞、ヒトマクロファージ、ヒト単球、ヒト破骨細胞、ヒト好中球、ヒトＴ細胞、ヒトヘルパーＴ細胞、ヒト細胞傷害性Ｔ細胞、ヒト顆粒球、及びヒトミクログリアを含む細胞の表面上に発現したＣＤ３３タンパク質に結合する。いくつかの実施形態において、ＣＤ３３の細胞レベルを低下させる及び／またはＣＤ３３と結合もしくは相互作用する本開示の抗体は、細胞表面上に発現したＣＤ３３タンパク質に結合し、表面に発現しているＣＤ３３タンパク質に結合した後、本開示の少なくとも１つのＣＤ３３活性を調節する（例えば、誘導または阻害する）。本開示のいくつかの実施形態において、抗ＣＤ３３抗体は、ＣＤ３３タンパク質に特異的に結合する。本開示のいくつかの実施形態において、抗ＣＤ３３抗体は、少なくとも１つの追加のＳｉｇｌｅｃタンパク質に更に結合する。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ３３抗体は、少なくとも１つの追加のＳｉｇｌｅｃタンパク質の１つ以上の活性または少なくとも１つの追加のＳｉｇｌｅｃタンパク質を発現する細胞の１つ以上の活性を調節する。
ＣＤ３３リガンド
本開示のＣＤ３３タンパク質は、１つ以上のＣＤ３３リガンドと相互作用する（例えば、結合する）ことができる。
例示的なＣＤ３３リガンドとしては、限定するものではないが、シアル酸、シアル酸含有糖脂質、シアル酸含有糖タンパク質、α－２，６－結合シアル酸含有糖脂質、α－２，６－結合シアル酸含有糖タンパク質、α－２，３－結合シアル酸含有糖脂質、α－２，３－結合シアル酸含有糖タンパク質、α－１－酸糖タンパク質（ＡＧＰ）、ＣＤ２４タンパク質、ガングリオシド（例えば、シアル酸付加グリカンに結合したセラミドを含む糖脂質）、分泌型ムチン、赤血球上に発現したＣＤ３３リガンド、細菌細胞上に発現したＣＤ３３リガンド、アポトーシス細胞上に発現したＣＤ３３リガンド、腫瘍細胞上に発現したＣＤ３３リガンド、ウイルス上に発現したＣＤ３３リガンド、樹状細胞上に発現したＣＤ３３リガンド、神経細胞上に発現したＣＤ３３リガンド、グリア細胞上に発現したＣＤ３３リガンド、ミクログリア上に発現したＣＤ３３リガンド、アストロサイト上に発現したＣＤ３３リガンド、βアミロイド斑上のＣＤ３３リガンド、タウのもつれ（Ｔａｕ ｔａｎｇｌｅｓ）上のＣＤ３３リガンド、病因タンパク質上のＣＤ３３リガンド、病因ペプチド上のＣＤ３３リガンド、マクロファージ上に発現したＣＤ３３リガンド、ナチュラルキラー細胞上に発現したＣＤ３３リガンド、Ｔ細胞上に発現したＣＤ３３リガンド、ヘルパーＴ細胞上に発現したＣＤ３３リガンド、細胞傷害性Ｔ細胞上に発現したＣＤ３３リガンド、Ｂ細胞上に発現したＣＤ３３リガンド、腫瘍埋没型免疫抑制性樹状細胞上に発現したＣＤ３３リガンド、腫瘍埋没型免疫抑制性マクロファージ上に発現したＣＤ３３リガンド、骨髄由来抑制性細胞上に発現したＣＤ３３リガンド、及び制御性Ｔ細胞上に発現したＣＤ３３リガンドが挙げられる。いくつかの実施形態において、本開示のＣＤ３３リガンドは、ガングリオシドである。ガングリオシドは、概して、共通するラクト－セラミドコア及び１つ以上のシアル酸残基を共有する。
好適なガングリオシドリガンドの更なる例を表Ａに列挙する。概して、ガングリオシドは、１つ以上のシアル酸（例えば、ｎ－アセチル－ノイラミン酸、ＮＡＮＡ）が糖鎖上に結合したスフィンゴ糖脂質から構成される分子である。
Figure 0007586813000004
抗ＣＤ３３抗体
本開示の特定の態様は、１つ以上の改善及び／または向上した機能的特徴を含む抗ＣＤ３３抗体に関する。いくつかの実施形態において、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、参照または対照の抗体（例えば、配列番号３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗ＣＤ３３抗体）と比べて、１つ以上の改善及び／または向上した機能的特徴を含む。いくつかの実施形態において、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、参照または対照の抗ＣＤ３３抗体（例えば、配列番号３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗ＣＤ３３抗体）のものよりも高いＣＤ３３（例えば、ヒトＣＤ３３）に対する親和性を有する。いくつかの実施形態において、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、参照または対照の抗体（例えば、配列番号３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗ＣＤ３３抗体）のものよりも低い半数有効濃度（ＥＣ５０）で、ヒト初代樹状細胞などのヒト細胞に結合する。いくつかの実施形態において、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、参照または対照の抗体（例えば、配列番号３の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号４の配列を含む軽鎖可変領域を含む抗ＣＤ３３抗体）のものよりも低い半数有効濃度（ＥＣ５０）で、ＣＤ３３の細胞レベルを低下させる（例えば、細胞表面レベルを低下させる、または下げる）。
ＣＤ３３の細胞レベルとは、限定するものではないが、ＣＤ３３の細胞表面レベル、ＣＤ３３の細胞内レベル、及びＣＤ３３の総レベルを意味し得る。いくつかの実施形態において、ＣＤ３３の細胞レベルの低下は、ＣＤ３３の細胞表面レベルの低下を含む。いくつかの実施形態において、ＣＤ３３の細胞レベル（例えば、ＣＤ３３の細胞表面レベル）を低下させる本開示の抗ＣＤ３３抗体は、次の特性のうちの１つ以上を有する：（１）１つ以上のＣＤ３３活性を阻害または低減する；（２）ＣＤ３３がそのリガンドの１つ以上に結合することを阻害または低減する能力；（３）ＣＤ３３発現細胞におけるＣＤ３３発現を低減させる能力；（４）ＣＤ３３タンパク質と相互作用する、結合する、またはそれを認識する能力；（５）ＣＤ３３タンパク質と特異的に相互作用または結合する能力；及び（６）本明細書において記載または企図される疾患または障害の任意の態様を治療し、改善し、または予防する能力。
本開示の抗ＣＤ３３抗体は、標的抗原（例えば、ヒトＣＤ３３）に対してナノモルまたは更にはピコモルの親和性を有し得る。特定の実施形態において、抗体の解離定数（ＫＤ）は、約０．００１～約１００ｎＭである。特定の実施形態において、抗体のＫＤは、約０．０１～約１０ｎＭである。特定の実施形態において、抗体のＫＤは、約０．２３～約３．８８ｎＭである。いくつかの実施形態において、抗体のＫＤは、約１００ｎＭ、９０ｎＭ、８０ｎＭ、７０ｎＭ、６０ｎＭ、５０ｎＭ、４０ｎＭ、３０ｎＭ、２０ｎＭ、１０ｎＭ、９．５ｎＭ、９ｎＭ、８．５ｎＭ、８ｎＭ、７．５ｎＭ、７ｎＭ、６．５ｎＭ、６ｎＭ、５．５ｎＭ、５ｎＭ、４．５ｎＭ、４ｎＭ、３．５ｎＭ、３ｎＭ、２．５ｎＭ、２ｎＭ、１．５ｎＭ、１ｎＭ、０．９ｎＭ、０．８ｎＭ、０．７ｎＭ、０．６ｎＭ、０．５ｎＭ、０．４ｎＭ、０．３ｎＭ、０．２ｎＭ、０．１ｎＭ、．０５ｎＭ、．０１ｎＭ、または．００５ｎＭ以下である。いくつかの実施形態において、抗体のＫＤは、約０．４０ｎＭ未満である。いくつかの実施形態において、抗体のＫＤは、約０．３０ｎＭ未満である。いくつかの実施形態において、抗体のＫＤは、約０．２０ｎＭ未満である。いくつかの実施形態において、ＫＤは、約０．１０ｎＭ未満である。いくつかの実施形態において、抗体のＫＤは、約０．０６１ｎＭである。いくつかの実施形態において、抗体のＫＤは、約．００１ｎＭ、．００５ｎＭ、．０１ｎＭ、．０５ｎＭ、０．１ｎＭ、０．２ｎＭ、０．３ｎＭ、０．４ｎＭ、０．５ｎＭ、０．６ｎＭ、０．７ｎＭ、０．８ｎＭ、０．９ｎＭ、１ｎＭ、１．５ｎＭ、２ｎＭ、２．５ｎＭ、３ｎＭ ３．５ｎＭ、４ｎＭ、４．５ｎＭ、５ｎＭ、５．５ｎＭ、６ｎＭ、６．５ｎＭ、７ｎＭ、７．５ｎＭ、８ｎＭ、８．５ｎＭ、９ｎＭ、９．５ｎＭ、１０ｎＭ．２０ｎＭ、３０ｎＭ、４０ｎＭ、５０ｎＭ、６０ｎＭ、７０ｎＭ、８０ｎＭ、または９０ｎＭ以上である。すなわち、抗体のＫＤは、約１００ｎＭ、９０ｎＭ、８０ｎＭ、７０ｎＭ、６０ｎＭ、５０ｎＭ、４０ｎＭ、３０ｎＭ、２０ｎＭ、１０ｎＭ、９．５ｎＭ、９ｎＭ、８．５ｎＭ、８ｎＭ、７．５ｎＭ、７ｎＭ、６．５ｎＭ、６ｎＭ、５．５ｎＭ、５ｎＭ、４．５ｎＭ、４ｎＭ、３．５ｎＭ、３ｎＭ、２．５ｎＭ、２ｎＭ、１．５ｎＭ、１ｎＭ、０．９ｎＭ、０．８ｎＭ、０．７ｎＭ、０．６ｎＭ、０．５ｎＭ、０．４ｎＭ、０．３ｎＭ、０．２ｎＭ、０．１ｎＭ、．０５ｎＭ、．０１ｎＭ、または．００５ｎＭの上限、及び約．００１ｎＭ、．００５ｎＭ、．０１ｎＭ、．０５ｎＭ、０．１ｎＭ、０．２ｎＭ、０．３ｎＭ、０．４ｎＭ、０．５ｎＭ、０．６ｎＭ、０．７ｎＭ、０．８ｎＭ、０．９ｎＭ、１ｎＭ、１．５ｎＭ、２ｎＭ、２．５ｎＭ、３ｎＭ、３．５ｎＭ、４ｎＭ、４．５ｎＭ、５ｎＭ、５．５ｎＭ、６ｎＭ、６．５ｎＭ、７ｎＭ、７．５ｎＭ、８ｎＭ、８．５ｎＭ、９ｎＭ、９．５ｎＭ、１０ｎＭ．２０ｎＭ、３０ｎＭ、４０ｎＭ、５０ｎＭ、６０ｎＭ、７０ｎＭ、８０ｎＭ、または９０ｎＭの独立して選択される下限を有する親和性の範囲であって、下限が上限未満である範囲のいずれかであり得る。いくつかの実施形態において、抗体のＫＤは、約１０ｎＭ、約９ｎＭ、約８ｎＭ、約７ｎＭ、約６ｎＭ、約５ｎＭ、約４ｎＭ、約３ｎＭ、約２ｎＭ、約１ｎＭ、約９００ｐＭ、約８００ｐＭ、約７００ｐＭ、約６００ｐＭ、約５００ｐＭ、約４００ｐＭ、約３００ｐＭ、約２００ｐＭ、または約１００ｐＭのいずれかである。抗体の親和性を測定する様々な方法が当該技術分野において公知であり、これには、例えば、表面プラズモン共鳴またはＢｉｏＬａｙｅｒ干渉法を使用することが含まれる（例えば、以下の実施例３参照）。いくつかの実施形態において、ＣＤ３３についてのＫＤは、およそ２５℃の温度で決定される。いくつかの実施形態において、ＣＤ３３についてのＫＤは、およそ４℃の温度で決定される。いくつかの実施形態において、ＫＤは、一価抗体（例えば、Ｆａｂ）または一価形態の完全長抗体を使用して決定される。いくつかの実施形態において、ＫＤは、二価抗体及び単量体組み換えＣＤ３３タンパク質を使用して決定される。
いくつかの実施形態において、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、参照抗ＣＤ３３抗体（例えば、配列番号３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗ＣＤ３３抗体）よりも低いＣＤ３３についての解離定数（ＫＤ）を有する。いくつかの実施形態において、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、標的についての参照抗ＣＤ３３抗体（例えば、配列番号３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗ＣＤ３３抗体）のＫＤよりも少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９９％低い標的（例えば、ヒトＣＤ３３）についてのＫＤを有する。いくつかの実施形態において、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、標的についての参照抗ＣＤ３３抗体（例えば、配列番号３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗ＣＤ３３抗体）のＫＤよりも少なくとも約１倍、少なくとも約１．１倍、少なくとも約１．５倍、少なくとも約２倍、少なくとも約３倍、少なくとも約４倍、少なくとも約５倍、少なくとも約６倍、少なくとも約７倍、少なくとも約８倍、少なくとも約９倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約１２．５倍、少なくとも約１５倍、少なくとも約１７．５倍、少なくとも約２０倍、少なくとも約２２．５倍、少なくとも約２５倍、少なくとも約２７．５倍、少なくとも約３０倍、少なくとも約５０倍、または少なくとも約１００倍低い標的（例えば、ヒトＣＤ３３）についてのＫＤを有する。いくつかの実施形態において、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、配列番号３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する抗ＣＤ３３抗体よりも少なくとも７倍高いヒトＣＤ３３についてのＫＤを有する。いくつかの実施形態において、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、配列番号３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する抗ＣＤ３３抗体よりも少なくとも１．８倍高いヒトＣＤ３３についてのＫＤを有する。いくつかの実施形態において、親和性は、表面プラズモン共鳴によって測定される。いくつかの実施形態において、親和性は、およそ２５℃の温度で測定される。いくつかの実施形態において、親和性は、およそ４℃の温度で測定される。いくつかの実施形態において、親和性は、以下の実施例に記載されるような実験的アプローチを使用して測定される。
本開示の抗ＣＤ３３抗体は、ピコモル範囲の半数有効濃度（ＥＣ５０）（例えば、初代ヒト樹状細胞を使用してｉｎ ｖｉｔｒｏで測定した場合）でＣＤ３３の細胞レベル（例えば、細胞表面レベル）を低下させ得る。特定の実施形態において、抗体のＥＣ５０は、約０．１～約５００ｐＭである。特定の実施形態において、抗体のＥＣ５０は、約１～約２５０ｐＭである。特定の実施形態において、抗体のＥＣ５０は、約２７ｐＭ～約４０ｐＭである。特定の実施形態において、抗体のＥＣ５０は、約７８ｐＭ～約４０ｐＭである。いくつかの実施形態において、抗体のＥＣ５０は、約５００ｐＭ、４００ｐＭ、３００ｐＭ、２５０ｐＭ、２２５ｐＭ、２００ｐＭ、１７５ｐＭ、１５０ｐＭ、１２５ｐＭ、１００ｐＭ、７５ｐＭ、５０ｐＭ、２５ｐＭ、１０ｐＭ、１ｐＭ、または０．５ｐＭ以下である。いくつかの実施形態において、抗体のＥＣ５０は、約７４．３ｐＭ未満である。いくつかの実施形態において、抗体のＥＣ５０は、約０．１ｐＭ、０．５ｐＭ、１ｐＭ、１０ｐＭ、２５ｐＭ、５０ｐＭ、７５ｐＭ、１００ｐＭ、１２５ｐＭ、１５０ｐＭ、１７５ｐＭ、２００ｐＭ、２２５ｐＭ、２５０ｐＭ、３００ｐＭ、または４００ｐＭ以上である。すなわち、抗体のＥＣ５０は、約５００ｐＭ、４００ｐＭ、３００ｐＭ、２５０ｐＭ、２２５ｐＭ、２００ｐＭ、１７５ｐＭ、１５０ｐＭ、１２５ｐＭ、１００ｐＭ、７５ｐＭ、５０ｐＭ、２５ｐＭ、１０ｐＭ、１ｐＭ、または０．５ｐＭの上限、及び約０．１ｐＭ、０．５ｐＭ、１ｐＭ、１０ｐＭ、２５ｐＭ、５０ｐＭ、７５ｐＭ、１００ｐＭ、１２５ｐＭ、１５０ｐＭ、１７５ｐＭ、２００ｐＭ、２２５ｐＭ、２５０ｐＭ、３００ｐＭ、または４００ｐＭの独立して選択される下限を有する範囲であって、下限が上限未満である範囲のいずれかであり得る。いくつかの実施形態において、抗体のＥＣ５０は、約１ｐＭ、２ｐＭ、３ｐＭ、４ｐＭ、５ｐＭ、６ｐＭ、７ｐＭ、８ｐＭ、９ｐＭ、１０ｐＭ、１５ｐＭ、２０ｐＭ、２５ｐＭ、３０ｐＭ、３５ｐＭ、４０ｐＭ、４５ｐＭ、５０ｐＭ、５５ｐＭ、６０ｐＭ、６５ｐＭ、７０ｐＭ、７５ｐＭ、８０ｐＭ、８５ｐＭ、９０ｐＭ、９５ｐＭ、１００ｐＭ、１０５ｐＭ、１１０ｐＭ、１１５ｐＭ、１２０ｐＭ、１２５ｐＭ、１３０ｐＭ、１３５ｐＭ、１４０ｐＭ、１４５ｐＭ、１５０ｐＭ、１５５ｐＭ、１６０ｐＭ、１６５ｐＭ、１７０ｐＭ、１７５ｐＭ、１８０ｐＭ、１８５ｐＭ、１９０ｐＭ、１９５ｐＭ、または２００ｐＭのいずれかである。抗体のＥＣ５０値を測定する様々な方法が当該技術分野において公知であり、これには、例えば、フローサイトメトリーによるものが含まれる（例えば、以下の実施例３参照）。いくつかの実施形態において、ＥＣ５０は、初代ヒト樹状細胞を使用してｉｎ ｖｉｔｒｏで測定される。いくつかの実施形態において、ＥＣ５０は、初代ヒト単球を使用してｉｎ ｖｉｔｒｏで測定される。いくつかの実施形態において、ＥＣ５０は、初代ヒトマクロファージを使用してｉｎ ｖｉｔｒｏで測定される。いくつかの実施形態において、ＥＣ５０は、ヒトＣＤ３３をトランスフェクトした培養細胞を使用してｉｎ ｖｉｔｒｏで測定される。いくつかの実施形態において、ＥＣ５０は、およそ４℃の温度で測定される。いくつかの実施形態において、ＥＣ５０は、およそ２５℃の温度で測定される。いくつかの実施形態において、ＥＣ５０は、およそ３５℃の温度で測定される。いくつかの実施形態において、ＥＣ５０は、およそ３７℃の温度で測定される。いくつかの実施形態において、ＥＣ５０は、一価抗体（例えば、Ｆａｂ）または一価形態の完全長抗体を使用して決定される。いくつかの実施形態において、ＥＣ５０は、増大したＦｃ受容体結合を示す定常領域を含む抗体を使用して決定される。いくつかの実施形態において、ＥＣ５０は、低減したＦｃ受容体結合を示す定常領域を含む抗体を使用して決定される。
いくつかの実施形態において、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、参照抗ＣＤ３３抗体（例えば、配列番号３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗ＣＤ３３抗体）よりも低いＥＣ５０（例えば、初代ヒト樹状細胞を使用してｉｎ ｖｉｔｒｏで測定した場合）で、ＣＤ３３の細胞レベルを低下させる（例えば、細胞表面レベルを低下させる、または下げる）。いくつかの実施形態において、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、参照抗ＣＤ３３抗体（例えば、配列番号３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗ＣＤ３３抗体）のＥＣ５０よりも少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９９％低いＥＣ５０で、ＣＤ３３の細胞レベルを低下させる（例えば、細胞表面レベルを低下させる、または下げる）。いくつかの実施形態において、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、参照抗ＣＤ３３抗体（例えば、配列番号３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗ＣＤ３３抗体）のＥＣ５０よりも少なくとも約１倍、少なくとも約１．１倍、少なくとも約１．５倍、少なくとも約２倍、少なくとも約３倍、少なくとも約４倍、少なくとも約５倍、少なくとも約６倍、少なくとも約７倍、少なくとも約８倍、少なくとも約９倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約１２．５倍、少なくとも約１５倍、少なくとも約１７．５倍、少なくとも約２０倍、少なくとも約２２．５倍、少なくとも約２５倍、少なくとも約２７．５倍、少なくとも約３０倍、少なくとも約５０倍、または少なくとも約１００倍低いＥＣ５０で、ＣＤ３３の細胞レベルを低下させる（例えば、細胞表面レベルを低下させる、または下げる）。いくつかの実施形態において、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、配列番号３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する抗ＣＤ３３抗体よりも少なくとも１．２倍～１．６倍または１．１倍～１．６倍低いＥＣ５０を有する。いくつかの実施形態において、ＥＣ５０は、初代ヒト樹状細胞を使用してｉｎ ｖｉｔｒｏで測定される。いくつかの実施形態において、ＥＣ５０は、初代ヒト単球を使用してｉｎ ｖｉｔｒｏで測定される。いくつかの実施形態において、ＥＣ５０は、初代ヒトマクロファージを使用してｉｎ ｖｉｔｒｏで測定される。いくつかの実施形態において、ＥＣ５０は、ヒトＣＤ３３をトランスフェクトした培養細胞を使用してｉｎ ｖｉｔｒｏで測定される。いくつかの実施形態において、ＥＣ５０は、フローサイトメトリーによって測定される。いくつかの実施形態において、ＥＣ５０は、およそ２５℃の温度で測定される。いくつかの実施形態において、ＥＣ５０は、およそ３５℃の温度で測定される。いくつかの実施形態において、ＥＣ５０は、およそ３７℃の温度で測定される。いくつかの実施形態において、ＥＣ５０は、増大したＦｃ受容体結合を示す定常領域を含む抗体を使用して決定される。いくつかの実施形態において、ＥＣ５０は、低減したＦｃ受容体結合を示す定常領域を含む抗体を使用して決定される。いくつかの実施形態において、ＥＣ５０は、以下の実施例３に記載されるような実験的アプローチを使用して測定される。
本明細書に記載されるまたは当該技術分野で公知である任意のｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞ベースアッセイまたは好適なｉｎ ｖｉｖｏモデルが、ＣＤ３３と１つ以上のＣＤ３３リガンドとの間の相互作用（例えば、結合）の阻害を測定するために使用され得る。いくつかの実施形態において、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、ＣＤ３３と１つ以上のＣＤ３３リガンドとの間の相互作用（例えば、結合）を、本明細書に記載されるまたは当該技術分野で公知である任意のｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイまたは細胞ベース培養アッセイを利用して飽和抗体濃度で少なくとも２１％、少なくとも２２％、少なくとも２３％、少なくとも２４％、少なくとも２５％、少なくとも２６％、少なくとも２７％、少なくとも２８％、少なくとも２９％、少なくとも３０％、少なくとも３１％、少なくとも３２％、少なくとも３３％、少なくとも３４％、少なくとも３５％、少なくとも３６％、少なくとも３７％、少なくとも３８％、少なくとも３９％、少なくとも４０％、少なくとも４１％、少なくとも４２％、少なくとも４３％、少なくとも４４％、少なくとも４５％、少なくとも４６％、少なくとも４７％、少なくとも４８％、少なくとも４９％、少なくとも５０％、少なくとも５１％、少なくとも５２％、少なくとも５３％、少なくとも５４％、少なくとも５５％、少なくとも５６％、少なくとも５７％、少なくとも５８％、少なくとも５９％、少なくとも６０％、少なくとも６１％、少なくとも６２％、少なくとも６３％、少なくとも６４％、少なくとも６５％、少なくとも６６％、少なくとも６７％、少なくとも６８％、少なくとも６９％、少なくとも７０％、少なくとも７１％、少なくとも７２％、少なくとも７３％、少なくとも７４％、少なくとも７５％、少なくとも７６％、少なくとも７７％、少なくとも７８％、少なくとも７９％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、またはそれ以上阻害する。
いくつかの実施形態において、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、ＣＤ３３の細胞表面クラスター化を阻害する。いくつかの実施形態において、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、限定するものではないが、ＬＣＫ及びＦＹＮなどのＳｒｃファミリーチロシンキナーゼによるＴｙｒ－３４０及びＴｙｒ－３５８のリン酸化；チロシン特異的タンパク質ホスファターゼＳＨＰ１及びＳＨＰ２の動員及び結合；Ｄｙｎａｍｉｎｉ－１のグアニンヌクレオチド交換因子として作用するＰＬＣ－γ１の動員及び結合；ＳＨ２－ドメイン含有タンパク質（例えば、Ｃｒｋｌ）の動員及び結合；脾臓チロシンキナーゼＳｙｋの動員及び結合；ＳＨ３－ＳＨ２－ＳＨ３成長因子受容体結合タンパク質２（Ｇｒｂ２）の動員及び結合；複数のＳＨ２含有タンパク質の動員及び結合；タンパク質キナーゼＣによるＳｅｒ－３０７及びＳｅｒ－３４２のリン酸化；単球、マクロファージ、Ｔ細胞、樹状細胞好中球、及び／またはミクログリアにおける１つ以上の抗炎症性サイトカインＩＬ－４、ＩＬ－１０、ＩＬ－１３、ＩＬ－３５、ＩＬ－１６、ＴＧＦ－β、ＩＬ－１Ｒａ、Ｇ－ＣＳＦ、及びＴＮＦ、ＩＦＮ－β１ａ、ＩＦＮ－β１ｂ、またはＩＬ－６の可溶性受容体の発現の調節；細胞内カルシウム動員の減少；単球、マクロファージ、Ｔ細胞、樹状細胞、好中球、及び／またはミクログリアにおける１つ以上の炎症誘発性サイトカインＩＦＮ－ａ４、ＩＦＮ－ｂ、ＩＬ－１β、ＴＮＦ－α、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＣＲＰ、ＩＬ－２０ファミリーメンバー、ＬＩＦ、ＩＦＮ－γ、ＯＳＭ、ＣＮＴＦ、ＧＭ－ＣＳＦ、ＩＬ－１１、ＩＬ－１２、ＩＬ－１７、ＩＬ－１８、ＩＬ－２３、ＣＸＣＬ１０、ＩＬ－３３、ＣＲＰ、ＩＬ－３３、ＭＣＰ－１、及びＭＩＰ－１－βの発現の調節；Ｃ１ｑａ、Ｃ１ｑＢ、Ｃ１ｑＣ、Ｃ１ｓ、Ｃ１Ｒ、Ｃ４、Ｃ２、Ｃ３、ＩＴＧＢ２、ＨＭＯＸ１、ＬＡＴ２、ＣＡＳＰ１、ＣＳＴＡ、ＶＳＩＧ４、ＭＳ４Ａ４Ａ、Ｃ３ＡＲ１、ＧＰＸ１、ＴｙｒｏＢＰ、ＡＬＯＸ５ＡＰ、ＩＴＧＡＭ、ＳＬＣ７Ａ７、ＣＤ４、ＩＴＧＡＸ、ＰＹＣＡＲＤ、ＣＤ１４、ＣＤ１６、ＨＬＡ－ＤＲ、及びＣＣＲ２から選択される１つ以上のタンパク質の発現の調節；細胞外シグナル調節キナーゼ（ＥＲＫ）リン酸化の阻害；複数の細胞タンパク質に対するチロシンリン酸化の減少；Ｃ－Ｃケモカイン受容体７（ＣＣＲ７）の発現の調節；ＣＣＬ１９発現細胞及びＣＣＬ２１発現細胞へのミクログリア細胞走化性の阻害；ホスホイノシチド３－キナーゼの活性化；単球、マクロファージ、Ｔ細胞、樹状細胞及び／またはミクログリアの細胞増殖の低減；樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、単球、ミクログリア、Ｍ１ミクログリア、活性化Ｍ１ミクログリア、Ｍ２ミクログリア、マクロファージ、Ｍ１マクロファージ、活性化Ｍ１マクロファージ、及び／またはＭ２マクロファージによって誘導されるＴ細胞増殖の低減；破骨細胞生成の阻害、破骨細胞形成速度の減少、またはその両方；好中球、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、マクロファージ、Ｍ１マクロファージ、活性化Ｍ１マクロファージ、Ｍ２マクロファージ、単球、破骨細胞、Ｔ細胞、ヘルパーＴ細胞、細胞傷害性Ｔ細胞、顆粒球、ミクログリア、Ｍ１ミクログリア、活性化Ｍ１ミクログリア、及び／またはＭ２ミクログリアの生存率低下；好中球、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、マクロファージ、Ｍ１マクロファージ、活性化Ｍ１マクロファージ、Ｍ２マクロファージ、単球、破骨細胞、Ｔ細胞、ヘルパーＴ細胞、細胞傷害性Ｔ細胞、顆粒球、ミクログリア、Ｍ１ミクログリア、活性化Ｍ１ミクログリア、及び／またはＭ２ミクログリアの増殖の減少；好中球、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、マクロファージ、Ｍ１マクロファージ、活性化Ｍ１マクロファージ、Ｍ２マクロファージ、単球、破骨細胞、Ｔ細胞、ヘルパーＴ細胞、細胞傷害性Ｔ細胞、顆粒球、ミクログリア、Ｍ１ミクログリア、活性化Ｍ１ミクログリア、及び／またはＭ２ミクログリアの遊走の阻害；好中球、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、マクロファージ、Ｍ１マクロファージ、活性化Ｍ１マクロファージ、Ｍ２マクロファージ、単球、破骨細胞、Ｔ細胞、ヘルパーＴ細胞、細胞傷害性Ｔ細胞、顆粒球、ミクログリア、Ｍ１ミクログリア、活性化Ｍ１ミクログリア、及び／またはＭ２ミクログリアの１つ以上の機能の低下；好中球、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、マクロファージ、Ｍ１マクロファージ、活性化Ｍ１マクロファージ、Ｍ２マクロファージ、単球、破骨細胞、Ｔ細胞、ヘルパーＴ細胞、細胞傷害性Ｔ細胞、顆粒球、ミクログリア、Ｍ１ミクログリア、活性化Ｍ１ミクログリア、及び／またはＭ２ミクログリアの成熟の阻害；単球、マクロファージ、Ｔ細胞、樹状細胞、好中球、及び／またはミクログリアの細胞死及びアポトーシスの増大；単球、マクロファージ、Ｔ細胞、樹状細胞、好中球、及び／またはミクログリアの食作用活性の低減；単球、マクロファージ、Ｔ細胞、樹状細胞、好中球、及び／またはミクログリアの増殖の低減；単球、マクロファージ、Ｔ細胞、樹状細胞、好中球、及び／またはミクログリアの全体的機能性の低下、ＩＴＡＭ含有受容体のリン酸化；ＩＴＡＭシグナル伝達を媒介するシグナル伝達分子のリン酸化；パターン認識受容体の活性化の低下；Ｔｏｌｌ様受容体の活性化の低下；細胞破片及びタンパク質破片のクリアランスの損傷関連の活性化の低下；ＣＤ３３とそのリガンドの１つ以上との間の相互作用；ＣＤ３３とＣＤ６４などの共受容体との間の相互作用；アポトーシス性ニューロンクリアランス、神経組織破片クリアランス、機能不全シナプスクリアランス、非神経組織破片クリアランス、細菌もしくは他の異物クリアランス、病因タンパク質クリアランス、及び腫瘍細胞クリアランスから選択される１つ以上の種類のクリアランスの低下；アポトーシス性ニューロン、神経組織破片、非神経組織破片、細菌、他の異物、病因タンパク質、病因ペプチド、病因核酸、病因脂質、または腫瘍細胞のうちの１つ以上の食作用の阻害；病因核酸のクリアランスの阻害（例えば、病因核酸は、アンチセンスＧＧＣＣＣＣ（Ｇ２Ｃ４）リピート伸長ＲＮＡである）；アミロイドβ、アミロイドβ斑、アミロイド前駆体タンパク質またはその断片、タウ、ＩＡＰＰ、α－シヌクレイン、ＴＤＰ－４３、ＦＵＳタンパク質、Ｃ９ｏｒｆ７２（９番染色体オープンリーディングフレーム７２）、ｃ９ＲＡＮタンパク質、プリオンタンパク質、ＰｒＰＳｃ、ハンチンチン、カルシトニン、スーパーオキシドジスムターゼ、アタキシン、アタキシン１、アタキシン２、アタキシン３、アタキシン７、アタキシン８、アタキシン１０、レビー小体、心房性ナトリウム利尿因子、膵島アミロイドポリペプチド、インスリン、アポリポタンパク質ＡＩ、血清アミロイドＡ、メディン、プロラクチン、トランスサイレチン、リゾチーム、β２ミクログロブリン、ゲルゾリン、ケラトエピテリン、シスタチン、免疫グロブリン軽鎖ＡＬ、Ｓ－ＩＢＭタンパク質、リピート関連非ＡＴＧ（ＲＡＮ）翻訳産物、ジペプチドリピート（ＤＰＲ）ペプチド、グリシン－アラニン（ＧＡ）リピートペプチド、グリシン－プロリン（ＧＰ）リピートペプチド、グリシン－アルギニン（ＧＲ）リピートペプチド、プロリン－アラニン（ＰＡ）リピートペプチド、ユビキチン、及びプロリン－アルギニン（ＰＲ）リピートペプチドから選択される病因タンパク質のクリアランスの活性化；膀胱癌、脳癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、腎細胞癌、腎盂癌、白血病、肺癌、黒色腫、非ホジキンリンパ腫、急性骨髄性白血病、膵臓癌、前立腺癌、卵巣癌、線維肉腫、及び甲状腺癌から選択される異なる種類のがんに対する有益な免疫応答の阻害；認知症、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、血管性認知症、混合型認知症、クロイツフェルト・ヤコブ病、正常圧水頭症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、タウパチー病、那須・ハコラ病、脳卒中、急性外傷、慢性外傷、本態性振戦、ベーチェット病、パーキンソン病、レビー小体型認知症、多系統萎縮症、シャイ・ドレーガー症候群、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核神経節変性症、急性散在性脳脊髄炎、肉芽腫症、サルコイドーシス、老人病、痙攣、脊髄傷害、外傷性脳傷害、加齢性黄斑変性症、緑内障、網膜色素変性症、網膜変性、及び多発性硬化症から選択される異なる種類の神経障害に対する有益な免疫応答の阻害；ループス、急性及び慢性大腸炎、損傷治癒、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、肥満症、マラリア、気道感染症、敗血症、眼感染症、全身感染症、ループス、関節炎、低骨密度、骨粗鬆症、骨形成、大理石骨病、及び骨パジェット病から選択される異なる種類の炎症性障害及び感染性障害に対する有益な免疫応答の阻害；腫瘍細胞上のＣＤ３３リガンドへの結合；樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、単球、ミクログリア、Ｔ細胞、好中球、及び／またはマクロファージ上のＣＤ３３リガンドへの結合；ミクログリア、マクロファージ、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、好中球、Ｔ細胞、ヘルパーＴ細胞、または細胞傷害性Ｔ細胞のうちの１つ以上による腫瘍細胞殺傷の阻害；ミクログリア、マクロファージ、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、好中球、Ｔ細胞、ヘルパーＴ細胞、または細胞傷害性Ｔ細胞のうちの１つ以上の抗腫瘍細胞増殖活性の阻害；ミクログリア、マクロファージ、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、好中球、Ｔ細胞、ヘルパーＴ細胞、または細胞傷害性Ｔ細胞のうちの１つ以上の抗腫瘍細胞転移活性の阻害；免疫抑制性樹状細胞、免疫抑制性マクロファージ、骨髄由来抑制性細胞、腫瘍関連マクロファージ、または制御性Ｔ細胞の促進；ＴＲＥＭ１、ＴＲＥＭ２、ＦｃｇＲ、ＤＡＰ１０、及びＤＡＰ１２などの１つ以上のＩＴＡＭモチーフ含有受容体の阻害；モチーフＤ／Ｅｘ０－２ＹｘｘＬ／ＩＸ６－８ＹｘｘＬ／Ｉ（配列番号１０４）を含む１つ以上の受容体の阻害；病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）を特定する受容体、及び損傷関連分子パターン（ＤＡＭＰ）を特定する受容体などの１つ以上のパターン認識受容体（ＰＲＲ）によるシグナル伝達の阻害；１つ以上のＴｏｌｌ様受容体によるシグナル伝達の阻害；ＪＡＫ－ＳＴＡＴシグナル伝達経路の阻害；活性化Ｂ細胞の核内因子カッパ軽鎖エンハンサー（ＮＦκＢ）の阻害；ＰＬＣγ／ＰＫＣ／カルシウム動員の阻害；ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ、Ｒａｓ／ＭＡＰＫシグナル伝達の阻害；ミクログリア、マクロファージ、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、好中球、Ｔ細胞、ヘルパーＴ細胞、または細胞傷害性Ｔ細胞のうちの１つ以上に発現したＣＤ８６などの１つ以上の炎症性受容体の発現の低減；１つ以上のＣＤ３３依存的遺伝子の発現増大；破壊されたＣＤ３３依存的遺伝子発現の正常化；ならびにＮＦＡＴ転写因子などの１つ以上のＩＴＡＭ依存的遺伝子の発現減少のうちの１つ以上の相殺を含め、ＣＤ３３タンパク質の１つ以上の活性を阻害する。
いくつかの実施形態において、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、限定するものではないが、腫瘍浸潤性ＣＤ３＋Ｔ細胞の数の増大；ＣＤ１４＋骨髄細胞、例えば腫瘍浸潤性ＣＤ１４＋骨髄細胞及び血液中に存在するＣＤ１４＋骨髄細胞におけるＣＤ３３の細胞レベルの低下；ＣＤ１４＋骨髄細胞、例えば腫瘍浸潤性ＣＤ１４＋骨髄細胞及び血液中に存在するＣＤ１４＋骨髄細胞の数の低減；骨髄由来抑制性細胞（ＭＤＳＣ）などの１つ以上の細胞におけるＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、Ｂ７－Ｈ７、Ｂ７－Ｈ３、ＣＤ２００Ｒ、ＣＤ１６３、及び／またはＣＤ２０６レベルの低下；固形腫瘍の腫瘍成長速度の減少；腫瘍体積の低減；１つ以上のＰＤ－１阻害剤の有効性の増大；１つ以上のチェックポイント阻害療法及び／または免疫調節療法、例えばＣＴＬ４、アデノシン経路、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、ＯＸ４０、ＴＩＭ３、ＬＡＧ３、またはこれらの任意の組み合わせのうちの１つ以上を標的とするチェックポイント阻害療法及び／または免疫調節療法の有効性の増大；１つ以上の化学療法剤の有効性の増大（場合により、化学療法剤のうちの１つ以上は、ゲムシタビン、カペシタビン、アントラサイクリン、ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標））、エピルビシン（Ｅｌｌｅｎｃｅ（登録商標））、タキサン、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））、５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、カルボプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標））、オキサリプラチン（Ｅｌｏｔａｘｉｎ（登録商標））、ロイコボリン、テモゾロミド（Ｔｅｍｏｄａｒ（登録商標））、及びこれらの任意の組み合わせである）；骨髄由来抑制性細胞（ＭＤＳＣ）の存在下でのＴ細胞の増殖の増大；骨髄由来抑制性細胞（ＭＤＳＣ）の分化、生存、及び／または１つ以上の機能の阻害；ならびに化学的または放射性毒素にコンジュゲートした場合の固形腫瘍及び関連する血管におけるＣＤ３３発現免疫抑制性非腫瘍形成性骨髄細胞及び／または非腫瘍形成性ＣＤ１４発現細胞の殺傷を含む、ＣＤ３３タンパク質の１つ以上の活性を呈する。
いくつかの実施形態において、抗ＣＤ３３抗体は、本開示のＣＤ３３タンパク質と、１つ以上のＣＤ３３リガンドとの間の相互作用（例えば、結合）を阻害し、ＣＤ３３リガンドは、限定するものではないが、赤血球上に発現したＣＤ３３リガンド、細菌細胞上に発現したＣＤ３３リガンド、アポトーシス細胞上に発現したＣＤ３３リガンド、腫瘍細胞上に発現したＣＤ３３リガンド、ウイルス上に発現したＣＤ３３リガンド、樹状細胞上に発現したＣＤ３３リガンド、神経細胞上に発現したＣＤ３３リガンド、グリア細胞上に発現したＣＤ３３リガンド、ミクログリア上に発現したＣＤ３３リガンド、アストロサイト上に発現したＣＤ３３リガンド、βアミロイド斑上のＣＤ３３リガンド、タウのもつれ上のＣＤ３３リガンド、病因タンパク質上のＣＤ３３リガンド、病因ペプチド上のＣＤ３３リガンド、マクロファージ上に発現したＣＤ３３リガンド、ナチュラルキラー細胞上に発現したＣＤ３３リガンド、Ｔ細胞上に発現したＣＤ３３リガンド、ヘルパーＴ細胞上に発現したＣＤ３３リガンド、細胞傷害性Ｔ細胞上に発現したＣＤ３３リガンド、Ｂ細胞上に発現したＣＤ３３リガンド、腫瘍埋没型免疫抑制性樹状細胞上に発現したＣＤ３３リガンド、腫瘍埋没型免疫抑制性マクロファージ上に発現したＣＤ３３リガンド、骨髄由来抑制性細胞上に発現したＣＤ３３リガンド、制御性Ｔ細胞上に発現したＣＤ３３リガンド、分泌型ムチン、シアル酸、シアル酸含有糖脂質、シアル酸含有糖タンパク質、α－２，６－結合シアル酸含有糖脂質、α－２，６－結合シアル酸含有糖タンパク質、α－２，３－結合シアル酸含有糖脂質、α－２，３－結合シアル酸含有糖タンパク質、α－１－酸糖タンパク質（ＡＧＰ）、ＣＤ２４タンパク質、及びガングリオシドを含む。
いくつかの実施形態において、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、細胞表面上に発現した本開示のＣＤ３３タンパク質に結合し、ネイキッド抗体は、ＣＤ３３タンパク質と１つ以上のＣＤ３３リガンドとの間の相互作用（例えば、結合）を阻害する。いくつかの実施形態において、本ＣＤ３３タンパク質に結合する本開示の抗ＣＤ３３抗体は、ＣＤ３３タンパク質と１つ以上のＣＤ３３リガンドとの間の相互作用（例えば、結合）を、細胞表面上または細胞内部のいずれかで、当該タンパク質と相互作用できるＣＤ３３の有効レベルを下げることによって、阻害する。いくつかの実施形態において、本ＣＤ３３タンパク質に結合する本開示の抗ＣＤ３３抗体は、ＣＤ３３の分解を誘導することによって、ＣＤ３３タンパク質と１つ以上のＣＤ３３リガンドとの間の相互作用（例えば、結合）を阻害する。
本明細書で使用される場合、ＣＤ３３のレベルとは、ＣＤ３３をコードする遺伝子の発現レベル、ＣＤ３３をコードする１つ以上の転写産物の発現レベル、ＣＤ３３タンパク質の発現レベル、及び／または細胞内部及び／または細胞表面上に存在するＣＤ３３タンパク質の量を意味し得る。ＣＤ３３のレベルを決定するには、遺伝子の発現、転写、翻訳、及び／またはタンパク質の存在量もしくは局在化のレベルを測定するための当該技術分野において公知の任意の方法を使用することができる。
更に、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、認知症、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、血管性認知症、混合型認知症、クロイツフェルト・ヤコブ病、正常圧水頭症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、タウパチー病、那須・ハコラ病、脳卒中、急性外傷、慢性外傷、ループス、急性及び慢性大腸炎、関節リウマチ、損傷治癒、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、肥満症、マラリア、本態性振戦、中枢神経ループス、ベーチェット病、パーキンソン病、レビー小体型認知症、多系統萎縮症、シャイ・ドレーガー症候群、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核神経節変性症、急性散在性脳脊髄炎、肉芽腫症、サルコイドーシス、老人病、痙攣、脊髄傷害、外傷性脳傷害、加齢性黄斑変性症、緑内障、網膜色素変性症、網膜変性、気道感染症、敗血症、眼感染症、全身感染症、ループス、関節炎、多発性硬化症、低骨密度、骨粗鬆症、骨形成、大理石骨病、骨パジェット病、膀胱癌、脳癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、腎細胞癌、腎盂癌、白血病、肺癌、黒色腫、非ホジキンリンパ腫、膵臓癌、前立腺癌、卵巣癌、線維肉腫、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、多発性骨髄腫、真性多血症、本態性血小板増加症、原発性もしくは特発性骨髄線維症、原発性もしくは特発性骨髄硬化症、骨髄由来腫瘍、ＣＤ３３を発現する腫瘍、甲状腺癌を含むがん、感染症、ＣＮＳヘルペス、寄生虫感染症、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍｅ感染症、Ｃｒｕｚｉ感染症、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ感染症、Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ ｄｏｎｏｖａｎｉ感染症、Ｂ群Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ感染症、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｊｅｊｕｎｉ感染症、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｄｉｔｉｓ感染症、Ｉ型ＨＩＶ、及び／またはＨａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａを予防し、そのリスクを低下させ、または治療するために使用され得る。いくつかの実施形態において、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、それを必要とする個体において１つ以上の免疫細胞の生存、成熟、機能、遊走、もしくは増殖を誘導もしくは促進するために；またはそれを必要とする個体において制御性Ｔ細胞、腫瘍埋没型免疫抑制性樹状細胞、腫瘍埋没型免疫抑制性マクロファージ、骨髄由来抑制性細胞、腫瘍関連マクロファージ、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）細胞、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）細胞、及び／または慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）細胞の活性、機能、もしくは生存率を低下させるために使用され得る。いくつかの実施形態において、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、モノクローナル抗体である。
いくつかの実施形態において、単離された本開示の抗ＣＤ３３抗体は、ＣＤ３３の細胞レベル（例えば、細胞表面レベル、細胞内レベル、及び／または総レベル）を低下させる。いくつかの実施形態において、単離された本開示の抗ＣＤ３３抗体は、ＣＤ３３の下方制御を誘導する。いくつかの実施形態において、単離された本開示の抗ＣＤ３３抗体は、ＣＤ３３の切断を誘導する。いくつかの実施形態において、単離された本開示の抗ＣＤ３３抗体は、ＣＤ３３の内在化を誘導する。いくつかの実施形態において、単離された本開示の抗ＣＤ３３抗体は、ＣＤ３３のシェディングを誘導する。いくつかの実施形態において、単離された本開示の抗ＣＤ３３抗体は、ＣＤ３３の分解を誘導する。いくつかの実施形態において、単離された本開示の抗ＣＤ３３抗体は、ＣＤ３３の脱感作を誘導する。いくつかの実施形態において、単離された本開示の抗ＣＤ３３抗体は、リガンド模倣体として作用して、ＣＤ３３を一時的に活性化する。いくつかの実施形態において、単離された本開示の抗ＣＤ３３抗体は、リガンド模倣体として作用し、ＣＤ３３の細胞レベルの低下及び／またはＣＤ３３と１つ以上のＣＤ３３リガンドとの間の相互作用（例えば、結合）の阻害を誘導する前にＣＤ３３を一時的に活性化する。いくつかの実施形態において、単離された本開示の抗ＣＤ３３抗体は、リガンド模倣体として作用し、ＣＤ３３の分解を誘導する前にＣＤ３３を一時的に活性化する。いくつかの実施形態において、単離された本開示の抗ＣＤ３３抗体は、リガンド模倣体として作用し、ＣＤ３３の切断を誘導する前にＣＤ３３を一時的に活性化する。いくつかの実施形態において、単離された本開示の抗ＣＤ３３抗体は、リガンド模倣体として作用し、ＣＤ３３の内在化を誘導する前にＣＤ３３を一時的に活性化する。いくつかの実施形態において、単離された本開示の抗ＣＤ３３抗体は、リガンド模倣体として作用し、ＣＤ３３のシェディングを誘導する前にＣＤ３３を一時的に活性化する。いくつかの実施形態において、単離された本開示の抗ＣＤ３３抗体は、リガンド模倣体として作用し、ＣＤ３３発現の下方制御を誘導する前にＣＤ３３を一時的に活性化する。いくつかの実施形態において、単離された本開示の抗ＣＤ３３抗体は、リガンド模倣体として作用し、ＣＤ３３の脱感作を誘導する前にＣＤ３３を一時的に活性化する。
いくつかの実施形態において、単離された本開示の抗ＣＤ３３抗体は、ヒト抗体、ヒト化抗体、二重特異性抗体、モノクローナル抗体、多価抗体、またはキメラ抗体である。かかる抗体の例示的説明は、本開示の随所に見出される。
いくつかの実施形態において、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、ヒトＣＤ３３、またはそのホモログ（限定するものではないが、哺乳動物ＣＤ３３タンパク質を含む）に結合する。いくつかの実施形態において、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、ヒトＣＤ３３に特異的に結合する。いくつかの実施形態において、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、ヒトＣＤ３３に結合し、他の種由来のＣＤ３３オーソログまたはホモログと交差反応しない。いくつかの実施形態において、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、ヒトＣＤ３３に結合するが、カニクイザルＣＤ３３には結合しない。いくつかの実施形態において、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、ヒトＣＤ３３とカニクイザルＣＤ３３の両方に結合する。
いくつかの実施形態において、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、細胞表面上に発現した本開示のＣＤ３３タンパク質に結合し、表面に発現しているＣＤ３３タンパク質に結合した後、本開示の１つ以上のＣＤ３３活性を調節する（例えば、誘導または阻害する）。いくつかの実施形態において、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、不活性抗体である。
抗ＣＤ３３抗体結合領域
いくつかの実施形態において、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、立体構造エピトープに結合し得る。いくつかの実施形態において、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、非連続的ＣＤ３３エピトープに結合し得る。いくつかの実施形態において、非連続的ＣＤ３３エピトープは、２個以上のペプチド、３個以上のペプチド、４個以上のペプチド、５個以上のペプチド、６個以上のペプチド、７個以上のペプチド、８個以上のペプチド、９個以上のペプチド、または１０個以上のペプチドを含む。いくつかの実施形態において、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、１つ以上のペプチドを含むＣＤ３３エピトープに結合し得る。本明細書に開示されるように、ＣＤ３３エピトープは、配列番号１のアミノ酸配列の５個以上、６個以上、７個以上、８個以上、９個以上、１０個以上、１１個以上、１２個以上、１３個以上、１４個以上、１５個以上、１６個以上、１７個以上、１８個以上、１９個以上、もしくは２０個以上のアミノ酸残基、または配列番号１のアミノ酸配列に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質上の５個以上、６個以上、７個以上、８個以上、９個以上、１０個以上、１１個以上、１２個以上、１３個以上、１４個以上、１５個以上、１６個以上、１７個以上、１８個以上、１９個以上、もしくは２０個以上のアミノ酸残基を含む、１つ以上のペプチドを含み得る。
いくつかの実施形態において、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、配列番号３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗ＣＤ３３抗体が結合するＣＤ３３エピトープと同じか、またはそれと重複するヒトＣＤ３３のエピトープに結合する。いくつかの実施形態において、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、配列番号３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗ＣＤ３３抗体が結合するものと本質的に同じＣＤ３３エピトープに結合する。
いくつかの実施形態において、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、配列番号３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗ＣＤ３３抗体の結合を競合的に阻害する。いくつかの実施形態において、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、配列番号３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗ＣＤ３３抗体と、ＣＤ３３（例えばヒトＣＤ３３）への結合について競合する。
いくつかの実施形態において、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、表７、８、９、１０、１１、及び１２に列挙された抗体のいずれかから選択される少なくとも１つの抗体の結合を競合的に阻害する。いくつかの実施形態において、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、６Ｃ７Ｈ１、６Ｃ７Ｈ２、６Ｃ７Ｈ３、６Ｃ７Ｈ４、６Ｃ７Ｈ５、６Ｃ７Ｈ６、６Ｃ７Ｈ７、６Ｃ７Ｈ８、６Ｃ７Ｈ９、６Ｃ７Ｈ１０、６Ｃ７Ｈ１１、６Ｃ７Ｈ１２、６Ｃ７Ｈ１３、６Ｃ７Ｈ１４、６Ｃ７Ｈ１５、６Ｃ７Ｈ１６、６Ｃ７Ｈ１７、６Ｃ７Ｈ１８、６Ｃ７Ｈ１９、６Ｃ７Ｈ２０、６Ｃ７Ｈ２１、６Ｃ７Ｈ２２、６Ｃ７Ｈ２３、６Ｃ７Ｈ２４、６Ｃ７Ｈ２５、６Ｃ７Ｈ２６、６Ｃ７Ｈ２７、６Ｃ７Ｈ２８、６Ｃ７Ｈ２９、６Ｃ７Ｈ３０、６Ｃ７Ｈ３１、６Ｃ７Ｈ３２、６Ｃ７Ｈ３３、６Ｃ７Ｈ３４、６Ｃ７Ｈ３５、６Ｃ７Ｈ３６、６Ｃ７Ｈ３７、６Ｃ７Ｈ３８、６Ｃ７Ｈ３９、６Ｃ７Ｈ４０、６Ｃ７Ｈ４１、６Ｃ７Ｈ４２、６Ｃ７Ｈ４３、６Ｃ７Ｈ４４、６Ｃ７Ｈ４５、６Ｃ７Ｈ４６、６Ｃ７Ｈ４７、６Ｃ７Ｈ４８、６Ｃ７Ｈ４９、６Ｃ７Ｈ５０、６Ｃ７Ｈ５１、６Ｃ７Ｈ５２、６Ｃ７Ｈ５３、及び６Ｃ７Ｈ５４、ならびにこれらの任意の組み合わせから選択される少なくとも１つの抗体の結合を競合的に阻害する。いくつかの実施形態において、本開示の抗ＣＤ３３抗体が、６Ｃ７Ｈ１、６Ｃ７Ｈ２、６Ｃ７Ｈ３、６Ｃ７Ｈ４、６Ｃ７Ｈ５、６Ｃ７Ｈ６、６Ｃ７Ｈ７、６Ｃ７Ｈ８、６Ｃ７Ｈ９、６Ｃ７Ｈ１０、６Ｃ７Ｈ１１、６Ｃ７Ｈ１２、６Ｃ７Ｈ１３、６Ｃ７Ｈ１４、６Ｃ７Ｈ１５、６Ｃ７Ｈ１６、６Ｃ７Ｈ１７、６Ｃ７Ｈ１８、６Ｃ７Ｈ１９、６Ｃ７Ｈ２０、６Ｃ７Ｈ２１、６Ｃ７Ｈ２２、６Ｃ７Ｈ２３、６Ｃ７Ｈ２４、６Ｃ７Ｈ２５、６Ｃ７Ｈ２６、６Ｃ７Ｈ２７、６Ｃ７Ｈ２８、６Ｃ７Ｈ２９、６Ｃ７Ｈ３０、６Ｃ７Ｈ３１、６Ｃ７Ｈ３２、６Ｃ７Ｈ３３、６Ｃ７Ｈ３４、６Ｃ７Ｈ３５、６Ｃ７Ｈ３６、６Ｃ７Ｈ３７、６Ｃ７Ｈ３８、６Ｃ７Ｈ３９、６Ｃ７Ｈ４０、６Ｃ７Ｈ４１、６Ｃ７Ｈ４２、６Ｃ７Ｈ４３、６Ｃ７Ｈ４４、６Ｃ７Ｈ４５、６Ｃ７Ｈ４６、６Ｃ７Ｈ４７、６Ｃ７Ｈ４８、６Ｃ７Ｈ４９、６Ｃ７Ｈ５０、６Ｃ７Ｈ５１、６Ｃ７Ｈ５２、６Ｃ７Ｈ５３、及び６Ｃ７Ｈ５４、ならびにこれらの任意の組み合わせから選択される１つ以上の抗体と、ＣＤ３３への結合について競合するのは、抗ＣＤ３３抗体が、６Ｃ７Ｈ１、６Ｃ７Ｈ２、６Ｃ７Ｈ３、６Ｃ７Ｈ４、６Ｃ７Ｈ５、６Ｃ７Ｈ６、６Ｃ７Ｈ７、６Ｃ７Ｈ８、６Ｃ７Ｈ９、６Ｃ７Ｈ１０、６Ｃ７Ｈ１１、６Ｃ７Ｈ１２、６Ｃ７Ｈ１３、６Ｃ７Ｈ１４、６Ｃ７Ｈ１５、６Ｃ７Ｈ１６、６Ｃ７Ｈ１７、６Ｃ７Ｈ１８、６Ｃ７Ｈ１９、６Ｃ７Ｈ２０、６Ｃ７Ｈ２１、６Ｃ７Ｈ２２、６Ｃ７Ｈ２３、６Ｃ７Ｈ２４、６Ｃ７Ｈ２５、６Ｃ７Ｈ２６、６Ｃ７Ｈ２７、６Ｃ７Ｈ２８、６Ｃ７Ｈ２９、６Ｃ７Ｈ３０、６Ｃ７Ｈ３１、６Ｃ７Ｈ３２、６Ｃ７Ｈ３３、６Ｃ７Ｈ３４、６Ｃ７Ｈ３５、６Ｃ７Ｈ３６、６Ｃ７Ｈ３７、６Ｃ７Ｈ３８、６Ｃ７Ｈ３９、６Ｃ７Ｈ４０、６Ｃ７Ｈ４１、６Ｃ７Ｈ４２、６Ｃ７Ｈ４３、６Ｃ７Ｈ４４、６Ｃ７Ｈ４５、６Ｃ７Ｈ４６、６Ｃ７Ｈ４７、６Ｃ７Ｈ４８、６Ｃ７Ｈ４９、６Ｃ７Ｈ５０、６Ｃ７Ｈ５１、６Ｃ７Ｈ５２、６Ｃ７Ｈ５３、及び６Ｃ７Ｈ５４、ならびにこれらの任意の組み合わせから選択される１つ以上の抗体のＣＤ３３への結合を、抗ＣＤ３３抗体の非存在下でのＣＤ３３への結合と比較して約５０％～１００％の範囲の量で低減させるときである。いくつかの実施形態において、本開示の抗ＣＤ３３抗体が、６Ｃ７Ｈ１、６Ｃ７Ｈ２、６Ｃ７Ｈ３、６Ｃ７Ｈ４、６Ｃ７Ｈ５、６Ｃ７Ｈ６、６Ｃ７Ｈ７、６Ｃ７Ｈ８、６Ｃ７Ｈ９、６Ｃ７Ｈ１０、６Ｃ７Ｈ１１、６Ｃ７Ｈ１２、６Ｃ７Ｈ１３、６Ｃ７Ｈ１４、６Ｃ７Ｈ１５、６Ｃ７Ｈ１６、６Ｃ７Ｈ１７、６Ｃ７Ｈ１８、６Ｃ７Ｈ１９、６Ｃ７Ｈ２０、６Ｃ７Ｈ２１、６Ｃ７Ｈ２２、６Ｃ７Ｈ２３、６Ｃ７Ｈ２４、６Ｃ７Ｈ２５、６Ｃ７Ｈ２６、６Ｃ７Ｈ２７、６Ｃ７Ｈ２８、６Ｃ７Ｈ２９、６Ｃ７Ｈ３０、６Ｃ７Ｈ３１、６Ｃ７Ｈ３２、６Ｃ７Ｈ３３、６Ｃ７Ｈ３４、６Ｃ７Ｈ３５、６Ｃ７Ｈ３６、６Ｃ７Ｈ３７、６Ｃ７Ｈ３８、６Ｃ７Ｈ３９、６Ｃ７Ｈ４０、６Ｃ７Ｈ４１、６Ｃ７Ｈ４２、６Ｃ７Ｈ４３、６Ｃ７Ｈ４４、６Ｃ７Ｈ４５、６Ｃ７Ｈ４６、６Ｃ７Ｈ４７、６Ｃ７Ｈ４８、６Ｃ７Ｈ４９、６Ｃ７Ｈ５０、６Ｃ７Ｈ５１、６Ｃ７Ｈ５２、６Ｃ７Ｈ５３、及び６Ｃ７Ｈ５４、ならびにこれらの任意の組み合わせから選択される１つ以上の抗体と、ＣＤ３３への結合について競合するのは、抗ＣＤ３３抗体が、６Ｃ７Ｈ１、６Ｃ７Ｈ２、６Ｃ７Ｈ３、６Ｃ７Ｈ４、６Ｃ７Ｈ５、６Ｃ７Ｈ６、６Ｃ７Ｈ７、６Ｃ７Ｈ８、６Ｃ７Ｈ９、６Ｃ７Ｈ１０、６Ｃ７Ｈ１１、６Ｃ７Ｈ１２、６Ｃ７Ｈ１３、６Ｃ７Ｈ１４、６Ｃ７Ｈ１５、６Ｃ７Ｈ１６、６Ｃ７Ｈ１７、６Ｃ７Ｈ１８、６Ｃ７Ｈ１９、６Ｃ７Ｈ２０、６Ｃ７Ｈ２１、６Ｃ７Ｈ２２、６Ｃ７Ｈ２３、６Ｃ７Ｈ２４、６Ｃ７Ｈ２５、６Ｃ７Ｈ２６、６Ｃ７Ｈ２７、６Ｃ７Ｈ２８、６Ｃ７Ｈ２９、６Ｃ７Ｈ３０、６Ｃ７Ｈ３１、６Ｃ７Ｈ３２、６Ｃ７Ｈ３３、６Ｃ７Ｈ３４、６Ｃ７Ｈ３５、６Ｃ７Ｈ３６、６Ｃ７Ｈ３７、６Ｃ７Ｈ３８、６Ｃ７Ｈ３９、６Ｃ７Ｈ４０、６Ｃ７Ｈ４１、６Ｃ７Ｈ４２、６Ｃ７Ｈ４３、６Ｃ７Ｈ４４、６Ｃ７Ｈ４５、６Ｃ７Ｈ４６、６Ｃ７Ｈ４７、６Ｃ７Ｈ４８、６Ｃ７Ｈ４９、６Ｃ７Ｈ５０、６Ｃ７Ｈ５１、６Ｃ７Ｈ５２、６Ｃ７Ｈ５３、及び６Ｃ７Ｈ５４、ならびにこれらの任意の組み合わせから選択される１つ以上の抗体のＣＤ３３への結合を、抗ＣＤ３３抗体の非存在下でのＣＤ３３への結合と比較して少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または１００％低減させるときである。いくつかの実施形態において、６Ｃ７Ｈ１、６Ｃ７Ｈ２、６Ｃ７Ｈ３、６Ｃ７Ｈ４、６Ｃ７Ｈ５、６Ｃ７Ｈ６、６Ｃ７Ｈ７、６Ｃ７Ｈ８、６Ｃ７Ｈ９、６Ｃ７Ｈ１０、６Ｃ７Ｈ１１、６Ｃ７Ｈ１２、６Ｃ７Ｈ１３、６Ｃ７Ｈ１４、６Ｃ７Ｈ１５、６Ｃ７Ｈ１６、６Ｃ７Ｈ１７、６Ｃ７Ｈ１８、６Ｃ７Ｈ１９、６Ｃ７Ｈ２０、６Ｃ７Ｈ２１、６Ｃ７Ｈ２２、６Ｃ７Ｈ２３、６Ｃ７Ｈ２４、６Ｃ７Ｈ２５、６Ｃ７Ｈ２６、６Ｃ７Ｈ２７、６Ｃ７Ｈ２８、６Ｃ７Ｈ２９、６Ｃ７Ｈ３０、６Ｃ７Ｈ３１、６Ｃ７Ｈ３２、６Ｃ７Ｈ３３、６Ｃ７Ｈ３４、６Ｃ７Ｈ３５、６Ｃ７Ｈ３６、６Ｃ７Ｈ３７、６Ｃ７Ｈ３８、６Ｃ７Ｈ３９、６Ｃ７Ｈ４０、６Ｃ７Ｈ４１、６Ｃ７Ｈ４２、６Ｃ７Ｈ４３、６Ｃ７Ｈ４４、６Ｃ７Ｈ４５、６Ｃ７Ｈ４６、６Ｃ７Ｈ４７、６Ｃ７Ｈ４８、６Ｃ７Ｈ４９、６Ｃ７Ｈ５０、６Ｃ７Ｈ５１、６Ｃ７Ｈ５２、６Ｃ７Ｈ５３、及び６Ｃ７Ｈ５４、ならびにこれらの任意の組み合わせから選択される１つ以上の抗体のＣＤ３３への結合を１００％低減させる本開示の抗ＣＤ３３抗体は、抗ＣＤ３３抗体が、６Ｃ７Ｈ１、６Ｃ７Ｈ２、６Ｃ７Ｈ３、６Ｃ７Ｈ４、６Ｃ７Ｈ５、６Ｃ７Ｈ６、６Ｃ７Ｈ７、６Ｃ７Ｈ８、６Ｃ７Ｈ９、６Ｃ７Ｈ１０、６Ｃ７Ｈ１１、６Ｃ７Ｈ１２、６Ｃ７Ｈ１３、６Ｃ７Ｈ１４、６Ｃ７Ｈ１５、６Ｃ７Ｈ１６、６Ｃ７Ｈ１７、６Ｃ７Ｈ１８、６Ｃ７Ｈ１９、６Ｃ７Ｈ２０、６Ｃ７Ｈ２１、６Ｃ７Ｈ２２、６Ｃ７Ｈ２３、６Ｃ７Ｈ２４、６Ｃ７Ｈ２５、６Ｃ７Ｈ２６、６Ｃ７Ｈ２７、６Ｃ７Ｈ２８、６Ｃ７Ｈ２９、６Ｃ７Ｈ３０、６Ｃ７Ｈ３１、６Ｃ７Ｈ３２、６Ｃ７Ｈ３３、６Ｃ７Ｈ３４、６Ｃ７Ｈ３５、６Ｃ７Ｈ３６、６Ｃ７Ｈ３７、６Ｃ７Ｈ３８、６Ｃ７Ｈ３９、６Ｃ７Ｈ４０、６Ｃ７Ｈ４１、６Ｃ７Ｈ４２、６Ｃ７Ｈ４３、６Ｃ７Ｈ４４、６Ｃ７Ｈ４５、６Ｃ７Ｈ４６、６Ｃ７Ｈ４７、６Ｃ７Ｈ４８、６Ｃ７Ｈ４９、６Ｃ７Ｈ５０、６Ｃ７Ｈ５１、６Ｃ７Ｈ５２、６Ｃ７Ｈ５３、及び６Ｃ７Ｈ５４、ならびにこれらの任意の組み合わせから選択される１つ以上の抗体のＣＤ３３への結合を本質的に完全に遮断することを示す。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ３３抗体と、６Ｃ７Ｈ１、６Ｃ７Ｈ２、６Ｃ７Ｈ３、６Ｃ７Ｈ４、６Ｃ７Ｈ５、６Ｃ７Ｈ６、６Ｃ７Ｈ７、６Ｃ７Ｈ８、６Ｃ７Ｈ９、６Ｃ７Ｈ１０、６Ｃ７Ｈ１１、６Ｃ７Ｈ１２、６Ｃ７Ｈ１３、６Ｃ７Ｈ１４、６Ｃ７Ｈ１５、６Ｃ７Ｈ１６、６Ｃ７Ｈ１７、６Ｃ７Ｈ１８、６Ｃ７Ｈ１９、６Ｃ７Ｈ２０、６Ｃ７Ｈ２１、６Ｃ７Ｈ２２、６Ｃ７Ｈ２３、６Ｃ７Ｈ２４、６Ｃ７Ｈ２５、６Ｃ７Ｈ２６、６Ｃ７Ｈ２７、６Ｃ７Ｈ２８、６Ｃ７Ｈ２９、６Ｃ７Ｈ３０、６Ｃ７Ｈ３１、６Ｃ７Ｈ３２、６Ｃ７Ｈ３３、６Ｃ７Ｈ３４、６Ｃ７Ｈ３５、６Ｃ７Ｈ３６、６Ｃ７Ｈ３７、６Ｃ７Ｈ３８、６Ｃ７Ｈ３９、６Ｃ７Ｈ４０、６Ｃ７Ｈ４１、６Ｃ７Ｈ４２、６Ｃ７Ｈ４３、６Ｃ７Ｈ４４、６Ｃ７Ｈ４５、６Ｃ７Ｈ４６、６Ｃ７Ｈ４７、６Ｃ７Ｈ４８、６Ｃ７Ｈ４９、６Ｃ７Ｈ５０、６Ｃ７Ｈ５１、６Ｃ７Ｈ５２、６Ｃ７Ｈ５３、及び６Ｃ７Ｈ５４、ならびにこれらの任意の組み合わせから選択される１つ以上の抗体とは、抗ＣＤ３３抗体と、６Ｃ７Ｈ１、６Ｃ７Ｈ２、６Ｃ７Ｈ３、６Ｃ７Ｈ４、６Ｃ７Ｈ５、６Ｃ７Ｈ６、６Ｃ７Ｈ７、６Ｃ７Ｈ８、６Ｃ７Ｈ９、６Ｃ７Ｈ１０、６Ｃ７Ｈ１１、６Ｃ７Ｈ１２、６Ｃ７Ｈ１３、６Ｃ７Ｈ１４、６Ｃ７Ｈ１５、６Ｃ７Ｈ１６、６Ｃ７Ｈ１７、６Ｃ７Ｈ１８、６Ｃ７Ｈ１９、６Ｃ７Ｈ２０、６Ｃ７Ｈ２１、６Ｃ７Ｈ２２、６Ｃ７Ｈ２３、６Ｃ７Ｈ２４、６Ｃ７Ｈ２５、６Ｃ７Ｈ２６、６Ｃ７Ｈ２７、６Ｃ７Ｈ２８、６Ｃ７Ｈ２９、６Ｃ７Ｈ３０、６Ｃ７Ｈ３１、６Ｃ７Ｈ３２、６Ｃ７Ｈ３３、６Ｃ７Ｈ３４、６Ｃ７Ｈ３５、６Ｃ７Ｈ３６、６Ｃ７Ｈ３７、６Ｃ７Ｈ３８、６Ｃ７Ｈ３９、６Ｃ７Ｈ４０、６Ｃ７Ｈ４１、６Ｃ７Ｈ４２、６Ｃ７Ｈ４３、６Ｃ７Ｈ４４、６Ｃ７Ｈ４５、６Ｃ７Ｈ４６、６Ｃ７Ｈ４７、６Ｃ７Ｈ４８、６Ｃ７Ｈ４９、６Ｃ７Ｈ５０、６Ｃ７Ｈ５１、６Ｃ７Ｈ５２、６Ｃ７Ｈ５３、及び６Ｃ７Ｈ５４、ならびにこれらの任意の組み合わせから選択される１つ以上の抗体とが、１０：１の比、９：１の比、８：１の比、７：１の比、６：１の比、５：１の比、４：１の比、３：１の比、２：１の比、１：１の比、０．７５：１の比、０．５：１の比、０．２５：１の比、０．１：１の比、０．０７５：１の比、０．０５０：１の比、０．０２５：１の比、０．０１：１の比、０．００７５：の比、０．００５０：１の比、０．００２５：１の比、０．００１：の比、０．０００７５：１の比、０．０００５０：１の比、０．０００２５：１の比、０．０００１：の比、１：１０の比、１：９の比、１：８の比、１：７の比、１：６の比、１：５の比、１：４の比、１：３の比、１：２の比、１：０．７５の比、１：０．５の比、１：０．２５の比、１：０．１の比、１：０．０７５の比、１：０．０５０の比、１：０．０２５の比、１：０．０１の比、１：０．００７５の比、１：０．００５０の比、１：０．００２５の比、１：０．００１の比、１：０．０００７５の比、１：０．０００５０の比、１：０．０００２５の比、または１：０．０００１の比に対応する量で存在する。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ３３抗体は、６Ｃ７Ｈ１、６Ｃ７Ｈ２、６Ｃ７Ｈ３、６Ｃ７Ｈ４、６Ｃ７Ｈ５、６Ｃ７Ｈ６、６Ｃ７Ｈ７、６Ｃ７Ｈ８、６Ｃ７Ｈ９、６Ｃ７Ｈ１０、６Ｃ７Ｈ１１、６Ｃ７Ｈ１２、６Ｃ７Ｈ１３、６Ｃ７Ｈ１４、６Ｃ７Ｈ１５、６Ｃ７Ｈ１６、６Ｃ７Ｈ１７、６Ｃ７Ｈ１８、６Ｃ７Ｈ１９、６Ｃ７Ｈ２０、６Ｃ７Ｈ２１、６Ｃ７Ｈ２２、６Ｃ７Ｈ２３、６Ｃ７Ｈ２４、６Ｃ７Ｈ２５、６Ｃ７Ｈ２６、６Ｃ７Ｈ２７、
６Ｃ７Ｈ２８、６Ｃ７Ｈ２９、６Ｃ７Ｈ３０、６Ｃ７Ｈ３１、６Ｃ７Ｈ３２、６Ｃ７Ｈ３３、６Ｃ７Ｈ３４、６Ｃ７Ｈ３５、６Ｃ７Ｈ３６、６Ｃ７Ｈ３７、６Ｃ７Ｈ３８、６Ｃ７Ｈ３９、６Ｃ７Ｈ４０、６Ｃ７Ｈ４１、６Ｃ７Ｈ４２、６Ｃ７Ｈ４３、６Ｃ７Ｈ４４、６Ｃ７Ｈ４５、６Ｃ７Ｈ４６、６Ｃ７Ｈ４７、６Ｃ７Ｈ４８、６Ｃ７Ｈ４９、６Ｃ７Ｈ５０、６Ｃ７Ｈ５１、６Ｃ７Ｈ５２、６Ｃ７Ｈ５３、及び６Ｃ７Ｈ５４、ならびにこれらの任意の組み合わせから選択される１つ以上の抗体の量と比較して約１．５倍～１００倍の範囲、または１００倍超の過剰量で存在する。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ３３抗体は、６Ｃ７Ｈ１、６Ｃ７Ｈ２、６Ｃ７Ｈ３、６Ｃ７Ｈ４、６Ｃ７Ｈ５、６Ｃ７Ｈ６、６Ｃ７Ｈ７、６Ｃ７Ｈ８、６Ｃ７Ｈ９、６Ｃ７Ｈ１０、６Ｃ７Ｈ１１、６Ｃ７Ｈ１２、６Ｃ７Ｈ１３、６Ｃ７Ｈ１４、６Ｃ７Ｈ１５、６Ｃ７Ｈ１６、６Ｃ７Ｈ１７、６Ｃ７Ｈ１８、６Ｃ７Ｈ１９、６Ｃ７Ｈ２０、６Ｃ７Ｈ２１、６Ｃ７Ｈ２２、６Ｃ７Ｈ２３、６Ｃ７Ｈ２４、６Ｃ７Ｈ２５、６Ｃ７Ｈ２６、６Ｃ７Ｈ２７、６Ｃ７Ｈ２８、６Ｃ７Ｈ２９、６Ｃ７Ｈ３０、６Ｃ７Ｈ３１、６Ｃ７Ｈ３２、６Ｃ７Ｈ３３、６Ｃ７Ｈ３４、６Ｃ７Ｈ３５、６Ｃ７Ｈ３６、６Ｃ７Ｈ３７、６Ｃ７Ｈ３８、６Ｃ７Ｈ３９、６Ｃ７Ｈ４０、６Ｃ７Ｈ４１、６Ｃ７Ｈ４２、６Ｃ７Ｈ４３、６Ｃ７Ｈ４４、６Ｃ７Ｈ４５、６Ｃ７Ｈ４６、６Ｃ７Ｈ４７、６Ｃ７Ｈ４８、６Ｃ７Ｈ４９、６Ｃ７Ｈ５０、６Ｃ７Ｈ５１、６Ｃ７Ｈ５２、６Ｃ７Ｈ５３、及び６Ｃ７Ｈ５４、ならびにこれらの任意の組み合わせから選択される１つ以上の抗体の量と比較して約２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、２５倍、３０倍、３５倍、４０倍、４５倍、５０倍、５５倍、６０倍、６５倍、７０倍、７５倍、８０倍、８５倍、９０倍、９５倍、または１００倍の過剰量で存在する。
いくつかの実施形態において、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、表７、８、９、１０、１１及び１２に列挙された抗体のいずれかから選択される少なくとも１つの抗体が結合するＣＤ３３エピトープと同じか、またはそれと重複するヒトＣＤ３３のエピトープに結合する。いくつかの実施形態において、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、６Ｃ７Ｈ１、６Ｃ７Ｈ２、６Ｃ７Ｈ３、６Ｃ７Ｈ４、６Ｃ７Ｈ５、６Ｃ７Ｈ６、６Ｃ７Ｈ７、６Ｃ７Ｈ８、６Ｃ７Ｈ９、６Ｃ７Ｈ１０、６Ｃ７Ｈ１１、６Ｃ７Ｈ１２、６Ｃ７Ｈ１３、６Ｃ７Ｈ１４、６Ｃ７Ｈ１５、６Ｃ７Ｈ１６、６Ｃ７Ｈ１７、６Ｃ７Ｈ１８、６Ｃ７Ｈ１９、６Ｃ７Ｈ２０、６Ｃ７Ｈ２１、６Ｃ７Ｈ２２、６Ｃ７Ｈ２３、６Ｃ７Ｈ２４、６Ｃ７Ｈ２５、６Ｃ７Ｈ２６、６Ｃ７Ｈ２７、６Ｃ７Ｈ２８、６Ｃ７Ｈ２９、６Ｃ７Ｈ３０、６Ｃ７Ｈ３１、６Ｃ７Ｈ３２、６Ｃ７Ｈ３３、６Ｃ７Ｈ３４、６Ｃ７Ｈ３５、６Ｃ７Ｈ３６、６Ｃ７Ｈ３７、６Ｃ７Ｈ３８、６Ｃ７Ｈ３９、６Ｃ７Ｈ４０、６Ｃ７Ｈ４１、６Ｃ７Ｈ４２、６Ｃ７Ｈ４３、６Ｃ７Ｈ４４、６Ｃ７Ｈ４５、６Ｃ７Ｈ４６、６Ｃ７Ｈ４７、６Ｃ７Ｈ４８、６Ｃ７Ｈ４９、６Ｃ７Ｈ５０、６Ｃ７Ｈ５１、６Ｃ７Ｈ５２、６Ｃ７Ｈ５３、及び６Ｃ７Ｈ５４から選択される少なくとも１つの抗体が結合するＣＤ３３エピトープと同じか、またはそれと重複するヒトＣＤ３３のエピトープに結合する。
いくつかの実施形態において、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、表７、８、９、１０、１１及び１２に列挙された抗体のいずれかから選択される少なくとも１つの抗体が結合するものと本質的に同じＣＤ３３エピトープに結合する。いくつかの実施形態において、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、６Ｃ７Ｈ１、６Ｃ７Ｈ２、６Ｃ７Ｈ３、６Ｃ７Ｈ４、６Ｃ７Ｈ５、６Ｃ７Ｈ６、６Ｃ７Ｈ７、６Ｃ７Ｈ８、６Ｃ７Ｈ９、６Ｃ７Ｈ１０、６Ｃ７Ｈ１１、６Ｃ７Ｈ１２、６Ｃ７Ｈ１３、６Ｃ７Ｈ１４、６Ｃ７Ｈ１５、６Ｃ７Ｈ１６、６Ｃ７Ｈ１７、６Ｃ７Ｈ１８、６Ｃ７Ｈ１９、６Ｃ７Ｈ２０、６Ｃ７Ｈ２１、６Ｃ７Ｈ２２、６Ｃ７Ｈ２３、６Ｃ７Ｈ２４、６Ｃ７Ｈ２５、６Ｃ７Ｈ２６、６Ｃ７Ｈ２７、６Ｃ７Ｈ２８、６Ｃ７Ｈ２９、６Ｃ７Ｈ３０、６Ｃ７Ｈ３１、６Ｃ７Ｈ３２、６Ｃ７Ｈ３３、６Ｃ７Ｈ３４、６Ｃ７Ｈ３５、６Ｃ７Ｈ３６、６Ｃ７Ｈ３７、６Ｃ７Ｈ３８、６Ｃ７Ｈ３９、６Ｃ７Ｈ４０、６Ｃ７Ｈ４１、６Ｃ７Ｈ４２、６Ｃ７Ｈ４３、６Ｃ７Ｈ４４、６Ｃ７Ｈ４５、６Ｃ７Ｈ４６、６Ｃ７Ｈ４７、６Ｃ７Ｈ４８、６Ｃ７Ｈ４９、６Ｃ７Ｈ５０、６Ｃ７Ｈ５１、６Ｃ７Ｈ５２、６Ｃ７Ｈ５３、及び６Ｃ７Ｈ５４から選択される少なくとも１つの抗体が結合するものと本質的に同じＣＤ３３エピトープに結合する。抗体が結合するエピトープをマッピングするための例示的な方法の詳細は、Ｍｏｒｒｉｓ（１９９６）“Ｅｐｉｔｏｐｅ Ｍａｐｐｉｎｇ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ，”ｉｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ｖｏｌ．６６（Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ）に提示されている。
いくつかの実施形態において、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、６Ｃ７Ｈ１、６Ｃ７Ｈ２、６Ｃ７Ｈ３、６Ｃ７Ｈ４、６Ｃ７Ｈ５、６Ｃ７Ｈ６、６Ｃ７Ｈ７、６Ｃ７Ｈ８、６Ｃ７Ｈ９、６Ｃ７Ｈ１０、６Ｃ７Ｈ１１、６Ｃ７Ｈ１２、６Ｃ７Ｈ１３、６Ｃ７Ｈ１４、６Ｃ７Ｈ１５、６Ｃ７Ｈ１６、６Ｃ７Ｈ１７、６Ｃ７Ｈ１８、６Ｃ７Ｈ１９、６Ｃ７Ｈ２０、６Ｃ７Ｈ２１、６Ｃ７Ｈ２２、６Ｃ７Ｈ２３、６Ｃ７Ｈ２４、６Ｃ７Ｈ２５、６Ｃ７Ｈ２６、６Ｃ７Ｈ２７、６Ｃ７Ｈ２８、６Ｃ７Ｈ２９、６Ｃ７Ｈ３０、６Ｃ７Ｈ３１、６Ｃ７Ｈ３２、６Ｃ７Ｈ３３、６Ｃ７Ｈ３４、６Ｃ７Ｈ３５、６Ｃ７Ｈ３６、６Ｃ７Ｈ３７、６Ｃ７Ｈ３８、６Ｃ７Ｈ３９、６Ｃ７Ｈ４０、６Ｃ７Ｈ４１、６Ｃ７Ｈ４２、６Ｃ７Ｈ４３、６Ｃ７Ｈ４４、６Ｃ７Ｈ４５、６Ｃ７Ｈ４６、６Ｃ７Ｈ４７、６Ｃ７Ｈ４８、６Ｃ７Ｈ４９、６Ｃ７Ｈ５０、６Ｃ７Ｈ５１、６Ｃ７Ｈ５２、６Ｃ７Ｈ５３、及び６Ｃ７Ｈ５４、ならびにこれらの任意の組み合わせから選択される１つ以上の抗体と、ＣＤ３３（例えば、ヒトＣＤ３３）への結合について競合する。
当該技術分野で公知である任意の好適な競合アッセイまたはＣＤ３３結合アッセイ、例えばＢＩＡｃｏｒｅ分析、ＥＬＩＳＡアッセイ、またはフローサイトメトリーを利用して、抗ＣＤ３３抗体が、６Ｃ７Ｈ１、６Ｃ７Ｈ２、６Ｃ７Ｈ３、６Ｃ７Ｈ４、６Ｃ７Ｈ５、６Ｃ７Ｈ６、６Ｃ７Ｈ７、６Ｃ７Ｈ８、６Ｃ７Ｈ９、６Ｃ７Ｈ１０、６Ｃ７Ｈ１１、６Ｃ７Ｈ１２、６Ｃ７Ｈ１３、６Ｃ７Ｈ１４、６Ｃ７Ｈ１５、６Ｃ７Ｈ１６、６Ｃ７Ｈ１７、６Ｃ７Ｈ１８、６Ｃ７Ｈ１９、６Ｃ７Ｈ２０、６Ｃ７Ｈ２１、６Ｃ７Ｈ２２、６Ｃ７Ｈ２３、６Ｃ７Ｈ２４、６Ｃ７Ｈ２５、６Ｃ７Ｈ２６、６Ｃ７Ｈ２７、６Ｃ７Ｈ２８、６Ｃ７Ｈ２９、６Ｃ７Ｈ３０、６Ｃ７Ｈ３１、６Ｃ７Ｈ３２、６Ｃ７Ｈ３３、６Ｃ７Ｈ３４、６Ｃ７Ｈ３５、６Ｃ７Ｈ３６、６Ｃ７Ｈ３７、６Ｃ７Ｈ３８、６Ｃ７Ｈ３９、６Ｃ７Ｈ４０、６Ｃ７Ｈ４１、６Ｃ７Ｈ４２、６Ｃ７Ｈ４３、６Ｃ７Ｈ４４、６Ｃ７Ｈ４５、６Ｃ７Ｈ４６、６Ｃ７Ｈ４７、６Ｃ７Ｈ４８、６Ｃ７Ｈ４９、６Ｃ７Ｈ５０、６Ｃ７Ｈ５１、６Ｃ７Ｈ５２、６Ｃ７Ｈ５３、及び６Ｃ７Ｈ５４、ならびにこれらの任意の組み合わせから選択される１つ以上の抗体と、ＣＤ３３への結合について競合するかどうかを決定することができる。例示的な競合アッセイでは、固定化されたＣＤ３３または細胞表面上にＣＤ３３を発現している細胞を、ＣＤ３３（例えば、ヒトまたは非ヒト霊長類）に結合する標識された第１の抗体と、ＣＤ３３への結合について第１の抗体と競合する能力が試験される未標識の第２の抗体とを含む溶液中で、インキュベートする。第２の抗体は、ハイブリドーマ上清中に存在してもよい。対照として、固定化されたＣＤ３３またはＣＤ３３発現細胞を、標識された第１の抗体を含むが未標識の第２の抗体を含まない溶液中でインキュベートする。第１の抗体がＣＤ３３に結合できるようにする条件下でのインキュベーション後、余剰の未結合抗体を除去し、固定化されたＣＤ３３またはＣＤ３３発現細胞に関連する標識の量を測定する。固定化されたＣＤ３３またはＣＤ３３発現細胞に関連する標識の量が試験試料中で対照試料と比べて実質的に低減している場合、それは、第２の抗体がＣＤ３３への結合について第１の抗体と競合していることを示す。Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｌａｎｅ（１９８８）Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ ｃｈ．１４（Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ）を参照されたい。
抗ＣＤ３３抗体の軽鎖及び重鎖可変領域
いくつかの実施形態において、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、ＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表７に示す）から選択される１つ以上（例えば、１つ以上、２つ以上、または３つ全て）のＨＶＲを含む重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態において、重鎖可変領域は、ＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表７に示す）を含む。いくつかの実施形態において、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、ＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表８に示す）から選択される１つ以上（例えば、１つ以上、２つ以上、または３つ全て）のＨＶＲを含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態において、重鎖可変領域は、ＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表８に示す）を含む。
いくつかの実施形態において、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、（ａ）６Ｃ７Ｈ１、６Ｃ７Ｈ２、６Ｃ７Ｈ３、６Ｃ７Ｈ４、６Ｃ７Ｈ５、６Ｃ７Ｈ６、６Ｃ７Ｈ７、６Ｃ７Ｈ８、６Ｃ７Ｈ９、６Ｃ７Ｈ１０、６Ｃ７Ｈ１１、６Ｃ７Ｈ１２、６Ｃ７Ｈ１３、６Ｃ７Ｈ１４、６Ｃ７Ｈ１５、６Ｃ７Ｈ１６、６Ｃ７Ｈ１７、６Ｃ７Ｈ１８、６Ｃ７Ｈ１９、６Ｃ７Ｈ２０、６Ｃ７Ｈ２１、６Ｃ７Ｈ２２、６Ｃ７Ｈ２３、６Ｃ７Ｈ２４、６Ｃ７Ｈ２５、６Ｃ７Ｈ２６、６Ｃ７Ｈ２７、６Ｃ７Ｈ２８、６Ｃ７Ｈ２９、６Ｃ７Ｈ３０、６Ｃ７Ｈ３１、６Ｃ７Ｈ３２、６Ｃ７Ｈ３３、６Ｃ７Ｈ３４、６Ｃ７Ｈ３５、６Ｃ７Ｈ３６、６Ｃ７Ｈ３７、６Ｃ７Ｈ３８、６Ｃ７Ｈ３９、６Ｃ７Ｈ４０、６Ｃ７Ｈ４１、６Ｃ７Ｈ４２、６Ｃ７Ｈ４３、６Ｃ７Ｈ４４、６Ｃ７Ｈ４５、６Ｃ７Ｈ４６、６Ｃ７Ｈ４７、６Ｃ７Ｈ４８、６Ｃ７Ｈ４９、６Ｃ７Ｈ５０、６Ｃ７Ｈ５１、６Ｃ７Ｈ５２、６Ｃ７Ｈ５３、６Ｃ７Ｈ５４、及びこれらの任意の組み合わせから選択される抗体のうちのいずれか１つのＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３から選択される少なくとも１つ、２つ、または３つのＨＶＲを含む軽鎖可変領域；及び／または（ｂ）６Ｃ７Ｈ１、６Ｃ７Ｈ２、６Ｃ７Ｈ３、６Ｃ７Ｈ４、６Ｃ７Ｈ５、６Ｃ７Ｈ６、６Ｃ７Ｈ７、６Ｃ７Ｈ８、６Ｃ７Ｈ９、６Ｃ７Ｈ１０、６Ｃ７Ｈ１１、６Ｃ７Ｈ１２、６Ｃ７Ｈ１３、６Ｃ７Ｈ１４、６Ｃ７Ｈ１５、６Ｃ７Ｈ１６、６Ｃ７Ｈ１７、６Ｃ７Ｈ１８、６Ｃ７Ｈ１９、６Ｃ７Ｈ２０、６Ｃ７Ｈ２１、６Ｃ７Ｈ２２、６Ｃ７Ｈ２３、６Ｃ７Ｈ２４、６Ｃ７Ｈ２５、６Ｃ７Ｈ２６、６Ｃ７Ｈ２７、６Ｃ７Ｈ２８、６Ｃ７Ｈ２９、６Ｃ７Ｈ３０、６Ｃ７Ｈ３１、６Ｃ７Ｈ３２、６Ｃ７Ｈ３３、６Ｃ７Ｈ３４、６Ｃ７Ｈ３５、６Ｃ７Ｈ３６、６Ｃ７Ｈ３７、６Ｃ７Ｈ３８、６Ｃ７Ｈ３９、６Ｃ７Ｈ４０、６Ｃ７Ｈ４１、６Ｃ７Ｈ４２、６Ｃ７Ｈ４３、６Ｃ７Ｈ４４、６Ｃ７Ｈ４５、６Ｃ７Ｈ４６、６Ｃ７Ｈ４７、６Ｃ７Ｈ４８、６Ｃ７Ｈ４９、６Ｃ７Ｈ５０、６Ｃ７Ｈ５１、６Ｃ７Ｈ５２、６Ｃ７Ｈ５３、６Ｃ７Ｈ５４、及びこれらの任意の組み合わせから選択される抗体のうちのいずれか１つのＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３から選択される少なくとも１つ、２つ、または３つのＨＶＲを含む重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態において、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、（ｉ）６Ｃ７Ｈ１、６Ｃ７Ｈ２、６Ｃ７Ｈ３、６Ｃ７Ｈ４、６Ｃ７Ｈ５、６Ｃ７Ｈ６、６Ｃ７Ｈ７、６Ｃ７Ｈ８、６Ｃ７Ｈ９、６Ｃ７Ｈ１０、６Ｃ７Ｈ１１、６Ｃ７Ｈ１２、６Ｃ７Ｈ１３、６Ｃ７Ｈ１４、６Ｃ７Ｈ１５、６Ｃ７Ｈ１６、６Ｃ７Ｈ１７、６Ｃ７Ｈ１８、６Ｃ７Ｈ１９、６Ｃ７Ｈ２０、６Ｃ７Ｈ２１、６Ｃ７Ｈ２２、６Ｃ７Ｈ２３、６Ｃ７Ｈ２４、６Ｃ７Ｈ２５、６Ｃ７Ｈ２６、６Ｃ７Ｈ２７、６Ｃ７Ｈ２８、６Ｃ７Ｈ２９、６Ｃ７Ｈ３０、６Ｃ７Ｈ３１、６Ｃ７Ｈ３２、６Ｃ７Ｈ３３、６Ｃ７Ｈ３４、６Ｃ７Ｈ３５、６Ｃ７Ｈ３６、６Ｃ７Ｈ３７、６Ｃ７Ｈ３８、６Ｃ７Ｈ３９、６Ｃ７Ｈ４０、６Ｃ７Ｈ４１、６Ｃ７Ｈ４２、６Ｃ７Ｈ４３、６Ｃ７Ｈ４４、６Ｃ７Ｈ４５、６Ｃ７Ｈ４６、６Ｃ７Ｈ４７、６Ｃ７Ｈ４８、６Ｃ７Ｈ４９、６Ｃ７Ｈ５０、６Ｃ７Ｈ５１、６Ｃ７Ｈ５２、６Ｃ７Ｈ５３、及び６Ｃ７Ｈ５４から選択される抗体のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｉｉ）６Ｃ７Ｈ１、６Ｃ７Ｈ２、６Ｃ７Ｈ３、６Ｃ７Ｈ４、６Ｃ７Ｈ５、６Ｃ７Ｈ６、６Ｃ７Ｈ７、６Ｃ７Ｈ８、６Ｃ７Ｈ９、６Ｃ７Ｈ１０、６Ｃ７Ｈ１１、６Ｃ７Ｈ１２、６Ｃ７Ｈ１３、６Ｃ７Ｈ１４、６Ｃ７Ｈ１５、６Ｃ７Ｈ１６、６Ｃ７Ｈ１７、６Ｃ７Ｈ１８、６Ｃ７Ｈ１９、６Ｃ７Ｈ２０、６Ｃ７Ｈ２１、６Ｃ７Ｈ２２、６Ｃ７Ｈ２３、６Ｃ７Ｈ２４、６Ｃ７Ｈ２５、６Ｃ７Ｈ２６、６Ｃ７Ｈ２７、６Ｃ７Ｈ２８、６Ｃ７Ｈ２９、６Ｃ７Ｈ３０、６Ｃ７Ｈ３１、６Ｃ７Ｈ３２、６Ｃ７Ｈ３３、６Ｃ７Ｈ３４、６Ｃ７Ｈ３５、６Ｃ７Ｈ３６、６Ｃ７Ｈ３７、６Ｃ７Ｈ３８、６Ｃ７Ｈ３９、６Ｃ７Ｈ４０、６Ｃ７Ｈ４１、６Ｃ７Ｈ４２、６Ｃ７Ｈ４３、６Ｃ７Ｈ４４、６Ｃ７Ｈ４５、６Ｃ７Ｈ４６、６Ｃ７Ｈ４７、６Ｃ７Ｈ４８、６Ｃ７Ｈ４９、６Ｃ７Ｈ５０、６Ｃ７Ｈ５１、６Ｃ７Ｈ５２、６Ｃ７Ｈ５３、及び６Ｃ７Ｈ５４から選択される抗体のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；（ｉｉｉ）６Ｃ７Ｈ１、６Ｃ７Ｈ２、６Ｃ７Ｈ３、６Ｃ７Ｈ４、６Ｃ７Ｈ５、６Ｃ７Ｈ６、６Ｃ７Ｈ７、６Ｃ７Ｈ８、６Ｃ７Ｈ９、６Ｃ７Ｈ１０、６Ｃ７Ｈ１１、６Ｃ７Ｈ１２、６Ｃ７Ｈ１３、６Ｃ７Ｈ１４、６Ｃ７Ｈ１５、６Ｃ７Ｈ１６、６Ｃ７Ｈ１７、６Ｃ７Ｈ１８、６Ｃ７Ｈ１９、６Ｃ７Ｈ２０、６Ｃ７Ｈ２１、６Ｃ７Ｈ２２、６Ｃ７Ｈ２３、６Ｃ７Ｈ２４、６Ｃ７Ｈ２５、６Ｃ７Ｈ２６、６Ｃ７Ｈ２７、６Ｃ７Ｈ２８、６Ｃ７Ｈ２９、６Ｃ７Ｈ３０、６Ｃ７Ｈ３１、６Ｃ７Ｈ３２、６Ｃ７Ｈ３３、６Ｃ７Ｈ３４、６Ｃ７Ｈ３５、６Ｃ７Ｈ３６、６Ｃ７Ｈ３７、６Ｃ７Ｈ３８、６Ｃ７Ｈ３９、６Ｃ７Ｈ４０、６Ｃ７Ｈ４１、６Ｃ７Ｈ４２、６Ｃ７Ｈ４３、６Ｃ７Ｈ４４、６Ｃ７Ｈ４５、６Ｃ７Ｈ４６、６Ｃ７Ｈ４７、６Ｃ７Ｈ４８、６Ｃ７Ｈ４９、６Ｃ７Ｈ５０、６Ｃ７Ｈ５１、６Ｃ７Ｈ５２、６Ｃ７Ｈ５３、及び６Ｃ７Ｈ５４から選択される抗体のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３；（ｉｖ）６Ｃ７Ｈ１、６Ｃ７Ｈ２、６Ｃ７Ｈ３、６Ｃ７Ｈ４、６Ｃ７Ｈ５、６Ｃ７Ｈ６、６Ｃ７Ｈ７、６Ｃ７Ｈ８、６Ｃ７Ｈ９、６Ｃ７Ｈ１０、６Ｃ７Ｈ１１、６Ｃ７Ｈ１２、６Ｃ７Ｈ１３、６Ｃ７Ｈ１４、６Ｃ７Ｈ１５、６Ｃ７Ｈ１６、６Ｃ７Ｈ１７、６Ｃ７Ｈ１８、６Ｃ７Ｈ１９、６Ｃ７Ｈ２０、６Ｃ７Ｈ２１、６Ｃ７Ｈ２２、６Ｃ７Ｈ２３、６Ｃ７Ｈ２４、６Ｃ７Ｈ２５、６Ｃ７Ｈ２６、６Ｃ７Ｈ２７、６Ｃ７Ｈ２８、６Ｃ７Ｈ２９、６Ｃ７Ｈ３０、６Ｃ７Ｈ３１、６Ｃ７Ｈ３２、６Ｃ７Ｈ３３、６Ｃ７Ｈ３４、６Ｃ７Ｈ３５、６Ｃ７Ｈ３６、６Ｃ７Ｈ３７、６Ｃ７Ｈ３８、６Ｃ７Ｈ３９、６Ｃ７Ｈ４０、６Ｃ７Ｈ４１、６Ｃ７Ｈ４２、６Ｃ７Ｈ４３、６Ｃ７Ｈ４４、６Ｃ７Ｈ４５、６Ｃ７Ｈ４６、６Ｃ７Ｈ４７、６Ｃ７Ｈ４８、６Ｃ７Ｈ４９、６Ｃ７Ｈ５０、６Ｃ７Ｈ５１、６Ｃ７Ｈ５２、６Ｃ７Ｈ５３、及び６Ｃ７Ｈ５４から選択される抗体のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｖ）６Ｃ７Ｈ１、６Ｃ７Ｈ２、６Ｃ７Ｈ３、６Ｃ７Ｈ４、６Ｃ７Ｈ５、６Ｃ７Ｈ６、６Ｃ７Ｈ７、６Ｃ７Ｈ８、６Ｃ７Ｈ９、６Ｃ７Ｈ１０、６Ｃ７Ｈ１１、６Ｃ７Ｈ１２、６Ｃ７Ｈ１３、６Ｃ７Ｈ１４、６Ｃ７Ｈ１５、６Ｃ７Ｈ１６、６Ｃ７Ｈ１７、６Ｃ７Ｈ１８、６Ｃ７Ｈ１９、６Ｃ７Ｈ２０、６Ｃ７Ｈ２１、６Ｃ７Ｈ２２、６Ｃ７Ｈ２３、６Ｃ７Ｈ２４、６Ｃ７Ｈ２５、６Ｃ７Ｈ２６、６Ｃ７Ｈ２７、６Ｃ７Ｈ２８、６Ｃ７Ｈ２９、６Ｃ７Ｈ３０、６Ｃ７Ｈ３１、６Ｃ７Ｈ３２、６Ｃ７Ｈ３３、６Ｃ７Ｈ３４、６Ｃ７Ｈ３５、６Ｃ７Ｈ３６、６Ｃ７Ｈ３７、６Ｃ７Ｈ３８、６Ｃ７Ｈ３９、６Ｃ７Ｈ４０、６Ｃ７Ｈ４１、６Ｃ７Ｈ４２、６Ｃ７Ｈ４３、６Ｃ７Ｈ４４、６Ｃ７Ｈ４５、６Ｃ７Ｈ４６、６Ｃ７Ｈ４７、６Ｃ７Ｈ４８、６Ｃ７Ｈ４９、６Ｃ７Ｈ５０、６Ｃ７Ｈ５１、６Ｃ７Ｈ５２、６Ｃ７Ｈ５３、及び６Ｃ７Ｈ５４から選択される抗体のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；ならびに（ｖｉ）６Ｃ７Ｈ１、６Ｃ７Ｈ２、６Ｃ７Ｈ３、６Ｃ７Ｈ４、６Ｃ７Ｈ５、６Ｃ７Ｈ６、６Ｃ７Ｈ７、６Ｃ７Ｈ８、６Ｃ７Ｈ９、６Ｃ７Ｈ１０、６Ｃ７Ｈ１１、６Ｃ７Ｈ１２、６Ｃ７Ｈ１３、６Ｃ７Ｈ１４、６Ｃ７Ｈ１５、６Ｃ７Ｈ１６、６Ｃ７Ｈ１７、６Ｃ７Ｈ１８、６Ｃ７Ｈ１９、６Ｃ７Ｈ２０、６Ｃ７Ｈ２１、６Ｃ７Ｈ２２、６Ｃ７Ｈ２３、６Ｃ７Ｈ２４、６Ｃ７Ｈ２５、６Ｃ７Ｈ２６、６Ｃ７Ｈ２７、６Ｃ７Ｈ２８、６Ｃ７Ｈ２９、６Ｃ７Ｈ３０、６Ｃ７Ｈ３１、６Ｃ７Ｈ３２、６Ｃ７Ｈ３３、６Ｃ７Ｈ３４、６Ｃ７Ｈ３５、６Ｃ７Ｈ３６、６Ｃ７Ｈ３７、６Ｃ７Ｈ３８、６Ｃ７Ｈ３９、６Ｃ７Ｈ４０、６Ｃ７Ｈ４１、６Ｃ７Ｈ４２、６Ｃ７Ｈ４３、６Ｃ７Ｈ４４、６Ｃ７Ｈ４５、６Ｃ７Ｈ４６、６Ｃ７Ｈ４７、６Ｃ７Ｈ４８、６Ｃ７Ｈ４９、６Ｃ７Ｈ５０、６Ｃ７Ｈ５１、６Ｃ７Ｈ５２、６Ｃ７Ｈ５３、及び６Ｃ７Ｈ５４から選択される抗体のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３から選択される、少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つのＨＶＲを含む。いくつかの実施形態において、ＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、ＨＶＲ－Ｌ３、ＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３は、６Ｃ７Ｈ１、６Ｃ７Ｈ２、６Ｃ７Ｈ３、６Ｃ７Ｈ４、６Ｃ７Ｈ５、６Ｃ７Ｈ６、６Ｃ７Ｈ７、６Ｃ７Ｈ８、６Ｃ７Ｈ９、６Ｃ７Ｈ１０、６Ｃ７Ｈ１１、６Ｃ７Ｈ１２、６Ｃ７Ｈ１３、６Ｃ７Ｈ１４、６Ｃ７Ｈ１５、６Ｃ７Ｈ１６、６Ｃ７Ｈ１７、６Ｃ７Ｈ１８、６Ｃ７Ｈ１９、６Ｃ７Ｈ２０、６Ｃ７Ｈ２１、６Ｃ７Ｈ２２、６Ｃ７Ｈ２３、６Ｃ７Ｈ２４、６Ｃ７Ｈ２５、６Ｃ７Ｈ２６、６Ｃ７Ｈ２７、６Ｃ７Ｈ２８、６Ｃ７Ｈ２９、６Ｃ７Ｈ３０、６Ｃ７Ｈ３１、６Ｃ７Ｈ３２、６Ｃ７Ｈ３３、６Ｃ７Ｈ３４、６Ｃ７Ｈ３５、６Ｃ７Ｈ３６、６Ｃ７Ｈ３７、６Ｃ７Ｈ３８、６Ｃ７Ｈ３９、６Ｃ７Ｈ４０、６Ｃ７Ｈ４１、６Ｃ７Ｈ４２、６Ｃ７Ｈ４３、６Ｃ７Ｈ４４、６Ｃ７Ｈ４５、６Ｃ７Ｈ４６、６Ｃ７Ｈ４７、６Ｃ７Ｈ４８、６Ｃ７Ｈ４９、６Ｃ７Ｈ５０、６Ｃ７Ｈ５１、６Ｃ７Ｈ５２、６Ｃ７Ｈ５３、及び６Ｃ７Ｈ５４、ならびにこれらの任意の組み合わせから選択される抗体のＥＵもしくはＫａｂａｔ ＣＤＲ、Ｃｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ、または接触ＣＤＲの配列を含む。
いくつかの実施形態において、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、軽鎖可変ドメイン及び重鎖可変ドメインを含み、軽鎖可変ドメインは、（ａ）配列番号４７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｂ）配列番号５２～５５から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｃ）配列番号５８～６２から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３のうちの１つ以上を含み、及び／または重鎖可変ドメインは、（ａ）配列番号８～３０から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び（ｃ）配列番号３８～４０から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３のうちの１つ以上を含む。
いくつかの実施形態において、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、（ａ）ＨＶＲ－Ｈ１は、配列番号８のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ２は、配列番号３３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ３は、配列番号３８のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ１は、配列番号４７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ２は、配列番号５２のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ３は、配列番号５８のアミノ酸配列を含み、（ｂ）ＨＶＲ－Ｈ１は、配列番号８のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ２は、配列番号３３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ３は、配列番号３９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ１は、配列番号４７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ２は、配列番号５３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ３は、配列番号５８のアミノ酸配列を含み、（ｃ）ＨＶＲ－Ｈ１は、配列番号９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ２は、配列番号３３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ３は、配列番号３９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ１は、配列番号４７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ２は、配列番号５４のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ３は、配列番号５８のアミノ酸配列を含み、（ｄ）ＨＶＲ－Ｈ１は、配列番号９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ２は、配列番号３３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ３は、配列番号３９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ１は、配列番号４７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ２は、配列番号５３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ３は、配列番号５８のアミノ酸配列を含み、（ｅ）ＨＶＲ－Ｈ１は、配列番号９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ２は、配列番号３３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ３は、配列番号３９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ１は、配列番号４７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ２は、配列番号５５のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ３は、配列番号５８のアミノ酸配列を含み、（ｆ）ＨＶＲ－Ｈ１は、配列番号１０のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ２は、配列番号３３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ３は、配列番号３９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ１は、配列番号４７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ２は、配列番号５３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ３は、配列番号５８のアミノ酸配列を含み、（ｇ）ＨＶＲ－Ｈ１は、配列番号１１のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ２は、配列番号３３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ３は、配列番号３９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ１は、配列番号４７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ２は、配列番号５３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ３は、配列番号５８のアミノ酸配列を含み、（ｈ）ＨＶＲ－Ｈ１は、配列番号１２のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ２は、配列番号３３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ３は、配列番号３９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ１は、配列番号４７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ２は、配列番号５３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ３は、配列番号５８のアミノ酸配列を含み、（ｉ）ＨＶＲ－Ｈ１は、配列番号１３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ２は、配列番号３３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ３は、配列番号３９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ１は、配列番号４７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ２は、配列番号５３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ３は、配列番号５８のアミノ酸配列を含み、（ｊ）ＨＶＲ－Ｈ１は、配列番号１４のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ２は、配列番号３３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ３は、配列番号３９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ１は、配列番号４７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ２は、配列番号５３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ３は、配列番号５８のアミノ酸配列を含み、（ｋ）ＨＶＲ－Ｈ１は、配列番号１５のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ２は、配列番号３３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ３は、配列番号３９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ１は、配列番号４７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ２は、配列番号５３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ３は、配列番号５８のアミノ酸配列を含み、（ｌ）ＨＶＲ－Ｈ１は、配列番号１６のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ２は、配列番号３３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ３は、配列番号３９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ１は、配列番号４７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ２は、配列番号５３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ３は、配列番号５８のアミノ酸配列を含み、（ｍ）ＨＶＲ－Ｈ１は、配列番号１７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ２は、配列番号３３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ３は、配列番号３９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ１は、配列番号４７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ２は、配列番号５３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ３は、配列番号５８のアミノ酸配列を含み、（ｎ）ＨＶＲ－Ｈ１は、配列番号１８のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ２は、配列番号３３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ３は、配列番号３９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ１は、配列番号４７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ２は、配列番号５３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ３は、配列番号５８のアミノ酸配列を含み、（ｏ）ＨＶＲ－Ｈ１は、配列番号１９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ２は、配列番号３３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ３は、配列番号３９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ１は、配列番号４７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ２は、配列番号５３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ３は、配列番号５８のアミノ酸配列を含み、（ｐ）ＨＶＲ－Ｈ１は、配列番号２０のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ２は、配列番号３３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ３は、配列番号３９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ１は、配列番号４７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ２は、配列番号５３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ３は、配列番号５８のアミノ酸配列を含み、（ｑ）ＨＶＲ－Ｈ１は、配列番号２１のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ２は、配列番号３３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ３は、配列番号３９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ１は、配列番号４７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ２は、配列番号５３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ３は、配列番号５８のアミノ酸配列を含み、（ｒ）ＨＶＲ－Ｈ１は、配列番号２２のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ２は、配列番号３３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ３は、配列番号３９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ１は、配列番号４７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ２は、配列番号５３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ３は、配列番号５８のアミノ酸配列を含み、（ｓ）ＨＶＲ－Ｈ１は、配列番号２３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ２は、配列番号３３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ３は、配列番号３９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ１は、配列番号４７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ２は、配列番号５３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ３は、配列番号５８のアミノ酸配列を含み、（ｔ）ＨＶＲ－Ｈ１は、配列番号２４のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ２は、配列番号３３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ３は、配列番号３９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ１は、配列番号４７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ２は、配列番号５３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ３は、配列番号５８のアミノ酸配列を含み、（ｕ）ＨＶＲ－Ｈ１は、配列番号２５のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ２は、配列番号３３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ３は、配列番号３９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ１は、配列番号４７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ２は、配列番号５３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ３は、配列番号５８のアミノ酸配列を含み、（ｖ）ＨＶＲ－Ｈ１は、配列番号２６のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ２は、配列番号３３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ３は、配列番号３９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ１は、配列番号４７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ２は、配列番号５３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ３は、配列番号５８のアミノ酸配列を含み、（ｗ）ＨＶＲ－Ｈ１は、配列番号２７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ２は、配列番号３３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ３は、配列番号３９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ１は、配列番号４７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ２は、配列番号５３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ３は、配列番号５８のアミノ酸配列を含み、（ｘ）ＨＶＲ－Ｈ１は、配列番号２８のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ２は、配列番号３３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ３は、配列番号３９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ１は、配列番号４７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ２は、配列番号５３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ３は、配列番号５８のアミノ酸配列を含み、（ｙ）ＨＶＲ－Ｈ１は、配列番号２９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ２は、配列番号３３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ３は、配列番号３９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ１は、配列番号４７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ２は、配列番号５３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ３は、配列番号５９のアミノ酸配列を含み、（ｚ）ＨＶＲ－Ｈ１は、配列番号２９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ２は、配列番号３３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ３は、配列番号３９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ１は、配列番号４７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ２は、配列番号５３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ３は、配列番号６０のアミノ酸配列を含み、（ａａ）ＨＶＲ－Ｈ１は、配列番号２９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ２は、配列番号３３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ３は、配列番号３９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ１は、配列番号４７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ２は、配列番号５３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ３は、配列番号６１のアミノ酸配列を含み、（ｂｂ）ＨＶＲ－Ｈ１は、配列番号２９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ２は、配列番号３３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ３は、配列番号３９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ１は、配列番号４７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ２は、配列番号５３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ３は、配列番号６２のアミノ酸配列を含み、（ｃｃ）ＨＶＲ－Ｈ１は、配列番号３０のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ２は、配列番号３３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ３は、配列番号４０のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ１は、配列番号４７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ２は、配列番号５３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ３は、配列番号５９のアミノ酸配列を含み、（ｄｄ）ＨＶＲ－Ｈ１は、配列番号３０のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ２は、配列番号３３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ３は、配列番号４０のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ１は、配列番号４７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ２は、配列番号５３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ３は、配列番号６０のアミノ酸配列を含み、（ｅｅ）ＨＶＲ－Ｈ１は、配列番号３０のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ２は、配列番号３３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ３は、配列番号４０のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ１は、配列番号４７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ２は、配列番号５３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ３は、配列番号６１のアミノ酸配列を含み、（ｆｆ）ＨＶＲ－Ｈ１は、配列番号３０のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ２は、配列番号３３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ３は、配列番号４０のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ１は、
配列番号４７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ２は、配列番号５３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ３は、配列番号６２のアミノ酸配列を含み、（ｇｇ）ＨＶＲ－Ｈ１は、配列番号３０のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ２は、配列番号３３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ３は、配列番号３９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ１は、配列番号４７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ２は、配列番号５３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ３は、配列番号６０のアミノ酸配列を含み、（ｈｈ）ＨＶＲ－Ｈ１は、配列番号３０のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ２は、配列番号３３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ３は、配列番号３９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ１は、配列番号４７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ２は、配列番号５３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ３は、配列番号６２のアミノ酸配列を含み、（ｉｉ）ＨＶＲ－Ｈ１は、配列番号２３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ２は、配列番号３３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ３は、配列番号３９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ１は、配列番号４７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ２は、配列番号５３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ３は、配列番号６０のアミノ酸配列を含み、（ｊｊ）ＨＶＲ－Ｈ１は、配列番号２３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ２は、配列番号３３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ３は、配列番号３９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ１は、配列番号４７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ２は、配列番号５３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ３は、配列番号６２のアミノ酸配列を含み、（ｋｋ）ＨＶＲ－Ｈ１は、配列番号３０のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ２は、配列番号３３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ３は、配列番号３９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ１は、配列番号４７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ２は、配列番号５３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ３は、配列番号５９のアミノ酸配列を含み、（ｌｌ）ＨＶＲ－Ｈ１は、配列番号３０のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ２は、配列番号３３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ３は、配列番号３９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ１は、配列番号４７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ２は、配列番号５３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ３は、配列番号６１のアミノ酸配列を含み、（ｍｍ）ＨＶＲ－Ｈ１は、配列番号２８のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ２は、配列番号３３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ３は、配列番号３９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ１は、配列番号４７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ２は、配列番号５３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ３は、配列番号５９のアミノ酸配列を含み、（ｎｎ）ＨＶＲ－Ｈ１は、配列番号２８のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ２は、配列番号３３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ３は、配列番号３９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ１は、配列番号４７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ２は、配列番号５３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ３は、配列番号６１のアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態において、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、６Ｃ７Ｈ１、６Ｃ７Ｈ２、６Ｃ７Ｈ３、６Ｃ７Ｈ４、６Ｃ７Ｈ５、６Ｃ７Ｈ６、６Ｃ７Ｈ７、６Ｃ７Ｈ８、６Ｃ７Ｈ９、６Ｃ７Ｈ１０、６Ｃ７Ｈ１１、６Ｃ７Ｈ１２、６Ｃ７Ｈ１３、６Ｃ７Ｈ１４、６Ｃ７Ｈ１５、６Ｃ７Ｈ１６、６Ｃ７Ｈ１７、６Ｃ７Ｈ１８、６Ｃ７Ｈ１９、６Ｃ７Ｈ２０、６Ｃ７Ｈ２１、６Ｃ７Ｈ２２、６Ｃ７Ｈ２３、６Ｃ７Ｈ２４、６Ｃ７Ｈ２５、６Ｃ７Ｈ２６、６Ｃ７Ｈ２７、６Ｃ７Ｈ２８、６Ｃ７Ｈ２９、６Ｃ７Ｈ３０、６Ｃ７Ｈ３１、６Ｃ７Ｈ３２、６Ｃ７Ｈ３３、６Ｃ７Ｈ３４、６Ｃ７Ｈ３５、６Ｃ７Ｈ３６、６Ｃ７Ｈ３７、６Ｃ７Ｈ３８、６Ｃ７Ｈ３９、６Ｃ７Ｈ４０、６Ｃ７Ｈ４１、６Ｃ７Ｈ４２、６Ｃ７Ｈ４３、６Ｃ７Ｈ４４、６Ｃ７Ｈ４５、６Ｃ７Ｈ４６、６Ｃ７Ｈ４７、６Ｃ７Ｈ４８、６Ｃ７Ｈ４９、６Ｃ７Ｈ５０、６Ｃ７Ｈ５１、６Ｃ７Ｈ５２、６Ｃ７Ｈ５３、及び６Ｃ７Ｈ５４から選択される抗体のうちのいずれか１つの軽鎖可変領域；及び／または６Ｃ７Ｈ１、６Ｃ７Ｈ２、６Ｃ７Ｈ３、６Ｃ７Ｈ４、６Ｃ７Ｈ５、６Ｃ７Ｈ６、６Ｃ７Ｈ７、６Ｃ７Ｈ８、６Ｃ７Ｈ９、６Ｃ７Ｈ１０、６Ｃ７Ｈ１１、６Ｃ７Ｈ１２、６Ｃ７Ｈ１３、６Ｃ７Ｈ１４、６Ｃ７Ｈ１５、６Ｃ７Ｈ１６、６Ｃ７Ｈ１７、６Ｃ７Ｈ１８、６Ｃ７Ｈ１９、６Ｃ７Ｈ２０、６Ｃ７Ｈ２１、６Ｃ７Ｈ２２、６Ｃ７Ｈ２３、６Ｃ７Ｈ２４、６Ｃ７Ｈ２５、６Ｃ７Ｈ２６、６Ｃ７Ｈ２７、６Ｃ７Ｈ２８、６Ｃ７Ｈ２９、６Ｃ７Ｈ３０、６Ｃ７Ｈ３１、６Ｃ７Ｈ３２、６Ｃ７Ｈ３３、６Ｃ７Ｈ３４、６Ｃ７Ｈ３５、６Ｃ７Ｈ３６、６Ｃ７Ｈ３７、６Ｃ７Ｈ３８、６Ｃ７Ｈ３９、６Ｃ７Ｈ４０、６Ｃ７Ｈ４１、６Ｃ７Ｈ４２、６Ｃ７Ｈ４３、６Ｃ７Ｈ４４、６Ｃ７Ｈ４５、６Ｃ７Ｈ４６、６Ｃ７Ｈ４７、６Ｃ７Ｈ４８、６Ｃ７Ｈ４９、６Ｃ７Ｈ５０、６Ｃ７Ｈ５１、６Ｃ７Ｈ５２、６Ｃ７Ｈ５３、及び６Ｃ７Ｈ５４から選択される抗体のうちのいずれか１つの重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態において、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、表１１に列挙された、もしくは６Ｃ７Ｈ１、６Ｃ７Ｈ２、６Ｃ７Ｈ３、６Ｃ７Ｈ４、６Ｃ７Ｈ５、６Ｃ７Ｈ６、６Ｃ７Ｈ７、６Ｃ７Ｈ８、６Ｃ７Ｈ９、６Ｃ７Ｈ１０、６Ｃ７Ｈ１１、６Ｃ７Ｈ１２、６Ｃ７Ｈ１３、６Ｃ７Ｈ１４、６Ｃ７Ｈ１５、６Ｃ７Ｈ１６、６Ｃ７Ｈ１７、６Ｃ７Ｈ１８、６Ｃ７Ｈ１９、６Ｃ７Ｈ２０、６Ｃ７Ｈ２１、６Ｃ７Ｈ２２、６Ｃ７Ｈ２３、６Ｃ７Ｈ２４、６Ｃ７Ｈ２５、６Ｃ７Ｈ２６、６Ｃ７Ｈ２７、６Ｃ７Ｈ２８、６Ｃ７Ｈ２９、６Ｃ７Ｈ３０、６Ｃ７Ｈ３１、６Ｃ７Ｈ３２、６Ｃ７Ｈ３３、６Ｃ７Ｈ３４、６Ｃ７Ｈ３５、６Ｃ７Ｈ３６、６Ｃ７Ｈ３７、６Ｃ７Ｈ３８、６Ｃ７Ｈ３９、６Ｃ７Ｈ４０、６Ｃ７Ｈ４１、６Ｃ７Ｈ４２、６Ｃ７Ｈ４３、６Ｃ７Ｈ４４、６Ｃ７Ｈ４５、６Ｃ７Ｈ４６、６Ｃ７Ｈ４７、６Ｃ７Ｈ４８、６Ｃ７Ｈ４９、６Ｃ７Ｈ５０、６Ｃ７Ｈ５１、６Ｃ７Ｈ５２、６Ｃ７Ｈ５３、及び６Ｃ７Ｈ５４から選択される抗体のうちのいずれか１つの軽鎖可変領域；及び／または表１２に列挙された、もしくは６Ｃ７Ｈ１、６Ｃ７Ｈ２、６Ｃ７Ｈ３、６Ｃ７Ｈ４、６Ｃ７Ｈ５、６Ｃ７Ｈ６、６Ｃ７Ｈ７、６Ｃ７Ｈ８、６Ｃ７Ｈ９、６Ｃ７Ｈ１０、６Ｃ７Ｈ１１、６Ｃ７Ｈ１２、６Ｃ７Ｈ１３、６Ｃ７Ｈ１４、６Ｃ７Ｈ１５、６Ｃ７Ｈ１６、６Ｃ７Ｈ１７、６Ｃ７Ｈ１８、６Ｃ７Ｈ１９、６Ｃ７Ｈ２０、６Ｃ７Ｈ２１、６Ｃ７Ｈ２２、６Ｃ７Ｈ２３、６Ｃ７Ｈ２４、６Ｃ７Ｈ２５、６Ｃ７Ｈ２６、６Ｃ７Ｈ２７、６Ｃ７Ｈ２８、６Ｃ７Ｈ２９、６Ｃ７Ｈ３０、６Ｃ７Ｈ３１、６Ｃ７Ｈ３２、６Ｃ７Ｈ３３、６Ｃ７Ｈ３４、６Ｃ７Ｈ３５、６Ｃ７Ｈ３６、６Ｃ７Ｈ３７、６Ｃ７Ｈ３８、６Ｃ７Ｈ３９、６Ｃ７Ｈ４０、６Ｃ７Ｈ４１、６Ｃ７Ｈ４２、６Ｃ７Ｈ４３、６Ｃ７Ｈ４４、６Ｃ７Ｈ４５、６Ｃ７Ｈ４６、６Ｃ７Ｈ４７、６Ｃ７Ｈ４８、６Ｃ７Ｈ４９、６Ｃ７Ｈ５０、６Ｃ７Ｈ５１、６Ｃ７Ｈ５２、６Ｃ７Ｈ５３、及び６Ｃ７Ｈ５４から選択される抗体のうちのいずれか１つの重鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態において、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、配列番号９４～１０３のいずれかから選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、及び／または配列番号６５～９３のいずれかから選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含む。いくつかの実施形態において、軽鎖可変ドメインは、配列番号９４のアミノ酸配列を含み、重鎖可変ドメインは、配列番号６５のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖可変ドメインは、配列番号９４のアミノ酸配列を含み、重鎖可変ドメインは、配列番号６６のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖可変ドメインは、配列番号９５のアミノ酸配列を含み、重鎖可変ドメインは、配列番号６５のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖可変ドメインは、配列番号９５のアミノ酸配列を含み、重鎖可変ドメインは、配列番号６７のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖可変ドメインは、配列番号９５のアミノ酸配列を含み、重鎖可変ドメインは、配列番号６６のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖可変ドメインは、配列番号９６のアミノ酸配列を含み、重鎖可変ドメインは、配列番号６５のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖可変ドメインは、配列番号９６のアミノ酸配列を含み、重鎖可変ドメインは、配列番号６７のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖可変ドメインは、配列番号９７のアミノ酸配列を含み、重鎖可変ドメインは、配列番号６８のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖可変ドメインは、配列番号９８のアミノ酸配列を含み、重鎖可変ドメインは、配列番号６９のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖可変ドメインは、配列番号９７のアミノ酸配列を含み、重鎖可変ドメインは、配列番号６９のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖可変ドメインは、配列番号９４のアミノ酸配列を含み、重鎖可変ドメインは、配列番号６５のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖可変ドメインは、配列番号９９のアミノ酸配列を含み、重鎖可変ドメインは、配列番号６９のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖可変ドメインは、配列番号９７のアミノ酸配列を含み、重鎖可変ドメインは、配列番号７０のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖可変ドメインは、配列番号９７のアミノ酸配列を含み、重鎖可変ドメインは、配列番号７１のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖可変ドメインは、配列番号９７のアミノ酸配列を含み、重鎖可変ドメインは、配列番号７２のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖可変ドメインは、配列番号９７のアミノ酸配列を含み、重鎖可変ドメインは、配列番号７３のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖可変ドメインは、配列番号９７のアミノ酸配列を含み、重鎖可変ドメインは、配列番号７４のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖可変ドメインは、配列番号９７のアミノ酸配列を含み、重鎖可変ドメインは、配列番号７５のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖可変ドメインは、配列番号９７のアミノ酸配列を含み、重鎖可変ドメインは、配列番号７６のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖可変ドメインは、配列番号９７のアミノ酸配列を含み、重鎖可変ドメインは、配列番号７７のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖可変ドメインは、配列番号９７のアミノ酸配列を含み、重鎖可変ドメインは、配列番号７８のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖可変ドメインは、配列番号９７のアミノ酸配列を含み、重鎖可変ドメインは、配列番号７９のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖可変ドメインは、配列番号９７のアミノ酸配列を含み、重鎖可変ドメインは、配列番号８０のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖可変ドメインは、配列番号９７のアミノ酸配列を含み、重鎖可変ドメインは、配列番号８１のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖可変ドメインは、配列番号９７のアミノ酸配列を含み、重鎖可変ドメインは、配列番号８２のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖可変ドメインは、配列番号９７のアミノ酸配列を含み、重鎖可変ドメインは、配列番号８３のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖可変ドメインは、配列番号９７のアミノ酸配列を含み、重鎖可変ドメインは、配列番号８４のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖可変ドメインは、配列番号９７のアミノ酸配列を含み、重鎖可変ドメインは、配列番号８５のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖可変ドメインは、配列番号９７のアミノ酸配列を含み、重鎖可変ドメインは、配列番号８６のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖可変ドメインは、配列番号９７のアミノ酸配列を含み、重鎖可変ドメインは、配列番号８７のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖可変ドメインは、配列番号９７のアミノ酸配列を含み、重鎖可変ドメインは、配列番号８８のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖可変ドメインは、配列番号１００のアミノ酸配列を含み、重鎖可変ドメインは、配列番号８９のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖可変ドメインは、配列番号１０１のアミノ酸配列を含み、重鎖可変ドメインは、配列番号８９のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖可変ドメインは、配列番号１０２のアミノ酸配列を含み、重鎖可変ドメインは、配列番号８９のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖可変ドメインは、配列番号１０３のアミノ酸配列を含み、重鎖可変ドメインは、配列番号８９のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖可変ドメインは、配列番号１００のアミノ酸配列を含み、重鎖可変ドメインは、配列番号９０のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖可変ドメインは、配列番号１０１のアミノ酸配列を含み、重鎖可変ドメインは、配列番号９０のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖可変ドメインは、配列番号１０２のアミノ酸配列を含み、重鎖可変ドメインは、配列番号９０のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖可変ドメインは、配列番号１０３のアミノ酸配列を含み、重鎖可変ドメインは、配列番号９０のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖可変ドメインは、配列番号１００のアミノ酸配列を含み、重鎖可変ドメインは、配列番号９１のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖可変ドメインは、配列番号１０１のアミノ酸配列を含み、重鎖可変ドメインは、配列番号９１のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖可変ドメインは、配列番号１０２のアミノ酸配列を含み、重鎖可変ドメインは、配列番号９１のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖可変ドメインは、配列番号１０３のアミノ酸配列を含み、重鎖可変ドメインは、配列番号９１のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖可変ドメインは、配列番号１０１のアミノ酸配列を含み、重鎖可変ドメインは、配列番号９２のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖可変ドメインは、配列番号１０３のアミノ酸配列を含み、重鎖可変ドメインは、配列番号９２のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖可変ドメインは、配列番号１０１のアミノ酸配列を含み、重鎖可変ドメインは、配列番号９３のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖可変ドメインは、配列番号１０３のアミノ酸配列を含み、重鎖可変ドメインは、配列番号９３のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖可変ドメインは、配列番号１０１のアミノ酸配列を含み、重鎖可変ドメインは、配列番号８３のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖可変ドメインは、配列番号１０３のアミノ酸配列を含み、重鎖可変ドメインは、配列番号８３のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖可変ドメインは、配列番号１００のアミノ酸配列を含み、重鎖可変ドメインは、配列番号９２のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖可変ドメインは、配列番号１０２のアミノ酸配列を含み、重鎖可変ドメインは、配列番号９２のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖可変ドメインは、配列番号１００のアミノ酸配列を含み、重鎖可変ドメインは、配列番号９３のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖可変ドメインは、配列番号１０２のアミノ酸配列を含み、重鎖可変ドメインは、配列番号９３のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖可変ドメインは、配列番号１００のアミノ酸配列を含み、重鎖可変ドメインは、配列番号８３のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖可変ドメインは、配列番号１０２のアミノ酸配列を含み、重鎖可変ドメインは、配列番号８３のアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態において、抗ＣＤ３３抗体であって、上述の実施形態のいずれかにあるようなＶＨ、及び上述の実施形態のいずれかにあるようなＶＬを含む抗体が提供される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ３３抗体であって、上述の実施形態のいずれかにあるようなＶＨ、及び上述の実施形態のいずれかにあるようなＶＬを含む抗体が本明細書に提供される。一実施形態において、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、配列番号６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、及び９３から選択されるＶＨ配列、ならびに配列番号９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、及び１０３から選択されるＶＬ配列（これらの配列の翻訳後修飾を含む）を含む。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ３３抗体は、６Ｃ７Ｈ１、６Ｃ７Ｈ２、６Ｃ７Ｈ３、６Ｃ７Ｈ４、６Ｃ７Ｈ５、６Ｃ７Ｈ６、６Ｃ７Ｈ７、６Ｃ７Ｈ８、６Ｃ７Ｈ９、６Ｃ７Ｈ１０、６Ｃ７Ｈ１１、６Ｃ７Ｈ１２、６Ｃ７Ｈ１３、６Ｃ７Ｈ１４、６Ｃ７Ｈ１５、６Ｃ７Ｈ１６、６Ｃ７Ｈ１７、６Ｃ７Ｈ１８、６Ｃ７Ｈ１９、６Ｃ７Ｈ２０、６Ｃ７Ｈ２１、６Ｃ７Ｈ２２、６Ｃ７Ｈ２３、６Ｃ７Ｈ２４、６Ｃ７Ｈ２５、６Ｃ７Ｈ２６、６Ｃ７Ｈ２７、６Ｃ７Ｈ２８、６Ｃ７Ｈ２９、６Ｃ７Ｈ３０、６Ｃ７Ｈ３１、６Ｃ７Ｈ３２、６Ｃ７Ｈ３３、６Ｃ７Ｈ３４、６Ｃ７Ｈ３５、６Ｃ７Ｈ３６、６Ｃ７Ｈ３７、６Ｃ７Ｈ３８、６Ｃ７Ｈ３９、６Ｃ７Ｈ４０、６Ｃ７Ｈ４１、６Ｃ７Ｈ４２、６Ｃ７Ｈ４３、６Ｃ７Ｈ４４、６Ｃ７Ｈ４５、６Ｃ７Ｈ４６、６Ｃ７Ｈ４７、６Ｃ７Ｈ４８、６Ｃ７Ｈ４９、６Ｃ７Ｈ５０、６Ｃ７Ｈ５１、６Ｃ７Ｈ５２、６Ｃ７Ｈ５３、及び６Ｃ７Ｈ５４から選択される抗体のＶＨ配列及びＶＬ配列を含む。
いくつかの実施形態において、抗ＣＤ３３抗体であって、上述の実施形態のいずれかにあるようなＶＨ、及び上述の実施形態のいずれかにあるようなＶＬを含む抗体が提供される。いくつかの実施形態において、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、配列番号６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、及び９３から選択されるＶＨ配列、ならびに配列番号９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、及び１０３から選択されるＶＬ配列（これらの配列の翻訳後修飾を含む）を含む。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ３３抗体は、６Ｃ７Ｈ１、６Ｃ７Ｈ２、６Ｃ７Ｈ３、６Ｃ７Ｈ４、６Ｃ７Ｈ５、６Ｃ７Ｈ６、６Ｃ７Ｈ７、６Ｃ７Ｈ８、６Ｃ７Ｈ９、６Ｃ７Ｈ１０、６Ｃ７Ｈ１１、６Ｃ７Ｈ１２、６Ｃ７Ｈ１３、６Ｃ７Ｈ１４、６Ｃ７Ｈ１５、６Ｃ７Ｈ１６、６Ｃ７Ｈ１７、６Ｃ７Ｈ１８、６Ｃ７Ｈ１９、６Ｃ７Ｈ２０、６Ｃ７Ｈ２１、６Ｃ７Ｈ２２、６Ｃ７Ｈ２３、６Ｃ７Ｈ２４、６Ｃ７Ｈ２５、６Ｃ７Ｈ２６、６Ｃ７Ｈ２７、６Ｃ７Ｈ２８、６Ｃ７Ｈ２９、６Ｃ７Ｈ３０、６Ｃ７Ｈ３１、６Ｃ７Ｈ３２、６Ｃ７Ｈ３３、６Ｃ７Ｈ３４、６Ｃ７Ｈ３５、６Ｃ７Ｈ３６、６Ｃ７Ｈ３７、６Ｃ７Ｈ３８、６Ｃ７Ｈ３９、６Ｃ７Ｈ４０、６Ｃ７Ｈ４１、６Ｃ７Ｈ４２、６Ｃ７Ｈ４３、６Ｃ７Ｈ４４、６Ｃ７Ｈ４５、６Ｃ７Ｈ４６、６Ｃ７Ｈ４７、６Ｃ７Ｈ４８、６Ｃ７Ｈ４９、６Ｃ７Ｈ５０、６Ｃ７Ｈ５１、６Ｃ７Ｈ５２、６Ｃ７Ｈ５３、及び６Ｃ７Ｈ５４から選択される抗体のＶＨ配列及びＶＬ配列を含む。
別の態様では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、配列番号６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、または９３のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）配列を含む。特定の実施形態において、配列番号６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、または９３のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性を有するＶＨ配列は、参照配列と比べて、置換（例えば、保存的置換）、挿入、または欠失を含むが、その配列を含む抗ＣＤ３３抗体は、ＣＤ３３に結合する能力を保持する。特定の実施形態において、合計１～１０個のアミノ酸が、配列番号６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、または９３において置換され、挿入され、及び／または欠失している。特定の実施形態において、合計１～５個のアミノ酸が、配列番号６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、または９３において置換され、挿入され、及び／または欠失している。特定の実施形態において、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域で（すなわち、ＦＲにおいて）生じる。場合により、抗ＣＤ３３抗体は、配列番号６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、または９３のＶＨ配列（その配列の翻訳後修飾を含む）を含む。特定の一実施形態では、ＶＨは、（ａ）表７に示されるＨＶＲ－Ｈ１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）表７に示されるＨＶＲ－Ｈ１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）表７に示されるＨＶＲ－Ｈ３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３から選択される１つ、２つ、または３つのＨＶＲを含む。
別の態様では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、配列番号９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、または１０３のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む。特定の実施形態において、配列番号９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、または１０３のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性を有するＶＬ配列は、参照配列と比べて、置換（例えば、保存的置換）、挿入、または欠失を含むが、その配列を含む抗ＣＤ３３抗体は、ＣＤ３３に結合する能力を保持する。いくつかの実施形態において、合計１～１０個のアミノ酸が、配列番号９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、または１０３において置換され、挿入され、及び／または欠失している。特定の実施形態において、合計１～５個のアミノ酸が、配列番号９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、または１０３において置換され、挿入され、及び／または欠失している。特定の実施形態において、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域で（すなわち、ＦＲにおいて）生じる。場合により、抗ＣＤ３３抗体は、配列番号９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、または１０３のＶＬ配列（その配列の翻訳後修飾を含む）を含む。特定の一実施形態では、ＶＬは、（ａ）表８に示されるＨＶＲ－Ｌ１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｂ）表８に示されるＨＶＲ－Ｌ２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｃ）表８に示されるＨＶＲ－Ｌ３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３から選択される１つ、２つ、または３つのＨＶＲを含む。
いくつかの実施形態において、（ａ）配列番号８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号３８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号４７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号５２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号５８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ３３抗体が本明細書に提供される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ３３抗体は、抗ＣＤ３３モノクローナル抗体６Ｃ７Ｈ１である。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ３３抗体は、抗ＣＤ３３モノクローナル抗体６Ｃ７Ｈ２である。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ３３抗体は、抗ＣＤ３３モノクローナル抗体６Ｃ７Ｈ３である。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ３３抗体は、抗ＣＤ３３モノクローナル抗体６Ｃ７Ｈ４である。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ３３抗体は、抗ＣＤ３３モノクローナル抗体６Ｃ７Ｈ５である。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ３３抗体は、抗ＣＤ３３モノクローナル抗体６Ｃ７Ｈ６である。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ３３抗体は、抗ＣＤ３３モノクローナル抗体６Ｃ７Ｈ７である。
いくつかの実施形態において、（ａ）配列番号８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号３９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号４７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号５３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号５８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ３３抗体が本明細書に提供される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ３３抗体は、抗ＣＤ３３モノクローナル抗体６Ｃ７Ｈ８である。
いくつかの実施形態において、（ａ）配列番号９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号３９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号４７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号５４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号５８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ３３抗体が本明細書に提供される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ３３抗体は、抗ＣＤ３３モノクローナル抗体６Ｃ７Ｈ９である。
いくつかの実施形態において、（ａ）配列番号９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号３９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号４７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号５３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号５８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ３３抗体が本明細書に提供される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ３３抗体は、抗ＣＤ３３モノクローナル抗体６Ｃ７Ｈ１０である。
いくつかの実施形態において、（ａ）配列番号９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号３９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号４７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号５５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号５８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ３３抗体が本明細書に提供される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ３３抗体は、抗ＣＤ３３モノクローナル抗体６Ｃ７Ｈ１１である。
いくつかの実施形態において、（ａ）配列番号１０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号３９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号４７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号５３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号５８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ３３抗体が本明細書に提供される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ３３抗体は、抗ＣＤ３３モノクローナル抗体６Ｃ７Ｈ１２である。
いくつかの実施形態において、（ａ）配列番号１１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号３９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号４７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号５３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号５８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ３３抗体が本明細書に提供される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ３３抗体は、抗ＣＤ３３モノクローナル抗体６Ｃ７Ｈ１３である。
いくつかの実施形態において、（ａ）配列番号１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号３９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号４７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号５３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号５８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ３３抗体が本明細書に提供される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ３３抗体は、抗ＣＤ３３モノクローナル抗体６Ｃ７Ｈ１４である。
いくつかの実施形態において、（ａ）配列番号１３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号３９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号４７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号５３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号５８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ３３抗体が本明細書に提供される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ３３抗体は、抗ＣＤ３３モノクローナル抗体６Ｃ７Ｈ１５である。
いくつかの実施形態において、（ａ）配列番号１４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号３９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号４７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号５３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号５８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ３３抗体が本明細書に提供される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ３３抗体は、抗ＣＤ３３モノクローナル抗体６Ｃ７Ｈ１６である。
いくつかの実施形態において、（ａ）配列番号１５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号３９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号４７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号５３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号５８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ３３抗体が本明細書に提供される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ３３抗体は、抗ＣＤ３３モノクローナル抗体６Ｃ７Ｈ１７である。
いくつかの実施形態において、（ａ）配列番号１６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号３９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号４７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号５３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号５８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ３３抗体が本明細書に提供される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ３３抗体は、抗ＣＤ３３モノクローナル抗体６Ｃ７Ｈ１８である。
いくつかの実施形態において、（ａ）配列番号１７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号３９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号４７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号５３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号５８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ３３抗体が本明細書に提供される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ３３抗体は、抗ＣＤ３３モノクローナル抗体６Ｃ７Ｈ１９である。
いくつかの実施形態において、（ａ）配列番号１８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号３９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号４７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号５３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号５８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ３３抗体が本明細書に提供される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ３３抗体は、抗ＣＤ３３モノクローナル抗体６Ｃ７Ｈ２０である。
いくつかの実施形態において、（ａ）配列番号１９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号３９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号４７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号５３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号５８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ３３抗体が本明細書に提供される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ３３抗体は、抗ＣＤ３３モノクローナル抗体６Ｃ７Ｈ２１である。
いくつかの実施形態において、（ａ）配列番号２０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号３９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号４７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号５３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号５８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ３３抗体が本明細書に提供される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ３３抗体は、抗ＣＤ３３モノクローナル抗体６Ｃ７Ｈ２２である。
いくつかの実施形態において、（ａ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号３９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号４７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号５３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号５８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ３３抗体が本明細書に提供される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ３３抗体は、抗ＣＤ３３モノクローナル抗体６Ｃ７Ｈ２３である。
いくつかの実施形態において、（ａ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号３９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号４７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号５３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号５８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ３３抗体が本明細書に提供される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ３３抗体は、抗ＣＤ３３モノクローナル抗体６Ｃ７Ｈ２４である。
いくつかの実施形態において、（ａ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号３９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号４７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号５３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号５８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ３３抗体が本明細書に提供される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ３３抗体は、抗ＣＤ３３モノクローナル抗体６Ｃ７Ｈ２５である。
いくつかの実施形態において、（ａ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号３９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号４７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号５３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号５８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ３３抗体が本明細書に提供される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ３３抗体は、抗ＣＤ３３モノクローナル抗体６Ｃ７Ｈ２６である。
いくつかの実施形態において、（ａ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号３９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号４７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号５３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号５８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ３３抗体が本明細書に提供される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ３３抗体は、抗ＣＤ３３モノクローナル抗体６Ｃ７Ｈ２７である。
いくつかの実施形態において、（ａ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号３９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号４７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号５３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号５８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ３３抗体が本明細書に提供される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ３３抗体は、抗ＣＤ３３モノクローナル抗体６Ｃ７Ｈ２８である。
いくつかの実施形態において、（ａ）配列番号２７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号３９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号４７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号５３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号５８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ３３抗体が本明細書に提供される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ３３抗体は、抗ＣＤ３３モノクローナル抗体６Ｃ７Ｈ２９である。
いくつかの実施形態において、（ａ）配列番号２８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号３９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号４７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号５３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号５８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ３３抗体が本明細書に提供される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ３３抗体は、抗ＣＤ３３モノクローナル抗体６Ｃ７Ｈ３０である。
いくつかの実施形態において、（ａ）配列番号２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号３９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号４７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号５３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号５９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ３３抗体が本明細書に提供される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ３３抗体は、抗ＣＤ３３モノクローナル抗体６Ｃ７Ｈ３１である。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ３３抗体は、抗ＣＤ３３モノクローナル抗体６Ｃ７Ｈ３９である。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ３３抗体は、抗ＣＤ３３モノクローナル抗体６Ｃ７Ｈ４９である。
いくつかの実施形態において、（ａ）配列番号２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号３９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号４７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号５３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号６０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ３３抗体が本明細書に提供される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ３３抗体は、抗ＣＤ３３モノクローナル抗体６Ｃ７Ｈ３２である。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ３３抗体は、抗ＣＤ３３モノクローナル抗体６Ｃ７Ｈ４０である。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ３３抗体は、抗ＣＤ３３モノクローナル抗体６Ｃ７Ｈ４３である。
いくつかの実施形態において、（ａ）配列番号２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号３９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号４７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号５３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号６１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ３３抗体が本明細書に提供される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ３３抗体は、抗ＣＤ３３モノクローナル抗体６Ｃ７Ｈ３３である。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ３３抗体は、抗ＣＤ３３モノクローナル抗体６Ｃ７Ｈ４１である。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ３３抗体は、抗ＣＤ３３モノクローナル抗体６Ｃ７Ｈ５０である。
いくつかの実施形態において、（ａ）配列番号２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号３９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号４７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号５３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号６２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ３３抗体が本明細書に提供される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ３３抗体は、抗ＣＤ３３モノクローナル抗体６Ｃ７Ｈ３４である。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ３３抗体は、抗ＣＤ３３モノクローナル抗体６Ｃ７Ｈ４２である。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ３３抗体は、抗ＣＤ３３モノクローナル抗体６Ｃ７Ｈ４４である。
いくつかの実施形態において、（ａ）配列番号３０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号４０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号４７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号５３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号５９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ３３抗体が本明細書に提供される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ３３抗体は、抗ＣＤ３３モノクローナル抗体６Ｃ７Ｈ３５である。
いくつかの実施形態において、（ａ）配列番号３０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号４０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号４７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号５３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号６０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ３３抗体が本明細書に提供される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ３３抗体は、抗ＣＤ３３モノクローナル抗体６Ｃ７Ｈ３６である。
いくつかの実施形態において、（ａ）配列番号３０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号４０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号４７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号５３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号６１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ３３抗体が本明細書に提供される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ３３抗体は、抗ＣＤ３３モノクローナル抗体６Ｃ７Ｈ３７である。
いくつかの実施形態において、（ａ）配列番号３０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号４０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号４７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号５３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号６２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ３３抗体が本明細書に提供される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ３３抗体は、抗ＣＤ３３モノクローナル抗体６Ｃ７Ｈ３８である。
いくつかの実施形態において、（ａ）配列番号３０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号３９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号４７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号５３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号６０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ３３抗体が本明細書に提供される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ３３抗体は、抗ＣＤ３３モノクローナル抗体６Ｃ７Ｈ４５である。
いくつかの実施形態において、（ａ）配列番号３０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号３９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号４７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号５３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号６２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ３３抗体が本明細書に提供される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ３３抗体は、抗ＣＤ３３モノクローナル抗体６Ｃ７Ｈ４６である。
いくつかの実施形態において、（ａ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号３９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号４７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号５３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号６０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ３３抗体が本明細書に提供される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ３３抗体は、抗ＣＤ３３モノクローナル抗体６Ｃ７Ｈ４７である。
いくつかの実施形態において、（ａ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号３９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号４７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号５３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号６２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ３３抗体が本明細書に提供される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ３３抗体は、抗ＣＤ３３モノクローナル抗体６Ｃ７Ｈ４８である。
いくつかの実施形態において、（ａ）配列番号３０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号３９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号４７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号５３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号５９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ３３抗体が本明細書に提供される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ３３抗体は、抗ＣＤ３３モノクローナル抗体６Ｃ７Ｈ５１である。
いくつかの実施形態において、（ａ）配列番号３０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号３９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号４７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号５３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号６１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ３３抗体が本明細書に提供される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ３３抗体は、抗ＣＤ３３モノクローナル抗体６Ｃ７Ｈ５２である。
いくつかの実施形態において、（ａ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号３９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号４７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号５３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号５９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ３３抗体が本明細書に提供される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ３３抗体は、抗ＣＤ３３モノクローナル抗体６Ｃ７Ｈ５３である。
いくつかの実施形態において、（ａ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号３９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号４７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号５３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号６１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ３３抗体が本明細書に提供される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ３３抗体は、抗ＣＤ３３モノクローナル抗体６Ｃ７Ｈ５４である。
本明細書では、抗ＣＤ３３抗体が提供される。提供される抗体は、例えば、ＣＤ３３が媒介する及び／またはＣＤ３３に関連する疾患、病態、または障害の診断または治療に有用である。
いくつかの実施形態において、上記実施形態のいずれかによる抗ＣＤ３３抗体は、ヒト化抗体及び／またはヒト抗体を含む、モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ３３抗体は、抗体断片、例えば、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ′、ｓｃＦｖ、ダイアボディ、またはＦ（ａｂ′）２断片である。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ３３抗体は、実質的に完全長の抗体、例えば、本明細書に定義されるＩｇＧ１抗体、ＩｇＧ２ａ抗体、または他の抗体クラスもしくはアイソタイプである。
いくつかの実施形態において、上記実施形態のいずれかによる抗ＣＤ３３抗体は、以下に記載される特長のうちのいずれかを、単独でまたは組み合わせて組み込むことができる。
抗ＣＤ３３抗体結合親和性
本明細書に提供される抗体のいずれかのいくつかの実施形態において、本抗体は、＜１μＭ、＜１００ｎＭ、＜１０ｎＭ、＜１ｎＭ、＜０．１ｎＭ、＜０．０１ｎＭ、または＜０．００１ｎＭ（例えば、１０－８Ｍ以下、例えば、１０－８Ｍ～１０－１３Ｍ、例えば、１０－９Ｍ～１０－１３Ｍ）の解離定数（Ｋｄ）を有する。解離定数は、ＥＬＩＳＡ、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）、バイオレイヤー干渉法（例えば、ＦｏｒｔｅＢｉｏによるＯｃｔｅｔ Ｓｙｓｔｅｍを参照されたい）、等温滴定熱量測定（ＩＴＣ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、円偏光二色性（ＣＤ）、ストップフロー分析、及び比色または蛍光によるタンパク質融解分析などの任意の生化学的技術または生物物理学的技術を含む、任意の分析技術によって決定され得る。一実施形態において、Ｋｄは、放射標識抗原結合アッセイ（ＲＩＡ）によって測定される。いくつかの実施形態において、ＲＩＡは、目的の抗体のＦａｂバージョン及びその抗原を用い、例えばＣｈｅｎ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２９３：８６５－８８１（１９９９）に記載されているように行われる。いくつかの実施形態において、Ｋｄは、ＢＩＡＣＯＲＥ表面プラズモン共鳴アッセイを使用して測定され、例えば、ＢＩＡＣＯＲＥ－２０００またはＢＩＡＣＯＲＥ－３０００（ＢＩＡｃｏｒｅ，Ｉｎｃ．、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ）を使用したアッセイは、約１０応答単位（ＲＵ）で固定化抗原ＣＭ５チップを用い、２５℃で行われる。いくつかの実施形態において、ＫＤは、一価抗体（例えば、Ｆａｂ）または完全長抗体を使用して決定される。いくつかの実施形態において、ＫＤは、一価形態の完全長抗体を使用して決定される。
抗体断片
本明細書に提供される抗体のいずれかのいくつかの実施形態において、本抗体は、抗体断片である。抗体断片としては、Ｆａｂ、Ｆａｂ′、Ｆａｂ′－ＳＨ、Ｆ（ａｂ′）２、Ｆｖ、及びｓｃＦｖ断片、ならびに以下に記載される他の断片が挙げられるが、これらに限定されない。特定の抗体断片の概説については、Ｈｕｄｓｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ．Ｍｅｄ．９：１２９－１３４（２００３）を参照されたい。ｓｃＦｖ断片の概説については、例えば、ＷＯ９３／１６１８５、ならびに米国特許第５５７１８９４号及び同第５５８７４５８号を参照されたい。サルベージ受容体結合エピトープ残基を含み、延長されたｉｎ ｖｉｖｏ半減期を有するＦａｂ及びＦ（ａｂ′）２断片の詳解については、米国特許第５８６９０４６号を参照されたい。
ダイアボディは、二価または二重特異性であり得る２つの抗原結合部位を有する抗体断片である。例えば、ＥＰ４０４０９７、ＷＯ１９９３／０１１６１、Ｈｕｄｓｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ．Ｍｅｄ．９：１２９－１３４（２００３）を参照されたい。トリアボディ及びテトラボディもＨｕｄｓｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ．Ｍｅｄ．９：１２９－１３４（２００３）に記載されている。単一ドメイン抗体は、抗体の重鎖可変ドメインの全てもしくは一部、または軽鎖可変ドメインの全てもしくは一部を含む、抗体断片である。特定の実施形態において、単一ドメイン抗体は、ヒト単一ドメイン抗体である（例えば、米国特許第６２４８５１６号を参照されたい）。
抗体断片は、本明細書に記載されるように、インタクト抗体のタンパク分解消化のほか、組み換え宿主細胞（例えば、Ｅ．ｃｏｌｉまたはファージ）による産生を含むがこれらに限定されない、様々な技術によって作製され得る。
キメラ抗体及びヒト化抗体
本明細書に提供される抗体のいずれかのいくつかの実施形態において、本抗体は、キメラ抗体である。特定のキメラ抗体は、例えば、米国特許第４８１６５６７号に記載されている。一例において、キメラ抗体は、非ヒト可変領域（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、またはサルなどの非ヒト霊長類に由来する可変領域）及びヒト定常領域を含む。更なる例において、キメラ抗体は、クラスまたはサブクラスが親抗体のクラスまたはサブクラスから変化した「クラススイッチ」抗体である。キメラ抗体には、それらの抗原結合性断片が含まれる。
本明細書に提供される抗体のいずれかのいくつかの実施形態において、本抗体は、ヒト化抗体である。典型的に、非ヒト抗体は、親の非ヒト抗体の特異性及び親和性を保持しながら、ヒトに対する免疫原性を低減するために、ヒト化される。特定の実施形態において、ヒト化抗体は、ヒトにおいて実質的に非免疫原性である。特定の実施形態において、ヒト化抗体は、ヒト化抗体の由来となる別の種に由来する抗体と実質的に同じ標的親和性を有する。例えば、米国特許第５５３０１０１号、同第５６９３７６１号、同第５６９３７６２号、及び同第５５８５０８９号を参照されたい。特定の実施形態において、免疫原性を低減しながら、抗原結合ドメインの天然の親和性を減弱することなく修飾され得る、抗体可変ドメインのアミノ酸が同定される。例えば、米国特許第５７６６８８６号及び同第５８６９６１９号を参照されたい。一般に、ヒト化抗体は、ＨＶＲ（またはそれらの一部分）が非ヒト抗体に由来し、ＦＲ（またはそれらの一部分）がヒト抗体配列に由来する、１つ以上の可変ドメインを含む。ヒト化抗体は、場合により、ヒト定常領域の少なくとも一部分も含む。いくつかの実施形態において、ヒト化抗体におけるいくつかのＦＲ残基は、例えば、抗体の特異性または親和性を復元または向上させるために、非ヒト抗体（例えば、ＨＶＲ残基の由来となる抗体）に由来する対応する残基で置換される。
ヒト化抗体及びそれらを作製する方法は、例えば、Ａｌｍａｇｒｏ ｅｔ ａｌ．Ｆｒｏｎｔ．Ｂｉｏｓｃｉ．１３：１６１ ９－１６３３（２００８）に概説されており、例えば米国特許第５８２１３３７号、同第７５２７７９１号、同第６９８２３２１号、及び同第７０８７４０９号に更に記載されている。ヒト化に使用され得るヒトフレームワーク領域としては、「ベストフィット」法（例えば、Ｓｉｍｓ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５１：２２９６（１９９３）を参照されたい）を使用して選択されるフレームワーク領域；特定のサブグループの軽鎖または重鎖可変領域を持つヒト抗体のコンセンサス配列に由来するフレームワーク領域（例えば、Ｃａｒｔｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８９：４２８５（１９９２）、及びＰｒｅｓｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５１：２６２３（１９９３）を参照されたい）；ヒト成熟（体細胞変異）フレームワーク領域またはヒト生殖細胞系列フレームワーク領域（例えば、Ａｌｍａｇｒｏ ａｎｄ Ｆｒａｎｓｓｏｎ Ｆｒｏｎｔ．Ｂｉｏｓｃｉ．１３：１６１９－１６３３（２００８）を参照されたい）；及びＦＲライブラリのスクリーニングから得られるフレームワーク領域（例えば、Ｂａｃａ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２：１０６７８－１０６８４（１９９７）及びＲｏｓｏｋ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７１：２２６１１－２２６１８（１９９６）を参照されたい）が挙げられるが、これらに限定されない。
ヒト抗体
本明細書に提供される抗体のいずれかのいくつかの実施形態において、本抗体は、ヒト抗体である。ヒト抗体は、当該技術分野で公知の様々な技術を使用して生成することができる。ヒト抗体については、ｖａｎ Ｄｉｊｋ ｅｔ ａｌ．Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５：３６８－７４（２００１）及びＬｏｎｂｅｒｇ Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０：４５０－４５９（２００８）に一般的に記載されている。
ヒト抗体は、抗原投与に応答してインタクトヒト抗体またはヒト可変領域を有するインタクト抗体を産生するように修飾されているトランスジェニック動物に免疫原を投与することによって調製することができる。マウス抗体の産生に欠損があり、ヒトＩｇ遺伝子座の大きな断片を有するマウス系統は、マウス抗体を産生せずにヒト抗体を産生するであろうという予想のもとに、かかるマウス系統が工学操作される場合がある。大きなヒトＩｇ断片により、大きく可変性のある遺伝子の多様性、ならびに抗体の産生及び発現の適切な調節が保たれ得る。抗体の多様化及び選択、ならびにヒトタンパク質に対する免疫寛容の欠如のためにマウス機序を利用することにより、これらのマウス系統において複製されたヒト抗体のレパートリーは、ヒト抗原を含め、任意の目的の抗原に対する高い親和性があり完全なヒト抗体をもたらし得る。ハイブリドーマ技術を使用すれば、所望の特異性を有する抗原特異的ヒトＭＡｂを生成及び選択することができる。特定の例示的な方法は、米国特許第５５４５８０７号、ＥＰ５４６０７３、及びＥＰ５４６０７３に記載されている。また、例えば、ＸＥＮＯＭＯＵＳＥ（商標）技術を説明している米国特許第６０７５１８１号及び同第６１５０５８４号、ＨＵＭＡＢ（登録商標）技術を説明している米国特許第５７７０４２９号、Ｋ－Ｍ ＭＯＵＳＥ（登録商標）技術を説明している米国特許第７０４１８７０号、ならびにＶＥＬＯＣＩＭＯＵＳＥ（登録商標）技術を説明している米国特許出願公開第ＵＳ２００７／００６１９００号も参照されたい。かかる動物によって生成されたインタクト抗体由来のヒト可変領域は、例えば、異なるヒト定常領域と組み合わせることにより、更に修飾され得る。
ヒト抗体は、ハイブリドーマに基づく方法によって作製することもできる。ヒトモノクローナル抗体の産生のためのヒト骨髄腫細胞株及びマウス－ヒト異種骨髄腫細胞株については報告されている（例えば、Ｋｏｚｂｏｒ Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３３：３００１（１９８４）及びＢｏｅｒｎｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４７：８６（１９９１）を参照されたい）。ヒトＢ細胞ハイブリドーマ技術を介して生成されるヒト抗体についても、Ｌｉ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１ ０３：３５５７－３５６２（２００６）に記載されている。更なる方法としては、例えば、米国特許第７１８９８２６号（ハイブリドーマ細胞株由来のモノクローナルヒトＩｇＭ抗体の産生について記載している）に記載されるものが挙げられる。ヒトハイブリドーマ技術（トリオーマ技術）についても、Ｖｏｌｌｍｅｒｓ ｅｔ ａｌ．Ｈｉｓｔｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ ２０（３）：９２７－９３７（２００５）及びＶｏｌｌｍｅｒｓ ｅｔ ａｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｆｉｎｄｉｎｇｓ ｉｎ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２７（３）：１８５－９１（２００５）に記載されている。ヒト抗体は、ヒト由来のファージディスプレイライブラリから選択されるＦｖクローン可変ドメイン配列を単離することによって生成することもできる。かかる可変ドメイン配列は、次いで所望のヒト定常ドメインと組み合わせてもよい。抗体ライブラリからヒト抗体を選択するための技術を以下に記載する。
本明細書に提供される抗体のいずれかのいくつかの実施形態において、本抗体は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ法及び／または所望される１つの活性もしくは複数の活性を有する抗体についてのコンビナトリアルライブラリのスクリーニングによって単離されたヒト抗体である。好適な例としては、ファージディスプレイ（ＣＡＴ、Ｍｏｒｐｈｏｓｙｓ、Ｄｙａｘ、Ｂｉｏｓｉｔｅ／Ｍｅｄａｒｅｘ、Ｘｏｍａ、Ｓｙｍｐｈｏｇｅｎ、Ａｌｅｘｉｏｎ（旧称Ｐｒｏｌｉｆｅｒｏｎ）、Ａｆｆｉｍｅｄ）、リボソームディスプレイ（ＣＡＴ）、酵母ディスプレイ（Ａｄｉｍａｂ）などが挙げられるが、これらに限定されない。特定のファージディスプレイ法では、ＶＨ及びＶＬ遺伝子のレパートリーをポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）によって別々にクローニングし、ファージライブラリでランダムに組み換え、次いでこれを、Ｗｉｎｔｅｒ ｅｔ ａｌ．Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１２：４３３－４５５（１９９４）に記載されるように、抗原結合ファージについてスクリーニングすることができる。例えば、ファージディスプレイライブラリを生成し、所望の結合特性を有する抗体についてかかるライブラリをスクリーニングする種々の方法が、当該技術分野では公知である。Ｓｉｄｈｕ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３３８（２）：２９９－３１０，２００４、Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３４０（５）：１０７３－１０９３，２００４、Ｆｅｌｌｏｕｓｅ Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １０１（３４）：１２４６７－１２４７２（２００４）、及びＬｅｅ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ２８４（－２）：１ １９－１３２（２００４）も参照されたい。ファージは典型的には、抗体断片を一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）断片またはＦａｂ断片のいずれかとして提示する。免疫化源由来のライブラリは、ハイブリドーマを構築する必要なく、免疫原に対する高親和性抗体をもたらす。あるいは、Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ ｅｔ ａｌ．ＥＭＢＯ Ｊ．１２：７２５－７３４（１９９３）に記載されるように、ナイーブレパートリーを（例えばヒトから）クローニングして、いかなる免疫化も行わずに、広範な非自己抗原及び自己抗原に対する単一の抗体源をもたらすことができる。最後に、ナイーブライブラリは、Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２２７：３８１－３８８，１９９２に記載されるように、再編成されていないＶ遺伝子セグメントを幹細胞からクローニングし、ランダム配列を含むＰＣＲプライマーを使用して可変性の高いＨＶＲ３領域をコードし、ｉｎ ｖｉｔｒｏで再編成を達成することにより、合成的に作製することもできる。ヒト抗体ファージライブラリについて記載している特許公報としては、例えば、米国特許第５７５０３７３号、ならびに米国特許公開第２００７／０２９２９３６号及び同第２００９／０００２３６０号が挙げられる。ヒト抗体ライブラリから単離された抗体は、本明細書ではヒト抗体またはヒト抗体断片とみなされる。
Ｆｃ領域を含む定常領域
特定の実施形態において、抗ＣＤ３３抗体は、アンタゴニスト抗体である。特定の実施形態において、抗ＣＤ３３抗体は、アゴニスト抗体または不活性抗体である。いくつかの実施形態において、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、ＩｇＧクラス、ＩｇＭクラス、またはＩｇＡクラスのものである。いくつかの実施形態において、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、ＩｇＧクラスものであり、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４アイソタイプを有する。本明細書に提供される抗体のいずれかのいくつかの実施形態において、本抗体は、Ｆｃを含む。いくつかの実施形態において、Ｆｃは、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、及び／またはＩｇＧ４アイソタイプである。いくつかの実施形態において、本抗体は、ＩｇＧクラス、ＩｇＭクラス、またはＩｇＡクラスのものである。
特定の実施形態において、Ｆｃ領域は、以下の表Ｅに列挙されるＦｃバリアントを含む。Ｆｃバリアントは、表Ｅに示すように、Ｃ末端リジン残基を含んでも含まなくてもよい。
Figure 0007586813000005
Figure 0007586813000006
Figure 0007586813000007
Figure 0007586813000008
更なる抗ＣＤ３３抗体、例えば、本開示のＣＤ３３タンパク質に特異的に結合する抗体は、その物理的／化学的特性及び／または生物学的活性について、当該技術分野で公知の様々なアッセイにより、同定、スクリーニング、及び／または解析することができる。
Ｆｃγ受容体と結合できる抗ＣＤ３３抗体
いくつかの実施形態において、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、Ｆｃγ受容体に結合する能力を保持する。いくつかの実施形態において、かかる抗体は、受容体活性化と適合する正確なエピトープ特異性を有するとき、例えばＣＤ３３受容体をクラスター化し、一時的に刺激する特長を有し得る。いくつかの実施形態において、かかる抗体は、後に、ＣＤ３３の分解、ＣＤ３３の脱感作、ＣＤ３３の切断、ＣＤ３３の内在化、ＣＤ３３のシェディング、ＣＤ３３発現の下方制御、及び／またはＣＤ３３のリソソーム分解を誘導することによって、ＣＤ３３発現及び／またはＣＤ３３タンパク質の１つ以上の活性の長期持続的阻害剤として作用し得る。
Ｉｎ ｖｉｖｏにおいて、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、考えられる複数の機序のうちのいずれか１つ以上によって、受容体をクラスター化し、ＣＤ３３を一時的に活性化することができる。ＩｇＧ２などのヒト抗体のいくつかのアイソタイプは、その特有の構造により、受容体をクラスター化し、または受容体をクラスター化構造に保持する固有の能力を有することで、Ｆｃ受容体に結合することなく、ＣＤ３３などの受容体を一時的に活性化する（例えば、Ｗｈｉｔｅ ｅｔ ａｌ．，（２０１５）Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ２７，１３８－１４８）。
いくつかの実施形態において、他の抗体は、隣接する細胞上のＦｃｇ受容体に結合することによって、受容体（例えば、ＣＤ３３）をクラスター化することができる。いくつかの実施形態において、抗体の定常ＩｇＧ Ｆｃ領域がＦｃｇ受容体に結合すると、抗体の凝集が生じることがあり、次に、これらの抗体がその可変領域を介して受容体に結合し、受容体を凝集させ得る（Ｃｈｕ ｅｔ ａｌ（２００８）Ｍｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ，４５：３９２６－３９３３、及びＷｉｌｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，（２０１１）Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ １９，１０１－１１３）。いくつかの実施形態において、ｉｎ ｖｉｖｏで抗体をクラスター化するには、サイトカイン分泌、酸化的バースト、食作用の増大、及び抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（ＡＤＣＣ）の増強を誘起しない抑制性Ｆｃｇ受容体ＦｃｇＲ（ＦｃｇＲＩＩＢ）への結合が好ましい方法であり、これは、ＦｃｇＲＩＩＢへの結合が、有害な免疫応答作用に関連しないからである。
本開示の抗ＣＤ３３抗体が受容体をクラスター化し得る機序は他にもある。例えば、一緒に架橋された抗体断片（例えば、Ｆａｂ断片）を使用すると、上記のように、Ｆｃｇ受容体に結合するＦｃ領域を有する抗体と同様の様式で、受容体（例えば、ＣＤ３３）をクラスター化することができる。いくつかの実施形態において、架橋された抗体断片（例えば、Ｆａｂ断片）は、細胞表面上で受容体クラスター化を誘導し、標的（例えば、ＣＤ３３）上の適切なエピトープに結合する場合、アゴニスト抗体として一時的に機能し得る。
したがって、いくつかの実施形態において、ＣＤ３３タンパク質に結合する本開示の抗体は、そのエピトープ特異性により、ＣＤ３３に結合し、１つ以上のＣＤ３３活性を一時的に活性化した後、例えば、ＣＤ３３の細胞レベルを低下させ、１つ以上のＣＤ３３活性を阻害し、及び／またはＣＤ３３と１つ以上のＣＤ３３リガンドとの間の相互作用（例えば、結合）を阻害する抗体を含み得る。いくつかの実施形態において、かかる抗体は、ＣＤ３３上のリガンド結合部位に結合して天然リガンドの作用を一時的に模倣することができ、またはリガンド結合部位ではない１つ以上のドメインに結合することによって標的抗原を刺激してシグナルを伝達することができる。いくつかの実施形態において、かかる抗体は、リガンド結合に干渉しない。いくつかの実施形態において、抗体がＣＤ３３上のリガンド結合部位に結合するかしないかにかかわらず、本抗体は、後に、ＣＤ３３の分解、ＣＤ３３の脱感作、ＣＤ３３の切断、ＣＤ３３の内在化、ＣＤ３３のシェディング、ＣＤ３３発現の下方制御、及び／またはＣＤ３３のリソソーム分解を誘導することによって、ＣＤ３３発現及び／またはＣＤ３３タンパク質の１つ以上の活性の長期持続的阻害剤として作用し得る。
いくつかの実施形態において、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、ＣＤ３３タンパク質の１つ以上の活性を一時的に誘導する抗体である。いくつかの実施形態において、本抗体は、細胞内に発現しているＣＤ３３タンパク質に結合した後、１つ以上の活性を一時的に誘導する。いくつかの実施形態において、ＣＤ３３タンパク質は、細胞表面上に発現している。いくつかの実施形態において、本開示の抗ＣＤ３３抗体によって一時的に誘導されるＣＤ３３タンパク質の１つ以上の活性は、限定するものではないが、ＬＣＫ及びＦＹＮなどのＳｒｃファミリーチロシンキナーゼによるＴｙｒ－３４０及びＴｙｒ－３５８のリン酸化；チロシン特異的タンパク質ホスファターゼＳＨＰ１及びＳＨＰ２の動員及び結合；Ｄｙｎａｍｉｎｉ－１のグアニンヌクレオチド交換因子として作用するＰＬＣ－γ１の動員及び結合；ＳＨ２－ドメイン含有タンパク質（例えば、Ｃｒｋｌ）の動員及び結合；脾臓チロシンキナーゼＳｙｋの動員及び結合；ＳＨ３－ＳＨ２－ＳＨ３成長因子受容体結合タンパク質２（Ｇｒｂ２）の動員及び結合；複数のＳＨ２含有タンパク質の動員及び結合；タンパク質キナーゼＣによるＳｅｒ－３０７及びＳｅｒ－３４２のリン酸化；単球、マクロファージ、Ｔ細胞、樹状細胞好中球、及び／またはミクログリアにおける１つ以上の抗炎症性サイトカインＩＬ－４、ＩＬ－１０、ＩＬ－１３、ＩＬ－３５、ＩＬ－１６、ＴＧＦ－β、ＩＬ－１Ｒａ、Ｇ－ＣＳＦ、及びＴＮＦ、ＩＦＮ－β１ａ、ＩＦＮ－β１ｂ、またはＩＬ－６の可溶性受容体の発現の調節；細胞内カルシウム動員の減少；単球、マクロファージ、Ｔ細胞、樹状細胞、好中球、及び／またはミクログリアにおける１つ以上の炎症誘発性サイトカインＩＦＮ－ａ４、ＩＦＮ－ｂ、ＩＬ－１β、ＴＮＦ－α、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＣＲＰ、ＩＬ－２０ファミリーメンバー、ＬＩＦ、ＩＦＮ－γ、ＯＳＭ、ＣＮＴＦ、ＧＭ－ＣＳＦ、ＩＬ－１１、ＩＬ－１２、ＩＬ－１７、ＩＬ－１８、ＩＬ－２３、ＣＸＣＬ１０、ＩＬ－３３、ＣＲＰ、ＩＬ－３３、ＭＣＰ－１、及びＭＩＰ－１－βの発現の調節；Ｃ１ｑａ、Ｃ１ｑＢ、Ｃ１ｑＣ、Ｃ１ｓ、Ｃ１Ｒ、Ｃ４、Ｃ２、Ｃ３、ＩＴＧＢ２、ＨＭＯＸ１、ＬＡＴ２、ＣＡＳＰ１、ＣＳＴＡ、ＶＳＩＧ４、ＭＳ４Ａ４Ａ、Ｃ３ＡＲ１、ＧＰＸ１、ＴｙｒｏＢＰ、ＡＬＯＸ５ＡＰ、ＩＴＧＡＭ、ＳＬＣ７Ａ７、ＣＤ４、ＩＴＧＡＸ、ＰＹＣＡＲＤ、ＣＤ１４、ＣＤ１６、ＨＬＡ－ＤＲ、及びＣＣＲ２から選択される１つ以上のタンパク質の発現の調節；細胞外シグナル調節キナーゼ（ＥＲＫ）リン酸化の阻害；複数の細胞タンパク質に対するチロシンリン酸化の減少；Ｃ－Ｃケモカイン受容体７（ＣＣＲ７）の発現の調節；ＣＣＬ１９発現細胞及びＣＣＬ２１発現細胞へのミクログリア細胞走化性の阻害；ホスホイノシチド３－キナーゼの活性化；単球、マクロファージ、Ｔ細胞、樹状細胞及び／またはミクログリアの細胞増殖の低減；樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、単球、ミクログリア、Ｍ１ミクログリア、活性化Ｍ１ミクログリア、Ｍ２ミクログリア、マクロファージ、Ｍ１マクロファージ、活性化Ｍ１マクロファージ、及び／またはＭ２マクロファージによって誘導されるＴ細胞増殖の低減；破骨細胞生成の阻害、破骨細胞形成速度の減少、またはその両方；好中球、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、マクロファージ、Ｍ１マクロファージ、活性化Ｍ１マクロファージ、Ｍ２マクロファージ、単球、破骨細胞、Ｔ細胞、ヘルパーＴ細胞、細胞傷害性Ｔ細胞、顆粒球、ミクログリア、Ｍ１ミクログリア、活性化Ｍ１ミクログリア、及び／またはＭ２ミクログリアの生存率低下；好中球、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、マクロファージ、Ｍ１マクロファージ、活性化Ｍ１マクロファージ、Ｍ２マクロファージ、単球、破骨細胞、Ｔ細胞、ヘルパーＴ細胞、細胞傷害性Ｔ細胞、顆粒球、ミクログリア、Ｍ１ミクログリア、活性化Ｍ１ミクログリア、及び／またはＭ２ミクログリアの増殖の減少；好中球、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、マクロファージ、Ｍ１マクロファージ、活性化Ｍ１マクロファージ、Ｍ２マクロファージ、単球、破骨細胞、Ｔ細胞、ヘルパーＴ細胞、細胞傷害性Ｔ細胞、顆粒球、ミクログリア、Ｍ１ミクログリア、活性化Ｍ１ミクログリア、及び／またはＭ２ミクログリアの遊走の阻害；好中球、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、マクロファージ、Ｍ１マクロファージ、活性化Ｍ１マクロファージ、Ｍ２マクロファージ、単球、破骨細胞、Ｔ細胞、ヘルパーＴ細胞、細胞傷害性Ｔ細胞、顆粒球、ミクログリア、Ｍ１ミクログリア、活性化Ｍ１ミクログリア、及び／またはＭ２ミクログリアの１つ以上の機能の低下；好中球、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、マクロファージ、Ｍ１マクロファージ、活性化Ｍ１マクロファージ、Ｍ２マクロファージ、単球、破骨細胞、Ｔ細胞、ヘルパーＴ細胞、細胞傷害性Ｔ細胞、顆粒球、ミクログリア、Ｍ１ミクログリア、活性化Ｍ１ミクログリア、及び／またはＭ２ミクログリアの成熟の阻害；単球、マクロファージ、Ｔ細胞、樹状細胞、好中球、及び／またはミクログリアの細胞死及びアポトーシスの増大；単球、マクロファージ、Ｔ細胞、樹状細胞、好中球、及び／またはミクログリアの食作用活性の低減；単球、マクロファージ、Ｔ細胞、樹状細胞、好中球、及び／またはミクログリアの増殖の低減；単球、マクロファージ、Ｔ細胞、樹状細胞、好中球、及び／またはミクログリアの全体的機能性の低下、ＩＴＡＭ含有受容体のリン酸化；ＩＴＡＭシグナル伝達を媒介するシグナル伝達分子のリン酸化；パターン認識受容体の活性化の低下；Ｔｏｌｌ様受容体の活性化の低下；細胞破片及びタンパク質破片のクリアランスの損傷関連の活性化の低下；ＣＤ３３とそのリガンドの１つ以上との間の相互作用；ＣＤ３３とＣＤ６４などの共受容体との間の相互作用；アポトーシス性ニューロンクリアランス、機能不全シナプスクリアランス、神経組織破片クリアランス、非神経組織破片クリアランス、細菌もしくは他の異物クリアランス、病因タンパク質クリアランス、及び腫瘍細胞クリアランスから選択される１つ以上の種類のクリアランスの低下；アポトーシス性ニューロン、神経組織破片、非神経組織破片、細菌、他の異物、病因タンパク質、病因ペプチド、病因核酸、病因脂質、または腫瘍細胞のうちの１つ以上の食作用の阻害；病因核酸のクリアランスの阻害（例えば、病因核酸は、アンチセンスＧＧＣＣＣＣ（Ｇ２Ｃ４）リピート伸長ＲＮＡである）；アミロイドβ、アミロイドβ斑、アミロイド前駆体タンパク質またはその断片、タウ、ＩＡＰＰ、α－シヌクレイン、ＴＤＰ－４３、ＦＵＳタンパク質、Ｃ９ｏｒｆ７２（９番染色体オープンリーディングフレーム７２）、ｃ９ＲＡＮタンパク質、プリオンタンパク質、ＰｒＰＳｃ、ハンチンチン、カルシトニン、スーパーオキシドジスムターゼ、アタキシン、アタキシン１、アタキシン２、アタキシン３、アタキシン７、アタキシン８、アタキシン１０、レビー小体、心房性ナトリウム利尿因子、膵島アミロイドポリペプチド、インスリン、アポリポタンパク質ＡＩ、血清アミロイドＡ、メディン、プロラクチン、トランスサイレチン、リゾチーム、β２ミクログロブリン、ゲルゾリン、ケラトエピテリン、シスタチン、免疫グロブリン軽鎖ＡＬ、Ｓ－ＩＢＭタンパク質、リピート関連非ＡＴＧ（ＲＡＮ）翻訳産物、ジペプチドリピート（ＤＰＲ）ペプチド、グリシン－アラニン（ＧＡ）リピートペプチド、グリシン－プロリン（ＧＰ）リピートペプチド、グリシン－アルギニン（ＧＲ）リピートペプチド、プロリン－アラニン（ＰＡ）リピートペプチド、ユビキチン、及びプロリン－アルギニン（ＰＲ）リピートペプチドから選択される病因タンパク質のクリアランスの活性化；膀胱癌、脳癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、腎細胞癌、腎盂癌、白血病、肺癌、黒色腫、非ホジキンリンパ腫、急性骨髄性白血病、膵臓癌、前立腺癌、卵巣癌、線維肉腫、及び甲状腺癌から選択される異なる種類のがんに対する有益な免疫応答の阻害；認知症、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、血管性認知症、混合型認知症、クロイツフェルト・ヤコブ病、正常圧水頭症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、タウパチー病、那須・ハコラ病、脳卒中、急性外傷、慢性外傷、本態性振戦、ベーチェット病、パーキンソン病、レビー小体型認知症、多系統萎縮症、シャイ・ドレーガー症候群、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核神経節変性症、急性散在性脳脊髄炎、肉芽腫症、サルコイドーシス、老人病、痙攣、脊髄傷害、外傷性脳傷害、加齢性黄斑変性症、緑内障、網膜色素変性症、網膜変性、及び多発性硬化症から選択される異なる種類の神経障害に対する有益な免疫応答の阻害；ループス、急性及び慢性大腸炎、損傷治癒、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、肥満症、マラリア、気道感染症、敗血症、眼感染症、全身感染症、ループス、関節炎、低骨密度、骨粗鬆症、骨形成、大理石骨病、及び骨パジェット病から選択される異なる種類の炎症性障害及び感染性障害に対する有益な免疫応答の阻害；アポトーシス性ニューロン、神経組織破片、機能不全シナプス、非神経組織破片、細菌、他の異物、病因タンパク質、病因ペプチド、病因核酸、または腫瘍細胞のうちの１つ以上の食作用の阻害（病因核酸は、アンチセンスＧＧＣＣＣＣ（Ｇ２Ｃ４）リピート伸長ＲＮＡであり得、病因タンパク質は、アミロイドβ、アミロイドβオリゴマー、アミロイドβ斑、アミロイド前駆体タンパク質またはその断片、タウ、ＩＡＰＰ、α－シヌクレイン、ＴＤＰ－４３、ＦＵＳタンパク質、Ｃ９ｏｒｆ７２（９番染色体オープンリーディングフレーム７２）、ｃ９ＲＡＮタンパク質、プリオンタンパク質、ＰｒＰＳｃ、ハンチンチン、カルシトニン、スーパーオキシドジスムターゼ、アタキシン、アタキシン１、アタキシン２、アタキシン３、アタキシン７、アタキシン８、アタキシン１０、レビー小体、心房性ナトリウム利尿因子、膵島アミロイドポリペプチド、インスリン、アポリポタンパク質ＡＩ、血清アミロイドＡ、メディン、プロラクチン、トランスサイレチン、リゾチーム、β２ミクログロブリン、ゲルゾリン、ケラトエピテリン、シスタチン、免疫グロブリン軽鎖ＡＬ、Ｓ－ＩＢＭタンパク質、リピート関連非ＡＴＧ（ＲＡＮ）翻訳産物、ジペプチドリピート（ＤＰＲ）ペプチド、グリシン－アラニン（ＧＡ）リピートペプチド、グリシン－プロリン（ＧＰ）リピートペプチド、グリシン－アルギニン（ＧＲ）リピートペプチド、プロリン－アラニン（ＰＡ）リピートペプチド、ユビキチン、及びプロリン－アルギニン（ＰＲ）リピートペプチドを含み得、腫瘍細胞は、膀胱癌、脳癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、腎細胞癌、腎盂癌、白血病、肺癌、黒色腫、非ホジキンリンパ腫、
膵臓癌、前立腺癌、卵巣癌、線維肉腫、または甲状腺癌から選択されるがんに由来し得る）；腫瘍細胞上のＣＤ３３リガンドへの結合；樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、単球、ミクログリア、Ｔ細胞、好中球、及び／またはマクロファージ上のＣＤ３３リガンドへの結合；ミクログリア、マクロファージ、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、好中球、Ｔ細胞、ヘルパーＴ細胞、または細胞傷害性Ｔ細胞のうちの１つ以上による腫瘍細胞殺傷の阻害；ミクログリア、マクロファージ、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、好中球、Ｔ細胞、ヘルパーＴ細胞、または細胞傷害性Ｔ細胞のうちの１つ以上の抗腫瘍細胞増殖活性の阻害；ミクログリア、マクロファージ、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、好中球、Ｔ細胞、ヘルパーＴ細胞、または細胞傷害性Ｔ細胞のうちの１つ以上の抗腫瘍細胞転移活性の阻害；免疫抑制性樹状細胞、免疫抑制性マクロファージ、骨髄由来抑制性細胞、腫瘍関連マクロファージ、または制御性Ｔ細胞の促進；ＴＲＥＭ１、ＴＲＥＭ２、ＦｃｇＲ、ＤＡＰ１０、及びＤＡＰ１２などの１つ以上のＩＴＡＭモチーフ含有受容体の阻害；モチーフＤ／Ｅｘ０－２ＹｘｘＬ／ＩＸ６－８ＹｘｘＬ／Ｉ（配列番号１０４）を含む１つ以上の受容体の阻害；病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）を特定する受容体、及び損傷関連分子パターン（ＤＡＭＰ）を特定する受容体などの１つ以上のパターン認識受容体（ＰＲＲ）によるシグナル伝達の阻害；１つ以上のＴｏｌｌ様受容体によるシグナル伝達の阻害；ＪＡＫ－ＳＴＡＴシグナル伝達経路の阻害；活性化Ｂ細胞の核内因子カッパ軽鎖エンハンサー（ＮＦκＢ）の阻害；ＰＬＣγ／ＰＫＣ／カルシウム動員の阻害；ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ、Ｒａｓ／ＭＡＰＫシグナル伝達の阻害；ミクログリア、マクロファージ、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、好中球、Ｔ細胞、ヘルパーＴ細胞、または細胞傷害性Ｔ細胞のうちの１つ以上に発現したＣＤ８６などの１つ以上の炎症性受容体の発現の調節；１つ以上のＣＤ３３依存的遺伝子の発現増大；破壊されたＣＤ３３依存的遺伝子発現の正常化；ならびにＮＦＡＴ転写因子などの１つ以上のＩＴＡＭ依存的遺伝子の発現減少を含み得る。本開示の抗ＣＤ３３抗体は、ＣＤ３３タンパク質の１つ以上の活性を一時的に誘導するその能力について、当該技術分野で公知であり本明細書に開示される任意の好適な技術またはアッセイを利用して試験され得る。かかる抗体が一時的に誘導する活性にかかわらず、かかる抗体は、後に、ＣＤ３３の分解、ＣＤ３３の脱感作、ＣＤ３３の切断、ＣＤ３３の内在化、ＣＤ３３のシェディング、ＣＤ３３発現の下方制御、及び／またはＣＤ３３のリソソーム分解を誘導することによって、ＣＤ３３発現及び／またはＣＤ３３タンパク質の１つ以上の活性の長期持続的阻害剤として作用し得る。いくつかの実施形態において、ＣＤ３３抗体は、Ｆｃ受容体への結合とは関係なくＣＤ３３タンパク質の１つ以上の活性を一時的に誘導する。
例示的な抗体Ｆｃアイソタイプ及び修飾を以下の表Ｂに記載する。いくつかの実施形態において、Ｆｃγ受容体に結合できる本開示の抗ＣＤ３３抗体は、以下の表Ｂに列挙されるＦｃアイソタイプを有する。
Figure 0007586813000009
Figure 0007586813000010
表Ｂに記載されるアイソタイプに加えて、理論に束縛されることを望むものではないが、ヒトＦｃｇ受容体Ｉ、ＩＩＡ、ＩＩＣ、ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ及び／またはマウスＦｃｇ受容体Ｉ、ＩＩＩ及びＩＶに結合する、ヒトＩｇＧ１またはＩｇＧ３アイソタイプの抗体及びそれらの変異体（例えばＳｔｒｏｈｌ（２００９）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ２００９，２０：６８５－６９１）も、一過性アゴニスト抗体として作用し得ると考えられる。
いくつかの実施形態において、Ｆｃγ受容体結合抗体は、ＩｇＧクラス、ＩｇＭクラス、またはＩｇＡクラスのものである。いくつかの実施形態において、Ｆｃγ受容体結合抗体は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４アイソタイプを有する。いくつかの実施形態において、本抗体は、Ｆｃ領域において任意の組み合わせでＣ１２７Ｓ、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ａ、Ｌ２３５Ｅ、Ｓ２６７Ｅ、Ｋ３２２Ａ、Ｌ３２８Ｆ、Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ、Ｅ３４５Ｒ、Ｅ４３０Ｇ、Ｓ４４０Ｙからなる群から選択される残基位置に１個以上（例えば、１個以上、２個以上、３個以上、４個以上、５個以上、６個以上、７個以上、８個以上、９個以上、１０個以上、１１個以上、１２個以上、または１３個全ての）アミノ酸置換を含む（残基位置はＥＵナンバリングに従う）。いくつかの実施形態において、Ｆｃ領域は、位置Ｅ４３０Ｇにアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態において、Ｆｃ領域は、位置Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、及びＰ３３１Ａにアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態において、Ｆｃ領域は、位置Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｐ３３１Ａにアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態において、Ｆｃ領域は、位置Ｋ３２２Ａ及びＥ４３０Ｇにアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態において、Ｆｃ領域は、位置Ｐ３３１Ｓ及びＥ４３０Ｇにアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態において、Ｆｃ領域は、位置Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ、及びＥ４３０Ｇにアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態において、Ｆｃ領域は、位置Ｋ３２２Ａ、Ａ３３０Ｓ、及びＰ３３１Ｓにアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態において、Ｆｃ領域は、位置Ｋ３２２Ａ、Ｐ３３１Ｓ、及びＥ４３０Ｇにアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態において、Ｆｃ領域は、位置Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ、及びＥ４３０Ｇにアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態において、Ｆｃ領域は、位置Ｓ２６７Ｅ及びＬ３２８Ｆにアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態において、Ｆｃ領域は、位置Ｃ１２７Ｓにアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態において、Ｆｃ領域は、位置Ｅ３４５Ｒ、Ｅ４３０Ｇ及びＳ４４０Ｙにアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態において、Ｆｃ領域は、位置Ｐ３３１Ｓにアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態において、Ｆｃ領域は、位置Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、及びＰ３３１Ｓにアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態において、Ｆｃ領域は、位置Ｓ２６７Ｅ及びＬ３２８Ｆにアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態において、上記アミノ酸置換のナンバリングは、ＥＵナンバリングに従う。
特定の実施形態において、Ｆｃγ受容体結合抗体は、ＩｇＧ２アイソタイプを有する。いくつかの実施形態において、Ｆｃγ受容体結合抗体は、ヒトＩｇＧ２定常領域を含む。いくつかの実施形態において、ヒトＩｇＧ２定常領域は、Ｆｃ領域を含む。いくつかの実施形態において、Ｆｃγ受容体結合抗体は、抑制性Ｆｃ受容体に結合する。特定の実施形態において、抑制性Ｆｃ受容体は、抑制性Ｆｃ－γ受容体ＩＩＢ（ＦｃγＩＩＢ）である。いくつかの実施形態において、Ｆｃ領域は、１つ以上の修飾を含む。例えば、いくつかの実施形態において、Ｆｃ領域は、１つ以上のアミノ酸置換を含む（例えば、同じアイソタイプの野生型Ｆｃ領域と比べて）。いくつかの実施形態において、１つ以上のアミノ酸置換は、Ｖ２３４Ａ（Ａｌｅｇｒｅ ｅｔ ａｌ．，（１９９４）Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ５７：１５３７－１５４３．３１；Ｘｕ ｅｔ ａｌ．，（２０００）Ｃｅｌｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ，２００：１６－２６）、Ｇ２３７Ａ（Ｃｏｌｅ ｅｔ ａｌ．（１９９９）Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，６８：５６３－５７１）、Ｈ２６８Ｑ、Ｖ３０９Ｌ、Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ（ＵＳ２００７／０１４８１６７；Ａｒｍｏｕｒ ｅｔ ａｌ．（１９９９）Ｅｕｒ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２９：２６１３－２６２４；Ａｒｍｏｕｒ ｅｔ ａｌ．（２０００）Ｔｈｅ Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｙ Ｊｏｕｒｎａｌ １（Ｓｕｐｐｌ．１）：２７；Ａｒｍｏｕｒ ｅｔ ａｌ．（２０００）Ｔｈｅ Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｙ Ｊｏｕｒｎａｌ １（Ｓｕｐｐｌ．１）：２７）、Ｃ２３２Ｓ、及び／またはＣ２３３Ｓ（Ｗｈｉｔｅ ｅｔ ａｌ．（２０１５）Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ２７，１３８－１４８）、Ｓ２６７Ｅ、Ｌ３２８Ｆ（Ｃｈｕ ｅｔ ａｌ．，（２００８）Ｍｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ，４５：３９２６－３９３３）、Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、及び／またはＴ２５６Ｅから選択され、ここで、アミノ酸の位置は、ＥＵナンバリング規則に従う。
いくつかの実施形態において、Ｆｃγ受容体結合抗体は、Ｃ１２７Ｓアミノ酸置換を含む重鎖定常ドメインを含むＩｇＧ２アイソタイプを有し、ここで、アミノ酸の位置は、ＥＵナンバリング規則に従う（Ｗｈｉｔｅ ｅｔ ａｌ．，（２０１５）Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ２７，１３８－１４８、Ｌｉｇｈｔｌｅ ｅｔ ａｌ．，（２０１０）ＰＲＯＴＥＩＮ ＳＣＩＥＮＣＥ １９：７５３－７６２、及びＷＯ２００８０７９２４６）。
いくつかの実施形態において、Ｆｃγ受容体結合抗体は、Ｃ２１４Ｓアミノ酸置換を含むカッパ軽鎖定常ドメインを含むＩｇＧ２アイソタイプを有し、ここで、アミノ酸の位置は、ＥＵナンバリング規則に従う（Ｗｈｉｔｅ ｅｔ ａｌ．，（２０１５）Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ２７，１３８－１４８、Ｌｉｇｈｔｌｅ ｅｔ ａｌ．，（２０１０）ＰＲＯＴＥＩＮ ＳＣＩＥＮＣＥ １９：７５３－７６２、及びＷＯ２００８０７９２４６）。
特定の実施形態において、Ｆｃγ受容体結合抗体は、ＩｇＧ１アイソタイプを有する。いくつかの実施形態において、Ｆｃγ受容体結合抗体は、マウスＩｇＧ１定常領域を含む。いくつかの実施形態において、Ｆｃγ受容体結合抗体は、ヒトＩｇＧ１定常領域を含む。いくつかの実施形態において、ヒトＩｇＧ１定常領域は、Ｆｃ領域を含む。いくつかの実施形態において、Ｆｃγ受容体結合抗体は、抑制性Ｆｃ受容体に結合する。特定の実施形態において、抑制性Ｆｃ受容体は、抑制性Ｆｃ－γ受容体ＩＩＢ（ＦｃγＩＩＢ）である。いくつかの実施形態において、Ｆｃ領域は、１つ以上の修飾を含む。例えば、いくつかの実施形態において、Ｆｃ領域は、１つ以上のアミノ酸置換を含む（例えば、同じアイソタイプの野生型Ｆｃ領域と比べて）。いくつかの実施形態において、１つ以上のアミノ酸置換は、Ｎ２９７Ａ（Ｂｏｌｔ Ｓ ｅｔ ａｌ．（１９９３）Ｅｕｒ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２３：４０３－４１１）、Ｄ２６５Ａ（Ｓｈｉｅｌｄｓ ｅｔ ａｌ．（２００１）Ｒ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７６，６５９１－６６０４）、Ｄ２７０Ａ、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ（Ｈｕｔｃｈｉｎｓ ｅｔ ａｌ．（１９９５）Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ，９２：１１９８０－１１９８４；Ａｌｅｇｒｅ ｅｔ ａｌ．，（１９９４）Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ５７：１５３７－１５４３．３１；Ｘｕ ｅｔ ａｌ．，（２０００）Ｃｅｌｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ，２００：１６－２６）、Ｇ２３７Ａ（Ａｌｅｇｒｅ ｅｔ ａｌ．（１９９４）Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ５７：１５３７－１５４３．３１；Ｘｕ ｅｔ ａｌ．（２０００）Ｃｅｌｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ，２００：１６－２６）、Ｐ２３８Ｄ、Ｌ３２８Ｅ、Ｅ２３３Ｄ、Ｇ２３７Ｄ、Ｈ２６８Ｄ、Ｐ２７１Ｇ、Ａ３３０Ｒ、Ｃ２２６Ｓ、Ｃ２２９Ｓ、Ｅ２３３Ｐ、Ｌ２３４Ｖ、Ｌ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ｅ（ＭｃＥａｒｃｈｅｒｎ ｅｔ ａｌ．，（２００７）Ｂｌｏｏｄ，１０９：１１８５－１１９２）、Ｐ３３１Ｓ（Ｓａｚｉｎｓｋｙ ｅｔ ａｌ．，（２００８）Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ２００８，１０５：２０１６７－２０１７２）、Ｓ２６７Ｅ、Ｌ３２８Ｆ、Ａ３３０Ｌ、Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、Ｔ２５６Ｅ、Ｎ２９７Ｑ、Ｐ２３８Ｓ、Ｐ２３８Ａ、Ａ３２７Ｑ、Ａ３２７Ｇ、Ｐ３２９Ａ、Ｋ３２２Ａ、及び／またはＴ３９４Ｄから選択され、ここで、アミノ酸の位置は、ＥＵナンバリング規則に従う。
いくつかの実施形態において、本抗体は、ＩｇＧ２アイソタイプ重鎖定常ドメイン１（ＣＨ１）及びヒンジ領域を含む（Ｗｈｉｔｅ ｅｔ ａｌ．，（２０１５）Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ２７，１３８－１４８）。特定の実施形態において、ＩｇＧ２アイソタイプのＣＨ１及びヒンジ領域は、ＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＮＦＧＴＱＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＴＶＥＲＫＣＣＶＥＣＰＰＣＰ（配列番号１０５）のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗体Ｆｃ領域は、Ｓ２６７Ｅアミノ酸置換、Ｌ３２８Ｆアミノ酸置換、もしくはその両方、及び／またはＮ２９７ＡもしくはＮ２９７Ｑアミノ酸置換を含み、ここで、アミノ酸の位置は、ＥＵナンバリング規則に従う。
特定の実施形態において、Ｆｃγ受容体結合抗体は、ＩｇＧ４アイソタイプを有する。いくつかの実施形態において、Ｆｃγ受容体結合抗体は、ヒトＩｇＧ４定常領域を含む。いくつかの実施形態において、ヒトＩｇＧ４定常領域は、Ｆｃ領域を含む。いくつかの実施形態において、Ｆｃγ受容体結合抗体は、抑制性Ｆｃ受容体に結合する。特定の実施形態において、抑制性Ｆｃ受容体は、抑制性Ｆｃ－γ受容体ＩＩＢ（ＦｃγＩＩＢ）である。いくつかの実施形態において、Ｆｃ領域は、１つ以上の修飾を含む。例えば、いくつかの実施形態において、Ｆｃ領域は、１つ以上のアミノ酸置換を含む（例えば、同じアイソタイプの野生型Ｆｃ領域と比べて）。いくつかの実施形態において、１つ以上のアミノ酸置換は、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、Ｓ２２８Ｐ、Ｌ２３６Ｅ（Ｒｅｄｄｙ ｅｔ ａｌ．，（２０００）Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ，１６４：１９２５－１９３３）、Ｓ２６７Ｅ、Ｅ３１８Ａ、Ｌ３２８Ｆ、Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、及び／またはＴ２５６Ｅから選択され、ここで、アミノ酸の位置は、ＥＵナンバリング規則に従う。
特定の実施形態において、Ｆｃγ受容体結合抗体は、ハイブリッドＩｇＧ２／４アイソタイプを有する。いくつかの実施形態において、Ｆｃγ受容体結合抗体は、ヒトＩｇＧ２のアミノ酸１１８～２６０（ＥＵナンバリングに従う）と、ヒトＩｇＧ４のアミノ酸２６１～４４７（ＥＵナンバリングに従う）とを含むアミノ酸配列を含む（ＷＯ１９９７／１１９７１；ＷＯ２００７／１０６５８５）。
特定の実施形態において、本抗体は、マウスＩｇＧ４定常領域を含む（Ｂａｒｔｈｏｌｏｍａｅｕｓ，ｅｔ ａｌ．（２０１４）．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９２，２０９１－２０９８）。
いくつかの実施形態において、Ｆｃ領域は、Ａ３３０Ｌ、Ｌ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ｅ、またはＰ３３１Ｓ（ＥＵに従う）及びこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される１つ以上の追加のアミノ酸置換を更に含む。
特定の実施形態において、本抗体は、Ｆｃ領域においてＣ１２７Ｓ、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ａ、Ｌ２３５Ｅ、Ｓ２６７Ｅ、Ｋ３２２Ａ、Ｌ３２８Ｆ、Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ、Ｅ３４５Ｒ、Ｅ４３０Ｇ、Ｓ４４０Ｙ、及びこれらの任意の組み合わせから選択される残基位置に１つ以上のアミノ酸置換を含み、残基のナンバリングは、ＥＵナンバリングに従う。いくつかの実施形態において、Ｆｃ領域は、位置Ｅ４３０Ｇ、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、及びＰ３３１Ｓにアミノ酸置換を含み、残基位置のナンバリングは、ＥＵナンバリングに従う。いくつかの実施形態において、Ｆｃ領域は、位置Ｅ４３０Ｇ及びＰ３３１Ｓにアミノ酸置換を含み、残基位置のナンバリングは、ＥＵナンバリングに従う。いくつかの実施形態において、Ｆｃ領域は、位置Ｅ４３０Ｇ及びＫ３２２Ａにアミノ酸置換を含み、残基位置のナンバリングは、ＥＵナンバリングに従う。いくつかの実施形態において、Ｆｃ領域は、位置Ｅ４３０Ｇ、Ａ３３０Ｓ、及びＰ３３１Ｓにアミノ酸置換を含み、残基位置のナンバリングは、ＥＵナンバリングに従う。いくつかの実施形態において、Ｆｃ領域は、位置Ｅ４３０Ｇ、Ｋ３２２Ａ、Ａ３３０Ｓ、及びＰ３３１Ｓにアミノ酸置換を含み、残基位置のナンバリングは、ＥＵナンバリングに従う。いくつかの実施形態において、Ｆｃ領域は、位置Ｅ４３０Ｇ、Ｋ３２２Ａ、及びＡ３３０Ｓにアミノ酸置換を含み、残基位置のナンバリングは、ＥＵナンバリングに従う。いくつかの実施形態において、Ｆｃ領域は、位置Ｅ４３０Ｇ、Ｋ３２２Ａ、及びＰ３３１Ｓにアミノ酸置換を含み、残基位置のナンバリングは、ＥＵナンバリングに従う。いくつかの実施形態において、Ｆｃ領域は、位置Ｓ２６７Ｅ及びＬ３２８Ｆにアミノ酸置換を含み、残基位置のナンバリングは、ＥＵナンバリングに従う。いくつかの実施形態において、Ｆｃ領域は、位置Ｃ１２７Ｓにアミノ酸置換を含み、残基位置のナンバリングは、ＥＵナンバリングに従う。いくつかの実施形態において、Ｆｃ領域は、位置Ｅ３４５Ｒ、Ｅ４３０Ｇ及びＳ４４０Ｙにアミノ酸置換を含み、残基位置のナンバリングは、ＥＵナンバリングに従う。いくつかの実施形態において、Ｆｃ領域は、位置Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、及びＰ３３１Ｓにアミノ酸置換を含み、残基位置のナンバリングは、ＥＵナンバリングに従う。
不活性抗体
本開示の抗ＣＤ３３抗体の別のクラスには、不活性抗体が含まれる。本明細書で使用される場合、「不活性」抗体とは、その標的抗原（例えば、ＣＤ３３）に特異的に結合するが、抗原機能を調節する（例えば、低下／阻害するまたは活性化／誘導する）ことはない抗体を意味する。例えば、ＣＤ３３の場合、不活性抗体は、ＣＤ３３の細胞レベルを調節せず、ＣＤ３３と１つ以上のＣＤ３３リガンドとの間の相互作用（例えば、結合）を調節せず、またはＣＤ３３タンパク質の１つ以上の活性を調節しない。いくつかの実施形態において、細胞表面上でＣＤ３３をクラスター化する能力を有しない抗体は、受容体活性化と適合するエピトープ特異性を有している場合であっても、不活性抗体であり得る。
いくつかの実施形態において、ＣＤ３３タンパク質に結合する抗体には、ＣＤ３３に結合するが、そのエピトープ特異性または特徴により、ＣＤ３３の細胞レベルを低下させず、及び／またはＣＤ３３と１つ以上のＣＤ３３リガンドとの間の相互作用（例えば、結合）を阻害しない抗体が含まれ得る。いくつかの実施形態において、かかる抗体は、例えば、毒素（例えば、化学療法薬）を腫瘍細胞へ輸送するためのカーゴとして使用することができる。したがって、いくつかの実施形態において、本開示の抗体は、ＣＤ３３に結合するが、ＣＤ３３細胞レベルを低下させること、ＣＤ３３と１つ以上のＣＤ３３リガンドとの間の相互作用（例えば、結合）を阻害すること、またはＣＤ３３タンパク質の１つ以上の活性を誘導することができない不活性抗体である。
細胞上のＣＤ３３の細胞レベルを低下させる抗体も、低下させない抗体も、１つ以上のＦｃｇ受容体への結合の低減を示す不活性Ｆｃ領域と組み合わせることができる。このようなＦｃ領域及び修飾の例を以下の表Ｃに記載する。いくつかの実施形態において、不活性Ｆｃ領域を含む抗体は、以下の表Ｃに列挙されるＦｃアイソタイプを有する。
抑制性抗ＣＤ３３抗体
本開示の抗ＣＤ３３抗体の第３のクラスには、１つ以上のＣＤ３３活性を遮断するか、または別様に阻害する抗体が含まれる。いくつかの実施形態において、ＣＤ３３タンパク質に結合する抗体には、ＣＤ３３の細胞レベル（例えば、ＣＤ３３の細胞表面レベル）を低下させ、ＣＤ３３及び／または１つ以上のＣＤ３３リガンドの間の相互作用（例えば、結合）を阻害し、ＣＤ３３タンパク質の１つ以上の活性を阻害する抗体が含まれ得る。かかる抗体は、ＣＤ３３と１つ以上のＣＤ３３リガンドとの間の相互作用（例えば、結合）を防止すること、または１つ以上のＣＤ３３リガンドの存在下でＣＤ３３の細胞外ドメインから細胞の細胞質内へのシグナル伝達を防止することのいずれかによって、ＣＤ３３タンパク質の１つ以上の活性を阻害する。抗体はまた、ＣＤ３３の分解、ＣＤ３３の脱感作、ＣＤ３３の切断、ＣＤ３３の内在化、ＣＤ３３のシェディング、ＣＤ３３発現の下方制御、及び／またはＣＤ３３のリソソーム分解を誘導することによりＣＤ３３の細胞表面レベルを低下させることによって、ＣＤ３３タンパク質の１つ以上の活性を阻害し得る。いくつかの実施形態において、かかる抗ＣＤ３３抗体は、ＣＤ３３を一時的に活性化しない場合がある。
いくつかの実施形態において、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、本開示の一過性抗ＣＤ３３アゴニスト抗体のエピトープ特異性を有し得るが、Ｆｃｇ受容体に結合することができないＦｃドメインを有しているため、例えば、ＣＤ３３を一時的にクラスター化し、活性化することはできない。
いくつかの実施形態において、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、限定するものではないが、次の活性のうちの１つ以上を有する：シアル酸含有糖脂質またはシアル酸含有糖タンパク質などの１つ以上のＣＤ３３リガンドへのＣＤ３３タンパク質の結合を減少させる能力、サイトカインシグナル伝達（ＳＯＣＳ）タンパク質（例えば、ＳＯＣＳ３タンパク質）のサプレッサーのＣＤ３３タンパク質への結合を減少させる能力、ＣＤ３３タンパク質のプロテアソーム分解を増大させる能力、循環樹状細胞、マクロファージ、単球、Ｔ細胞、及び／またはミクログリアの表面上のＣＤ３３の機能的発現を低減させる能力、ＬＣＫ及びＦＹＮなどのＳｒｃファミリーチロシンキナーゼによるＴｙｒ－３４０及びＴｙｒ－３５８のリン酸化を減少させる能力、チロシン特異性タンパク質ホスファターゼＳＨＰ１及びＳＨＰ２の動員及び結合を減少させる能力、Ｄｙｎａｍｉｎ－１のグアニンヌクレオチド交換因子として作用するＰＬＣ－ｇ１の動員及び結合を減少させる能力、Ｃｒｋｌの動員及び結合を減少させる能力、脾臓チロシンキナーゼＳｙｋの動員及び結合を減少させる能力、ＳＨ３－ＳＨ２－ＳＨ３成長因子受容体結合タンパク質２（Ｇｒｂ２）の動員及び結合を減少させる能力、複数のＳＨ２含有タンパク質の動員及び結合を減少させる能力、細胞内カルシウム動員を増大させる能力、炎症誘発性サイトカインＩＬ－１β、ＩＬ－８、及びＴＮＦ－αの生成を調節する能力、ホスホイノシチド３－キナーゼの活性化を低下させる能力、単球、マクロファージ、樹状細胞、Ｔ細胞、及び／またはミクログリアの増殖を増大させる能力、単球、マクロファージ、樹状細胞、Ｔ細胞、及び／またはミクログリアの生存率を高める能力、複数の細胞タンパク質に対するチロシンリン酸化を増大させる能力、単球、マクロファージ、樹状細胞及び／またはミクログリアの食作用活性を増大させる能力、単球、マクロファージ、樹状細胞、Ｔ細胞、及び／またはミクログリアの細胞増殖を増大させる能力、ＩＴＡＭシグナル伝達を媒介するシグナル伝達分子のリン酸化を増大させる能力、パターン認識受容体の機能を増大させる能力、Ｔｏｌｌ様受容体の機能を増大させる能力、損傷関連分子パターン（ＤＡＭＰ）受容体の機能を増大させる能力、Ｃ－Ｃケモカイン受容体７（ＣＣＲ７）の発現を調節する能力、ならびに細胞破片及びタンパク質破片のクリアランスを増大させる能力。
いくつかの実施形態において、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、１つ以上のＦｃｇ受容体への結合の低減を示すＦｃ領域を有する。このようなＦｃ領域及び修飾の例を以下の表Ｃに記載する。いくつかの実施形態において、本抗体は、以下の表Ｃに列挙されるＦｃアイソタイプを有する。
Ｆｃγ受容体への結合が低減した抗体Ｆｃアイソタイプ
いくつかの実施形態において、Ｆｃγ受容体への結合が低減した抗ＣＤ３３抗体は、以下の表Ｃに列挙されるＦｃアイソタイプを有する。
Figure 0007586813000011
特定の実施形態において、抗ＣＤ３３抗体は、ＩｇＧ１アイソタイプを有する。いくつかの実施形態において、本抗体は、マウスＩｇＧ１定常領域を含む。いくつかの実施形態において、本抗体は、ヒトＩｇＧ１定常領域を含む。いくつかの実施形態において、ヒトＩｇＧ１定常領域は、Ｆｃ領域を含む。いくつかの実施形態において、Ｆｃ領域は、１つ以上の修飾を含む。例えば、いくつかの実施形態において、Ｆｃ領域は、１つ以上のアミノ酸置換を含む（例えば、同じアイソタイプの野生型Ｆｃ領域と比べて）。
いくつかの実施形態において、１つ以上のアミノ酸置換は、Ｎ２９７Ａ、Ｎ２９７Ｑ（Ｂｏｌｔ Ｓ ｅｔ ａｌ．（１９９３）Ｅｕｒ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２３：４０３－４１１）、Ｄ２６５Ａ、Ｄ２７０Ａ、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ（ＭｃＥａｒｃｈｅｒｎ ｅｔ ａｌ．，（２００７）Ｂｌｏｏｄ，１０９：１１８５－１１９２）、Ｃ２２６Ｓ、Ｃ２２９Ｓ（ＭｃＥａｒｃｈｅｒｎ ｅｔ ａｌ．，（２００７）Ｂｌｏｏｄ，１０９：１１８５－１１９２）、Ｐ２３８Ｓ（Ｄａｖｉｓ ｅｔ ａｌ．，（２００７）Ｊ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ，３４：２２０４－２２１０）、Ｅ２３３Ｐ、Ｌ２３４Ｖ（ＭｃＥａｒｃｈｅｒｎ ｅｔ ａｌ．，（２００７）Ｂｌｏｏｄ，１０９：１１８５－１１９２）、Ｐ２３８Ａ、Ａ３２７Ｑ、Ａ３２７Ｇ、Ｐ３２９Ａ（Ｓｈｉｅｌｄｓ ＲＬ，ｅｔ ａｌ．，（２００１）Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．２７６（９）：６５９１－６０４）、Ｋ３２２Ａ、Ｌ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ｅ（Ｈｅｚａｒｅｈ，ｅｔ ａｌ．，（２００１）Ｊ Ｖｉｒｏｌ ７５，１２１６１－１２１６８；Ｏｇａｎｅｓｙａｎ ｅｔ ａｌ．，（２００８）．Ａｃｔａ Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｉｃａ ６４，７００－７０４）、Ｐ３３１Ｓ（Ｏｇａｎｅｓｙａｎ ｅｔ ａｌ．，（２００８）Ａｃｔａ Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｉｃａ ６４，７００－７０４）、Ｔ３９４Ｄ（Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．（２０１３）ＭＡｂｓ ５（３）：４０６－４１７）、Ａ３３０Ｌ、Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、及び／またはＴ２５６Ｅから選択され、ここで、アミノ酸の位置は、ＥＵナンバリング規則に従う。特定の実施形態において、Ｆｃ領域は、グリシン２３６（ＥＵナンバリング規則に従う）に対応する位置にアミノ酸欠失を更に含む。
いくつかの実施形態において、抗ＣＤ３３抗体は、Ｃ２２０Ｓアミノ酸置換（ＥＵナンバリング規則に従う）を含む重鎖定常領域を含むＩｇＧ１アイソタイプを有する。いくつかの実施形態において、Ｆｃ領域は、Ａ３３０Ｌ、Ｌ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ｅ、及び／またはＰ３３１Ｓ（ＥＵナンバリング規則に従う）から選択される１つ以上の更なるアミノ酸置換を更に含む。特定の実施形態において、抗ＣＤ３３抗体は、ＩｇＧ２アイソタイプを有する。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ３３抗体は、ヒトＩｇＧ２定常領域を含む。いくつかの実施形態において、ヒトＩｇＧ２定常領域は、Ｆｃ領域を含む。いくつかの実施形態において、Ｆｃ領域は、１つ以上の修飾を含む。例えば、いくつかの実施形態において、Ｆｃ領域は、１つ以上のアミノ酸置換を含む（例えば、同じアイソタイプの野生型Ｆｃ領域と比べて）。いくつかの実施形態において、１つ以上のアミノ酸置換は、Ｐ２３８Ｓ、Ｖ２３４Ａ、Ｇ２３７Ａ、Ｈ２６８Ａ、Ｈ２６８Ｑ、Ｈ２６８Ｅ、Ｖ３０９Ｌ、Ｎ２９７Ａ、Ｎ２９７Ｑ、Ｖ３０９Ｌ、Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ、Ｃ２３２Ｓ、Ｃ２３３Ｓ、Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、及び／またはＴ２５６Ｅから選択され、ここで、アミノ酸の位置は、ＥＵナンバリング規則に従う（Ｖａｆａ Ｏ．ｅｔ ａｌ．，（２０１４）Ｍｅｔｈｏｄｓ ６５：１１４－１２６）。
特定の実施形態において、抗ＣＤ３３抗体は、ＩｇＧ４アイソタイプを有する。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ３３抗体は、ヒトＩｇＧ４定常領域を含む。いくつかの実施形態において、ヒトＩｇＧ４定常領域は、Ｆｃ領域を含む。いくつかの実施形態において、Ｆｃ領域は、１つ以上の修飾を含む。例えば、いくつかの実施形態において、Ｆｃ領域は、１つ以上のアミノ酸置換を含む（例えば、同じアイソタイプの野生型Ｆｃ領域と比べて）。いくつかの実施形態において、１つ以上のアミノ酸置換は、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、Ｅ３１８Ａ（Ｈｕｔｃｈｉｎｓ ｅｔ ａｌ．（１９９５）Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ，９２：１１９８０－１１９８４）、Ｓ２２８Ｐ、Ｌ２３４Ａ／Ｆ２３４Ａ、Ｌ２３６Ｅ、Ｓ２４１Ｐ、Ｌ２４８Ｅ（Ｒｅｄｄｙ ｅｔ ａｌ．，（２０００）Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ，１６４：１９２５－１９３３；Ａｎｇａｌ ｅｔ ａｌ．，（１９９３）Ｍｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ．３０（１）：１０５－８；ＵＳ８６１４２９９ Ｂ２；Ｖａｆａ Ｏ．ｅｔ ａｌ．，（２０１４）Ｍｅｔｈｏｄｓ ６５：１１４－１２６）、Ｔ３９４Ｄ、Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、Ｔ２５６Ｅ、Ｎ２９７Ａ、及び／またはＮ２９７Ｑから選択され、ここで、アミノ酸の位置は、ＥＵナンバリング規則に従う。いくつかの実施形態において、本抗体は、ＩｇＧ４アイソタイプを有し、残基位置２２８にＳ２２８Ｐアミノ酸置換、残基位置２３４にＦ２３４Ａアミノ酸置換、及び残基位置２３５にＬ２３５Ａアミノ酸置換を含む（残基位置はＥＵナンバリングに従う）。
いくつかの実施形態において、Ｆｃ領域は、Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、及び／またはＴ２５６Ｅから選択される１つ以上の更なるアミノ酸置換を更に含み、ここで、アミノ酸の位置は、ＥＵナンバリング規則に従う。
更なるＩｇＧ変異
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるＩｇＧ１バリアントのうちの１つ以上は、補体活性化をなくすために、Ａ３３０Ｌ変異（Ｌａｚａｒ ｅｔ ａｌ．，（２００６）Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ，１０３：４００５－４０１０）、またはＬ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ｅ、及び／またはＰ３３１Ｓ変異のうちの１つ以上（Ｓａｚｉｎｓｋｙ ｅｔ ａｌ．，（２００８）Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ，１０５：２０１６７－２０１７２）と組み合わせることができ、ここで、アミノ酸の位置は、ＥＵナンバリング規則に従う。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるＩｇＧバリアントは、抗ＣＤ３３抗体のヒト血清中半減期を向上させる１つ以上の変異（例えば、ＥＵナンバリング規則に従ったＭ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、Ｔ２５６Ｅ変異）と組み合わせることができる（Ｄａｌｌ’Ａｃｑｕａ ｅｔ ａｌ．，（２００６）Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ，２８１：２３５１４－２３５２４、及びＳｔｒｏｈｌ ｅ ａｌ．，（２００９）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２０：６８５－６９１）。
いくつかの実施形態において、本開示のＩｇＧ４バリアントは、抗体の安定化を向上させるために、Ｓ２２８Ｐ変異（ＥＵナンバリング規則に従う）（Ａｎｇａｌ ｅｔ ａｌ．，（１９９３）Ｍｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ，３０：１０５－１０８）及び／またはＰｅｔｅｒｓ ｅｔ ａｌ．，（２０１２）Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．１３；２８７（２９）：２４５２５－３３）に記載されている１つ以上の変異と組み合わせることができる。
二重特異性抗体
本開示の特定の態様は、本開示のＣＤ３３タンパク質上の１つ以上のドメイン及び第２の抗原に結合する二重特異性抗体に関する。二重特異性抗体を生成する方法は、当該技術分野で周知であり、本明細書に記載される。いくつかの実施形態において、本開示の二重特異性抗体は、本開示のＣＤ３３タンパク質の１つ以上のアミノ酸残基、例えば、ヒトＣＤ３３（配列番号１）の１つ以上のアミノ酸残基、または配列番号１のアミノ酸残基に対応するＣＤ３３タンパク質上のアミノ酸残基に結合する。いくつかの実施形態において、本開示の二重特異性抗体は、第１の抗原及び第２の抗原を認識する。いくつかの実施形態において、第１の抗原は、ＣＤ３３タンパク質またはその天然に存在するバリアントである。いくつかの実施形態において、第２の抗原もまた、ＣＤ３３タンパク質またはその天然に存在するバリアントである。いくつかの実施形態において、第２の抗原は、血液脳関門を通過する輸送を促進する抗原である（例えば、Ｇａｂａｔｈｕｌｅｒ Ｒ．，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．Ｄｉｓ．３７（２０１０）４８－５７を参照されたい）。このような第２の抗原には、限定するものではないが、トランスフェリン受容体（ＴＲ）、インスリン受容体（ＨＩＲ）、インスリン様成長因子受容体（ＩＧＦＲ）、低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質１及び２（ＬＰＲ－１及び２）、ジフテリア毒素受容体、ＣＲＭ１９７、ラマ単一ドメイン抗体、ＴＭＥＭ３０（Ａ）、タンパク質形質導入ドメイン、ＴＡＴ、Ｓｙｎ－Ｂ、ペネトラチン、ポリアルギニンペプチド、ＡＮＧ１００５などのアンジオペプペプチド（例えば、Ｇａｂａｔｈｕｌｅｒ，２０１０参照）、ならびに血液脳関門内皮細胞上に豊富に存在する他の細胞表面タンパク質（例えば、Ｄａｎｅｍａｎ ｅｔ ａｌ．，ＰＬｏＳ Ｏｎｅ．２０１０ Ｏｃｔ ２９；５（１０）：ｅ１３７４１参照）が含まれる。いくつかの実施形態において、第２の抗原は、限定するものではないが、アミロイドβ、アミロイドβオリゴマー、アミロイドβ斑、アミロイド前駆体タンパク質またはその断片、タウ、ＩＡＰＰ、α－シヌクレイン、ＴＤＰ－４３、ＦＵＳタンパク質、Ｃ９ｏｒｆ７２（９番染色体オープンリーディングフレーム７２）、ｃ９ＲＡＮタンパク質、プリオンタンパク質、ＰｒＰＳｃ、ハンチンチン、カルシトニン、スーパーオキシドジスムターゼ、アタキシン、アタキシン１、アタキシン２、アタキシン３、アタキシン７、アタキシン８、アタキシン１０、レビー小体、心房性ナトリウム利尿因子、膵島アミロイドポリペプチド、インスリン、アポリポタンパク質ＡＩ、血清アミロイドＡ、メディン、プロラクチン、トランスサイレチン、リゾチーム、β２ミクログロブリン、ゲルゾリン、ケラトエピテリン、シスタチン、免疫グロブリン軽鎖ＡＬ、Ｓ－ＩＢＭタンパク質、リピート関連非ＡＴＧ（ＲＡＮ）翻訳産物、ジペプチドリピート（ＤＰＲ）ペプチド、グリシン－アラニン（ＧＡ）リピートペプチド、グリシン－プロリン（ＧＰ）リピートペプチド、グリシン－アルギニン（ＧＲ）リピートペプチド、プロリン－アラニン（ＰＡ）リピートペプチド、ユビキチン、及びプロリン－アルギニン（ＰＲ）リピートペプチドを含む、病因タンパク質である。いくつかの実施形態において、第２の抗原は、免疫細胞上に発現している１つ以上のリガンド及び／またはタンパク質であり、限定するものではないが、ＣＤ４０、ＯＸ４０、ＩＣＯＳ、ＣＤ２８、ＣＤ１３７／４－１ＢＢ、ＣＤ２７、ＧＩＴＲ、ＰＤ－Ｌ１、ＣＴＬＡ４、ＰＤ－Ｌ２、ＰＤ－１、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＨＶＥＭ、ＬＩＧＨＴ、ＢＴＬＡ、ＣＤ３８、ＴＩＧＩＴ、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、ＧＡＬ９、ＴＩＭ１、ＴＩＭ３、ＴＩＭ４、Ａ２ＡＲ、ＬＡＧ３、ＤＲ５、ＣＤ３９、ＣＤ７０、ＣＤ７３、ＴＲＥＭ１、ＴＲＥＭ２、Ｓｉｇｌｅｃ－５、Ｓｉｇｌｅｃ－７、Ｓｉｇｌｅｃ－９、Ｓｉｇｌｅｃ－１１、ＳｉｒｐＡ、ＣＤ４７、ＣＳＦ１－受容体、ＣＤ３、及びホスファチジルセリンを含む。いくつかの実施形態において、第２の抗原は、１つ以上の腫瘍細胞上に発現しているタンパク質、脂質、多糖または糖脂質である。
抗体断片
本開示の特定の態様は、本開示のＣＤ３３タンパク質、ＣＤ３３タンパク質の天然に存在するバリアント、及びＣＤ３３タンパク質の疾患バリアントのうちの１つ以上に結合する抗体断片に関する。いくつかの実施形態において、抗体断片は、Ｆａｂ、Ｆａｂ′、Ｆａｂ′－ＳＨ、Ｆ（ａｂ′）２、Ｆｖ、またはｓｃＦｖ断片である。
いくつかの実施形態において、抗体断片は、第２のＣＤ３３抗体と組み合わせて、及び／またはアミロイドβ、アミロイドβオリゴマー、アミロイドβ斑、アミロイド前駆体タンパク質またはその断片、タウ、ＩＡＰＰ、α－シヌクレイン、ＴＤＰ－４３、ＦＵＳタンパク質、Ｃ９ｏｒｆ７２（９番染色体オープンリーディングフレーム７２）、ｃ９ＲＡＮタンパク質、プリオンタンパク質、ＰｒＰＳｃ、ハンチンチン、カルシトニン、スーパーオキシドジスムターゼ、アタキシン、アタキシン１、アタキシン２、アタキシン３、アタキシン７、アタキシン８、アタキシン１０、レビー小体、心房性ナトリウム利尿因子、膵島アミロイドポリペプチド、インスリン、アポリポタンパク質ＡＩ、血清アミロイドＡ、メディン、プロラクチン、トランスサイレチン、リゾチーム、β２ミクログロブリン、ゲルゾリン、ケラトエピテリン、シスタチン、免疫グロブリン軽鎖ＡＬ、Ｓ－ＩＢＭタンパク質、リピート関連非ＡＴＧ（ＲＡＮ）翻訳産物、ジペプチドリピート（ＤＰＲ）ペプチド、グリシン－アラニン（ＧＡ）リピートペプチド、グリシン－プロリン（ＧＰ）リピートペプチド、グリシン－アルギニン（ＧＲ）リピートペプチド、プロリン－アラニン（ＰＡ）リピートペプチド、ユビキチン、及びプロリン－アルギニン（ＰＲ）リピートペプチド、ならびにこれらの任意の組み合わせから選択される病因タンパク質に特異的に結合する１つ以上の抗体と組み合わせて、またはＣＤ４０、ＯＸ４０、ＩＣＯＳ、ＣＤ２８、ＣＤ１３７／４－１ＢＢ、ＣＤ２７、ＧＩＴＲ、ＰＤ－Ｌ１、ＣＴＬＡ４、ＰＤ－Ｌ２、ＰＤ－１、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＨＶＥＭ、ＬＩＧＨＴ、ＢＴＬＡ、ＣＤ３８、ＴＩＧＩＴ、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、ＧＡＬ９、ＴＩＭ１、ＴＩＭ３、ＴＩＭ４、Ａ２ＡＲ、ＬＡＧ３、ＤＲ５、ＣＤ３９、ＣＤ７０、ＣＤ７３、ＴＲＥＭ１、ＴＲＥＭ２、ＣＤ４７、ＣＳＦ－１受容体、Ｓｉｇｌｅｃ－５、Ｓｉｇｌｅｃ－７、Ｓｉｇｌｅｃ－９、Ｓｉｇｌｅｃ－１１、ホスファチジルセリン、及びこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される免疫調節タンパク質に結合する１つ以上の抗体と組み合わせて使用される。
いくつかの実施形態において、本開示の抗体断片は、本開示の抗ＣＤ３３抗体のいずれかと同じエピトープと結合する機能性断片であってもよい。いくつかの実施形態において、抗体断片は、本開示の抗ＣＤ３３抗体または抗体断片を小型化したものであり、対応する完全長抗体と同じエピトープを有するが、分子量がかなり小さいものである。このような小型化した抗ＣＤ３３抗体断片は、より優れた脳透過能を有し、半減期がより短くなり得るため、イメージング及び診断用途に有利である（例えば、Ｌｕｔｊｅ Ｓ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇ Ｃｈｅｍ．２０１４ Ｆｅｂ １９；２５（２）：３３５－４１、Ｔａｖａｒｅ Ｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ．２０１４ Ｊａｎ ２１；１１１（３）：１１０８－１３、及びＷｉｅｈｒ Ｓ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｓｔａｔｅ．２０１４ Ｍａｙ；７４（７）：７４３－５５を参照されたい）。したがって、いくつかの実施形態において、本開示の抗ＣＤ３３抗体断片は、対応する完全長抗体と比較して良好な脳透過能を有し、及び／または対応する完全長抗体と比較して短い半減期を有する。
抗体フレームワーク
本明細書に記載される抗体はいずれもフレームワークを更に含む。いくつかの実施形態において、フレームワークは、ヒト免疫グロブリンフレームワークである。例えば、いくつかの実施形態において、抗体（例えば、抗ＣＤ３３抗体）は、上記実施形態のいずれかにあるようなＨＶＲを含み、アクセプターヒトフレームワーク、例えば、ヒト免疫グロブリンフレームワークまたはヒトコンセンサスフレームワークを更に含む。ヒト免疫グロブリンフレームワークがヒト抗体の一部である場合もあれば、非ヒト抗体が１つ以上の内因性フレームワークをヒトフレームワーク領域（複数可）に置き換えることによってヒト化される場合もある。ヒト化に使用され得るヒトフレームワーク領域としては、「ベストフィット」法（例えば、Ｓｉｍｓ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５１：２２９６（１９９３）を参照されたい）を使用して選択されるフレームワーク領域；特定のサブグループの軽鎖または重鎖可変領域を持つヒト抗体のコンセンサス配列に由来するフレームワーク領域（例えば、Ｃａｒｔｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８９：４２８５（１９９２）、及びＰｒｅｓｔａ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１５１：２６２３（１９９３）を参照されたい）；ヒト成熟（体細胞変異）フレームワーク領域またはヒト生殖細胞系列フレームワーク領域（例えば、Ａｌｍａｇｒｏ ａｎｄ Ｆｒａｎｓｓｏｎ，Ｆｒｏｎｔ．Ｂｉｏｓｃｉ．１３：１６１９－１６３３（２００８）を参照されたい）；及びＦＲライブラリのスクリーニングから得られるフレームワーク領域（例えば、Ｂａｃａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２：１０６７８－１０６８４（１９９７）及びＲｏｓｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７１：２２６１１－２２６１８（１９９６）を参照されたい）が挙げられるが、これらに限定されない。
完全長抗体
いくつかの実施形態において、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、上述の可変重鎖配列を含む完全長重鎖と、上述の可変軽鎖配列を含む完全長軽鎖とを含む。特定の実施形態において、抗ＣＤ３３抗体は、配列番号１２０または１２１の完全長重鎖配列、及び配列番号１２２の完全長軽鎖配列を含む。
ＣＤ３３活性
免疫関連タンパク質の発現の調節
いくつかの実施形態において、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、細胞内に発現しているＣＤ３３タンパク質に結合した後、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、Ｂ７－Ｈ２、Ｂ７－Ｈ３、ＣＤ２００Ｒ、ＣＤ１６３及び／またはＣＤ２０６の発現を調節し得る。発現の調節（例えば、増大または減少）には、限定するものではないが、遺伝子発現における調節、転写発現における調節、またはタンパク質発現における調節が含まれ得る。遺伝子、転写産物（例えば、ｍＲＮＡ）、及び／またはタンパク質の発現を決定するには、当該技術分野で公知である任意の方法が使用され得る。例えば、ノーザンブロット分析は、抗炎症メディエーターの遺伝子発現レベルを決定するために使用され得、ＲＴ－ＰＣＲは、抗炎症メディエーターの転写のレベルを決定するために使用され得、ウェスタンブロット分析は、抗炎症メディエーターのタンパク質レベルを決定するために使用され得る。
本明細書で使用される場合、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、Ｂ７－Ｈ２、Ｂ７－Ｈ３、ＣＤ２００Ｒ、ＣＤ１６３及び／またはＣＤ２０６の発現が調節され得るのは、その発現が、本開示の抗ＣＤ３３抗体で治療される対象の１つ以上の細胞において、該抗体で治療されていない対応する対象の１つ以上の細胞において発現したＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、Ｂ７－Ｈ２、Ｂ７－Ｈ３、ＣＤ２００Ｒ、ＣＤ１６３及び／またはＣＤ２０６の発現と比較して調節される（例えば、増大または減少する）場合である。いくつかの実施形態において、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、対象の１つ以上の細胞におけるＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、Ｂ７－Ｈ２、Ｂ７－Ｈ３、ＣＤ２００Ｒ、ＣＤ１６３及び／またはＣＤ２０６の発現を、該抗体で治療されていない対応する対象の１つ以上の細胞におけるＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、Ｂ７－Ｈ３、ＣＤ２００Ｒ、ＣＤ１６３及び／またはＣＤ２０６の発現と比較して、例えば少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも１００％、少なくとも１１０％、少なくとも１１５％、少なくとも１２０％、少なくとも１２５％、少なくとも１３０％、少なくとも１３５％、少なくとも１４０％、少なくとも１４５％、少なくとも１５０％、少なくとも１６０％、少なくとも１７０％、少なくとも１８０％、少なくとも１９０％、または少なくとも２００％調節し得る。他の実施形態において、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、対象の１つ以上の細胞におけるＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、Ｂ７－Ｈ２、Ｂ７－Ｈ３、ＣＤ２００Ｒ、ＣＤ１６３及び／またはＣＤ２０６の発現を、該抗体で治療されていない対応する対象の１つ以上の細胞におけるＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、Ｂ７－Ｈ２、Ｂ７－Ｈ３、ＣＤ２００Ｒ、ＣＤ１６３及び／またはＣＤ２０６の発現と比較して、例えば少なくとも１．５倍、少なくとも１．６倍、少なくとも１．７倍、少なくとも１．８倍、少なくとも１．９倍、少なくとも２．０倍、少なくとも２．１倍、少なくとも２．１５倍、少なくとも２．２倍、少なくとも２．２５倍、少なくとも２．３倍、少なくとも２．３５倍、少なくとも２．４倍、少なくとも２．４５倍、少なくとも２．５倍、少なくとも２．５５倍、少なくとも３．０倍、少なくとも３．５倍、少なくとも４．０倍、少なくとも４．５倍、少なくとも５．０倍、少なくとも５．５倍、少なくとも６．０倍、少なくとも６．５倍、少なくとも７．０倍、少なくとも７．５倍、少なくとも８．０倍、少なくとも８．５倍、少なくとも９．０倍、少なくとも９．５倍、または少なくとも１０倍調節する。
いくつかの実施形態において、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、限定するものではないが、認知症、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、血管性認知症、混合型認知症、クロイツフェルト・ヤコブ病、正常圧水頭症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、タウパチー病、那須・ハコラ病、脳卒中、急性外傷、慢性外傷、ループス、急性及び慢性大腸炎、関節リウマチ、損傷治癒、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、肥満症、マラリア、本態性振戦、中枢神経ループス、ベーチェット病、パーキンソン病、レビー小体型認知症、多系統萎縮症、シャイ・ドレーガー症候群、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核神経節変性症、急性散在性脳脊髄炎、肉芽腫症、サルコイドーシス、老人病、痙攣、脊髄傷害、外傷性脳傷害、加齢性黄斑変性症、緑内障、網膜色素変性症、網膜変性、気道感染症、敗血症、眼感染症、全身感染症、ループス、関節炎、多発性硬化症、低骨密度、骨粗鬆症、骨形成、大理石骨病、骨パジェット病、ならびに膀胱癌、脳癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、腎細胞癌、腎盂癌、白血病、肺癌、黒色腫、非ホジキンリンパ腫、膵臓癌、前立腺癌、卵巣癌、線維肉腫、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、多発性骨髄腫、真性多血症、本態性血小板増加症、原発性もしくは特発性骨髄線維症、原発性もしくは特発性骨髄硬化症、骨髄由来腫瘍、ＣＤ３３を発現する腫瘍、甲状腺癌を含むがん、感染症、ＣＮＳヘルペス、寄生虫感染症、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍｅ感染症、Ｃｒｕｚｉ感染症、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ感染症、Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ ｄｏｎｏｖａｎｉ感染症、Ｂ群Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ感染症、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｊｅｊｕｎｉ感染症、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｄｉｔｉｓ感染症、Ｉ型ＨＩＶ、ならびにＨａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａを含む、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、Ｂ７－Ｈ２、Ｂ７－Ｈ３、ＣＤ２００Ｒ、ＣＤ１６３及び／またはＣＤ２０６の異常なレベルに関連する病態及び／または疾患を予防し、そのリスクを低下させ、または治療するのに有用である。
いくつかの実施形態において、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、１つ以上の神経変性疾患関連ステージ２ミクログリア型（疾患関連ミクログリア（ＤＡＭ）マーカー）の発現を調節する（例えば、増大させる）ことができる。疾患関連ミクログリアとは、静止型または非活性化型のミクログリアと比較して、ＡｐｏＥ３、Ｔｙｒｏｂｐ、Ｂ２ｍ、Ｔｒｅｍ２、Ｃｓｔ７、Ｃｔｓｌ、Ｌｐｌ、Ｃｄ９、Ａｘｌ、Ｃｓｆ１、Ｃｃｌ６、Ｉｔｇａｘ、Ｃｌｅｃ７ａ、Ｌｉｌｒｂ４、Ｔｉｍｐ２の発現増大、ならびにミクログリア恒常性維持分子Ｃｘ３ｃｒｌ及びＰ２ｒｙ１２またはＰ２ｒｙ１３の発現減少を呈するミクログリアを意味する。
したがって、いくつかの実施形態において、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、個体の１つ以上の細胞における１つ以上のＤＡＭマーカー、すなわちＡｐｏＥ３、Ｔｙｒｏｂｐ、Ｂ２ｍ、Ｔｒｅｍ２、Ｃｓｔ７、Ｃｔｓｌ、Ｌｐｌ、Ｃｄ９、Ａｘｌ、Ｃｓｆ１、Ｃｃｌ６、Ｉｔｇａｘ、Ｃｌｅｃ７ａ、Ｌｉｌｒｂ４、Ｔｉｍｐ２、またはこれらの任意の組み合わせの発現を、抗ＣＤ３３抗体で治療されていない対応する個体の１つ以上の細胞における１つ以上のＤＡＭマーカー、例えばＡｐｏＥ３、Ｔｙｒｏｂｐ、Ｂ２ｍ、Ｔｒｅｍ２、Ｃｓｔ７、Ｃｔｓｌ、Ｌｐｌ、Ｃｄ９、Ａｘｌ、Ｃｓｆ１、Ｃｃｌ６、Ｉｔｇａｘ、Ｃｌｅｃ７ａ、Ｌｉｌｒｂ４、Ｔｉｍｐ２、及びこれらの任意の組み合わせの発現と比較して、例えば少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも１００％、少なくとも１１０％、少なくとも１１５％、少なくとも１２０％、少なくとも１２５％、少なくとも１３０％、少なくとも１３５％、少なくとも１４０％、少なくとも１４５％、少なくとも１５０％、少なくとも１６０％、少なくとも１７０％、少なくとも１８０％、少なくとも１９０％、または少なくとも２００％増大させ得る。Ｋｅｒｅｎ－Ｓｈａｕｌ ｅｔ ａｌ．Ｃｅｌｌ １６９：１２７６－１２９０（２０１７）を参照されたい。この文献は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。他の実施形態において、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、個体の１つ以上の細胞における１つ以上のＤＡＭマーカー、例えばＡｐｏＥ３、Ｔｙｒｏｂｐ、Ｂ２ｍ、Ｔｒｅｍ２、Ｃｓｔ７、Ｃｔｓｌ、Ｌｐｌ、Ｃｄ９、Ａｘｌ、Ｃｓｆ１、Ｃｃｌ６、Ｉｔｇａｘ、Ｃｌｅｃ７ａ、Ｌｉｌｒｂ４、Ｔｉｍｐ２、Ｔｒｅｍ２、及びこれらの任意の組み合わせの発現を、抗ＣＤ３３抗体で治療されていない対応する個体の１つ以上の細胞における１つ以上のＤＡＭマーカー、例えばＡｐｏＥ３、Ｔｙｒｏｂｐ、Ｂ２ｍ、Ｔｒｅｍ２、Ｃｓｔ７、Ｃｔｓｌ、Ｌｐｌ、Ｃｄ９、Ａｘｌ、Ｃｓｆ１、Ｃｃｌ６、Ｉｔｇａｘ、Ｃｌｅｃ７ａ、Ｌｉｌｒｂ４、Ｔｉｍｐ２、及びこれらの任意の組み合わせの発現と比較して、例えば少なくとも１．５倍、少なくとも１．６倍、少なくとも１．７倍、少なくとも１．８倍、少なくとも１．９倍、少なくとも２．０倍、少なくとも２．１倍、少なくとも２．１５倍、少なくとも２．２倍、少なくとも２．２５倍、少なくとも２．３倍、少なくとも２．３５倍、少なくとも２．４倍、少なくとも２．４５倍、少なくとも２．５倍、少なくとも２．５５倍、少なくとも３．０倍、少なくとも３．５倍、少なくとも４．０倍、少なくとも４．５倍、少なくとも５．０倍、少なくとも５．５倍、少なくとも６．０倍、少なくとも６．５倍、少なくとも７．０倍、少なくとも７．５倍、少なくとも８．０倍、少なくとも８．５倍、少なくとも９．０倍、少なくとも９．５倍、または少なくとも１０倍調節する（例えば、増大させる）。いくつかの実施形態において、ＤＡＭマーカーはＣｓｔ７である。いくつかの実施形態において、ＤＡＭマーカーはＣｃｌ６である。いくつかの実施形態において、ＤＡＭマーカーはＩｔｇａｘである。いくつかの実施形態において、調節は、発現の増大である。いくつかの実施形態において、ＤＡＭの数またはその発現の増大は、炎症活性を伴わないミクログリア食作用活性の増大を含め、ミクログリア食作用活性の増大に関連する。いくつかの実施形態において、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、少なくとも１つのミクログリアチェックポイント分子によってミクログリア免疫活性に課される制限を解除または回避することにより、ＤＡＭの数または発現の増大をもたらす。
本明細書では更に、個体が抗ＣＤ３３抗体治療に対するレスポンダーであるかノンレスポンダーであるかを決定する方法であって、（ａ）治療前の個体から得られた該個体由来の試料中の１つ以上の神経変性疾患関連ステージ２ミクログリア型（ＤＡＭ）マーカー、例えばＡｐｏＥ３、Ｔｙｒｏｂｐ、Ｂ２ｍ、Ｔｒｅｍ２、Ｃｓｔ７、Ｃｔｓｌ、Ｌｐｌ、Ｃｄ９、Ａｘｌ、Ｃｓｆ１、Ｃｃｌ６、Ｉｔｇａｘ、Ｃｌｅｃ７ａ、Ｌｉｌｒｂ４、Ｔｉｍｐ２、及びこれらの任意の組み合わせのレベルを測定するステップ、（ｂ）第１の治療後の時点で個体から得られた該個体由来の試料中の１つ以上の神経変性疾患関連ステージ２ミクログリア型（ＤＡＭ）マーカー、例えばＡｐｏＥ３、Ｔｙｒｏｂｐ、Ｂ２ｍ、Ｔｒｅｍ２、Ｃｓｔ７、Ｃｔｓｌ、Ｌｐｌ、Ｃｄ９、Ａｘｌ、Ｃｓｆ１、Ｃｃｌ６、Ｉｔｇａｘ、Ｃｌｅｃ７ａ、Ｌｉｌｒｂ４、Ｔｉｍｐ２、及びこれらの任意の組み合わせのレベルを測定するステップ、ならびに（ｃ）ステップｉｉ）で測定されたレベルをステップｉ）で測定されたレベルと比較するステップを含み、該レベル間の差は、該個体がレスポンダーであるかノンレスポンダーであるかを示す、方法が提供される。いくつかの実施形態において、該レベル間の差は、上昇であり、該個体がレスポンダーであることを示す。いくつかの実施形態において、該レベル間の差は、低下または無変化であり、該個体がノンレスポンダーであることを示す。いくつかの実施形態において、ＤＡＭマーカーはＣｓｔ７である。いくつかの実施形態において、ＤＡＭマーカーはＣｃｌ６である。いくつかの実施形態において、ＤＡＭマーカーはＩｔｇａｘである。
抗原特異的Ｔ細胞の増殖を誘導する骨髄由来樹状細胞の能力の向上または正常化
いくつかの実施形態において、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、細胞内に発現しているＣＤ３３タンパク質に結合した後、抗原特異的Ｔ細胞の増殖を誘導する骨髄由来樹状細胞の能力を向上及び／または正常化し得る。
いくつかの実施形態において、本開示の抗ＣＤ３３アンタゴニスト抗体は、対象の１つ以上の骨髄由来樹状細胞において抗原特異的Ｔ細胞の増殖を誘導する骨髄由来樹状細胞の能力を、該抗体で治療されていない対応する対象の１つ以上の骨髄由来樹状細胞において抗原特異的Ｔ細胞の増殖を誘導する骨髄由来樹状細胞の能力と比較して、例えば少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも１００％、少なくとも１１０％、少なくとも１１５％、少なくとも１２０％、少なくとも１２５％、少なくとも１３０％、少なくとも１３５％、少なくとも１４０％、少なくとも１４５％、少なくとも１５０％、少なくとも１６０％、少なくとも１７０％、少なくとも１８０％、少なくとも１９０％、または少なくとも２００％向上及び／または正常化し得る。他の実施形態において、抗ＣＤ３３アンタゴニスト抗体は、対象の１つ以上の骨髄由来樹状細胞において抗原特異的Ｔ細胞の増殖を誘導する骨髄由来樹状細胞の能力を、該抗体で治療されていない対応する対象の１つ以上の骨髄由来樹状細胞において抗原特異的Ｔ細胞の増殖を誘導する骨髄由来樹状細胞の能力と比較して、例えば少なくとも少なくとも１．５倍、少なくとも１．６倍、少なくとも１．７倍、少なくとも１．８倍、少なくとも１．９倍、少なくとも２．０倍、少なくとも２．１倍、少なくとも２．１５倍、少なくとも２．２倍、少なくとも２．２５倍、少なくとも２．３倍、少なくとも２．３５倍、少なくとも２．４倍、少なくとも２．４５倍、少なくとも２．５倍、少なくとも２．５５倍、少なくとも３．０倍、少なくとも３．５倍、少なくとも４．０倍、少なくとも４．５倍、少なくとも５．０倍、少なくとも５．５倍、少なくとも６．０倍、少なくとも６．５倍、少なくとも７．０倍、少なくとも７．５倍、少なくとも８．０倍、少なくとも８．５倍、少なくとも９．０倍、少なくとも９．５倍、または少なくとも１０倍向上及び／または正常化し得る。
いくつかの実施形態において、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、限定するものではないが、認知症、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、血管性認知症、混合型認知症、クロイツフェルト・ヤコブ病、正常圧水頭症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、タウパチー病、那須・ハコラ病、脳卒中、急性外傷、慢性外傷、ループス、急性及び慢性大腸炎、関節リウマチ、損傷治癒、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、肥満症、マラリア、本態性振戦、中枢神経ループス、ベーチェット病、パーキンソン病、レビー小体型認知症、多系統萎縮症、シャイ・ドレーガー症候群、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核神経節変性症、急性散在性脳脊髄炎、肉芽腫症、サルコイドーシス、老人病、痙攣、脊髄傷害、外傷性脳傷害、加齢性黄斑変性症、緑内障、網膜色素変性症、網膜変性、気道感染症、敗血症、眼感染症、全身感染症、ループス、関節炎、多発性硬化症、低骨密度、骨粗鬆症、骨形成、大理石骨病、骨パジェット病、ならびに膀胱癌、脳癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、腎細胞癌、腎盂癌、白血病、肺癌、黒色腫、非ホジキンリンパ腫、膵臓癌、前立腺癌、卵巣癌、線維肉腫、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、多発性骨髄腫、真性多血症、本態性血小板増加症、原発性もしくは特発性骨髄線維症、原発性もしくは特発性骨髄硬化症、骨髄由来腫瘍、ＣＤ３３を発現する腫瘍、甲状腺癌を含むがん、感染症、ＣＮＳヘルペス、寄生虫感染症、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍｅ感染症、Ｃｒｕｚｉ感染症、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ感染症、Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ ｄｏｎｏｖａｎｉ感染症、Ｂ群Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ感染症、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｊｅｊｕｎｉ感染症、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｄｉｔｉｓ感染症、Ｉ型ＨＩＶ、ならびにＨａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａを含む、抗原特異的Ｔ細胞の増殖を誘導する骨髄由来樹状細胞の能力の低下または失調に関連する病態及び／または疾患を予防し、そのリスクを低下させ、または治療するのに有益である。
ＣＤ３３発現細胞の増殖及び生存
いくつかの実施形態において、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、細胞上に発現しているＣＤ３３タンパク質に結合した後、樹状細胞、マクロファージ、単球、好中球、破骨細胞、皮膚のランゲルハンス細胞、クッパー細胞、Ｔ細胞、ヘルパーＴ細胞、細胞傷害性Ｔ細胞、及びミクログリア細胞の増殖、生存、及び／または機能を増大させ得る。
ミクログリア細胞は、脳及び脊髄の常在性マクロファージであるグリア細胞の一種であり、したがって、中枢神経系（ＣＮＳ）の能動免疫防御の第１形態として、かつ主要形態として作用する。ミクログリア細胞は、脳内の総グリア細胞集団の２０％を構成する。ミクログリア細胞は、ＣＮＳからプラーク、損傷ニューロン、及び感染因子を絶えず清掃している。脳及び脊髄は、易損性の神経組織に大多数の病原体が到達するのを防ぐ血液脳関門として知られる一連の内皮細胞によって身体の他の部分から分離されていることから、「免疫特権」器官とみなされる。感染因子が脳内に直接導入された場合、または血液脳関門を通過した場合、ミクログリア細胞は、感染因子が感受性の神経組織に損傷を与える前に、迅速に反応して炎症を制限し、感染因子を破壊しなければならない。身体の他の部分からの抗体を利用できない（血液脳関門を通過するほど小さい抗体はほとんどない）ため、ミクログリアは、異物を認識し、それを飲み込み、Ｔ細胞を活性化する抗原提示細胞として作用できなければならない。このプロセスは、致命的になり得る損傷を防ぐために迅速に行われなければならないので、ミクログリア細胞は、ＣＮＳ中の小さな病的変化に対してさえ極めて敏感である。ミクログリア細胞は、この感受性を、部分的には、細胞外カリウムのわずかな変化にも反応する特有のカリウムチャネルを有することによって達成する。
本明細書で使用される場合、本開示のマクロファージは、限定するものではないが、Ｍ１マクロファージ、活性化Ｍ１マクロファージ、及びＭ２マクロファージを含む。本明細書で使用される場合、本開示のミクログリア細胞は、限定するものではないが、Ｍ１ミクログリア細胞、活性化Ｍ１ミクログリア細胞、及びＭ２ミクログリア細胞を含む。
いくつかの実施形態において、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、樹状細胞、単球、及び／またはマクロファージ上のＣＤ８０、ＣＤ８３及び／またはＣＤ８６の発現を増大させ得る。
本明細書で使用される場合、マクロファージ、樹状細胞、単球、Ｔ細胞、好中球、及び／またはミクログリアの増殖速度、生存、及び／または機能は、本開示の抗ＣＤ３３抗体で治療した対象における樹状細胞、マクロファージ、単球、好中球、破骨細胞、皮膚のランゲルハンス細胞、クッパー細胞、及び／またはミクログリアの増殖速度、生存、及び／または機能が、該抗体で治療されていない対応する対象における樹状細胞、マクロファージ、単球、破骨細胞、皮膚のランゲルハンス細胞、クッパー細胞、Ｔ細胞、好中球、及び／またはミクログリアの増殖速度、生存、及び／または機能を上回る場合、発現の増大を含み得る。いくつかの実施形態において、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、対象における樹状細胞、マクロファージ、単球、破骨細胞、皮膚のランゲルハンス細胞、クッパー細胞、Ｔ細胞、及び／またはミクログリアの増殖速度、生存、及び／または機能を、該抗体で治療されていない対応する対象における樹状細胞、マクロファージ、単球、破骨細胞、皮膚のランゲルハンス細胞、クッパー細胞、Ｔ細胞、及び／またはミクログリアの増殖速度、生存、及び／または機能と比較して、例えば少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも１００％、少なくとも１１０％、少なくとも１１５％、少なくとも１２０％、少なくとも１２５％、少なくとも１３０％、少なくとも１３５％、少なくとも１４０％、少なくとも１４５％、少なくとも１５０％、少なくとも１６０％、少なくとも１７０％、少なくとも１８０％、少なくとも１９０％、または少なくとも２００％増大させ得る。他の実施形態において、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、対象における樹状細胞、マクロファージ、単球、破骨細胞、皮膚のランゲルハンス細胞、クッパー細胞、Ｔ細胞、及び／またはミクログリアの増殖速度、生存、及び／または機能を、該抗体で治療されていない対応する対象における樹状細胞、マクロファージ、単球、破骨細胞、皮膚のランゲルハンス細胞、クッパー細胞、Ｔ細胞、及び／またはミクログリアの増殖速度、生存、及び／または機能と比較して、例えば少なくとも１．５倍、少なくとも１．６倍、少なくとも１．７倍、少なくとも１．８倍、少なくとも１．９倍、少なくとも２．０倍、少なくとも２．１倍、少なくとも２．１５倍、少なくとも２．２倍、少なくとも２．２５倍、少なくとも２．３倍、少なくとも２．３５倍、少なくとも２．４倍、少なくとも２．４５倍、少なくとも２．５倍、少なくとも２．５５倍、少なくとも３．０倍、少なくとも３．５倍、少なくとも４．０倍、少なくとも４．５倍、少なくとも５．０倍、少なくとも５．５倍、少なくとも６．０倍、少なくとも６．５倍、少なくとも７．０倍、少なくとも７．５倍、少なくとも８．０倍、少なくとも８．５倍、少なくとも９．０倍、少なくとも９．５倍、または少なくとも１０倍増大させ得る。
いくつかの実施形態において、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、限定するものではないが、認知症、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、血管性認知症、混合型認知症、クロイツフェルト・ヤコブ病、正常圧水頭症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、タウパチー病、那須・ハコラ病、脳卒中、急性外傷、慢性外傷、ループス、急性及び慢性大腸炎、関節リウマチ、損傷治癒、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、肥満症、マラリア、本態性振戦、中枢神経ループス、ベーチェット病、パーキンソン病、レビー小体型認知症、多系統萎縮症、シャイ・ドレーガー症候群、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核神経節変性症、急性散在性脳脊髄炎、肉芽腫症、サルコイドーシス、老人病、痙攣、脊髄傷害、外傷性脳傷害、加齢性黄斑変性症、緑内障、網膜色素変性症、網膜変性、気道感染症、敗血症、眼感染症、全身感染症、ループス、関節炎、多発性硬化症、低骨密度、骨粗鬆症、骨形成、大理石骨病、骨パジェット病、ならびに膀胱癌、脳癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、腎細胞癌、腎盂癌、白血病、肺癌、黒色腫、非ホジキンリンパ腫、膵臓癌、前立腺癌、卵巣癌、線維肉腫、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、多発性骨髄腫、真性多血症、本態性血小板増加症、原発性もしくは特発性骨髄線維症、原発性もしくは特発性骨髄硬化症、骨髄由来腫瘍、ＣＤ３３を発現する腫瘍、甲状腺癌を含むがん、感染症、ＣＮＳヘルペス、寄生虫感染症、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍｅ感染症、Ｃｒｕｚｉ感染症、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ感染症、Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ ｄｏｎｏｖａｎｉ感染症、Ｂ群Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ感染症、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｊｅｊｕｎｉ感染症、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｄｉｔｉｓ感染症、Ｉ型ＨＩＶ、ならびにＨａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａを含む、樹状細胞、好中球、マクロファージ、単球、破骨細胞、皮膚のランゲルハンス細胞、クッパー細胞、Ｔ細胞、及び／またはミクログリアの増殖、生存、アポトーシス増大及び／または機能の低下に関連する病態及び／または疾患を予防し、そのリスクを低下させ、または治療するのに有益である。
免疫細胞のＣＤ３３依存的活性化
いくつかの実施形態において、本開示の抗ＣＤ３３アンタゴニスト抗体は、細胞傷害性Ｔ細胞、ヘルパーＴ細胞、またはその両方の活性を増大させ得る。いくつかの実施形態において、本開示の抗ＣＤ３３アンタゴニスト抗体は、限定するものではないが、膀胱癌、脳癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、腎細胞癌、腎盂癌、白血病、肺癌、黒色腫、非ホジキンリンパ腫、膵臓癌、前立腺癌、卵巣癌、線維肉腫、及び甲状腺癌などの固形腫瘍を含む腫瘍を含む、細胞傷害性Ｔ細胞、ヘルパーＴ細胞、またはその両方の活性の減少に関連する病態及び／または疾患を予防し、そのリスクを低下させ、または治療するのに有益である。
いくつかの実施形態において、本開示の抗ＣＤ３３アンタゴニスト抗体は、Ｔ細胞、細胞傷害性Ｔ細胞、ＣＤ３＋Ｔ細胞、ヘルパーＴ細胞、樹状細胞、マクロファージ、単球、好中球、破骨細胞、皮膚のランゲルハンス細胞、クッパー細胞、及び／またはミクログリア細胞の増殖、生存、活性、及び／または数の増大を誘導し得る。いくつかの実施形態において、本開示の抗ＣＤ３３アンタゴニスト抗体は、骨髄由来抑制性細胞（ＭＤＳＣ）の存在下で、Ｔ細胞、細胞傷害性Ｔ細胞、ＣＤ３＋Ｔ細胞、ヘルパーＴ細胞、樹状細胞、マクロファージ、単球、好中球、破骨細胞、皮膚のランゲルハンス細胞、クッパー細胞、及び／またはミクログリア細胞の増殖、生存、活性、及び／または数の増大を誘導する。
本明細書で使用される場合、Ｔ細胞、細胞傷害性Ｔ細胞、ＣＤ３＋Ｔ細胞、ヘルパーＴ細胞、樹状細胞、マクロファージ、単球、好中球、破骨細胞、皮膚のランゲルハンス細胞、クッパー細胞、及び／またはミクログリア細胞の増殖速度、生存、活性、及び／または数は、本開示の抗ＣＤ３３抗体で治療した対象におけるＴ細胞、細胞傷害性Ｔ細胞、ＣＤ３＋Ｔ細胞、ヘルパーＴ細胞、樹状細胞、マクロファージ、単球、好中球、破骨細胞、皮膚のランゲルハンス細胞、クッパー細胞、及び／またはミクログリア細胞の増殖速度、生存、活性、及び／または数が、該抗体で治療されていない対応する対象におけるＴ細胞、細胞傷害性Ｔ細胞、ＣＤ３＋Ｔ細胞、ヘルパーＴ細胞、樹状細胞、マクロファージ、単球、好中球、破骨細胞、皮膚のランゲルハンス細胞、クッパー細胞、及び／またはミクログリア細胞の増殖速度、生存、活性、及び／または数を上回る場合、割合の増大を含み得る。いくつかの実施形態において、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、対象におけるＴ細胞、細胞傷害性Ｔ細胞、ＣＤ３＋Ｔ細胞、ヘルパーＴ細胞、樹状細胞、マクロファージ、単球、好中球、破骨細胞、皮膚のランゲルハンス細胞、クッパー細胞、及び／またはミクログリア細胞の増殖、生存、活性、及び／または数を、該抗体で治療されていない対応する対象におけるＴ細胞、細胞傷害性Ｔ細胞、ＣＤ３＋Ｔ細胞、ヘルパーＴ細胞、樹状細胞、マクロファージ、単球、好中球、破骨細胞、皮膚のランゲルハンス細胞、クッパー細胞、及び／またはミクログリア細胞の増殖、生存、活性、及び／または数のレベルと比較して、例えば少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも１００％、少なくとも１１０％、少なくとも１１５％、少なくとも１２０％、少なくとも１２５％、少なくとも１３０％、少なくとも１３５％、少なくとも１４０％、少なくとも１４５％、少なくとも１５０％、少なくとも１６０％、少なくとも１７０％、少なくとも１８０％、少なくとも１９０％、または少なくとも２００％増大させ得る。他の実施形態において、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、対象におけるＴ細胞、細胞傷害性Ｔ細胞、ＣＤ３＋Ｔ細胞、ヘルパーＴ細胞、樹状細胞、マクロファージ、単球、好中球、破骨細胞、皮膚のランゲルハンス細胞、クッパー細胞、及び／またはミクログリア細胞の増殖、生存、活性、及び／または数を、該抗体で治療されていない対応する対象におけるＴ細胞、細胞傷害性Ｔ細胞、ＣＤ３＋Ｔ細胞、ヘルパーＴ細胞、樹状細胞、マクロファージ、単球、好中球、破骨細胞、皮膚のランゲルハンス細胞、クッパー細胞、及び／またはミクログリア細胞の増殖、生存、活性、及び／または数のレベルと比較して、例えば少なくとも１．５倍、少なくとも１．６倍、少なくとも１．７倍、少なくとも１．８倍、少なくとも１．９倍、少なくとも２．０倍、少なくとも２．１倍、少なくとも２．１５倍、少なくとも２．２倍、少なくとも２．２５倍、少なくとも２．３倍、少なくとも２．３５倍、少なくとも２．４倍、少なくとも２．４５倍、少なくとも２．５倍、少なくとも２．５５倍、少なくとも３．０倍、少なくとも３．５倍、少なくとも４．０倍、少なくとも４．５倍、少なくとも５．０倍、少なくとも５．５倍、少なくとも６．０倍、少なくとも６．５倍、少なくとも７．０倍、少なくとも７．５倍、少なくとも８．０倍、少なくとも８．５倍、少なくとも９．０倍、少なくとも９．５倍、または少なくとも１０倍増大させ得る。
腫瘍関連免疫細胞のＣＤ３３依存的阻害
いくつかの実施形態において、本開示の抗ＣＤ３３アゴニスト抗体は、活性を減少させ、増殖を減少させ、生存率を低下させ、機能性を低下させ、腫瘍もしくはリンパ系器官（例えば、脾臓及びリンパ節）への浸潤、ＣＤ１４＋骨髄細胞の数を減少させ、腫瘍成長速度を減少させ、腫瘍体積を低減させ、骨髄由来抑制性細胞（ＭＤＳＣ）の分化、生存、及び／または１つ以上の機能を低減もしくは阻害し、及び／または制御性Ｔ細胞もしくは抑制性腫瘍埋没型免疫抑制性樹状細胞、もしくは腫瘍関連マクロファージ、もしくは骨髄由来抑制性細胞のアポトーシスを促進し得る。いくつかの実施形態において、本開示の抗ＣＤ３３アゴニスト抗体は、限定するものではないが、ＣＤ３３を発現しない固形腫瘍、例えば膀胱癌、脳癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、腎細胞癌、腎盂癌、肺癌、黒色腫、非ホジキンリンパ腫、膵臓癌、前立腺癌、卵巣癌、線維肉腫、甲状腺癌、及びＣＤ３３を発現する血液腫瘍、例えば白血病細胞を含む腫瘍を含む、１つ以上の種類の免疫抑制性細胞の活性に関連する病態及び／または疾患を予防し、そのリスクを低下させ、または治療するのに有益である。
いくつかの実施形態において、本開示の抗ＣＤ３３アンタゴニスト抗体は、ＣＤ１４＋骨髄細胞の数を減少させ、腫瘍成長速度を減少させ、腫瘍体積を低減させ、または骨髄由来抑制性細胞（ＭＤＳＣ）の分化、生存、及び／または１つ以上の機能を低減もしくは阻害し得る。
いくつかの実施形態において、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、対象において、該抗体で治療されていない対応する対象におけるＣＤ１４＋骨髄細胞の数、腫瘍成長速度、腫瘍体積、または骨髄由来抑制性細胞（ＭＤＳＣ）の分化、生存、及び／または１つ以上の機能のレベルと比較して、例えば少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも１００％、少なくとも１１０％、少なくとも１１５％、少なくとも１２０％、少なくとも１２５％、少なくとも１３０％、少なくとも１３５％、少なくとも１４０％、少なくとも１４５％、少なくとも１５０％、少なくとも１６０％、少なくとも１７０％、少なくとも１８０％、少なくとも１９０％、または少なくとも２００％、ＣＤ１４＋骨髄細胞の数を減少させ、腫瘍成長速度を減少させ、腫瘍体積を低減させ、または骨髄由来抑制性細胞（ＭＤＳＣ）の分化、生存、及び／または１つ以上の機能を低減もしくは阻害し得る。他の実施形態において、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、対象において、該抗体で治療されていない対応する対象におけるＣＤ１４＋骨髄細胞の数、腫瘍成長速度、腫瘍体積、または分化、生存、及び／または骨髄由来抑制性細胞（ＭＤＳＣ）の１つ以上の機能のレベルと比較して、例えば少なくとも１．５倍、少なくとも１．６倍、少なくとも１．７倍、少なくとも１．８倍、少なくとも１．９倍、少なくとも２．０倍、少なくとも２．１倍、少なくとも２．１５倍、少なくとも２．２倍、少なくとも２．２５倍、少なくとも２．３倍、少なくとも２．３５倍、少なくとも２．４倍、少なくとも２．４５倍、少なくとも２．５倍、少なくとも２．５５倍、少なくとも３．０倍、少なくとも３．５倍、少なくとも４．０倍、少なくとも４．５倍、少なくとも５．０倍、少なくとも５．５倍、少なくとも６．０倍、少なくとも６．５倍、少なくとも７．０倍、少なくとも７．５倍、少なくとも８．０倍、少なくとも８．５倍、少なくとも９．０倍、少なくとも９．５倍、または少なくとも１０倍、ＣＤ１４＋骨髄細胞の数を減少させ、腫瘍成長速度を減少させ、腫瘍体積を低減させ、または骨髄由来抑制性細胞（ＭＤＳＣ）の分化、生存、及び／または１つ以上の機能を低減もしくは阻害し得る。
チェックポイント阻害療法の有効性の増大
いくつかの実施形態において、本開示の抗ＣＤ３３アンタゴニスト抗体は、１つ以上のチェックポイント阻害療法及び／または免疫調節療法、例えばＰＤ－１阻害剤、またはＣＴＬ４、アデノシン経路、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、ＯＸ４０、ＴＩＭ３、及び／またはＬＡＧ３のうちの１つ以上を標的とする療法の有効性を増大させ得る。
いくつかの実施形態において、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、１つ以上のチェックポイント阻害療法及び／または免疫調節療法、例えばＰＤ－１阻害剤、またはＣＴＬ４、アデノシン経路、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、ＯＸ４０、ＴＩＭ３、及び／またはＬＡＧ３のうちの１つ以上を標的とする療法を受けている対象において、かかる１つ以上の療法の有効性を、１つ以上のチェックポイント阻害療法及び／または免疫調節療法、例えばＰＤ－１阻害剤、またはＣＴＬ４、アデノシン経路、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、ＯＸ４０、ＴＩＭ３、及び／またはＬＡＧ３のうちの１つ以上を標的とする療法を受けており、該抗体で治療されていない対応する対象におけるかかる１つ以上の療法の有効性のレベルと比較して、例えば少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも１００％、少なくとも１１０％、少なくとも１１５％、少なくとも１２０％、少なくとも１２５％、少なくとも１３０％、少なくとも１３５％、少なくとも１４０％、少なくとも１４５％、少なくとも１５０％、少なくとも１６０％、少なくとも１７０％、少なくとも１８０％、少なくとも１９０％、または少なくとも２００％増大させ得る。他の実施形態において、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、１つ以上のチェックポイント阻害療法及び／または免疫調節療法、例えばＰＤ－１阻害剤、またはＣＴＬ４、アデノシン経路、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、ＯＸ４０、ＴＩＭ３、及び／またはＬＡＧ３のうちの１つ以上を標的とする療法を受けている対象において、かかる１つ以上の療法の有効性を、１つ以上のチェックポイント阻害療法及び／または免疫調節療法、例えばＰＤ－１阻害剤、またはＣＴＬ４、アデノシン経路、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、ＯＸ４０、ＴＩＭ３、及び／またはＬＡＧ３のうちの１つ以上を標的とする療法を受けており、該抗体で治療されていない対応する対象におけるかかる１つ以上の療法の有効性のレベルと比較して、例えば少なくとも１．５倍、少なくとも１．６倍、少なくとも１．７倍、少なくとも１．８倍、少なくとも１．９倍、少なくとも２．０倍、少なくとも２．１倍、少なくとも２．１５倍、少なくとも２．２倍、少なくとも２．２５倍、少なくとも２．３倍、少なくとも２．３５倍、少なくとも２．４倍、少なくとも２．４５倍、少なくとも２．５倍、少なくとも２．５５倍、少なくとも３．０倍、少なくとも３．５倍、少なくとも４．０倍、少なくとも４．５倍、少なくとも５．０倍、少なくとも５．５倍、少なくとも６．０倍、少なくとも６．５倍、少なくとも７．０倍、少なくとも７．５倍、少なくとも８．０倍、少なくとも８．５倍、少なくとも９．０倍、少なくとも９．５倍、または少なくとも１０倍増大させ得る。
化学療法剤の有効性の増大
いくつかの実施形態において、本開示の抗ＣＤ３３アンタゴニスト抗体は、ゲムシタビン、カペシタビン、アントラサイクリン、ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標））、エピルビシン（Ｅｌｌｅｎｃｅ（登録商標））、タキサン、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））、５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、カルボプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標））、オキサリプラチン（Ｅｌｏｔａｘｉｎ（登録商標））、ロイコボリン、及び／またはテモゾロミド（Ｔｅｍｏｄａｒ（登録商標））などの１つ以上の化学療法剤の有効性を増大させ得る。
いくつかの実施形態において、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、１つ以上の化学療法剤を受けている対象において、かかる１つ以上の療法の有効性を、１つ以上の化学療法剤を受けており、該抗体で治療されていない対応する対象におけるかかる１つ以上の療法の有効性のレベルと比較して、例えば少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも１００％、少なくとも１１０％、少なくとも１１５％、少なくとも１２０％、少なくとも１２５％、少なくとも１３０％、少なくとも１３５％、少なくとも１４０％、少なくとも１４５％、少なくとも１５０％、少なくとも１６０％、少なくとも１７０％、少なくとも１８０％、少なくとも１９０％、または少なくとも２００％増大させ得る。他の実施形態において、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、かかる１つ以上の療法を受けている対象において、１つ以上の化学療法剤の有効性を、かかる１つ以上の療法を受けており、該抗体で治療されていない対応する対象における１つ以上の化学療法剤の有効性のレベルと比較して、例えば少なくとも１．５倍、少なくとも１．６倍、少なくとも１．７倍、少なくとも１．８倍、少なくとも１．９倍、少なくとも２．０倍、少なくとも２．１倍、少なくとも２．１５倍、少なくとも２．２倍、少なくとも２．２５倍、少なくとも２．３倍、少なくとも２．３５倍、少なくとも２．４倍、少なくとも２．４５倍、少なくとも２．５倍、少なくとも２．５５倍、少なくとも３．０倍、少なくとも３．５倍、少なくとも４．０倍、少なくとも４．５倍、少なくとも５．０倍、少なくとも５．５倍、少なくとも６．０倍、少なくとも６．５倍、少なくとも７．０倍、少なくとも７．５倍、少なくとも８．０倍、少なくとも８．５倍、少なくとも９．０倍、少なくとも９．５倍、または少なくとも１０倍増大させ得る。
抗体の調製
本開示の抗ＣＤ３３抗体は、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、ヒト化抗体及びキメラ抗体、ヒト抗体、抗体断片（例えば、Ｆａｂ、Ｆａｂ′－ＳＨ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、及びＦ（ａｂ′）２）、二重特異性抗体及び多特異性抗体、多価抗体、ヘテロコンジュゲート抗体、コンジュゲート抗体、ライブラリ由来抗体、改変されたエフェクター機能を有する抗体、抗体の一部分を含む融合タンパク質、ならびに本開示のＣＤ３３タンパク質のアミノ酸残基を有するエピトープなどの抗原認識部位を含む免疫グロブリン分子の任意の他の改変形態（抗体のグリコシル化バリアント、抗体のアミノ酸配列バリアント、及び共有結合的に修飾された抗体を含む）を包含し得る。抗ＣＤ３３抗体は、ヒト、ネズミ、ラットまたは任意の他の起源であってよい（キメラ抗体またはヒト化抗体を含む）。
（１）ポリクローナル抗体
ポリクローナル抗体、例えば抗ＣＤ３３ポリクローナル抗体は、一般に、関連抗原及びアジュバントの皮下（ｓｃ）注射または腹腔内（ｉｐ）注射を複数回行うことによって動物内で産生される。関連抗原（例えば、精製されたまたは組み換えの本開示のＣＤ３３タンパク質）を、免疫しようとする種において免疫原性であるタンパク質、例えば、キーホールリンペットヘモシアニン（ＫＬＨ）、血清アルブミン、ウシサイログロブリン、またはダイズトリプシン阻害剤に、二官能性剤または誘導体化剤、例えば、マレイミドベンゾイルスルホスクシンイミドエステル（システイン残基を介したコンジュゲート）、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（リジン残基を介する）、グルタルアルデヒド、コハク酸無水物、ＳＯＣｌ２、またはＲ１Ｎ＝Ｃ＝ＮＲ（式中、Ｒ及びＲ１は独立して低級アルキル基である）を使用して、コンジュゲートすることが有用であり得る。用いることができるアジュバントの例としては、フロイント完全アジュバント及びＭＰＬ－ＴＤＭアジュバント（モノホスホリルリピドＡ、合成トレハロースジコリノミコール酸エステル）が挙げられる。当業者であれば、過度な実験をすることなく、免疫化プロトコルを選択することができる。
所望の抗原、免疫原性コンジュゲート、または誘導体に対する動物の免疫化は、例えば、１００μｇ（ウサギの場合）または５μｇ（マウスの場合）のタンパク質またはコンジュゲートを３倍量のフロイント完全アジュバントと合わせ、この溶液を複数部位に皮内注射することによってなされる。１か月後、フロイント完全アジュバント中のペプチドまたはコンジュゲートの元の量の１／５～１／１０を複数部位に皮下注射することによって動物に追加免疫を行う。７～１４日後、動物から採血し、血清の抗体力価をアッセイする。力価が安定状態に達するまで、動物に追加免疫を行う。コンジュゲートはまた、組み換え細胞培養でタンパク質融合体として作製することができる。また、ミョウバンなどの凝集剤も免疫応答を高めるのに好適である。
（２）モノクローナル抗体
抗ＣＤ３３モノクローナル抗体などのモノクローナル抗体は、実質的に同種の抗体集団から得られるものであり、すなわち、その集団に含まれる個々の抗体は、微量で存在し得る可能性のある天然に存在する変異及び／または翻訳後修飾（例えば、異性化、アミド化）を除き、同一である。したがって、「モノクローナル」という修飾語は、異なる抗体の混合物ではないという抗体の特徴を示す。
例えば、抗ＣＤ３３モノクローナル抗体は、Ｋｏｈｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２５６：４９５（１９７５）に最初に記載されたハイブリドーマ法を使用して作製されてもよいし、組み換えＤＮＡ法（米国特許第４，８１６，５６７号）によって作製されてもよい。
ハイブリドーマ法では、マウスまたは他の適切な宿主動物、例えばハムスターを上述のように免疫化することで、免疫化に使用されるタンパク質（例えば、精製されたまたは組み換えの本開示のＣＤ３３タンパク質）に特異的に結合する抗体を産生する、または産生することができるリンパ球が生じる。あるいは、リンパ球は、ｉｎ ｖｉｔｒｏで免疫化してもよい。次いで、ポリエチレングリコールなどの好適な融合剤を使用し、リンパ球を骨髄腫細胞と融合させて、ハイブリドーマ細胞を形成する（Ｇｏｄｉｎｇ，Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ，ｐｐ．５９－１０３（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，１９８６））。
免疫剤は、典型的に、抗原性タンパク質（例えば、精製されたまたは組み換えの本開示のＣＤ３３タンパク質）またはその融合バリアントを含む。一般に、ヒト起源の細胞が所望される場合には、末梢血リンパ球（「ＰＢＬ」）が使用されるのに対し、非ヒト哺乳動物起源が所望される場合には、脾臓細胞またはリンパ節細胞が使用される。次いで、ポリエチレングリコールなどの好適な融合剤を使用し、リンパ球を不死化細胞株と融合させて、ハイブリドーマ細胞を形成する。Ｇｏｄｉｎｇ，Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ（１９８６），ｐｐ．５９－１０３。
不死化細胞株は、通常、形質転換された哺乳動物細胞、特にげっ歯類、ウシまたはヒト起源の骨髄腫細胞である。通常、ラットまたはマウスの骨髄腫細胞株が用いられる。このように調製されたハイブリドーマ細胞を、融合していない親骨髄腫細胞の増殖または生存を阻害する１つ以上の物質を好ましくは含む好適な培養培地に播種し、増殖させる。例えば、親骨髄腫細胞が酵素ヒポキサンチングアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＨＧＰＲＴまたはＨＰＲＴ）を欠く場合、ハイブリドーマ用の培養培地は、典型的に、ＨＧＰＲＴ欠損細胞の増殖を妨げる物質であるヒポキサンチン、アミノプテリン、及びチミジン（ＨＡＴ培地）を含む。
好ましい不死化骨髄腫細胞は、効率的に融合し、選択された抗体産生細胞による安定した高レベルの抗体産生を支援し、ＨＡＴ培地などの培地に感受性を示すものである。なかでも、ＭＯＰＣ－２１及びＭＰＣ－１１マウス腫瘍に由来するもの（Ｓａｌｋ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｃｅｌｌ Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ Ｃｅｎｔｅｒ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ ＵＳＡから入手可能）、ならびにＳＰ－２細胞及びその誘導体（例えば、Ｘ６３－Ａｇ８－６５３）（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ，Ｍａｎａｓｓａｓ，Ｖｉｒｇｉｎｉａ ＵＳＡから入手可能）などのマウス骨髄腫株が好ましい。ヒトモノクローナル抗体の産生のためのヒト骨髄腫細胞株及びマウス－ヒト異種骨髄腫細胞株についても報告されている（Ｋｏｚｂｏｒ，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１３３：３００１（１９８４）、Ｂｒｏｄｅｕｒ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，ｐｐ．５１－６３（Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８７））。
ハイブリドーマ細胞を増殖させる培養培地は、抗原（例えば、本開示のＣＤ３３タンパク質）に対するモノクローナル抗体の産生についてアッセイされる。好ましくは、ハイブリドーマ細胞によって産生されるモノクローナル抗体の結合特異性は、免疫沈降またはｉｎ ｖｉｔｒｏ結合アッセイ、例えばラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）または酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）によって決定される。
ハイブリドーマ細胞を培養する培養培地は、所望の抗原（例えば、本開示のＣＤ３３タンパク質）に対するモノクローナル抗体の存在についてアッセイされ得る。好ましくは、モノクローナル抗体の結合親和性及び特異性は、免疫沈降またはｉｎ ｖｉｔｒｏ結合アッセイ、例えばラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）または酵素結合アッセイ（ＥＬＩＳＡ）によって決定され得る。このような技術及びアッセイは、当該技術分野で公知である。例えば、結合親和性は、Ｍｕｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１０７：２２０（１９８０）のスキャッチャード分析によって決定され得る。
所望の特異性、親和性、及び／または活性を持つ抗体を産生するハイブリドーマ細胞を同定した後、クローンを限界希釈法によってサブクローニングし、標準的な方法によって増殖させることができる（Ｇｏｄｉｎｇ、上掲）。この目的に好適な培養培地には、例えば、Ｄ－ＭＥＭ培地またはＲＰＭＩ－１６４０培地が含まれる。更に、ハイブリドーマ細胞は、哺乳動物においてｉｎ ｖｉｖｏで腫瘍として増殖させてもよい。
サブクローンによって分泌されるモノクローナル抗体は、従来の免疫グロブリン精製手法、例えば、プロテインＡ－セファロースクロマトグラフィー、ヒドロキシアパタイトクロマトグラフィー、ゲル電気泳動、透析、アフィニティークロマトグラフィー、及び上述の他の方法などによって、培養培地、腹水、または血清から好適に分離される。
抗ＣＤ３３モノクローナル抗体は、組み換えＤＮＡ法、例えば米国特許第４，８１６，５６７号に開示された方法及び上述の方法によっても作製され得る。モノクローナル抗体をコードするＤＮＡは、従来の手法を使用して（例えば、マウス抗体の重鎖及び軽鎖をコードする遺伝子に特異的に結合するオリゴヌクレオチドプローブを使用して）容易に単離及び配列決定される。ハイブリドーマ細胞は、このようなＤＮＡの好ましい供給源として機能する。ＤＮＡが単離されたら、そのＤＮＡを発現ベクターに入れることができ、次いで、これを、さもなければ免疫グロブリンタンパク質を産生しないＥ．ｃｏｌｉ細胞、サルＣＯＳ細胞、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞、または骨髄腫細胞などの宿主細胞にトランスフェクトすることにより、かかる組み換え宿主細胞中でモノクローナル抗体を合成させる。抗体をコードするＤＮＡの細菌における組み換え発現についての総説には、Ｓｋｅｒｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，５：２５６－２６２（１９９３）及びＰｌｕｃｋｔｈｕｎ，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．１３０：１５１－１８８（１９９２）がある。
特定の実施形態において、抗ＣＤ３３抗体は、ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３４８：５５２－５５４（１９９０）に記載される技術を使用して生成された抗体ファージライブラリから単離することができる。Ｃｌａｃｋｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３５２：６２４－６２８（１９９１）及びＭａｒｋｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２２２：５８１－５９７（１９９１）は、それぞれ、ファージライブラリからのマウス抗体及びヒト抗体の単離について記載している。後続の公開文献は、鎖シャッフリングによる高親和性（ナノモル（「ｎＭ」）範囲）のヒト抗体の生成（Ｍａｒｋｓ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，１０：７７９－７８３（１９９２））、ならびに非常に大きいファージライブラリを構築するための方策としてのコンビナトリアル感染及びｉｎ ｖｉｖｏ組み換え（Ｗａｔｅｒｈｏｕｓｅ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．，２１：２２６５－２２６６（１９９３））について記載している。したがって、これらの技術は、所望の特異性を持つモノクローナル抗体（例えば、本開示のＣＤ３３タンパク質に結合するもの）を単離するための従来のモノクローナル抗体ハイブリドーマ技術の実行可能な代替案である。
抗体またはその断片をコードするＤＮＡはまた、例えば、ヒト重鎖及び軽鎖定常ドメインのコード配列を相同マウス配列の代わりに置き換えることによって（米国特許第４，８１６，５６７号、Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８１：６８５１（１９８４））、または免疫グロブリンコード配列に非免疫グロブリンポリペプチドのコード配列の全てもしくは一部を共有結合させることによって、改変することができる。典型的には、かかる非免疫グロブリンポリペプチドを、ある抗体の定常ドメインの代わりに置き換えて、またはある抗体の１つの抗原結合部位の可変ドメインの代わりに用いて、ある抗原に対して特異性を有する１つの抗原結合部位と、異なる抗原に対して特異性を有する別の抗原結合部位とを含むキメラ二価抗体を作り出す。
本明細書に記載されるモノクローナル抗体（例えば、本開示の抗ＣＤ３３抗体またはその断片）は、一価であり得、その調製については、当該技術分野で周知である。例えば、１つの方法は、免疫グロブリンの軽鎖及び修飾された重鎖の組み換え発現を必要とする。重鎖は、重鎖架橋を防止するように、一般にＦｃ領域内の任意の点でトランケートされる。あるいは、関連するシステイン残基を、別のアミノ酸残基で置換するか、架橋を防止するように欠失させてもよい。Ｉｎ ｖｉｔｒｏ法も一価抗体の調製に好適である。抗体を消化して、その断片、特にＦａｂ断片を生成することは、当該技術分野において公知の常法を使用して達成することができる。
キメラまたはハイブリッドの抗ＣＤ３３抗体もまた、架橋剤を必要とするものを含め、合成タンパク質化学における公知の方法を使用してｉｎ ｖｉｔｒｏで調製され得る。例えば、ジスルフィド交換反応を使用して、またはチオエーテル結合を形成することにより、免疫毒素を構築してもよい。この目的に好適な試薬の例としては、イミノチオレート及びメチル－４－メルカプトブチルイミデートが挙げられる。
（３）ヒト化抗体
本開示の抗ＣＤ３３抗体またはその抗体断片は、ヒト化抗体またはヒト抗体を更に含み得る。非ヒト（例えば、マウス）抗体のヒト化型は、非ヒト免疫グロブリンに由来する最小配列を含む、キメラ免疫グロブリン、免疫グロブリン鎖、またはその断片（例えば、Ｆａｂ、Ｆａｂ′－ＳＨ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、Ｆ（ａｂ′）２、または抗体の他の抗原結合サブ配列）である。ヒト化抗体には、レシピエントの相補性決定領域（ＣＤＲ）の残基が、所望の特異性、親和性、及び能力を有するマウス、ラット、またはウサギなどの非ヒト種（ドナー抗体）のＣＤＲの残基に置き換えられている、ヒト免疫グロブリン（レシピエント抗体）が含まれる。場合により、ヒト免疫グロブリンのＦｖフレームワーク残基が、対応する非ヒト残基に置き換えられる。ヒト化抗体はまた、レシピエント抗体にも、移入されたＣＤＲまたはフレームワーク配列にも見出されない残基を含み得る。一般に、ヒト化抗体は、少なくとも１つ、典型的には２つの可変ドメインの実質的に全てを含み、ここで、ＣＤＲ領域の全てまたは実質的に全ては、非ヒト免疫グロブリンのＣＤＲ領域に対応し、ＦＲ領域の全てまたは実質的に全ては、ヒト免疫グロブリンコンセンサス配列のＦＲ領域である。ヒト化抗体はまた、最適には、免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）の少なくとも一部、典型的にはヒト免疫グロブリンの少なくとも一部を含む。Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３２１：５２２－５２５（１９８６）、Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３３２：３２３－３２９（１９８８）、及びＰｒｅｓｔａ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．２：５９３－５９６（１９９２）。
非ヒト抗体のヒト化方法は、当該技術分野で周知である。一般に、ヒト化抗体は、ヒト以外の供給源から導入された１つ以上のアミノ酸残基を有する。これらの非ヒトアミノ酸残基は、多くの場合、「移入」残基と呼ばれ、典型的には「移入」可変ドメインから得られる。ヒト化は、本質的に、Ｗｉｎｔｅｒ及び共同研究者ら、Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３２１：５２２－５２５（１９８６）、Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３３２：３２３－３２７（１９８８）、Ｖｅｒｈｏｅｙｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２３９：１５３４－１５３６（１９８８）の方法に従って、またはげっ歯類のＣＤＲもしくはＣＤＲ配列をヒト抗体の対応する配列の代わりに用いることによって行うことができる。したがって、このような「ヒト化」抗体は、インタクトなヒト可変ドメインよりも実質的に小さい部分が、非ヒト種由来の対応する配列で置換されている、キメラ抗体である（米国特許第４，８１６，５６７号）。実際には、ヒト化抗体は、典型的に、いくつかのＣＤＲ残基と、場合によりいくつかのＦＲ残基とが、げっ歯類抗体の類似部位の残基で置換されているヒト抗体である。
ヒト化抗体の作製に使用されるヒト可変ドメインの選択は、軽鎖と重鎖の両方で、抗原性を低減させることが非常に重要である。いわゆる「ベストフィット」法では、げっ歯類抗体の可変ドメインの配列を、既知のヒト可変ドメイン配列の全ライブラリに対してスクリーニングする。次いで、げっ歯類の配列に最も近いヒト配列を、ヒト化抗体のヒトフレームワーク（ＦＲ）とする。Ｓｉｍｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１５１：２２９６（１９９３）、Ｃｈｏｔｈｉａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，１９６：９０１（１９８７）。別の方法は、軽鎖または重鎖の特定のサブグループの全ヒト抗体のコンセンサス配列に由来する特定のフレームワークを使用する。同じフレームワークをいくつかの異なるヒト化抗体に使用することができる。Ｃａｒｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８９：４２８５（１９９２）、Ｐｒｅｓｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５１：２６２３（１９９３）。
更に、抗体は、抗原に対する高い親和性及び他の好ましい生物学的特性を保ったままヒト化されることが重要である。この目的を達成するために、好ましい方法によれば、ヒト化抗体は、親配列及びヒト化配列の三次元モデルを使用して親配列と様々な概念上のヒト化産物について分析するプロセスによって、調製される。三次元免疫グロブリンモデルは一般に利用可能であり、当業者にはよく知られている。選択された免疫グロブリン候補配列から推定される三次元立体構造を例示及び表示するコンピュータプログラムが利用可能である。これらの表示を検討することにより、当該免疫グロブリン候補配列の機能において残基が果たすと予想される役割の分析、すなわち、免疫グロブリン候補がその抗原と結合する能力に影響する残基の分析が可能となる。このようにして、標的抗原または抗原（例えば、本開示のＣＤ３３タンパク質）に対する親和性の増大などの所望の抗体特性が達成されるように、レシピエント及び移入配列からＦＲ残基を選択し、組み合わせることができる。一般に、ＣＤＲ残基は、抗原結合への影響に直接的かつ最も実質的に関与している。
様々な形態のヒト化抗ＣＤ３３抗体が企図される。例えば、ヒト化抗ＣＤ３３抗体は、Ｆａｂなどの抗体断片であってよく、これは場合により、免疫コンジュゲートを生成するために、１つ以上の細胞傷害剤（複数可）とコンジュゲートされる。あるいは、ヒト化抗ＣＤ３３抗体は、インタクトＩｇＧ１抗体などのインタクト抗体であってもよい。
（４）抗体断片
特定の実施形態において、全抗体の抗ＣＤ３３抗体ではなく、抗ＣＤ３３抗体断片を使用する利点がある。断片サイズがより小さければ、迅速なクリアランス及び良好な脳透過性が可能になる。
抗体断片を生成するための技術は、様々なものが開発されている。従来、これらの断片は、インタクト抗体のタンパク分解消化によって得られていた（例えば、Ｍｏｒｉｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｍｅｔｈｏｄ．２４：１０７－１１７（１９９２）、及びＢｒｅｎｎａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２２９：８１（１９８５）を参照されたい）。しかしながら、これらの断片は、現在、組み換え宿主細胞によって、例えば、本開示の抗ＣＤ３３抗体をコードする核酸を使用して、直接生成することができる。Ｆａｂ、Ｆｖ及びｓｃＦｖ抗体断片は全て、Ｅ．ｃｏｌｉ中で発現及び分泌され得るため、これらの断片の大量生産が容易になっている。抗ＣＤ３３抗体断片は、上述の抗体ファージライブラリから単離することもできる。あるいは、Ｆａｂ′－ＳＨ断片をＥ．ｃｏｌｉから直接回収し、化学的にカップリングして、Ｆ（ａｂ′）２断片を形成することができる（Ｃａｒｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ １０：１６３－１６７（１９９２））。別のアプローチでは、Ｆ（ａｂ′）２断片を組み換え宿主細胞培養から直接単離することができる。ｉｎ ｖｉｖｏ半減期が延長されたＦａｂ及びＦ（ａｂ′）２抗体断片の生成については、米国特許第５，８６９，０４６号に記載されている。他の実施形態において、最適な抗体は、一本鎖Ｆｖ断片（ｓｃＦｖ）である。ＷＯ９３／１６１８５、米国特許第５，５７１，８９４号及び米国特許第５，５８７，４５８号を参照されたい。抗ＣＤ３３抗体断片は、例えば、米国特許第５，６４１，８７０号に記載されている「線状抗体」であってもよい。かかる線状抗体断片は、単一特異性であっても二重特異性であってもよい。
（５）二重特異性抗体及び多特異性抗体
二重特異性抗体（ＢｓＡｂ）は、同じまたは別のタンパク質（例えば、１つ以上の本開示のＣＤ３３タンパク質）上のエピトープを含む、少なくとも２つの異なるエピトープに対する結合特異性を有する抗体である。あるいは、ＢｓＡｂの１つの部分を標的ＣＤ３３抗原に結合するように武装させてもよく、別の部分を第２のタンパク質に結合するアームと組み合わせてもよい。このような抗体は、完全長抗体または抗体断片から得ることができる（例えば、Ｆ（ａｂ′）２二重特異性抗体）。
二重特異性抗体の作製方法は、当該技術分野で公知である。完全長の二重特異性抗体の従来の生成は、２対の免疫グロブリン重鎖／軽鎖の同時発現に基づくものであり、これらの２つの鎖は、異なる特異性を有する。Ｍｉｌｌｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３０５：５３７－５３９（１９８３）。免疫グロブリンの重鎖と軽鎖は、ランダムな組み合わせであるため、これらのハイブリドーマ（クアドローマ）は、１０種の異なる抗体分子の混合物を産生する可能性があり、正しい二重特異性構造を有するのは、これらのうちの１つのみである。正しい分子の精製は、通常はアフィニティークロマトグラフィーステップにより行われるが、かなり煩雑であり、生成物の収率は低くなる。同様の手法がＷＯ９３／０８８２９及びＴｒａｕｎｅｃｋｅｒ ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯ Ｊ．，１０：３６５５－３６５９（１９９１）に開示されている。
異なるアプローチでは、所望の結合特異性を有する抗体可変ドメイン（抗体－抗原結合部位）を免疫グロブリン定常ドメイン配列に融合させる。融合は、好ましくは、ヒンジ、ＣＨ２及びＣＨ３領域の少なくとも一部を含む免疫グロブリン重鎖定常ドメインとの融合である。軽鎖結合に必要な部位を含む第１の重鎖定常領域（ＣＨ１）が、融合体のうちの少なくとも１つに存在するのが好ましい。免疫グロブリン重鎖融合体をコードするＤＮＡと、所望により、免疫グロブリン軽鎖をコードするＤＮＡとを別個の発現ベクターに挿入し、好適な宿主生物にコトランスフェクトする。こうすると、構築に使用される３つのポリペプチド鎖の割合が異なるときに最適な収率が得られる実施形態では、３つのポリペプチド断片の相互比率を調節するうえで優れた柔軟性がもたらされる。しかしながら、少なくとも２つのポリペプチド鎖の発現が同じ割合であるときに高収率が得られる場合、または割合に特定の重要性がない場合には、２つまたは３つ全てのポリペプチド鎖のコード配列を１つの発現ベクターに挿入することが可能である。
このアプローチの好ましい一実施形態において、二重特異性抗体は、第１の結合特異性を有する一方のアームのハイブリッド免疫グロブリン重鎖と、他方のアームのハイブリッド免疫グロブリン重鎖－軽鎖対（第２の結合特異性を提供する）から構成される。この非対称構造は、免疫グロブリン軽鎖が二重特異性分子の半分のみに存在することにより容易な分離方法が提供されるため、不要な免疫グロブリン鎖の組み合わせから所望の二重特異性化合物を分離するのが簡便になることが見出された。このアプローチは、ＷＯ９４／０４６９０に開示されている。二重特異性抗体の生成に関する更なる詳細については、例えば、Ｓｕｒｅｓｈ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ １２１：２１０（１９８６）を参照されたい。
ＷＯ９６／２７０１１または米国特許第５，７３１，１６８号に記載される別のアプローチによれば、一対の抗体分子間の界面を工学操作して、組み換え細胞培養物から回収されるヘテロ二量体の割合を最大にすることができる。好ましい界面は、抗体定常ドメインのＣＨ３領域の少なくとも一部を含む。この方法では、第１の抗体分子の界面の１つ以上の小さいアミノ酸側鎖を、より大きい側鎖（例えば、チロシンまたはトリプトファン）に置き換える。この大きい側鎖（複数可）と同一または同様の大きさの補償「キャビティ」を、第２の抗体分子の界面上に、大きいアミノ酸側鎖をより小さいアミノ酸側鎖（例えば、アラニンまたはトレオニン）に置き換えることによって作り出す。これにより、ホモ二量体などの他の不要な最終産物よりもヘテロ二量体の収率が増大する機構が提供される。
二重特異性抗体を抗体断片から生成するための技術は、文献で説明されている。例えば、二重特異性抗体は、化学結合を使用して調製することができる。Ｂｒｅｎｎａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２２９：８１（１９８５）は、インタクト抗体をタンパク分解的に切断してＦ（ａｂ′）２断片を生成する手法を記載している。これらの断片を、ジチオール錯化剤である亜ヒ酸ナトリウムの存在下で還元して、隣接ジチオールを安定させ、分子間ジスルフィド形成を防止する。次いで、生成されたＦａｂ′断片を、チオニトロ安息香酸（ＴＮＢ）誘導体に変換する。次いで、Ｆａｂ′－ＴＮＢ誘導体のうちの１つをＦａｂ′－ＴＮＢ誘導体に再変換して、二重特異性抗体を形成する。生成された二重特異性抗体は、酵素の選択的固定化のための作用物質として使用することができる。
Ｆａｂ′断片をＥ．ｃｏｌｉから直接回収し、化学的にカップリングして、二重特異性抗体を形成することもできる。Ｓｈａｌａｂｙ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１７５：２１７－２２５（１９９２）は、完全ヒト化二重特異性抗体Ｆ（ａｂ′）２分子の生成について記載している。各Ｆａｂ′断片をＥ．ｃｏｌｉから別々に分泌させ、ｉｎ ｖｉｔｒｏで指向性化学的カップリングに供することで、二重特異性抗体が形成された。このように形成された二重特異性抗体は、ＥｒｂＢ２受容体を過剰発現する細胞及び正常なヒトＴ細胞に結合するとともに、ヒト乳房腫瘍標的に対するヒト細胞傷害性リンパ球の溶解活性を誘発することができた。
組み換え細胞培養物から二価抗体断片を直接的に作製及び単離するための様々な技術も報告されている。例えば、ロイシンジッパーの使用により、二価ヘテロ二量体が生成されている。Ｋｏｓｔｅｌｎｙ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１４８（５）：１５４７－１５５３（１９９２）。Ｆｏｓ及びＪｕｎタンパク質に由来するロイシンジッパーペプチドを、遺伝子融合によって、２つの異なる抗体のＦａｂ′部分に結合し、この抗体ホモ二量体をヒンジ領域で還元して単量体を形成し、次いで、これを再び酸化することで、抗体ヘテロ二量体が形成された。Ｈｏｌｌｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９０：６４４４－６４４８（１９９３）に記載された「ダイアボディ」技術は、二重特異性／二価抗体断片を作製するための代替的機構を提供している。当該断片は、同じ鎖上の２つのドメイン間で対合が形成されないような短いリンカーによって軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）に接続された重鎖可変ドメイン（ＶＨ）を含む。したがって、１つの断片のＶＨドメイン及びＶＬドメインを、別の断片の相補的なＶＬドメイン及びＶＨドメインと対合させ、それにより、２つの抗原結合部位を形成する。一本鎖Ｆｖ（ｓＦｖ）二量体の使用によって二重特異性／二価抗体断片を作製する別の方策も報告されている。Ｇｒｕｂｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１５２：５３６８（１９９４）を参照されたい。
２価を超える抗体も企図される。例えば、三重特異性抗体を調製することができる。Ｔｕｔｔ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４７：６０（１９９１）。
例示的な二重特異性抗体は、所与の分子（例えば、本開示のＣＤ３３タンパク質）上の２つの異なるエピトープに結合し得る。あるいは、特定のタンパク質を発現する細胞に細胞防御機構を集中させるために、ＣＤ３３シグナル伝達成分を標的とするアームを、Ｔ細胞受容体分子（例えば、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ２８またはＢ７）などの白血球上の誘発分子、またはＦｃγＲＩ（ＣＤ６４）、ＦｃγＲＩＩ（ＣＤ３２）及びＦｃγＲＩＩＩ（ＣＤ１６）などのＩｇＧ（ＦｃγＲ）のＦｃ受容体に結合するアームと組み合わせてもよい。また、二重特異性抗体を使用して、特定のタンパク質を発現する細胞に細胞傷害剤を局在化させることができる。このような抗体は、タンパク質結合アームと、細胞傷害剤または放射性核種キレート剤、例えば、ＥＯＴＵＢＥ、ＤＰＴＡ、ＤＯＴＡまたはＴＥＴＡに結合するアームとを有する。目的の二重特異性抗体の別のものは、目的のタンパク質に結合し、更に組織因子（ＴＦ）に結合する。
（６）多価抗体
多価抗体は、その抗体が結合する抗原を発現する細胞によって、二価抗体よりも速く内在化（及び／または異化）され得る。本開示の抗ＣＤ３３抗体またはその抗体断片は、３つ以上の抗原結合部位を有する（ＩｇＭクラス以外の）多価抗体（例えば、四価抗体）であり得、抗体のポリペプチド鎖をコードする核酸の組み換え発現によって容易に生成することができる。多価抗体は、二量体化ドメイン、及び３つ以上の抗原結合部位を含み得る。好ましい二量体化ドメインは、Ｆｃ領域またはヒンジ領域を含む。このシナリオでは、抗体は、Ｆｃ領域と、Ｆｃ領域のアミノ末端側に３つ以上の抗原結合部位とを含むことになる。本明細書における好ましい多価抗体は、３～約８の抗原結合部位を含むが、好ましくは４つの抗原結合部位を含む。多価抗体は、少なくとも１つのポリペプチド鎖（好ましくは２つのポリペプチド鎖）を含み、ここで、ポリペプチド鎖（複数可）は、２つ以上の可変ドメインを含む。例えば、ポリペプチド鎖（複数可）は、ＶＤ１－（Ｘ１）ｎ－ＶＤ２－（Ｘ２）ｎ－Ｆｃを含み得、ここで、ＶＤ１は第１の可変ドメインであり、ＶＤ２は第２の可変ドメインであり、ＦｃはＦｃ領域の１つのポリペプチド鎖であり、Ｘ１及びＸ２はアミノ酸またはポリペプチドを表し、ｎは０または１である。同様に、ポリペプチド鎖（複数可）は、ＶＨ－ＣＨ１－可動性リンカー－ＶＨ－ＣＨ１－Ｆｃ領域鎖またはＶＨ－ＣＨ１－ＶＨ－ＣＨ１－Ｆｃ領域鎖を含み得る。本明細書における多価抗体は、好ましくは、少なくとも２つ（好ましくは４つ）の軽鎖可変ドメインポリペプチドを更に含む。本明細書における多価抗体は、例えば、約２～約８の軽鎖可変ドメインポリペプチドを含み得る。ここで企図される軽鎖可変ドメインポリペプチドは、軽鎖可変ドメインを含み、場合により、ＣＬドメインを更に含む。多価抗体は、ＣＤ３３抗原だけでなく、限定するものではないが、更なる抗原である、Ａβペプチド抗原、またはαシヌクレインタンパク質抗原、またはタウタンパク質抗原、またはＴＤＰ－４３タンパク質抗原、またはプリオンタンパク質抗原、またはハンチンチンタンパク質抗原、またはＲＡＮ翻訳産物抗原、例えば、グリシン－アラニン（ＧＡ）、グリシン－プロリン（ＧＰ）、グリシン－アルギニン（ＧＲ）、プロリン－アラニン（ＰＡ）、もしくはプロリン－アルギニン（ＰＲ）から構成されるジペプチドリピート（ＤＰＲペプチド）、インスリン受容体、インスリン様成長因子受容体、トランスフェリン受容体、または抗体の血液脳関門を通過する輸送を促進する任意の他の抗原を認識し得る。
（７）ヘテロコンジュゲート抗体
ヘテロコンジュゲート抗体もまた、本開示の範囲内である。ヘテロコンジュゲート抗体は、共有結合した２つの抗体（例えば、本開示の抗ＣＤ３３抗体またはその抗体断片）から構成される。例えば、ヘテロコンジュゲート中の抗体の一方がアビジンにカップリングされ、他方がビオチンにカップリングされ得る。このような抗体は、例えば、望まれない細胞に免疫系細胞を標的化するために提案されており（米国特許第４，６７６，９８０号）、ＨＩＶ感染症の治療に使用されている。国際公開第ＷＯ９１／００３６０号、同第ＷＯ９２／２００３７３号、及びＥＰ０３０８９３６。抗体は、架橋剤を必要とするものを含め、合成タンパク質化学における公知の方法を使用してｉｎ ｖｉｔｒｏで調製され得ることが企図される。例えば、ジスルフィド交換反応を使用して、またはチオエーテル結合を形成することにより、免疫毒素を構築してもよい。この目的に好適な試薬の例としては、イミノチオレート及びメチル－４－メルカプトブチルイミデート、ならびに例えば米国特許第４，６７６，９８０号に開示されているものが挙げられる。ヘテロコンジュゲート抗体は、任意の簡便な架橋方法を使用して作製することができる。好適な架橋剤は、当該技術分野で周知であり、いくつかの架橋技術とともに、米国特許第４，６７６，９８０号に開示されている。
（８）エフェクター機能の工学操作
本開示の抗ＣＤ３３抗体を修飾して、抗体のエフェクター機能を改変し、及び／または血清中半減期を延長することが望ましい場合がある。例えば、定常領域上のＦｃ受容体結合部位を修飾または変異させて、特定のＦｃ受容体、例えばＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩ、及び／またはＦｃγＲＩＩＩに対する結合親和性を除去または低減させることができる。いくつかの実施形態において、エフェクター機能は、抗体のＦｃ領域（例えば、ＩｇＧのＣＨ２ドメイン中）のＮ－グリコシル化を除去することによって低下する。いくつかの実施形態において、エフェクター機能は、ＰＣＴ ＷＯ９９／５８５７２及びＡｒｍｏｕｒ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ４０：５８５－５９３（２００３）、Ｒｅｄｄｙ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １６４：１９２５－１９３３（２０００）に記載されるように、ヒトＩｇＧの２３３～２３６、２９７、及び／または３２７～３３１などの領域を修飾することによって低下する。
抗体の血清中半減期を延長させるには、例えば、米国特許第５，７３９，２７７号に記載されるように、サルベージ受容体結合エピトープを抗体（特に抗体断片）中に組み込むことができる。本明細書で使用される場合、「サルベージ受容体結合エピトープ」という用語は、ＩｇＧ分子のｉｎ ｖｉｖｏ血清中半減期を延長させる要因となるＩｇＧ分子（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３またはＩｇＧ４）のＦｃ領域のエピトープを意味する。
（９）他のアミノ酸配列修飾
本開示の抗ＣＤ３３抗体またはその抗体断片のアミノ酸配列修飾もまた企図される。例えば、抗体または抗体断片の結合親和性及び／または他の生物学的特性を改善することが望ましいことがある。抗体または抗体断片のアミノ酸配列バリアントは、その抗体もしくは抗体断片をコードする核酸中に適切なヌクレオチド変化を導入することによって、またはペプチド合成によって調製される。かかる修飾としては、例えば、抗体のアミノ酸配列内の残基からの欠失、及び／またはその残基への挿入、及び／またはその残基の置換が挙げられる。欠失、挿入及び置換は、最終的な構築物に到達するように、任意の組み合わせがなされる。ただし、最終的な構築物が所望の特徴（すなわち、本開示のＣＤ３３タンパク質と結合し、または物理的に相互作用する能力）を有することを条件とする。また、アミノ酸の変化により、抗体の翻訳後プロセスも変わる場合があり、例えば、グリコシル化部位の数または位置が変更する場合がある。
変異誘発に好ましい位置である抗ＣＤ３３抗体の特定の残基または領域を同定するのに有用な方法は、「アラニンスキャニング変異誘発」と呼ばれ、Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍ ａｎｄ Ｗｅｌｌｓ ｉｎ Ｓｃｉｅｎｃｅ，２４４：１０８１－１０８５（１９８９）に記載される。この場合、標的残基のうちのある残基または群（例えば、ａｒｇ、ａｓｐ、ｈｉｓ、ｌｙｓ及びｇｌｕなどの荷電残基）を特定し、これを中性アミノ酸または負に荷電したアミノ酸（最も好ましくはアラニンまたはポリアラニン）で置き換え、アミノ酸と標的抗原との相互作用に影響を与えるようにする。次いで、その置換部位に、またはその置換部位の代わりに、更なるバリアントまたは他のバリアントを導入することによって、当該置換に対して機能感受性を示すアミノ酸位置を精密化する。したがって、アミノ酸配列変化を導入する部位は予め決定されているが、変異自体の性質は、予め決定される必要はない。例えば、所与の部位における変異の働きを分析するためには、標的コドンまたは標的領域でアラニンスキャニングまたはランダム変異誘発を行い、発現した抗体バリアントを所望の活性についてスクリーニングする。
アミノ酸配列の挿入には、１残基から１００以上の残基を含有するポリペプチドの長さにまで及ぶアミノ（「Ｎ」）末端及び／またはカルボキシ（「Ｃ」）末端の融合、ならびに１つまたは複数のアミノ酸残基の配列内挿入が含まれる。末端挿入の例としては、Ｎ末端メチオニル残基を有する抗体または細胞傷害性ポリペプチドに融合した抗体が挙げられる。抗体分子の他の挿入バリアントには、抗体の血清中半減期を延長させる酵素またはポリペプチドを抗体のＮ末端またはＣ末端に融合することが含まれる。
別の種類のバリアントは、アミノ酸置換バリアントである。これらのバリアントは、抗体分子内に、異なる残基に置き換えられた少なくとも１つのアミノ酸残基を有する。置換変異導入に関して最も関心ある部位は、超可変領域を含むが、ＦＲの変化も企図される。保存的置換について、以下の表Ｄに「好ましい置換」という見出しで示す。かかる置換が生物学的活性に変化をもたらす場合は、表Ｄに「例示的な置換」と表示される、またはアミノ酸クラスに関して以下に更に記載される、より実質的な変化を導入し、産物をスクリーニングしてもよい。
抗体の生物学的特性の実質的な改変は、（ａ）置換領域内のポリペプチド主鎖の構造、例えば、シートもしくはヘリックスの立体構造、（ｂ）標的部位における分子の電荷もしくは疎水性、または（ｃ）側鎖の嵩を維持することに対する作用が著しく異なる置換を選択することによって達成される。天然に存在する残基は、共通する側鎖特性に基づいて次の各群に分類される：
（１）疎水性：ノルロイシン、ｍｅｔ、ａｌａ、ｖａｌ、ｌｅｕ、ｉｌｅ；
（２）中性親水性：ｃｙｓ、ｓｅｒ、ｔｈｒ；
（３）酸性：ａｓｐ、ｇｌｕ；
（４）塩基性：ａｓｎ、ｇｌｎ、ｈｉｓ、ｌｙｓ、ａｒｇ；
（５）鎖配向に影響する残基：ｇｌｙ、ｐｒｏ；及び
（６）芳香族性：ｔｒｐ、ｔｙｒ、ｐｈｅ。
非保存的置換は、これらのクラスのうちの１つのメンバーを別のクラスに交換することを伴う。
抗体の適切な立体構造の維持に関与しない任意のシステイン残基を、通常、セリンで置換して、分子の酸化安定性を改善し、異常な架橋を防止することもできる。逆に、システイン結合（複数可）を抗体に付加すると、その安定性を改善することができる（特に、抗体がＦｖ断片などの抗体断片である場合）。
特に好ましい種類の置換バリアントは、親抗体（例えばヒト化抗体またはヒト抗ＣＤ３３抗体）の１つ以上の超可変領域残基を置換することを伴う。一般に、得られるバリアント（複数可）で、更なる開発のために選択されるものは、その生成源となる親抗体と比べて改善された生物学的特性を有する。かかる置換バリアントを生成するための簡便な方法は、ファージディスプレイを使用した親和性成熟を伴う。簡潔に述べると、いくつかの超可変領域部位（例えば、６～７つの部位）を変異させて、可能性のある全てのアミノ置換を各部位に生成する。このようにして生成された抗体バリアントを、繊維状ファージ粒子から、各粒子内にパッケージングされたＭ１３の遺伝子ＩＩＩ産物への融合体として一価形態で提示させる。次いで、ファージが提示したバリアントを、本明細書に開示されるような生物学的活性（例えば、結合親和性）についてスクリーニングする。修飾の候補となる超可変領域部位を同定するためには、アラニンスキャニング変異誘発を行って、抗原結合に著しく寄与する超可変領域残基を同定することができる。あるいは、または更に、抗原－抗体複合体の結晶構造を分析して、抗体と抗原（例えば、本開示のＣＤ３３タンパク質）との間の接触点を同定することが有益であり得る。かかる接触残基及び隣接残基は、本明細書に詳述される技術による置換の候補である。かかるバリアントが生成されたら、本明細書に記載されるようにバリアントのパネルをスクリーニングに供し、１つ以上の関連アッセイにおいて優れた特性を有する抗体を更なる開発のために選択することができる。
抗体の別の種類のアミノ酸バリアントは、抗体の元のグリコシル化パターンを変化させる。変化とは、抗体中に認められる１つ以上の炭水化物部分の欠失、及び／または抗体中に存在しない１つ以上のグリコシル化部位の付加を意味する。
抗体のグリコシル化は、典型的に、Ｎ結合型またはＯ結合型のいずれかである。Ｎ結合型とは、炭水化物部分がアスパラギン残基の側鎖に結合したものを意味する。トリペプチド配列であるアスパラギン－Ｘ－セリン及びアスパラギン－Ｘ－トレオニン（式中、Ｘは、プロリン以外の任意のアミノ酸である）は、炭水化物部分がアスパラギン側鎖に酵素的に結合するための認識配列である。したがって、ポリペプチド中にこれらのトリペプチド配列のいずれかが存在すれば、潜在的なグリコシル化部位が生じる。Ｏ結合型グリコシル化とは、糖類のＮ－アセイルガラクトサミン（Ｎ－ａｃｅｙｌｇａｌａｃｔｏｓａｍｉｎｅ）、ガラクトースまたはキシロースのうちの１つが、ヒドロキシアミノ酸（５－ヒドロキシプロリンまたは５－ヒドロキシリジンも使用され得るが、最も一般的にはセリンまたはトレオニン）に結合することを意味する。
抗体へのグリコシル化部位の付加は、上述のトリペプチド配列のうちの１つ以上を含むようにアミノ酸配列を変化させることによって簡便に達成される（Ｎ－結合型グリコシル化部位の場合）。この変化は、元の抗体の配列への１つ以上のセリンまたはトレオニン残基の付加またはそれによる置換によって行うこともできる（Ｏ結合型グリコシル化部位の場合）。
抗ＩｇＥ抗体のアミノ酸配列バリアントをコードする核酸分子は、当該技術分野で公知の種々の方法によって調製される。これらの方法は、天然源からの単離（天然に存在するアミノ酸配列バリアントの場合）、または先に調製されたバリアントもしくは非バリアント型の抗体（例えば、本開示の抗ＣＤ３３抗体）もしくは抗体断片のオリゴヌクレオチドによる（または部位特異的な）変異誘発、ＰＣＲ変異誘発、及びカセット変異誘発による調製を含むが、これらに限定されない。
（１０）抗体コンジュゲート
本開示の抗ＣＤ３３抗体またはその抗体断片は、検出可能なマーカー、毒素、または治療剤にコンジュゲートすることができる。検出可能なマーカー、毒素、または治療剤などの分子を抗体にコンジュゲートするには、当該技術分野で公知である任意の好適な方法を使用してよい。
例えば、薬物コンジュゲーションは、生物学的活性のある細胞傷害性（抗がん性）ペイロードまたは薬物を、特定の腫瘍マーカー（例えば、理想的には腫瘍細胞内または腫瘍細胞上にのみ認められるタンパク質）を特異的に標的とする抗体にカップリングすることを伴う。抗体は、これらのタンパク質を体内で追跡し、がん細胞表面に付着する。抗体と標的タンパク質（抗原）との間の生化学的反応は、腫瘍細胞内のシグナルを誘発し、次いで腫瘍細胞は、その抗体を細胞毒素とともに吸収し、または内在化する。ＡＤＣが内在化されると、細胞傷害薬物が放出され、がんを殺傷する。この標的化により、理想的には、薬物の副作用が低減し、他の化学療法剤よりも治療域が広くなる。抗体をコンジュゲートする技術は、開示されており、当該技術分野では公知である（例えば、Ｊａｎｅ ｄｅ Ｌａｒｔｉｇｕｅ，ＯｎｃＬｉｖｅ Ｊｕｌｙ ５，２０１２；ＡＤＣ Ｒｅｖｉｅｗ ｏｎ ａｎｔｉｂｏｄｙ－ｄｒｕｇ ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ；及びＤｕｃｒｙ ｅｔ ａｌ．，（２０１０）．Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２１（１）：５－１３を参照されたい）。
いくつかの実施形態において、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、リシン、リシンＡ鎖、ドキソルビシン、ダウノルビシン、メイタンシノイド、タキソール、臭化エチジウム、マイトマイシン、エトポシド、テノポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、コルヒチン、ジヒドロキシアントラシンジオン、アクチノマイシン、ジフテリア毒素、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ外毒素（ＰＥ）Ａ、ＰＥ４０、アブリン、アブリンＡ鎖、モデシンＡ鎖、αサルシン、ゲロニン、ミトゲリン、レトストリクトシン、フェノマイシン、エノマイシン、クリシン、クロチン、カリケアミシン、Ｓａｐｏｎａｒｉａ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ阻害剤、糖質コルチコイド、アウリスタチン、オーロマイシン、イットリウム、ビスマス、コンブレスタチン、デュオカルマイシン、ドラスタチン、ｃｃ１０６５、及びシスプラチンから選択される毒素にコンジュゲートされ得る。
（１１）他の抗体修飾
本開示の抗ＣＤ３３抗体またはその抗体断片を更に修飾して、当該技術分野において公知であり、容易に入手可能な更なる非タンパク質性部分を含有させることができる。好ましくは、抗体の誘導体化に好適な部分は、水溶性ポリマーである。水溶性ポリマーの非限定的な例には、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、エチレングリコール／プロピレングリコールのコポリマー、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ－１，３－ジオキソラン、ポリ－１，３，６－トリオキサン、エチレン／無水マレイン酸コポリマー、ポリアミノ酸（ホモポリマーまたはランダムコポリマーのいずれか）、及びデキストランまたはポリ（ｎ－ビニルピロリドン）ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールホモポリマー、ポリプロピレンオキシド／エチレンオキシドコポリマー、ポリオキシエチル化ポリオール（例えば、グリセロール）、ポリビニルアルコール、ならびにこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。ポリエチレングリコールプロピオンアルデヒドは、水中でのその安定性により、製造における利点を有し得る。ポリマーは、任意の分子量のものであってよく、分岐でも非分岐でもよい。抗体に結合させるポリマーの数は様々であり得、２つ以上のポリマーを結合させる場合、それらは同じ分子であっても異なる分子であってもよい。一般に、誘導体化に使用されるポリマーの数及び／または種類は、限定するものではないが、改善しようとする抗体の特定の特性または機能、抗体誘導体が規定条件下の療法で使用されるかどうかなどの検討事項に基づいて決定することができる。かかる技術及び他の好適な処方は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ Ｅｄ．，Ａｌｆｏｎｓｏ Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ ａｎｄ Ｓｃｉｅｎｃｅ（２０００）に開示されている。
結合アッセイ及び他のアッセイ
本開示の抗ＣＤ３３抗体の抗原結合活性は、例えば、ＥＬＩＳＡ、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）、ウェスタンブロットなどの公知の方法によって試験することができる。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される抗体のいずれかと競合する抗体を同定するために、競合アッセイが使用され得る。いくつかの実施形態において、表７、８、９、１０、１１、及び１２に列挙された、または６Ｃ７Ｈ１、６Ｃ７Ｈ２、６Ｃ７Ｈ３、６Ｃ７Ｈ４、６Ｃ７Ｈ５、６Ｃ７Ｈ６、６Ｃ７Ｈ７、６Ｃ７Ｈ８、６Ｃ７Ｈ９、６Ｃ７Ｈ１０、６Ｃ７Ｈ１１、６Ｃ７Ｈ１２、６Ｃ７Ｈ１３、６Ｃ７Ｈ１４、６Ｃ７Ｈ１５、６Ｃ７Ｈ１６、６Ｃ７Ｈ１７、６Ｃ７Ｈ１８、６Ｃ７Ｈ１９、６Ｃ７Ｈ２０、６Ｃ７Ｈ２１、６Ｃ７Ｈ２２、６Ｃ７Ｈ２３、６Ｃ７Ｈ２４、６Ｃ７Ｈ２５、６Ｃ７Ｈ２６、６Ｃ７Ｈ２７、６Ｃ７Ｈ２８、６Ｃ７Ｈ２９、６Ｃ７Ｈ３０、６Ｃ７Ｈ３１、６Ｃ７Ｈ３２、６Ｃ７Ｈ３３、６Ｃ７Ｈ３４、６Ｃ７Ｈ３５、６Ｃ７Ｈ３６、６Ｃ７Ｈ３７、６Ｃ７Ｈ３８、６Ｃ７Ｈ３９、６Ｃ７Ｈ４０、６Ｃ７Ｈ４１、６Ｃ７Ｈ４２、６Ｃ７Ｈ４３、６Ｃ７Ｈ４４、６Ｃ７Ｈ４５、６Ｃ７Ｈ４６、６Ｃ７Ｈ４７、６Ｃ７Ｈ４８、６Ｃ７Ｈ４９、６Ｃ７Ｈ５０、６Ｃ７Ｈ５１、６Ｃ７Ｈ５２、６Ｃ７Ｈ５３、及び６Ｃ７Ｈ５４から選択される抗体のうちのいずれかと、ＣＤ３３への結合について競合する抗体を同定するために、競合アッセイが使用され得る。特定の実施形態において、そのような競合抗体は、表７、８、９、１０、１１、及び１２に列挙された、または６Ｃ７Ｈ１、６Ｃ７Ｈ２、６Ｃ７Ｈ３、６Ｃ７Ｈ４、６Ｃ７Ｈ５、６Ｃ７Ｈ６、６Ｃ７Ｈ７、６Ｃ７Ｈ８、６Ｃ７Ｈ９、６Ｃ７Ｈ１０、６Ｃ７Ｈ１１、６Ｃ７Ｈ１２、６Ｃ７Ｈ１３、６Ｃ７Ｈ１４、６Ｃ７Ｈ１５、６Ｃ７Ｈ１６、６Ｃ７Ｈ１７、６Ｃ７Ｈ１８、６Ｃ７Ｈ１９、６Ｃ７Ｈ２０、６Ｃ７Ｈ２１、６Ｃ７Ｈ２２、６Ｃ７Ｈ２３、６Ｃ７Ｈ２４、６Ｃ７Ｈ２５、６Ｃ７Ｈ２６、６Ｃ７Ｈ２７、６Ｃ７Ｈ２８、６Ｃ７Ｈ２９、６Ｃ７Ｈ３０、６Ｃ７Ｈ３１、６Ｃ７Ｈ３２、６Ｃ７Ｈ３３、６Ｃ７Ｈ３４、６Ｃ７Ｈ３５、６Ｃ７Ｈ３６、６Ｃ７Ｈ３７、６Ｃ７Ｈ３８、６Ｃ７Ｈ３９、６Ｃ７Ｈ４０、６Ｃ７Ｈ４１、６Ｃ７Ｈ４２、６Ｃ７Ｈ４３、６Ｃ７Ｈ４４、６Ｃ７Ｈ４５、６Ｃ７Ｈ４６、６Ｃ７Ｈ４７、６Ｃ７Ｈ４８、６Ｃ７Ｈ４９、６Ｃ７Ｈ５０、６Ｃ７Ｈ５１、６Ｃ７Ｈ５２、６Ｃ７Ｈ５３、及び６Ｃ７Ｈ５４から選択される抗体のうちのいずれかが結合するものと同じエピトープ（例えば、線状エピトープまたは立体構造エピトープ）に結合する。抗体が結合するエピトープをマッピングするための例示的な方法の詳細は、Ｍｏｒｒｉｓ（１９９６）“Ｅｐｉｔｏｐｅ Ｍａｐｐｉｎｇ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ，”ｉｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ｖｏｌ．６６（Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ）に提示されている。
例示的な競合アッセイでは、固定化されたＣＤ３３または細胞表面上にＣＤ３３を発現している細胞を、ＣＤ３３（例えば、ヒトまたは非ヒト霊長類）に結合する標識された第１の抗体と、ＣＤ３３への結合について第１の抗体と競合する能力が試験される未標識の第２の抗体とを含む溶液中で、インキュベートする。第２の抗体は、ハイブリドーマ上清中に存在してもよい。対照として、固定化されたＣＤ３３またはＣＤ３３発現細胞を、標識された第１の抗体を含むが未標識の第２の抗体を含まない溶液中でインキュベートする。第１の抗体がＣＤ３３に結合できるようにする条件下でのインキュベーション後、余剰の未結合抗体を除去し、固定化されたＣＤ３３またはＣＤ３３発現細胞に関連する標識の量を測定する。固定化されたＣＤ３３またはＣＤ３３発現細胞に関連する標識の量が試験試料中で対照試料と比べて実質的に低減している場合、それは、第２の抗体がＣＤ３３への結合について第１の抗体と競合していることを示す。Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｌａｎｅ（１９８８）Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ ｃｈ．１４（Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ）を参照されたい。
核酸、ベクター、及び宿主細胞
本開示の抗ＣＤ３３抗体は、例えば、米国特許第４，８１６，５６７号に記載されている組み換え法及び組成物を使用して生成することができる。いくつかの実施形態において、本開示の抗ＣＤ３３抗体のうちのいずれかをコードするヌクレオチド配列を有する単離された核酸が提供される。かかる核酸は、抗ＣＤ３３抗体のＶＬを含むアミノ酸配列及び／またはＶＨを含むアミノ酸配列（例えば、抗体の軽鎖及び／または重鎖）をコードし得る。いくつかの実施形態において、かかる核酸を含む１つ以上のベクター（例えば、発現ベクター）が提供される。いくつかの実施形態では、かかる核酸を含む宿主細胞も提供される。いくつかの実施形態において、宿主細胞は、（１）抗体のＶＬを含むアミノ酸配列及び抗体のＶＨを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含むベクター、または（２）抗体のＶＬを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含む第１のベクター、及び抗体のＶＨを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含む第２のベクターを含む（例えば、それらで形質転換されている）。いくつかの実施形態において、宿主細胞は、真核細胞、例えば、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞またはリンパ系細胞（例えば、Ｙ０、ＮＳ０、Ｓｐ２０細胞）である。本開示の宿主細胞は、限定するものではないが、単離細胞、ｉｎ ｖｉｔｒｏ培養細胞、及びｅｘ ｖｉｖｏ培養細胞も含む。
本開示の抗ＣＤ３３抗体の作製方法を提供する。いくつかの実施形態において、本方法は、抗ＣＤ３３抗体をコードする核酸を含む本開示の宿主細胞を、抗体の発現に好適な条件下で培養することを含む。いくつかの実施形態において、抗体は、その後、宿主細胞（または宿主細胞培養培地）から回収される。
本開示の抗ＣＤ３３抗体を組み換え産生するには、抗ＣＤ３３抗体をコードする核酸を単離し、１つ以上のベクターに挿入して、宿主細胞内で更なるクローニング及び／または発現を行う。かかる核酸は、従来の手法を使用して（例えば、抗体の重鎖及び軽鎖をコードする遺伝子に特異的に結合することができるオリゴヌクレオチドプローブを使用して）容易に単離及び配列決定され得る。
本開示の抗ＣＤ３３抗体またはその断片、本明細書に記載されるポリペプチド（抗体を含む）のいずれかをコードする核酸配列を含む好適なベクターとしては、限定するものではないが、クローニングベクター及び発現ベクターが挙げられる。好適なクローニングベクターは、標準的技術に従って構築することもでき、あるいは当該技術分野において入手可能な多数のクローニングベクターから選択することもできる。選択されるクローニングベクターは、使用予定の宿主細胞に応じて様々であり得るが、有用なクローニングベクターは、一般に、自己複製能を有し、特定の制限エンドヌクレアーゼの標的を１つ有し得、及び／またはベクターを含むクローンの選択に使用することができるマーカーの遺伝子を保有し得る。好適な例としては、プラスミド及び細菌ウイルス、例えば、ｐＵＣ１８、ｐＵＣ１９、Ｂｌｕｅｓｃｒｉｐｔ（例えば、ｐＢＳ ＳＫ＋）及びその誘導体、ｍｐｌ８、ｍｐｌ９、ｐＢＲ３２２、ｐＭＢ９、ＣｏｌＥ１、ｐＣＲ１、ＲＰ４、ファージＤＮＡ、ならびにｐＳＡ３及びｐＡＴ２８などのシャトルベクターが挙げられる。これら及び多くの他のクローニングベクターが、ＢｉｏＲａｄ、Ｓｔｒａｔｅｇｅｎｅ、及びＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎなどの商業的供給業者から入手可能である。
抗体コーディングベクターのクローニングまたは発現に好適な宿主細胞には、原核細胞または真核細胞が含まれる。例えば、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、特にグリコシル化及びＦｃエフェクター機能が必要とされない場合には、細菌において産生され得る。細菌における抗体断片及びポリペプチドの発現について（例えば、米国特許第５，６４８，２３７号、同第５，７８９，１９９号、及び同第５，８４０，５２３号）。発現後、抗体は、可溶性画分中の細菌細胞ペーストから単離され得、更に精製され得る。
原核生物に加えて、糸状菌または酵母などの真核微生物もまた、抗体コーディングベクターに好適なクローニング宿主または発現宿主であり、これらには、グリコシル化経路が「ヒト化」されており、部分的または完全なヒトグリコシル化パターンを有する抗体の産生をもたらす、真菌株及び酵母株が含まれる（例えば、Ｇｅｒｎｇｒｏｓｓ Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．２２：１４０９－１４１４（２００４）；及びＬｉ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．２４：２１０－２１５（２００６））。
グリコシル化抗体の発現に好適な宿主細胞は、多細胞生物（無脊椎動物及び脊椎動物）から得ることもできる。無脊椎動物細胞の例には、植物細胞及び昆虫細胞が挙げられる。昆虫細胞とともに、特に、Ｓｐｏｄｏｐｔｅｒａ ｆｒｕｇｉｐｅｒｄａ細胞のトランスフェクションに使用することができる、多数のバキュロウイルス株が同定されている。植物細胞培養物もまた、宿主として利用することができる（例えば、米国特許第５，９５９，１７７号、同第６，０４０，４９８号、同第６，４２０，５４８号、同第７，１２５，９７８号、及び同第６，４１７，４２９号（トランスジェニック植物で抗体を産生するためのＰＬＡＮＴＩＢＯＤＩＥＳ（商標）技術について記載している））。
脊椎動物細胞も宿主として使用され得る。例えば、懸濁液中で増殖するように適合された哺乳動物細胞株が、有用であり得る。有用な哺乳動物宿主細胞株の他の例は、ＳＶ４０により形質転換されたサル腎臓ＣＶ１株（ＣＯＳ－７）；ヒト胎児由来腎臓株（２９３細胞または例えばＧｒａｈａｍ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｇｅｎ Ｖｉｒｏｌ．３６：５９（１９７７）に記載されているような２９３細胞）；ベビーハムスター腎臓細胞（ＢＨＫ）；マウスセルトリ細胞（例えば、Ｍａｔｈｅｒ，Ｂｉｏｌ．Ｒｅｐｒｏｄ．２３：２４３－２５１（１９８０）に記載されているＴＭ４細胞）；サル腎臓細胞（ＣＶ１）；アフリカミドリザル腎臓細胞（ＶＥＲＯ－７６）；ヒト子宮頸癌細胞（ＨＥＬＡ）；イヌ科腎臓細胞（ＭＤＣＫ；バッファローラット肝細胞（ＢＲＬ ３Ａ）；ヒト肺細胞（Ｗ１３８）；ヒト肝細胞（Ｈｅｐ Ｇ２）；マウス乳腺腫瘍（ＭＭＴ ０６０５６２）；例えば、Ｍａｔｈｅｒ ｅｔ ａｌ．Ａｎｎａｌｓ Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．３８３：４４－６８（１９８２）に記載されているＴＲＩ細胞；ＭＲＣ ５細胞；及びＦＳ４細胞である。他の有用な哺乳動物宿主細胞株としては、ＤＨＦＲ－ＣＨＯ細胞（Ｕｒｌａｕｂ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ７７：４２１６（１９８０））を含むチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞；ならびにＹ０、ＮＳ０及びＳｐ２／０などの骨髄腫細胞株が挙げられる。抗体産生に好適な特定の哺乳動物宿主細胞株の総説については、例えば、Ｙａｚａｋｉ ａｎｄ Ｗｕ，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．２４８（Ｂ．Ｋ．Ｃ．Ｌｏ，ｅｄ．，Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ），ｐｐ．２５５－２６８（２００３）を参照されたい。
医薬組成物／製剤
本明細書では、本開示の抗ＣＤ３３抗体及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物及び／または医薬製剤が提供される。
いくつかの実施形態において、薬学的に許容される担体は、用いられる投与量及び濃度においてレシピエントに無毒であることが好ましい。本明細書に記載される抗体は、固体、半固体、液体、または気体の形態にある調製物に製剤化され得る。このような製剤の例としては、限定するものではないが、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒、軟膏、液剤、坐剤、注射剤、吸入剤、ゲル、マイクロスフェア、及びエアロゾルが挙げられる。薬学的に許容される担体は、所望の製剤に応じて、動物またはヒトへの投与のための医薬組成物を製剤化するために一般的に使用されるビヒクルである希釈剤の薬学的に許容される無毒の担体を含み得る。特定の実施形態において、医薬組成物は、例えば組成物のｐＨ、浸透圧、粘度、清澄性、色、等張性、匂い、無菌性、安定性、分解速度もしくは放出速度、吸着性または浸透性を改変する、維持する、または保つための製剤材料を含み得る。
特定の実施形態において、薬学的に許容される担体としては、アミノ酸（例えばグリシン、グルタミン、アスパラギン、アルギニンまたはリジン）；抗菌薬；抗酸化剤（例えばアスコルビン酸、亜硫酸ナトリウムまたは亜硫酸水素ナトリウム）；バッファー（例えばホウ酸、炭酸水素、Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ、クエン酸、リン酸または他の有機酸）；増量剤（例えばマンニトールまたはグリシン）；キレート剤（例えばエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ））；錯化剤（例えばカフェイン、ポリビニルピロリドン、β－シクロデキストリンまたはヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン）；充填剤；単糖類；二糖類；及び他の炭水化物（例えばグルコース、マンノースまたはデキストリン）；タンパク質（例えば血清アルブミン、ゼラチンまたは免疫グロブリン）；着色剤、香味剤、及び希釈剤；乳化剤；親水性ポリマー（例えばポリビニルピロリドン）；低分子量ポリペプチド；塩形成対イオン（例えばナトリウム）；防腐剤（例えば塩化ベンザルコニウム、安息香酸、サリチル酸、チメロサール、フェネチルアルコール、メチルパラベン、プロピルパラベン、クロルヘキシジン、ソルビン酸または過酸化水素）；溶媒（例えばグリセリン、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコール）；糖アルコール（例えばマンニトールまたはソルビトール）；懸濁化剤；界面活性剤または湿潤剤（例えばプルロニック、ＰＥＧ、ソルビタンエステル、ポリソルベート、例えばポリソルベート２０、ポリソルベート８０、トリトン、トロメタミン、レシチン、コレステロール、チロキサポール（ｔｙｌｏｘａｐａｌ））；安定性向上剤（例えばスクロースまたはソルビトール）；張度向上剤（例えばアルカリ金属ハロゲン化物、好ましくは塩化ナトリウムまたは塩化カリウム、マンニトールソルビトール）；送達ビヒクル；希釈剤；賦形剤及び／または薬学的アジュバントが挙げられるが、これらに限定されない。様々な種類の投与に好適な製剤の更なる例は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ ２２ｎｄ ｅｄ．（２０１３）に見出すことができる。薬物送達法の簡潔な総説については、Ｌａｎｇｅｒ，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９：１５２７－１５３３（１９９０）を参照されたい。
非経口投与に好適な製剤には、抗酸化剤、バッファー、静菌剤、及び製剤を意図されるレシピエントの血液と等張にする溶質を含み得る水性及び非水性の等張性無菌注射液剤と、懸濁化剤、可溶化剤、粘稠化剤、安定剤、及び防腐剤を含み得る水性及び非水性の無菌懸濁剤とが含まれる。
製剤は、脳または中枢神経系で保持され、安定化するように最適化され得る。作用物質が頭蓋区画に投与される場合、その作用物質がその区画内に保持され、拡散せず、または拡散しても血液脳関門を通過しないことが望ましい。安定化技術には、分子量の増大を達成するために、架橋、多量体化、またはポリエチレングリコール、ポリアクリルアミド、中性タンパク質担体などの基への連結などが含まれる。
保持を増大させるための他の方策には、本開示の抗ＣＤ３３抗体などの抗体を生分解性または生体内分解性のあるインプラント中に封じ込めることが含まれる。治療的活性物質の放出速度は、ポリマーマトリックスを介した輸送速度及びインプラントの生分解速度によって制御される。インプラントは、粒子、シート、パッチ、プラーク、繊維、マイクロカプセルなどであってよく、選択された挿入部位に適合する任意のサイズまたは形状であってよい。用いることができる生分解性ポリマー組成物は、分解したときに単量体などの生理学的に許容される分解生成物を生じる、有機エステルまたはエーテルであり得る。無水物、アミド、オルトエステルなどを、単独でまたは他の単量体と組み合わせて使用してもよい。これらのポリマーは、縮合ポリマーである。ポリマーは、架橋されていても架橋されていなくてもよい。特に対象となるのは、ヒドロキシ脂肪族カルボン酸のポリマー（ホモポリマーまたはコポリマーのいずれか）及び多糖である。対象となるポリエステルには、Ｄ－乳酸、Ｌ－乳酸、ラセミ乳酸、グリコール酸、ポリカプロラクトン、及びこれらの組み合わせのポリマーが含まれる。対象となる多糖には、アルギン酸カルシウム及び官能化セルロース、特に、非水溶性であり分子量が約５ｋＤ～５００ｋＤであることを特徴とするカルボキシメチルセルロースエステルなどがある。生分解性ヒドロゲルも本開示のインプラントに用いることができる。ヒドロゲルは、典型的に、液体を吸収する能力を特徴とするコポリマー材料である。用いることができる例示的な生分解性ヒドロゲルは、Ｈｅｌｌｅｒ ｉｎ：Ｈｙｄｒｏｇｅｌｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｎ．Ａ．Ｐｅｐｐｅｓ ｅｄ．，Ｖｏｌ．ＩＩＩ，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，Ｆｌａ．，１９８７，ｐｐ １３７－１４９に記載されている。
医薬の投与量
本開示の抗ＣＤ３３抗体を含む本開示の医薬組成物は、公知の方法に従って、例えば、ボーラスもしくはある期間にわたる連続注入による静脈内投与、筋肉内、腹腔内、脳髄内、頭蓋内、脊髄内、皮下、関節内、髄液内、髄腔内、経口、局所または吸入の各経路によって、該抗体での治療を必要とする個体、好ましくはヒトに投与することができる。
本開示の医薬組成物の投与量及び所望の薬物濃度は、想定される特定の用途に応じて異なり得る。適切な投与量または投与経路の決定は、十分に当業者の技術範囲内である。動物実験は、ヒトの治療に有効な用量を決定するための信頼性の高い指針を提供する。有効量の種間スケーリングは、Ｍｏｒｄｅｎｔｉ，Ｊ．ａｎｄ Ｃｈａｐｐｅｌｌ，Ｗ．“Ｔｈｅ Ｕｓｅ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｓｐｅｃｉｅｓ Ｓｃａｌｉｎｇ ｉｎ Ｔｏｘｉｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ，”Ｉｎ Ｔｏｘｉｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ ａｎｄ Ｎｅｗ Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｙａｃｏｂｉ ｅｔ ａｌ．，Ｅｄｓ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９８９，ｐｐ．４２－４６に記載される原則に従って行うことができる。
本開示の抗ＣＤ３３抗体のいずれかをｉｎ ｖｉｖｏ投与する場合、通常投与量は、投与経路に応じて、個体の体重を基準に１日当たり約１０ｎｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ以上、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ／日～１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり得る。治療される疾患、障害または病態の重症度に応じて数日以上にわたる反復投与の場合、治療は、症状の所望の抑制が達成されるまで継続される。
例示的な投薬レジメンは、約２ｍｇ／ｋｇの初回用量の抗ＣＤ３３抗体を投与し、続いて、約１ｍｇ／ｋｇの週１回の維持用量を隔週で投与することを含み得る。医師が達成しようとする薬物動態減衰のパターンに応じて、他の投薬レジメンが有用である場合もある。例えば、週１～２１回の個体への投薬が本明細書において企図される。特定の実施形態において、約３μｇ／ｋｇ～約２ｍｇ／ｋｇの範囲（例えば約３μｇ／ｋｇ、約１０μｇ／ｋｇ、約３０μｇ／ｋｇ、約１００μｇ／ｋｇ、約３００μｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ及び約２／ｍｇ／ｋｇ）での投薬を用いることができる。特定の実施形態において、投薬頻度は、１日３回、１日２回、１日１回、隔日１回、週１回、２週間に１回、４週間に１回、５週間に１回、６週間に１回、７週間に１回、８週間に１回、９週間に１回、１０週間に１回、または月１回、２か月に１回、３か月に１回またはそれ以上である。治療の経過は、従来の技術及びアッセイによって容易にモニタリングされる。投薬レジメンは、投与される抗ＣＤ３３抗体を含め、使用される用量とは関係なく、経時的に変えてもよい。
特定の抗ＣＤ３３抗体の投与量は、抗ＣＤ３３抗体の投与を１回以上受けている個体において経験的に決定され得る。個体には、漸増用量の抗ＣＤ３３抗体が投与される。抗ＣＤ３３抗体の有効性を評価するために、本開示の疾患、障害、または病態（例えば、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、血管性認知症、痙攣、網膜ジストロフィー、外傷性脳傷害、脊髄傷害、長期抑圧、アテローム動脈硬化性血管疾患、及び正常老化の望ましくない症状）のうちのいずれかの臨床症状がモニタリングされ得る。
本開示の抗ＣＤ３３抗体の投与は、例えば、レシピエントの生理学的状態、投与の目的が治療的であるか予防的であるか、また当業者に知られる他の要素に応じて、連続的であっても間欠的であってもよい。抗ＣＤ３３抗体の投与は、予め選択された期間にわたって本質的に連続的になされてもよいし、一連の間隔を空けた投与であってもよい。
特定の投与量及び送達方法に関する指針は、文献に提示されている。例えば、米国特許第４，６５７，７６０号、同第５，２０６，３４４号、または同第５，２２５，２１２号を参照されたい。異なる製剤が異なる治療及び異なる障害に有効であり、特定の器官または組織の治療を意図した投与が別の器官または組織への投与とは異なる様式の送達を必要とし得ることは、本開示の範囲内である。更に、投与量は、１回以上の別個の投与によって投与されてもよいし、または連続注入によって投与されてもよい。病態に応じて数日以上にわたる反復投与の場合、治療は、疾患症状の所望の抑制が達成されるまで継続される。しかしながら、他の投与量レジメンも有用であり得る。この治療の経過は、従来の技術及びアッセイによって容易にモニタリングされる。
治療的使用
本明細書に開示されるように、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、様々な疾患及び障害を予防し、そのリスクを低下させ、または治療するために使用され得る。
本開示の抗ＣＤ３３抗体は、認知症、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、血管性認知症、混合型認知症、クロイツフェルト・ヤコブ病、正常圧水頭症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、タウパチー病、那須・ハコラ病、脳卒中、急性外傷、慢性外傷、ループス、急性及び慢性大腸炎、関節リウマチ、損傷治癒、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、肥満症、マラリア、本態性振戦、中枢神経ループス、ベーチェット病、パーキンソン病、レビー小体型認知症、多系統萎縮症、シャイ・ドレーガー症候群、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核神経節変性症、急性散在性脳脊髄炎、肉芽腫症、サルコイドーシス、老人病、痙攣、脊髄傷害、外傷性脳傷害、加齢性黄斑変性症、緑内障、網膜色素変性症、網膜変性、気道感染症、敗血症、眼感染症、全身感染症、ループス、関節炎、多発性硬化症、低骨密度、骨粗鬆症、骨形成、大理石骨病、骨パジェット病、ならびに膀胱癌、脳癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、腎細胞癌、腎盂癌、白血病、肺癌、黒色腫、非ホジキンリンパ腫、膵臓癌、前立腺癌、卵巣癌、線維肉腫、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、多発性骨髄腫、真性多血症、本態性血小板増加症、原発性もしくは特発性骨髄線維症、原発性もしくは特発性骨髄硬化症、骨髄由来腫瘍、ＣＤ３３を発現する腫瘍、甲状腺癌を含むがん、感染症、ＣＮＳヘルペス、寄生虫感染症、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍｅ感染症、Ｃｒｕｚｉ感染症、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ感染症、Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ ｄｏｎｏｖａｎｉ感染症、Ｂ群Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ感染症、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｊｅｊｕｎｉ感染症、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｄｉｔｉｓ感染症、Ｉ型ＨＩＶ、及び／またはＨａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａを予防し、そのリスクを低下させ、または治療するために使用され得る。いくつかの実施形態において、ＣＤ３３抗体は、アゴニスト抗体である。いくつかの実施形態において、本抗体は、不活性抗体である。いくつかの実施形態において、本抗体は、アンタゴニスト抗体である。
いくつかの実施形態において、本開示は、ＣＤ３３の細胞レベルを低下させ、ＣＤ３３と１つ以上のＣＤ３３リガンドとの間の相互作用を阻害し、またはその両方を行う治療有効量の本開示の抗体を、それを必要とする個体に投与することにより、認知症、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、血管性認知症、混合型認知症、クロイツフェルト・ヤコブ病、正常圧水頭症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、タウパチー病、那須・ハコラ病、脳卒中、急性外傷、慢性外傷、ループス、急性及び慢性大腸炎、関節リウマチ、損傷治癒、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、肥満症、マラリア、本態性振戦、中枢神経ループス、ベーチェット病、パーキンソン病、レビー小体型認知症、多系統萎縮症、シャイ・ドレーガー症候群、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核神経節変性症、急性散在性脳脊髄炎、肉芽腫症、サルコイドーシス、老人病、痙攣、脊髄傷害、外傷性脳傷害、加齢性黄斑変性症、緑内障、網膜色素変性症、網膜変性、気道感染症、敗血症、眼感染症、全身感染症、ループス、関節炎、多発性硬化症、低骨密度、骨粗鬆症、骨形成、大理石骨病、骨パジェット病、がん、膀胱癌、脳癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、腎細胞癌、腎盂癌、白血病、肺癌、黒色腫、非ホジキンリンパ腫、膵臓癌、前立腺癌、卵巣癌、線維肉腫、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、多発性骨髄腫、真性多血症、本態性血小板増加症、原発性もしくは特発性骨髄線維症、原発性もしくは特発性骨髄硬化症、骨髄由来腫瘍、ＣＤ３３を発現する腫瘍、甲状腺癌、感染症、ＣＮＳヘルペス、寄生虫感染症、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍｅ感染症、Ｃｒｕｚｉ感染症、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ感染症、Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ ｄｏｎｏｖａｎｉ感染症、Ｂ群Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ感染症、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｊｅｊｕｎｉ感染症、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｄｉｔｉｓ感染症、Ｉ型ＨＩＶ、及び／またはＨａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａを予防し、そのリスクを低下させ、または治療する方法を提供する。
いくつかの実施形態において、本開示は、ＣＤ３３の細胞レベルを低下させ、ＣＤ３３と１つ以上のＣＤ３３リガンドとの間の相互作用を阻害し、またはその両方を行う治療有効量の本開示の抗体を、それを必要とする個体に投与することにより、がんを予防し、そのリスクを低下させ、または治療する方法を提供する。いくつかの実施形態において、本抗体は、（ａ）免疫抑制性樹状細胞、免疫抑制性マクロファージ、免疫抑制性好中球、非腫瘍形成性骨髄由来抑制性細胞、腫瘍関連マクロファージ、非腫瘍形成性ＣＤ１４＋骨髄細胞、及び制御性Ｔ細胞のうちの１つ以上の増殖、成熟、遊走、分化、及び／または機能の促進；（ｂ）免疫抑制性樹状細胞、免疫抑制性マクロファージ、免疫抑制性好中球、非腫瘍形成性骨髄由来抑制性細胞、腫瘍関連マクロファージ、及び制御性Ｔ細胞のうちの１つ以上の腫瘍への浸潤の増強；（ｃ）腫瘍、末梢血、または他のリンパ系器官における腫瘍促進性骨髄／顆粒球免疫抑制性細胞及び／または非腫瘍形成性ＣＤ１４＋骨髄細胞の数の増大；（ｄ）腫瘍殺傷能を有する腫瘍特異的Ｔリンパ球の活性化の低下；（ｅ）腫瘍殺傷能を有する腫瘍特異的Ｔリンパ球の浸潤の減少；（ｆ）腫瘍体積の増大；（ｇ）腫瘍成長速度の増大；（ｈ）転移の増大；（ｉ）腫瘍再発率の増大；（ｊ）１つ以上のＰＤ－１リガンドの発現の増大；（ｋ）抗腫瘍Ｔ細胞応答を調節する１つ以上の免疫療法（場合により、１つ以上の免疫療法は、ＣＤ４０、ＯＸ４０、ＩＣＯＳ、ＣＤ２８、ＣＤ１３７／４－１ＢＢ、ＣＤ２７、ＧＩＴＲ、ＰＤ－Ｌ１、ＣＴＬＡ４、ＰＤ－Ｌ２、ＰＤ－１、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＨＶＥＭ、ＬＩＧＨＴ、ＢＴＬＡ、ＣＤ３８、ＴＩＧＩＴ、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、ＧＡＬ９、ＴＩＭ１、ＴＩＭ３、ＴＩＭ４、Ａ２ＡＲ、ＬＡＧ３、ＤＲ５、ＣＤ３９、ＣＤ７０、ＣＤ７３、ＴＲＥＭ１、ＴＲＥＭ２、Ｓｉｇｌｅｃ－５、Ｓｉｇｌｅｃ－７、Ｓｉｇｌｅｃ－９、Ｓｉｇｌｅｃ－１１、ＳｉｒｐＡ、ＣＤ４７、ＣＳＦ－１受容体、及びこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される１つ以上のタンパク質を標的とする免疫療法である）、または１つ以上のがんワクチンの有効性の低下；ならびに（ｌ）１つ以上の化学療法剤の有効性の低下（場合により、化学療法剤のうちの１つ以上は、ゲムシタビン、カペシタビン、アントラサイクリン、ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標））、エピルビシン（Ｅｌｌｅｎｃｅ（登録商標））、タキサン、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））、５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、カルボプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標））、オキサリプラチン（Ｅｌｏｔａｘｉｎ（登録商標））、ロイコボリン、テモゾロミド（Ｔｅｍｏｄａｒ（登録商標））、及びこれらの任意の組み合わせである）から選択される、１つ以上のＣＤ３３活性を阻害する。いくつかの実施形態において、本抗体は、（ａ）腫瘍浸潤性ＣＤ３＋Ｔ細胞の数の増大；（ｂ）非腫瘍形成性ＣＤ１４＋骨髄細胞におけるＣＤ３３の細胞レベルの低下（場合により、非腫瘍形成性ＣＤ１４＋骨髄細胞は、腫瘍浸潤性細胞であるか、または場合により、非腫瘍形成性ＣＤ１４＋骨髄細胞は血液中に存在する）；（ｃ）非腫瘍形成性ＣＤ１４＋骨髄細胞の数の低減（場合により、非腫瘍形成性ＣＤ１４＋骨髄細胞は、腫瘍浸潤性細胞であるか、または場合により、非腫瘍形成性ＣＤ１４＋骨髄細胞は血液中に存在する）；（ｄ）１つ以上の細胞におけるＰＤ－Ｌ１レベルの低下（場合により、１つ以上の細胞は、非腫瘍形成性骨髄由来抑制性細胞（ＭＤＳＣ）である）；（ｅ）固形腫瘍の腫瘍成長速度の減少；（ｆ）腫瘍体積の低減；（ｇ）１つ以上のＰＤ－１阻害剤の有効性の増大；（ｈ）１つ以上のチェックポイント阻害療法及び／または免疫調節療法の有効性の増大（場合により、１つ以上のチェックポイント阻害療法及び／または免疫調節療法は、ＣＴＬ４、アデノシン経路、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、ＯＸ４０、ＴＩＭ３、ＬＡＧ３、またはこれらの任意の組み合わせのうちの１つ以上を標的とする）；（ｉ）１つ以上の化学療法剤の有効性の増大（場合により、化学療法剤のうちの１つ以上は、ゲムシタビン、カペシタビン、アントラサイクリン、ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標））、エピルビシン（Ｅｌｌｅｎｃｅ（登録商標））、タキサン、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））、５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、カルボプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標））、オキサリプラチン（Ｅｌｏｔａｘｉｎ（登録商標））、ロイコボリン、テモゾロミド（Ｔｅｍｏｄａｒ（登録商標））、及びこれらの任意の組み合わせである）；ならびに（ｊ）化学的または放射性毒素にコンジュゲートした場合の固形腫瘍及び関連する血管におけるＣＤ３３発現免疫抑制性骨髄細胞及び／またはＣＤ１４発現細胞の殺傷から選択される１つ以上の活性を呈する。
本明細書に開示されるように、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、１つ以上の免疫細胞（例えば、自然免疫細胞または適応免疫細胞）の生存、成熟、機能、遊走、または増殖を誘導及び／または促進するのに使用されてもよい。いくつかの実施形態において、本開示は、ＣＤ３３の細胞レベルを低下させ、ＣＤ３３と１つ以上のＣＤ３３リガンドとの間の相互作用を阻害し、またはその両方を行う治療有効量の本開示の抗体を個体に投与することによって、それを必要とする当該個体において、１つ以上の免疫細胞の生存、成熟、機能、遊走、または増殖を誘導または促進する方法を提供する。いくつかの実施形態において、１つ以上の免疫細胞は、樹状細胞、マクロファージ、ミクログリア、好中球、Ｔ細胞、ヘルパーＴ細胞、細胞傷害性Ｔ細胞、及びこれらの任意の組み合わせから選択される。
いくつかの実施形態において、本抗体は、抗ＣＤ３３アゴニスト抗体である。いくつかの実施形態において、本抗体は、初めにアゴニストとして作用し、次いで長期アンタゴニスト抗体として作用する、本開示の一過性抗ＣＤ３３アゴニスト抗体である。いくつかの実施形態において、本抗体は、不活性抗ＣＤ３３抗体である。いくつかの実施形態において、本抗体は、抗ＣＤ３３アンタゴニスト抗体である。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ３３抗体は、ＣＤ３３の細胞レベル（例えば、細胞表面レベル、細胞内レベル、または総レベル）を低下させる。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ３３抗体は、ＣＤ３３の分解を誘導する。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ３３抗体は、ＣＤ３３の切断を誘導する。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ３３抗体は、ＣＤ３３の内在化を誘導する。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ３３抗体は、ＣＤ３３のシェディングを誘導する。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ３３抗体は、ＣＤ３３発現の下方制御を誘導する。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ３３抗体は、ＣＤ３３と１つ以上のＣＤ３３リガンドとの間の相互作用（例えば、結合）を阻害する。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ３３抗体は、ＣＤ３３を一時的に活性化し、次いで、ＣＤ３３の分解を誘導する。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ３３抗体は、ＣＤ３３を一時的に活性化し、次いで、ＣＤ３３の切断を誘導する。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ３３抗体は、ＣＤ３３を一時的に活性化し、次いで、ＣＤ３３の内在化を誘導する。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ３３抗体は、ＣＤ３３を一時的に活性化し、次いで、ＣＤ３３のシェディングを誘導する。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ３３抗体は、ＣＤ３３発現を一時的に活性化し、次いで、ＣＤ３３発現の下方制御を誘導する。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ３３抗体は、ＣＤ３３を一時的に活性化し、次いで、ＣＤ３３の発現減少を誘導する。特定の実施形態において、個体は、一塩基多型（ＳＮＰ）ｒｓ３８６５４４４ＣＣまたはＡＣを有するＣＤ３３バリアントアレルを有する。特定の実施形態において、個体は、一塩基多型（ＳＮＰ）２４５９４１９ＣＣまたはＣＴを有するＣＤ３３バリアントアレルを有する。
本明細書に開示されるように、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、更に、制御性Ｔ細胞、腫瘍埋没型免疫抑制性樹状細胞、腫瘍埋没型免疫抑制性マクロファージ、骨髄由来抑制性細胞、腫瘍関連マクロファージ、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）細胞、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）細胞、及び／または慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）細胞の活性、機能、または生存率を低下させるために使用され得る。いくつかの実施形態において、本開示は、ＣＤ３３と結合または相互作用する治療有効量の抗体を個体に投与することにより、それを必要とする当該個体において、制御性Ｔ細胞、腫瘍埋没型免疫抑制性樹状細胞、腫瘍埋没型免疫抑制性マクロファージ、骨髄由来抑制性細胞、腫瘍関連マクロファージ、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）細胞、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）細胞、または慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）細胞の活性、機能、または生存率を低下させる方法を提供する。いくつかの実施形態において、本抗体は、アンタゴニスト抗体、不活性抗体、またはアゴニスト抗体から選択される。いくつかの実施形態において、本抗体は、単離された本開示の抗ＣＤ３３抗体または抗ＣＤ３３抗体コンジュゲートである。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ３３抗体コンジュゲートは、検出可能なマーカー、毒素、または治療剤にコンジュゲートされた抗ＣＤ３３抗体を含む。
本明細書に開示されるように、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、１つ以上の細胞で、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏでＣＤ３３の細胞レベルを低下させるため、ＣＤ３３と１つ以上のＣＤ３３リガンドとの間の相互作用を阻害するため、またはその両方のために使用され得る。いくつかの実施形態において、本開示は、治療有効量の単離された本開示の抗ＣＤ３３抗体を個体に投与することにより、それを必要とする当該個体において、１つ以上の細胞でＣＤ３３の細胞レベルを低下させ、ＣＤ３３と１つ以上のＣＤ３３リガンドとの間の相互作用を阻害し、またはその両方を行う方法を提供する。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ３３抗体は、ＣＤ３３の細胞レベルをｉｎ ｖｉｖｏで低下させる。
本明細書に開示されるように、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、限定するものではないが、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、単球、ミクログリア、Ｔ細胞、及びマクロファージ、及び／または細胞株を含む１つ以上の細胞で、ＣＤ３３の細胞レベルを低下させるために使用され得る。いくつかの実施形態において、本開示は、治療有効量の本開示の抗ＣＤ３３抗体を個体に投与することにより、それを必要とする当該個体において、１つ以上の細胞でＣＤ３３の細胞レベルを低下させる方法を提供する。いくつかの実施形態において、１つ以上の細胞は、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、単球、ミクログリア、Ｔ細胞、及びマクロファージ、ならびにこれらの任意の組み合わせから選択される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ３３抗体は、ＣＤ３３の細胞レベルをｉｎ ｖｉｖｏで低下させる。ＣＤ３３の細胞レベルとは、限定するものではないが、ＣＤ３３の細胞表面レベル、ＣＤ３３の細胞内レベル、及びＣＤ３３の総レベルを意味し得る。いくつかの実施形態において、ＣＤ３３の細胞レベルの低下は、ＣＤ３３の細胞表面レベルの低下を含む。本明細書で使用される場合、ＣＤ３３の細胞表面レベルは、本明細書に記載されるまたは当該技術分野で公知である任意のｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞ベースアッセイまたは好適なｉｎ ｖｉｖｏモデルによって測定され得る。いくつかの実施形態において、ＣＤ３３の細胞レベルの低下は、ＣＤ３３の細胞内レベルの低下を含む。本明細書で使用される場合、ＣＤ３３の細胞内レベルは、本明細書に記載されるまたは当該技術分野で公知である任意のｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞ベースアッセイまたは好適なｉｎ ｖｉｖｏモデルによって測定され得る。いくつかの実施形態において、ＣＤ３３の細胞レベルの低下は、ＣＤ３３の総レベルの低下を含む。本明細書で使用される場合、ＣＤ３３の総レベルは、本明細書に記載されるまたは当該技術分野で公知である任意のｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞ベースアッセイまたは好適なｉｎ ｖｉｖｏモデルによって測定され得る。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ３３抗体は、ＣＤ３３の分解、ＣＤ３３の切断、ＣＤ３３の内在化、ＣＤ３３のシェディング、及び／またはＣＤ３３発現の下方制御を誘導する。いくつかの実施形態において、ＣＤ３３の細胞レベルは、ｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞アッセイを利用して、初代細胞（例えば、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、単球、ミクログリア、Ｔ細胞、及びマクロファージ）または細胞株について測定される。
本開示の他の態様は、抗ＣＤ３３抗体での治療を必要とする対象をその治療のために選択する方法であって、ａ．試料（例えば、血液試料）を対象から得ることと、ｂ．対象に存在するＣＤ３３アレルを検出することと、ｃ．対象が１つ以上のＣＤ３３アレルを有する場合、ＣＤ３３と結合または相互作用する抗体での治療のために対象を選択することとを含み、１つ以上のＣＤ３３アレルは、ｒｓ３８６５４４４ＡＣ、及びｒｓ３８６５４４４ＣＣからなる群から選択される方法に関する。本開示の他の態様は、ＣＤ３３と結合または相互作用する抗体に対する応答性の評価を、それを必要とする対象において行う方法であって、ａ．抗ＣＤ３３抗体を対象に投与する前に対象から得られた血液試料中の非腫瘍形成性骨髄細胞におけるＣＤ４５＋及びＣＤ１４＋の発現レベルを測定することと、ｂ．対象に治療有効量の抗体を投与することと、ｃ．抗ＣＤ３３抗体の投与後に対象から得られた血液試料中の非腫瘍形成性骨髄細胞におけるＣＤ４５＋及びＣＤ１４＋の発現レベルを測定することとを含み、抗ＣＤ３３抗体の投与後の非腫瘍形成性骨髄細胞におけるＣＤ４５＋ＣＤ１４＋のレベルの低下は、対象がその薬剤に対する応答性を持つことを示す、方法に関する。血液試料などの試料を得るための任意の好適な方法を使用してよい。更に、ＣＤ３３バリアント及び／またはアレルを検出する任意の公知の方法、例えばＳＮＰ分析を使用してもよいことが理解されよう。いくつかの実施形態において、応答性を評価する方法は、１つ以上の追加の治療有効量の抗体を投与することを更に含む。いくつかの実施形態において、対象はヒトである。
いくつかの実施形態において、個体は、ＣＤ３３のバリアントを有する。いくつかの実施形態において、バリアントは、限定するものではないが、（ａ）ＳＮＰ ｒｓ３８６５４４４ＡＣ；（ｂ）ＳＮＰ ｒｓ３８６５４４４ＣＣ；（ｃ）ＳＮＰ ｒｓ３５１１２９４０ＧＧ、ＡＡ、ＡＧ；及び（ｄ）ＳＮＰ ｒｓ１２４５９４１９ＣＣ、ＣＴまたはＴＴ；ならびにこれらの任意の組み合わせから選択される１つ以上の多型を含む。
いくつかの実施形態において、本開示の方法は、抗ＣＤ３３抗体または二重特異性抗ＣＤ３３抗体と、パターン認識受容体に結合する抗体、Ｔｏｌｌ様受容体に結合する抗体、損傷関連分子パターン（ＤＡＭＰ）受容体に結合する抗体、及び／またはサイトカインに結合する抗体もしくはインターロイキンに結合する抗体）との共投与を更に伴い得る。
いくつかの実施形態において、本開示の方法は、抑制性チェックポイント分子に特異的に結合する少なくとも１つの抗体、及び／または１つ以上の標準的もしくは試験的な抗がん療法を個体に投与することを更に含み得る。いくつかの実施形態において、抑制性チェックポイント分子に特異的に結合する少なくとも１つの抗体は、抗ＣＤ３３抗体と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態において、抑制性チェックポイント分子に特異的に結合する少なくとも１つの抗体は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、抗ＣＴＬＡ４抗体、抗ＰＤ－Ｌ２抗体、抗ＰＤ－１抗体、抗Ｂ７－Ｈ３抗体、抗Ｂ７－Ｈ４抗体、及び抗ＨＶＥＭ抗体、抗Ｂリンパ球Ｔリンパ球アテニュエーター（ＢＴＬＡ）抗体、抗キラー抑制性受容体（ＫＩＲ）抗体、抗ＧＡＬ９抗体、抗ＴＩＭ３抗体、抗Ａ２ＡＲ抗体、抗ＬＡＧ－３抗体、抗ホスファチジルセリン抗体、抗ＣＤ２７抗体、抗ＴＮＦａ抗体、抗Ｓｉｇｌｅｃ－５抗体、抗Ｓｉｇｌｅｃ－７抗体、抗Ｓｉｇｌｅｃ－９抗体、抗Ｓｉｇｌｅｃ－１１抗体、抗ＴＲＥＭ１アンタゴニスト抗体、抗ＴＲＥＭ２アンタゴニスト抗体、ならびにこれらの任意の組み合わせから選択される。いくつかの実施形態において、１つ以上の標準的または試験的な抗がん療法は、放射線療法、細胞傷害性化学療法、標的療法、イマチニブ療法、トラスツズマブ療法、エタネルセプト療法、養子細胞移入（ＡＣＴ）療法、キメラ抗原受容体Ｔ細胞移入（ＣＡＲ－Ｔ）療法、ワクチン療法、及びサイトカイン療法から選択される。
いくつかの実施形態において、本開示の方法は、抑制性サイトカインに特異的に結合する少なくとも１つの抗体を個体に投与することを更に含み得る。いくつかの実施形態において、抑制性サイトカインに特異的に結合する少なくとも１つの抗体は、抗ＣＤ３３抗体と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態において、抑制性サイトカインに特異的に結合する少なくとも１つの抗体は、抗ＣＣＬ２抗体、抗ＣＳＦ－１抗体、抗ＩＬ－２抗体、及びこれらの任意の組み合わせから選択される。
いくつかの実施形態において、本開示の方法は、刺激性チェックポイントタンパク質に特異的に結合する少なくとも１つのアゴニスト抗体を個体に投与することを更に含み得る。いくつかの実施形態において、刺激性チェックポイントタンパク質に特異的に結合する少なくとも１つのアゴニスト抗体は、抗ＣＤ３３抗体と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態において、刺激性チェックポイントタンパク質に特異的に結合する少なくとも１つのアゴニスト抗体は、抗ＣＤ４０アゴニスト抗体、抗ＯＸ４０アゴニスト抗体、抗ＩＣＯＳアゴニスト抗体、抗ＣＤ２８アゴニスト抗体、抗ＴＲＥＭ１アゴニスト抗体、抗ＴＲＥＭ２アゴニスト抗体、抗ＣＤ１３７／４－１ＢＢアゴニスト抗体、抗ＣＤ２７アゴニスト抗体、抗糖質コルチコイド誘導性ＴＮＦＲ関連タンパク質ＧＩＴＲアゴニスト抗体、及びこれらの任意の組み合わせから選択される。
いくつかの実施形態において、本開示の方法は、少なくとも１つの刺激性サイトカインを個体に投与することを更に含み得る。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの刺激性サイトカインは、抗ＣＤ３３抗体と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの刺激性サイトカインは、ＩＦＮ－ａ４、ＩＦＮ－ｂ、ＩＬ－１β、ＴＮＦ－α、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＣＲＰ、ＩＬ－２０ファミリーメンバー、ＬＩＦ、ＩＦＮ－γ、ＯＳＭ、ＣＮＴＦ、ＧＭ－ＣＳＦ、ＩＬ－１１、ＩＬ－１２、ＩＬ－１７、ＩＬ－１８、ＩＬ－２３、ＣＸＣＬ１０、ＩＬ－３３、ＣＲＰ、ＩＬ－３３、ＭＣＰ－１、ＭＩＰ－１－β、及びこれらの任意の組み合わせから選択される。
いくつかの実施形態において、対象または個体は、哺乳動物である。哺乳動物は、限定するものではないが、家畜（例えば、ウシ、ヒツジ、ネコ、イヌ、及びウマ）、霊長類（例えば、ヒト及びサルなどの非ヒト霊長類）、ウサギ、及びげっ歯類（例えば、マウス及びラット）を含む。いくつかの実施形態において、対象または個体は、ヒトである。
認知症
認知症は、それまでに障害のなかった人において、正常な老化から予想され得るものを超える全体的認知能力の重大な損失として現れる非特異的症候群（すなわち、徴候及び症状の集まり）である。認知症は、特有の全体的な脳傷害の結果として、変化しないこともある。あるいは、認知症は、進行性であり、身体の損傷または疾患によって長期的な減退がもたらされる場合もある。認知症は、高齢者集団においてより多く一般的にみられるが、６５歳以前に発症することもある。認知症によって影響を受ける認知領域には、限定するものではないが、記憶、注意持続時間、言語及び問題解決が含まれる。一般に、個体が認知症と診断されるまでには、少なくとも６か月間、症状が存在する必要がある。
認知症の例示的な形態には、限定するものではないが、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、血管性認知症、意味性認知症、及びレビー小体型認知症が含まれる。
いくつかの実施形態において、本開示の抗ＣＤ３３抗体を投与することで、認知症を予防し、そのリスクを低下させ、及び／または治療することができる。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ３３抗体は、認知症を有する個体において、１つ以上のＣＤ３３活性を調節することができる。
前頭側頭型認知症
前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）は、脳の前頭葉の進行性変性から生じる病態である。この変性は、時間の経過とともに側頭葉に進むことがある。罹患率では、ＦＴＤは、アルツハイマー病（ＡＤ）に次いで、初老年性認知症症例の２０％を占める。ＦＴＤの臨床的特徴には、記憶障害、行動異常、人格変化、及び言語障害が含まれる（Ｃｒｕｔｓ，Ｍ．＆ Ｖａｎ Ｂｒｏｅｃｋｈｏｖｅｎ，Ｃ．，Ｔｒｅｎｄｓ Ｇｅｎｅｔ．２４：１８６－１９４（２００８）；Ｎｅａｒｙ，Ｄ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ５１：１５４６－１５５４（１９９８）；Ｒａｔｎａｖａｌｌｉ，Ｅ．，Ｂｒａｙｎｅ，Ｃ．，Ｄａｗｓｏｎ，Ｋ．＆ Ｈｏｄｇｅｓ，Ｊ．Ｒ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ５８：１６１５－１６２１（２００２））。
ＦＴＤ症例のかなりの部分が常染色体優性の様式で遺伝するが、症状は、たとえ１つの家族であっても、行動障害を伴うＦＴＤから、原発性進行性失語まで、大脳皮質基底核神経節変性症までの範囲にわたることがある。ＦＴＤは、ほとんどの神経変性疾患と同様に、罹患脳における特定のタンパク質凝集の病理学的存在によって特徴付けることができる。歴史的に、ＦＴＤに関する最初の記述は、神経原線維変化またはピック球における過リン酸化タウタンパク質の神経細胞内蓄積の存在を認めたものである。微小管関連タンパク質タウの因果的役割は、いくつかの家族において、タウタンパク質をコードする遺伝子の変異を同定することによって裏付けられた（Ｈｕｔｔｏｎ，Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３９３：７０２－７０５（１９９８）。しかしながら、ＦＴＤ脳の大部分は、過リン酸化タウの蓄積を示さず、ユビキチン（Ｕｂ）及びＴＡＲ ＤＮＡ結合タンパク質（ＴＤＰ４３）に対して免疫反応性を呈する（Ｎｅｕｍａｎｎ，Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．６４：１３８８－１３９４（２００７））。Ｕｂ封入体（ＦＴＤ－Ｕ）を有するこれらのＦＴＤ症例の大部分は、プログラニュリン遺伝子に変異を持つことが示された。
いくつかの実施形態において、本開示の抗ＣＤ３３抗体を投与することで、ＦＴＤを予防し、そのリスクを低下させ、及び／または治療することができる。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ３３抗体を投与することで、ＦＴＤを有する個体において、１つ以上のＣＤ３３活性を調節することができる。
アルツハイマー病
アルツハイマー病（ＡＤ）は、認知症の最も一般的な形態である。この疾患に治療法はなく、進行するにつれて悪化し、最終的には死に至る。ほとんどの場合、ＡＤは、６５歳を越えた人において診断される。しかしながら、あまり一般的ではない早期発症型のアルツハイマー病は、より早期に発症することがある。
アルツハイマー病の一般的症状には、近時事象の想起困難などの行動症状、認知症状、混乱、易刺激性及び攻撃性、気分変動、言語障害、ならびに長期の記憶喪失が含まれる。疾患が進行するにつれて、身体機能が失われ、最終的に死に至る。アルツハイマー病は、未知かつ不定の期間にわたって進行してから完全に顕性化するものであり、何年も診断未確定で進行する場合がある。
いくつかの実施形態において、本開示の抗ＣＤ３３抗体を投与することで、アルツハイマー病を予防し、そのリスクを低下させ、及び／または治療することができる。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ３３抗体を投与することで、アルツハイマー病を有する個体において、１つ以上のＣＤ３３活性を調節することができる。
パーキンソン病
パーキンソン病は、特発性もしくは原発性パーキンソニズム、低運動性硬直症候群（ＨＲＳ）、または振戦麻痺と呼ばれることもあり、運動系制御に影響を与える神経変性脳障害である。脳内におけるドーパミン産生細胞の進行性死がパーキンソン病の主要な症状を引き起こす。ほとんどの場合、パーキンソン病は、５０歳を越えた人において診断される。パーキンソン病は、ほとんどの人で特発性（原因不明）である。しかしながら、遺伝的要因がこの疾患にも関与している。
パーキンソン病の症状には、限定するものではないが、手、腕、足、顎及び顔の振戦、四肢及び胴の筋強剛、運動の遅さ（運動緩慢）、姿勢反射障害、歩行困難、神経精神障害、発語または行動の変化、うつ病、不安、疼痛、精神病、認知症、幻覚ならびに睡眠問題が含まれる。
いくつかの実施形態において、本開示の抗ＣＤ３３抗体を投与することで、パーキンソン病を予防し、そのリスクを低下させ、及び／または治療することができる。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ３３抗体を投与することで、パーキンソン病を有する個体において、１つ以上のＣＤ３３活性を調節することができる。
筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）
本明細書で使用される場合、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）または運動ニューロン疾患またはルーゲーリッグ病は、同義に使用され、急速に進行する筋力低下、筋萎縮及び線維束性収縮、筋痙縮、発話困難（構音障害）、嚥下困難（嚥下障害）ならびに呼吸困難（呼吸障害）を特徴とする様々な病因を有する消耗性疾患を意味する。
プログラニュリンがＡＬＳに関与し（Ｓｃｈｙｍｉｃｋ，ＪＣ ｅｔ ａｌ．，（２００７）Ｊ Ｎｅｕｒｏｌ Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．；７８：７５４－６）、ＴＤＰ－４３などのＡＬＳ原因タンパク質に起因する損傷を防ぐ（Ｌａｉｒｄ，ＡＳ ｅｔ ａｌ．，（２０１０）．ＰＬｏＳ ＯＮＥ ５：ｅ１３３６８）ことが示されている。ｐｒｏ－ＮＧＦがｐ７５を介して脊髄傷害後の乏突起膠細胞及び皮質脊髄ニューロンの死を誘導することも実証された（Ｂｅａｔｔｙ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｎ（２００２），３６，ｐｐ．３７５－３８６；Ｇｉｅｈｌ ｅｔ ａｌ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ ＵＳＡ（２００４），１０１，ｐｐ ６２２６－３０）。
いくつかの実施形態において、本開示の抗ＣＤ３３抗体を投与することで、ＡＬＳを予防し、そのリスクを低下させ、及び／または治療することができる。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ３３抗体を投与することで、筋萎縮性側索硬化症を有する個体において、１つ以上のＣＤ３３活性を調節することができる。
ハンチントン病
ハンチントン病（ＨＤ）は、ハンチンチン遺伝子（ＨＴＴ）の常染色体優性変異によって引き起こされる遺伝性神経変性疾患である。ハンチンチン遺伝子内のサイトカイン－アデニン－グアニン（ＣＡＧ）のトリプレットリピートが伸長すると、当該遺伝子によってコードされるハンチンチンタンパク質（Ｈｔｔ）の変異型が産生される。この変異型ハンチンチンタンパク質（ｍＨｔｔ）は毒性があり、ニューロン死に関与する。ハンチントン病の症状は、３５～４４歳の間に現れるのが最も一般的であるが、あらゆる年齢で発生し得る。
ハンチントン病の症状には、限定するものではないが、運動機能障害、痙攣様不規則運動（舞踏運動）、異常な眼球運動、バランス障害、痙攣、咀嚼困難、嚥下困難、認知障害、発語変化、記憶障害、思考困難、不眠、疲労、認知症、人格変化、うつ病、不安及び強迫的行動が含まれる。
いくつかの実施形態において、本開示の抗ＣＤ３３抗体を投与することで、ハンチントン病（ＨＤ）を予防し、そのリスクを低下させ、及び／または治療することができる。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ３３抗体を投与することで、ハンチントン病を有する個体において、１つ以上のＣＤ３３活性を調節することができる。
タウパチー病
タウパチー病またはタウオパチーは、脳内における微小管関連タンパク質タウの凝集によって引き起こされる神経変性疾患の一種である。アルツハイマー病（ＡＤ）が最もよく知られたタウパチー病であり、タウタンパク質がニューロン内で不溶性神経原線維変化（ＮＦＴ）の形態で蓄積することを伴う。他のタウパチー病及び障害には、進行性核上性麻痺、ボクサー認知症（慢性外傷性脳症）、１７番染色体に連鎖する前頭側頭型認知症パーキンソニズム、Ｌｙｔｉｃｏ－Ｂｏｄｉｇ病（グアムのパーキンソン－認知症複合症候群）、神経原線維変化優性認知症、神経節膠腫及び神経節細胞腫、髄膜血管腫症、亜急性硬化性全脳炎、鉛脳症、結節性硬化症、ハレルフォルデン・スパッツ病、リポフスチン症、ピック病、皮質基底核変性症、嗜銀顆粒病（ＡＧＤ）、ハンチントン病、ならびに前頭側頭葉変性症が含まれる。
いくつかの実施形態において、本開示の抗ＣＤ３３抗体を投与することで、タウパチー病を予防し、そのリスクを低下させ、及び／または治療することができる。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ３３抗体を投与することで、タウパチー病を有する個体において、１つ以上のＣＤ３３活性を調節することができる。
多発性硬化症
多発性硬化症（ＭＳ）は、散在性硬化症または散在性脳脊髄炎と呼ばれることもある。ＭＳは、脳及び脊髄の軸索を覆う脂質性ミエリン鞘が損傷を受けて、脱髄及び瘢痕化ならびに広範な徴候及び症状が生じる炎症性疾患である。ＭＳは、脳及び脊髄の神経細胞が互いに効果的に情報伝達を行う能力に影響を及ぼす。神経細胞は、ミエリンと呼ばれる絶縁性物質内にある軸索と呼ばれる長い線維に沿って活動電位と呼ばれる電気信号を送ることによって情報を伝達している。ＭＳでは、身体自体の免疫系がミエリンを攻撃し、損傷を与える。ミエリンが失われると、軸索は、シグナル伝達を効果的に行うことができなくなる。ＭＳの発症は、通常、若年成人で起こり、女性でより一般的である（ｈｔｔｐ：／／ｅｎ．ｗｉｋｉｐｅｄｉａ．ｏｒｇ／ｗｉｋｉ／Ｍｕｌｔｉｐｌｅ＿ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ － ｃｉｔｅ＿ｎｏｔｅ－ｐｍｉｄ１８９７０９７７－１）。
ＭＳの症状には、限定するものではないが、感覚喪失または打診痛などの感覚変化；感覚減退及び感覚異常などの刺痛またはしびれ感；筋力低下；クローヌス；筋痙攣；移動困難；運動失調などの協調及びバランス困難；構音障害などの発語障害または嚥下障害などの嚥下困難；眼振、視神経炎（眼閃を含む）及び複視などの視覚問題；疲労；急性または慢性の疼痛；ならびに膀胱及び腸管障害；様々な程度の認知障害；うつ病または気分不安定の感情症状；通常の周辺温度よりも高い温度に曝されることにより現存する症状が増悪するウートホフ現象；ならびに頸部を曲げると背中から下方に電気が走ったような感覚があるレルミット徴候が含まれる。
いくつかの実施形態において、本開示の抗ＣＤ３３抗体を投与することで、多発性硬化症を予防し、そのリスクを低下させ、及び／または治療することができる。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ３３抗体を投与することで、多発性硬化症を有する個体において、１つ以上のＣＤ３３活性を調節することができる。
がん
本開示の更なる態様は、治療有効量の単離された本開示の抗ＣＤ３３抗体を、それを必要とする個体に投与することにより、がんを予防し、そのリスクを低下させ、または治療する方法を提供する。単離された本開示の抗体のいずれも、これらの方法で使用することができる。いくつかの実施形態において、単離された抗体は、本開示のアゴニスト抗体である。他の実施形態において、単離された抗体は、本開示のアンタゴニスト抗体である。他の実施形態において、単離された抗体は、本開示の不活性抗体である。他の実施形態において、単離された抗体は、本開示の抗体コンジュゲートである。
本明細書に開示されるように、腫瘍微小環境は、Ｔリンパ球、マクロファージ、及び骨髄／顆粒球系細胞を含む、雑多な免疫浸潤物を含有することが知られている。腫瘍中の制御性Ｔ細胞、腫瘍埋没型免疫抑制性骨髄細胞、及び／またはＭ２－マクロファージの存在及び活性は、予後不良と関連している。対照的に、細胞傷害性Ｔ細胞の存在及び活性は、がん治療に有益である。細胞傷害性Ｔ細胞の活性を直接的または間接的に向上させ、様々な免疫抑制性細胞の数及び活性を低下させる療法は、大きな治療上の利益をもたらすことが期待される。将来的に重要な前臨床試験では、免疫抑制性細胞を標的とする薬物（例えば、ＣＳＦ１／ＣＳＦ１Ｒ遮断抗体）と細胞傷害性Ｔ細胞を活性化する免疫チェックポイント遮断抗体との間の相乗効果が示された。このことから、両方の細胞型を操作すると、個々の療法があまり効果的でない腫瘍モデルにおいて有効性が示されることが示唆される（Ｚｈｕ Ｙ；Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１４ Ｓｅｐ １５；７４（１８）：５０５７－６９）。したがって、いくつかの実施形態において、骨髄細胞、Ｔ細胞のサブセット、及び腫瘍関連免疫細胞上に発現するＣＤ３３を遮断することにより、有益な抗腫瘍免疫応答が刺激され、その結果、治療的な抗腫瘍免疫応答が生じ得る。
いくつかの実施形態において、がんを予防し、そのリスクを低下させ、またはがんを有する個体を治療する方法は、抑制性チェックポイント分子に特異的に結合する少なくとも１つの抗体を当該個体に投与することを更に含む。抑制性チェックポイント分子に特異的に結合する抗体の例には、限定するものではないが、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、抗ＣＴＬＡ４抗体、抗ＰＤ－Ｌ２抗体、抗ＰＤ－１抗体、抗Ｂ７－Ｈ３抗体、抗Ｂ７－Ｈ４抗体、及び抗ＨＶＥＭ抗体、抗ＢＴＬＡ抗体、抗ＧＡＬ９抗体、抗ＴＩＭ３抗体、抗Ａ２ＡＲ抗体、抗ＬＡＧ－３抗体、抗ホスファチジルセリン抗体、ならびにこれらの任意の組み合わせが含まれる。いくつかの実施形態において、抑制性チェックポイント分子に特異的に結合する少なくとも１つの抗体は、本開示の抗ＣＤ３３アンタゴニスト抗体と組み合わせて投与される。
いくつかの実施形態において、本開示の方法によって予防または治療されるがんには、限定するものではないが、扁平細胞癌（例えば、扁平上皮細胞癌）、小細胞肺癌、非小細胞肺肺癌、肺腺癌及び肺扁平上皮癌を含む肺癌、腹膜癌、肝細胞癌、胃腸癌及び消化管間質癌を含む胃癌、膵臓癌、膠芽腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、尿路癌、ヘパトーマ、乳癌、結腸癌、直腸癌、大腸癌、子宮内膜癌または子宮癌、唾液腺癌、腎臓癌、前立腺癌、外陰癌、甲状腺癌、肝癌、肛門癌、陰茎癌、黒色腫、表在拡大型黒色腫、悪性黒子型黒色腫、末端黒子型黒色腫、結節性黒色腫、多発性骨髄腫及びＢ細胞リンパ腫；慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）；急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）；毛様細胞性白血病；慢性骨髄芽球性白血病；及び移植後リンパ球増殖性疾患（ＰＴＬＤ）、及び母斑症に伴う血管増殖異常、浮腫（脳腫瘍に伴うものなど）、メイグス症候群、脳癌及び頭頸部癌、ならびに関連する転移が含まれる。いくつかの実施形態において、がんは、大腸癌である。いくつかの実施形態において、がんは、非小細胞肺癌、膠芽腫、神経芽細胞腫、腎細胞癌、膀胱癌、卵巣癌、黒色腫、乳癌、胃癌、及び肝細胞癌から選択される。いくつかの実施形態において、がんは、トリプルネガティブ乳癌である。いくつかの実施形態において、がんは、早期がんであっても末期がんであってもよい。いくつかの実施形態において、がんは、原発性腫瘍であり得る。いくつかの実施形態では、がんは、上記の種類のいずれかのがんに由来する第２の部位における転移性腫瘍であってもよい。
いくつかの実施形態において、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、限定するものではないが、膀胱癌、乳癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、腎細胞癌、腎盂癌、白血病、肺癌、黒色腫、非ホジキンリンパ腫、膵臓癌、前立腺癌、卵巣癌、線維肉腫、及び甲状腺癌を含むがんを予防し、そのリスクを低下させ、または治療するために使用され得る。
いくつかの実施形態において、本開示は、治療有効量の本開示の抗ＣＤ３３抗体を個体に投与することにより、がんを予防し、そのリスクを低下させ、またはがんを有する個体を治療する方法を提供する。
いくつかの実施形態において、本方法は、抑制性免疫チェックポイント分子に特異的に結合する少なくとも１つの抗体、及び／または別の標準的もしくは試験的な抗がん療法を個体に投与することを更に含む。いくつかの実施形態において、抑制性チェックポイント分子に特異的に結合する少なくとも１つの抗体は、本開示の抗ＣＤ３３抗体と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態において、抑制性チェックポイント分子に特異的に結合する少なくとも１つの抗体は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、抗ＣＴＬＡ４抗体、抗ＰＤ－Ｌ２抗体、抗ＰＤ－１抗体、抗Ｂ７－Ｈ３抗体、抗Ｂ７－Ｈ４抗体、及び抗ＨＶＥＭ抗体、抗Ｂリンパ球Ｔリンパ球アテニュエーター（ＢＴＬＡ）抗体、抗キラー抑制性受容体（ＫＩＲ）抗体、抗ＧＡＬ９抗体、抗ＴＩＭ３抗体、抗Ａ２ＡＲ抗体、抗ＬＡＧ－３抗体、抗ホスファチジルセリン抗体、抗ＣＤ２７抗体、ならびにこれらの任意の組み合わせから選択される。いくつかの実施形態において、標準的または試験的な抗がん療法は、放射線療法、細胞傷害性化学療法、標的療法、イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標））、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））、養子細胞移入（ＡＣＴ）、キメラ抗原受容体Ｔ細胞移入（ＣＡＲ－Ｔ）、ワクチン療法、及びサイトカイン療法から選択される１つ以上の療法である。
いくつかの実施形態において、本方法は、抑制性サイトカインに特異的に結合する少なくとも１つの抗体を個体に投与することを更に含む。いくつかの実施形態において、抑制性サイトカインに特異的に結合する少なくとも１つの抗体は、本開示の抗ＣＤ３３抗体と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態において、抑制性サイトカインに特異的に結合する少なくとも１つの抗体は、抗ＣＣＬ２抗体、抗ＣＳＦ－１抗体、抗ＩＬ－２抗体、及びこれらの任意の組み合わせから選択される。
いくつかの実施形態において、本方法は、刺激性免疫チェックポイントタンパク質に特異的に結合する少なくとも１つのアゴニスト抗体を個体に投与することを更に含む。いくつかの実施形態において、刺激性チェックポイントタンパク質に特異的に結合する少なくとも１つのアゴニスト抗体は、本開示の抗ＣＤ３３抗体と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態において、刺激性チェックポイントタンパク質に特異的に結合する少なくとも１つのアゴニスト抗体は、抗ＣＤ４０アゴニスト抗体、抗ＯＸ４０アゴニスト抗体、抗ＩＣＯＳアゴニスト抗体、抗ＣＤ２８アゴニスト抗体、抗ＣＤ１３７／４－１ＢＢアゴニスト抗体、抗ＣＤ２７アゴニスト抗体、抗糖質コルチコイド誘導性ＴＮＦＲ関連タンパク質ＧＩＴＲアゴニスト抗体、及びこれらの任意の組み合わせから選択される。
いくつかの実施形態において、本方法は、少なくとも１つの刺激性サイトカインを個体に投与することを更に含む。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの刺激性サイトカインは、本開示の抗ＣＤ３３抗体と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの刺激性サイトカインは、ＴＮＦ－α、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＣＲＰ、ＩＬ－２０ファミリーメンバー、ＬＩＦ、ＯＳＭ、ＣＮＴＦ、ＩＬ－１１、ＩＬ－１２、ＩＬ－１７、ＩＬ－８、ＣＲＰ、ＩＦＮ－α、ＩＦＮ－β、ＩＬ－２、ＩＬ－１８、ＧＭ－ＣＳＦ、Ｇ－ＣＳＦ、及びこれらの任意の組み合わせから選択される。
いくつかの実施形態において、対象または個体は、哺乳動物である。哺乳動物は、限定するものではないが、家畜（例えば、ウシ、ヒツジ、ネコ、イヌ、及びウマ）、霊長類（例えば、ヒト及びサルなどの非ヒト霊長類）、ウサギ、及びげっ歯類（例えば、マウス及びラット）を含む。いくつかの実施形態において、対象または個体は、ヒトである。
本明細書において提供される抗体（及び任意の追加の治療剤）は、非経口、肺内、鼻腔内、病巣内投与、脳髄内、頭蓋内、脊髄内、髄液内、髄腔内、経口、局所、または吸入の各経路を含む、任意の好適な手段によって投与することができる。非経口注入としては、筋肉内投与、ボーラスもしくはある期間にわたる連続注入による静脈内投与、動脈内投与、関節内投与、腹腔内投与、または皮下投与が挙げられる。いくつかの実施形態において、投与は、静脈内投与である。いくつかの実施形態において、投与は、皮下である。投薬は、任意の好適な経路によるもの、例えば、投与が短時間であるか長期であるかに部分的に応じて、静脈内注射または皮下注射などの注射によるものであり得る。単回投与または様々な時点における複数回投与、ボーラス投与、及びパルス注入を含むがこれらに限定されない、様々な投薬スケジュールが本明細書で企図される。
本明細書において提供される抗体は、適正な医療行為と一致する様式で製剤化され、投薬され、投与されるものとする。この文脈において考慮すべき要素には、治療される特定の障害、治療される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与スケジューリング、及び医師に知られる他の要素が含まれる。本抗体は、必須ではないが、場合により、問題の障害を予防または治療するために現在使用されている１つ以上の薬剤とともに製剤化される。そのような他の薬剤の有効量は、製剤中に存在する抗体の量、障害または治療の種類、及び上述の他の要素に左右される。これらは一般的に、本明細書に記載されるものと同じ投与量及び投与経路で使用されるか、または本明細書に記載される投与量の約１～９９％、もしくは経験的／臨床的に適切と判断される任意の投与量及び任意の経路で使用される。
疾患の予防または治療の場合、本開示の抗体の適切な投与量（単独または１つ以上の他の追加の治療剤と組み合わせて使用する場合）は、治療される疾患の種類、抗体の種類、疾患の重症度及び経過、抗体が予防目的で投与されるか治療目的で投与されるか、治療歴、患者の臨床歴及び抗体への応答、ならびに主治医の判断に左右される。本抗体は、好適には、１回で、または一連の治療にわたり、患者に投与される。
疾患の種類及び重症度に応じて、抗体約１μｇ／ｋｇ～１５ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．１ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇ）が、患者に投与する初回候補投与量であってよく、これは例えば、１回以上の別個の投与によるものか、または連続注入によるものかにかかわらない。１つの典型的な一日投与量は、上述の要素に応じて、約１μｇ／ｋｇ～１００ｍｇ／ｋｇの範囲またはそれ以上であり得る。病態に応じて数日以上にわたる反復投与の場合、治療は、一般的に、疾患症状の所望の抑制が生じるまで継続される。抗体の例示的な投与量の１つは、約０．０５ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇの範囲内である。したがって、約０．５ｍｇ／ｋｇ、２．０ｍｇ／ｋｇ、４．０ｍｇ／ｋｇ、または１０ｍｇ／ｋｇ（またはこれらの任意の組み合わせ）の１つ以上の用量が患者に投与され得る。かかる用量は、間欠的に、例えば、毎週または３週間毎（例えば、患者が約２～約２０回、または例えば約６回用量の抗体を受けるように）投与され得る。特定の実施形態において、投薬頻度は、１日３回、１日２回、１日１回、隔日１回、週１回、２週間に１回、４週間に１回、５週間に１回、６週間に１回、７週間に１回、８週間に１回、９週間に１回、１０週間に１回、または月１回、２か月に１回、３か月に１回またはそれ以上である。高い初回負荷量を投与した後に、１回以上の低い用量を投与してもよい。しかしながら、他の投与量レジメンも有用であり得る。この治療の経過は、従来の技術及びアッセイによって容易にモニタリングされる。
診断的使用
本抗体のいずれかのいくつかの実施形態において、本明細書において提供される抗ＣＤ３３抗体のうちのいずれも、試料または個体におけるＣＤ３３の存在を検出するために有用である。本明細書で使用される「検出する」という用語は、定量的検出または定性的検出を包含する。本明細書では、個体または個体に由来する組織試料におけるＣＤ３３の検出などの診断目的で本開示の抗体を使用する方法が提供される。いくつかの実施形態において、個体はヒトである。
検出法は、抗原に結合した抗体の定量を含み得る。生体試料中の抗体の検出は、免疫蛍光顕微鏡法、免疫細胞化学、免疫組織化学、ＥＬＩＳＡ、ＦＡＣＳ分析、免疫沈降、またはマイクロポジトロン放出断層撮影を含む、当該技術分野において公知の任意の方法で行うことができる。特定の実施形態において、抗体は、例えば、１８Ｆで放射性標識され、その後、マイクロポジトロン放出断層撮影分析を利用して検出される。抗体結合はまた、ポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）、Ｘ線コンピュータ断層撮影、単一光子放射コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）、及びコンピュータ体軸断層撮影（ＣＡＴ）などの非侵襲的技術によって、患者において定量され得る。
キット／製造品
本明細書では、本明細書に記載される抗ＣＤ３３抗体を含む製造品（例えば、キット）が提供される。製造品は、本明細書に記載される抗体を含む１つ以上の容器を含み得る。容器は、バイアル、ボトル、ジャー、軟包装（例えば、密封マイラーバッグまたはプラスチック袋）などを含むがこれらに限定されない、任意の好適な包装であってよい。容器は、単位用量、バルク包装（例えば、複数回用量包装）または分割単位用量でもよい。
いくつかの実施形態において、キットは、第２の薬剤を更に含み得る。いくつかの実施形態において、第２の薬剤は、注射用静菌水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝食塩水、リンゲル液、及びデキストロース溶液などを含むがこれらに限定されない、薬学的に許容されるバッファーまたは希釈剤である。いくつかの実施形態において、第２の薬剤は、薬学的活性物質である。
製造品のうちのいずれかのいくつかの実施形態において、製造品は、本開示の方法に従った使用のための説明書を更に含む。説明書は、一般的に、意図される治療についての投与量、投薬スケジュール、及び投与経路に関する情報を含む。いくつかの実施形態において、これらの説明書は、本開示のいずれかの方法に従って、認知症、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、血管性認知症、混合型認知症、クロイツフェルト・ヤコブ病、正常圧水頭症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、タウパチー病、那須・ハコラ病、脳卒中、急性外傷、慢性外傷、ループス、急性及び慢性大腸炎、関節リウマチ、損傷治癒、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、肥満症、マラリア、本態性振戦、中枢神経ループス、ベーチェット病、パーキンソン病、レビー小体型認知症、多系統萎縮症、シャイ・ドレーガー症候群、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核神経節変性症、急性散在性脳脊髄炎、肉芽腫症、サルコイドーシス、老人病、痙攣、脊髄傷害、外傷性脳傷害、加齢性黄斑変性症、緑内障、網膜色素変性症、網膜変性、気道感染症、敗血症、眼感染症、全身感染症、ループス、関節炎、多発性硬化症、低骨密度、骨粗鬆症、骨形成、大理石骨病、骨パジェット病、ならびに膀胱癌、脳癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、腎細胞癌、腎盂癌、白血病、肺癌、黒色腫、非ホジキンリンパ腫、膵臓癌、前立腺癌、卵巣癌、線維肉腫、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、多発性骨髄腫、真性多血症、本態性血小板増加症、原発性もしくは特発性骨髄線維症、原発性もしくは特発性骨髄硬化症、骨髄由来腫瘍、ＣＤ３３を発現する腫瘍、甲状腺癌を含むがん、感染症、ＣＮＳヘルペス、寄生虫感染症、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍｅ感染症、Ｃｒｕｚｉ感染症、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ感染症、Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ ｄｏｎｏｖａｎｉ感染症、Ｂ群Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ感染症、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｊｅｊｕｎｉ感染症、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｄｉｔｉｓ感染症、Ｉ型ＨＩＶ、ならびにＨａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａから選択される疾患、障害、または傷害を予防し、そのリスクを低下させ、またはそれを有する個体を治療するために、単離された本開示の抗体（例えば、本明細書に記載される抗ＣＤ３３抗体）を投与することに関する記述を含む。いくつかの実施形態において、説明書は、抗ＣＤ３３抗体及び第２の薬剤（例えば、第２の薬学的活性物質）の使用に関する説明を含む。
いくつかの実施形態において、説明書は、例えば、個体において、組織試料において、または細胞において、ＣＤ３３タンパク質を検出する方法の記述を含む。キット及び／または製造品は、個体が疾患を有するか、及び疾患の段階を判定することに基づいて、治療に好適な個体を選択することに関する記述を更に含み得る。
いくつかの実施形態において、キット及び／または製造品は、本開示の別の抗体（例えば、抑制性チェックポイント分子に特異的に結合する少なくとも１つの抗体、抑制性サイトカインに特異的に結合する少なくとも１つの抗体、及び／または刺激性チェックポイントタンパク質に特異的に結合する少なくとも１つのアゴニスト抗体）及び／または少なくとも１つの刺激性サイトカインを更に含み得る。いくつかの実施形態において、キット及び／または製造品は、本開示のいずれかの方法に従って、本明細書に記載される抗ＣＤ３３抗体と組み合わせて抗体及び／または刺激性サイトカインを使用するための説明書、本明細書に記載される抗ＣＤ３３抗体を抗体及び／または刺激性サイトカインと組み合わせて使用するための説明書、または本明細書に記載される抗ＣＤ３３抗体ならびに抗体及び／または刺激性サイトカインを使用するための説明書を更に含み得る。
説明書は、一般的に、意図される治療についての投与量、投薬スケジュール、及び投与経路に関する情報を含む。容器は、単位用量、バルク包装（例えば、複数回用量包装）または分割単位用量でもよい。本開示のキット及び／または製造品に付属する説明書は、典型的に、ラベルまたは添付文書（例えば、キットに含まれる書面）に書かれた説明書であるが、機械で読み取り可能な説明書（例えば、磁気ディスクまたは光学式記憶ディスクに保存された説明書）も許容される。
ラベルまたは添付文書は、その組成物が、例えば、本開示の疾患を治療するために使用されることを示す。本明細書に記載される方法のうちのいずれかを実施するための説明書が提供されてもよい。
本開示のキット及び／または製造品は、好適な包装がなされる。好適な包装としては、バイアル、ボトル、ジャー、軟包装（例えば、密封マイラーバッグまたはプラスチック袋）などが挙げられるが、これらに限定されない。特定のデバイス、例えば吸入器、経鼻投与デバイス（例えば、アトマイザー）、またはミニポンプなどの注入デバイスと組み合わせて使用するためのパッケージも企図される。キット及び／または製造品は、無菌アクセスポートを有し得る（例えば、容器は、皮下注射針によって貫通可能な栓を有する静注液バッグまたはバイアルであってよい）。容器も同様に、無菌アクセスポートを有し得る（例えば、容器は、皮下注射針によって貫通可能な栓を有する静注液バッグまたはバイアルであってよい）。組成物中の少なくとも１つの活性物質は、本明細書に記載される抗ＣＤ３３抗体である。容器は、第２の薬学的活性物質を更に含んでもよい。
キット及び／または製造品は、場合により、バッファー及び説明情報などの追加の構成要素を備えてもよい。通常、キットは、容器と、その容器に付属または関連するラベルまたは添付文書（複数可）とを含む。
本開示は、以下の実施例を参照することによって、より十分に理解されるであろう。しかしながら、これらは、本開示の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。本開示全体にわたる全ての引用は、参照により本明細書に明示的に組み込まれる。
実施例１：マウス抗ＣＤ３３抗体のヒト化、及びかかるヒト化バリアントの結合パラメータ
以下の実施例の目的は、マウス抗ヒトＣＤ３３抗体である６Ｃ７のヒト化バリアントを生成すること、及びこのヒト化抗体のＣＤ３３への結合を解析することであった。マウス６Ｃ７抗体は、配列ＥＶＫＬＥＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＭＫＬＳＣＶＧＳＧＦＴＦＳＮＹＣＭＮＷＶＲＱＳＰＥＫＧＬＥＷＶＡＥＩＲＬＫＳＮＮＹＶＴＮＹＶＥＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＤＳＫＳＲＶＹＬＱＭＮＮＬＲＧＥＤＴＧＦＹＹＣＴＲＤＧＹＹＶＰＦＡＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＡ（配列番号３）を含む重鎖可変領域、及びＱＬＶＬＴＱＳＳＳＡＳＦＳＬＧＡＳＡＫＬＴＣＴＬＳＳＱＨＳＴＹＴＩＥＷＹＱＱＱＰＬＫＰＰＫＹＶＭＥＬＫＫＤＧＳＨＳＴＧＤＧＩＰＤＲＦＳＧＳＳＳＧＡＤＲＹＬＳＩＳＮＩＱＰＥＤＥＡＩＹＩＣＧＶＧＤＴＩＫＥＱＦＶＹＶＦＧＧＧＴＫＶＴＶＬ（配列番号４）の配列を含む軽鎖可変領域を含むものであった。抗ＣＤ３３抗体６Ｃ７は、以前にＷＯ２０１６／２０１３８８に開示されており、ここで、重鎖可変領域は配列番号６５によってコードされるものであり、軽鎖可変領域は配列番号２４２によってコードされるものであった。
親マウス抗体のＣＤＲを、そのマウス抗体と配列が最も近いヒト生殖系列フレームワークにグラフトすることにより、抗ＣＤ３３抗体６Ｃ７をヒト化した。１つ以上のフレームワーク復帰変異を有する抗体も生成した。抗ＣＤ３３抗体６Ｃ７のヒト化抗体を合計７種生成した（６Ｃ７Ｈ１～６Ｃ７Ｈ７）。抗ＣＤ３３抗体の重鎖可変領域配列は、以下の表１１に示してある。抗ＣＤ３３抗体の軽鎖可変領域配列は、以下の表１２に示してある。
６Ｃ７のヒト化抗ＣＤ３３抗体７種の初代樹状細胞に対する結合をフローサイトメトリーによって評価し、抗ＣＤ３３抗体６Ｃ７の可変重鎖配列及び可変軽鎖配列を含んだ抗ＣＤ３３ ６Ｃ７キメラ抗体のものと結合性を比較した。ＲｏｓｅｔｔｅＳｅｐ（商標）単球単離抗体カクテル（ＳｔｅｍＣｅｌｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用して健康なヒトドナーの血液から単球を単離した。単離された単球を１００ｎｇ／ｍＬのＧＭ－ＣＳＦ及び１００ｎｇ／ｍＬのＩＬ－４（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ）で樹状細胞に分化させた。樹状細胞を抗ＣＤ３３抗体の希釈物とともに３０分間、暗所の氷上でインキュベートし、続いて蛍光的にコンジュゲートされた抗ヒトＩｇＧ二次抗体とともに３０分間インキュベートした。細胞をＦＡＣＳバッファー（ＰＢＳ＋２％ＦＢＳ、２ｍＭ ＥＤＴＡ）中で２回洗浄し、フローサイトメトリーをＢＤ ＦＡＣＳ Ｃａｎｔｏで行った。ＦｌｏｗＪｏソフトウェア（Ａｓｈｌａｎｄ，ＯＲ）を使用してデータを分析した。結果を図１に示す。
樹状細胞への結合について試験した７種のヒト化抗体のうち、６Ｃ７Ｈ３、６Ｃ７Ｈ４、６Ｃ７Ｈ５、６Ｃ７Ｈ６、及び６Ｃ７Ｈ７の５種の抗体のみが細胞に結合した。これらの実験において、抗ＣＤ３３抗体６Ｃ７Ｈ１及び６Ｃ７Ｈ２は樹状細胞に結合しなかった。
実施例２：ヒト化抗ＣＤ３３抗体によるＣＤ３３細胞表面下方制御
以下の実施例の目的は、ヒト化抗ＣＤ３３ ６Ｃ７抗体（上記の実施例１に記載したようなもの）が初代ヒト樹状細胞上のＣＤ３３の細胞表面レベルを低下させることができるかどうかを試験することであった。
ＲｏｓｅｔｔｅＳｅｐ（商標）単球単離抗体カクテル（ＳｔｅｍＣｅｌｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用して健康なヒトドナーの血液から単球を単離した。単離された単球を１００ｎｇ／ｍＬのＧＭ－ＣＳＦ及び１００ｎｇ／ｍＬのＩＬ－４（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ）で樹状細胞に分化させた。樹状細胞を、１０％Ｈｙｃｌｏｎｅ ＦＢＳ、２ｍＭグルタミン、ｐｅｎ／ｓｔｒｅｐ、及び非必須アミノ酸を補った２ｍＬのＲＰＭＩ中に、９６ウェルプレートに１００，０００細胞／ウェルで播種するか、２４ウェルプレートに２００，０００細胞／ｍＬで播種するか、または６ウェルディッシュに５００，０００細胞で播種した。抗ＣＤ３３抗体またはアイソタイプ対照抗体をウェルに加え、２４時間、３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートした。標準的技術に従うＦＡＣＳ分析によって細胞表面受容体発現を検出した。簡潔に述べると、細胞を抗ＣＤ３３－ＦＩＴＣクローンＨＩＭ３－４（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）とともに３０分間、暗所の氷上でインキュベートした。細胞をＦＡＣＳバッファー（ＰＢＳ＋２％ＦＢＳ、２ｍＭ ＥＤＴＡ）中で２回洗浄し、フローサイトメトリーをＢＤ ＦＡＣＳ Ｃａｎｔｏで行った。ＦｌｏｗＪｏソフトウェア（Ａｓｈｌａｎｄ，ＯＲ）を使用してデータを分析し、ＣＤ３３表面発現を、抗体の非存在下での発現と比較した受容体発現のパーセントとして計算した。結果を図２に示す。
試験した４種全てのヒト化抗ＣＤ３３抗体（６Ｃ７Ｈ３、６Ｃ７Ｈ５、６Ｃ７Ｈ６、６Ｃ７Ｈ７）も、抗ＣＤ３３キメラ抗体６Ｃ７も、樹状細胞の表面上のＣＤ３３の細胞表面レベルを低下させることができ、抗ＣＤ３３抗体６Ｃ７Ｈ５がヒト化抗体では最も強力であった。
実施例３：抗ＣＤ３３抗体６Ｃ７Ｈ５の工学操作及びかかる修飾抗体の解析
以下の実施例の目的は、抗ＣＤ３３抗体６Ｃ７Ｈ５の結合特性及び他の望ましい機能的特性を維持しつつ、抗体を不安定にし得る配列を除去した、抗ＣＤ３３抗体６Ｃ７Ｈ５のバリアントを生成し、解析することであった。
ヒト化抗体の重鎖及び／または軽鎖における標的変異誘発によって抗ＣＤ３３抗体６Ｃ７Ｈ５の工学操作を行い、その後、抗体バリアントを哺乳動物細胞で発現させ、更なる分析のために精製した。ＨＶＲ Ｈ３及びＨＶＲ Ｌ２に修飾を含んだ６Ｃ７Ｈ５のバリアント抗体２４種を生成した。これら２４種の抗体の組み換えＣＤ３３への結合をＥＬＩＳＡによって試験したところ、２４種中１種の抗体のみがバックグラウンドレベルを超える結合を示した（データは示さない）。この抗体、抗体６Ｃ７Ｈ８の重鎖可変領域ＨＶＲ配列は、以下の表７に示してある。この抗体の軽鎖可変領域ＨＶＲ配列は、以下の表８に示してある。この抗体の重鎖フレームワーク領域は、以下の表９に示してある。この抗体の軽鎖フレームワーク領域は、以下の表１０に示してある。この抗体の重鎖可変領域配列は、以下の表１１に示してある。この抗体の軽鎖可変領域配列は、以下の表１２に示してある。
樹状細胞及びカニクイザルＣＤ３３への結合
抗ＣＤ３３抗体６Ｃ７Ｈ８の哺乳動物細胞への結合を、上記の実施例１に記載した方法を使用したフローサイトメトリーにより、２μｇ／ｍＬの抗体濃度で試験した。結果を図３に示す。
抗ＣＤ３３抗体６Ｃ７Ｈ８は、親ヒト化抗体、抗ＣＤ３３抗体６Ｃ７Ｈ５、及び抗ＣＤ３３抗体６Ｃ７キメラ抗体と同様のレベルで樹状細胞に結合することが見出された。
抗ＣＤ３３抗体６Ｃ７Ｈ８のカニクイザルＣＤ３３への結合についても、ＥＬＩＳＡによって評価した。簡潔に述べると、ＥＬＩＳＡプレートを組み換えヒトＣＤ３３タンパク質（Ｓｉｎｏ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ）または組み換えカニクイザルＣＤ３３タンパク質（Ｎｏｖｏタンパク質）で一晩コーティングし、その後、抗体を加え、２時間インキュベートした。結合した抗体を西洋ワサビペルオキシダーゼ－抗ヒトＩｇＧ抗体コンジュゲート（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｉｍｍｕｎｏｒｅｓｅａｒｃｈ）で検出し、ＴＭＢで発色させた。結果を図４に示し、以下の表４にまとめる。
抗体６Ｃ７Ｈ８、その親抗体である６Ｃ７Ｈ５、及び６Ｃ７キメラ抗体は全て、ヒトＣＤ３３に同様に結合した。対照的に、抗体６Ｃ７Ｈ５及び６Ｃ７キメラ抗体はカニクイザルＣＤ３３に対して中程度の結合を示したが、抗ＣＤ３３抗体６Ｃ７Ｈ８は、カニクイザルＣＤ３３への結合をほとんどまたは全く呈さなかった。
表面ＣＤ３３の下方制御
抗ＣＤ３３抗体６Ｃ７Ｈ８が樹状細胞の表面上のＣＤ３３のレベルを低下させる能力について、上記の実施例２に記載した方法を使用して評価した。結果を図５に示し、以下の表１にまとめる。
Figure 0007586813000013
抗ＣＤ３３抗体６Ｃ７Ｈ８は、樹状細胞の表面上のＣＤ３３のレベルを低下させたが、親ヒト化抗体（抗体６Ｃ７Ｈ５）及び６Ｃ７キメラ抗体と比較すると若干低減した効力を呈した。
ヒト化６Ｃ７Ｈ８のバリアント
抗体６Ｃ７Ｈ５にはあったが抗体６Ｃ７Ｈ８では低減していた結合特性及び他の機能的特性を復元するために、更なるタンパク質工学操作を抗ＣＤ３３抗体６Ｃ７Ｈ８に行った。抗体６Ｃ７Ｈ８のＨＶＲ Ｈ１、ＨＶＲ Ｌ２、ならびに重鎖のフレームワーク１及びフレームワーク２の標的変異誘発を行うことにより、３５種の更なる抗ＣＤ３３抗体を生成した。別個の工学操作アプローチでは、標的変異誘発による抗体６Ｃ７Ｈ８のＨＶＲ Ｈ１の標的変異誘発により、１９種の更なるバリアント抗ＣＤ３３抗体が得られた。抗ＣＤ３３抗体の組み換えＣＤ３３への結合をＥＬＩＳＡによって試験した。結果を図６Ａ及び図６Ｂに示す。
ＨＶＲ Ｈ１及びＨＶＲ Ｌ２に修飾を含む３５種の抗ＣＤ３３抗体のうち、３種の抗体だけがバックグラウンドレベルを超えるＣＤ３３への結合を呈した。これら３種の抗ＣＤ３３抗体（６Ｃ７Ｈ９、６Ｃ７Ｈ１０、及び６Ｃ７Ｈ１１）のＣＤ３３への結合については、図６Ａに示してある。図６Ｂに示すように、ＨＶＲ Ｈ１に修飾を含む１９種の抗ＣＤ３３抗体、すなわち抗体バリアント６Ｃ７Ｈ１２～６Ｃ７Ｈ３０は、様々なＣＤ３３結合性を呈したが、抗体６Ｃ７Ｈ２５が最も強い結合を示し、６Ｃ７Ｈ１３、６Ｃ７Ｈ１９、６Ｃ７Ｈ２７、及び６Ｃ７Ｈ３０を含むいくつかの抗体は、バックグラウンドレベルを超える中程度の結合しか示さなかった。抗体バリアント６Ｃ７Ｈ９～６Ｃ７Ｈ３０の重鎖可変領域ＨＶＲ配列は、以下の表７に示してある。抗体の軽鎖可変領域ＨＶＲ配列は、以下の表８に示してある。抗体の重鎖フレームワーク領域は、以下の表９に示してある。抗体の軽鎖フレームワーク領域は、以下の表１０に示してある。抗体の重鎖可変領域配列は、以下の表１１に示してある。抗体の軽鎖可変領域配列は、以下の表１２に示してある。
ヒト化６Ｃ７Ｈ８のバリアント：親和性パラメータ
ヒトＣＤ３３に対する抗体バリアントの親和性パラメータを、ＢｉｏＬａｙｅｒ干渉法により、標準的技術（Ｅｓｔｅｐ ｅｔ ａｌ．（２０１３）ＭＡｂｓ ５（２）：２７０－８）に従うＦｏｒｔｅＢｉｏアッセイで測定し、親抗体（抗体６Ｃ７Ｈ８）及び親ヒト化抗体（抗体６Ｃ７Ｈ５）のものと比較した。簡潔に述べると、抗体を抗ヒトＦｃ Ｂｉｏｓｅｎｓｏｒｓ（Ｐａｌｌ ＦｏｒｔｅＢｉｏ）で捕捉した。次いで、組み換えヒトＣＤ３３（１０ｎＭ、Ｓｉｎｏ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ）を、捕捉された抗ＣＤ３３表面に結合させた（会合時間２００秒、解離時間１２００秒）。ローカルフィッティングを使用して、各抗体の会合速度定数及び解離速度定数（それぞれｋａ及びｋｄ）を抽出した。見かけの親和性定数（ＫＤ）を比率ｋｄ／ｋａから計算した。結果を以下の表２に示す。
Figure 0007586813000014
ヒト化６Ｃ７Ｈ８のバリアント：樹状細胞結合性
抗体バリアントの初代ヒト樹状細胞への結合を、実施例１に記載した方法に従い、２μｇ／ｍＬの抗体濃度で評価した。結果を図７に示す。
ＨＶＲ Ｈ１及びＨＶＲ Ｌ２に修飾を含む３種の抗体バリアントのうち、２種の抗体、６Ｃ７Ｈ１０及び６Ｃ７Ｈ１１のみが、親抗体（６Ｃ７Ｈ８）、親ヒト化抗体（６Ｃ７Ｈ５）、または６Ｃ７キメラ抗体のものと同様のレベルで樹状細胞に結合した。６Ｃ７Ｈ９抗体バリアントは、実質的に低減した樹状細胞結合性を呈した。ＨＶＲ１に修飾を含む１９種の抗ＣＤ３３抗体バリアントのうち、１４種の抗体は、親抗体（６Ｃ７Ｈ８）、親ヒト化抗体（６Ｃ７Ｈ５）、または６Ｃ７キメラ抗体のものと同様のレベルで樹状細胞に結合した。５種の抗ＣＤ３３抗体（６Ｃ７Ｈ１３、６Ｃ７Ｈ１９、６Ｃ７Ｈ２２、６Ｃ７Ｈ２７、及び６Ｃ７Ｈ３０）は、あらゆる親抗体のものと比べて６０％未満の結合を呈した。これら５種の抗ＣＤ３３抗体の見かけの親和性定数（ＫＤ）は親抗体の１０倍以内であったが、低減した細胞結合性を呈した５種全ての抗ＣＤ３３抗体が、最も高い解離速度定数を有していた。
ヒト化６Ｃ７Ｈ８のバリアント：表面ＣＤ３３の下方制御
抗ＣＤ３３抗体バリアント６Ｃ７Ｈ９～６Ｃ７Ｈ３０が樹状細胞の表面上のＣＤ３３のレベルを低下させる能力について、実施例２に記載した方法に従って評価した。抗ＣＤ３３抗体バリアントを、親抗体（６Ｃ７Ｈ８）、親ヒト化抗体（６Ｃ７Ｈ５）、及び６Ｃ７キメラ抗体と比較した。半数有効濃度（ＥＣ５０）及びＣＤ３３の最大低下を以下の表３にまとめる。１１種の抗ＣＤ３３抗体バリアント（６Ｃ７Ｈ１０、６Ｃ７Ｈ１３、６Ｃ７Ｈ１７、６Ｃ７Ｈ１９、６Ｃ７Ｈ２０、６Ｃ７Ｈ２１、６Ｃ７Ｈ２２、６Ｃ７Ｈ２３、６Ｃ７Ｈ２４、６Ｃ７Ｈ２５、及び６Ｃ７Ｈ３０）に関するこれらの試験の結果は、図８Ａ及び図８Ｂに示してある。ここでは、これらのバリアントを親６Ｃ７Ｈ８抗体、親６Ｃ７Ｈ５ヒト化抗体、及び６Ｃ７キメラ抗体と比較している。
Figure 0007586813000015
これらの抗体は、樹状細胞の表面上のＣＤ３３レベルを低下させる様々な効力を呈した。予想通り、６Ｃ７Ｈ１３、６Ｃ７Ｈ１９、６Ｃ７Ｈ２２、６Ｃ７Ｈ２７、及び６Ｃ７Ｈ３０により例示される、実質的に低減した細胞結合性を示した抗ＣＤ３３抗体は、ＣＤ３３の下方制御において実質的に低減した効力を有していた。更に１０種の抗ＣＤ３３抗体も、細胞表面ＣＤ３３レベル低下効力の低減を示した（例えば、親ヒト化抗体６Ｃ７Ｈ５で観察されたものと比較して、細胞表面ＣＤ３３レベル低下効力の改善率が０．１倍～０．３倍であった）。４種の抗ＣＤ３３抗体（６Ｃ７Ｈ１７、６Ｃ７Ｈ２０、６Ｃ７Ｈ２１、及び６Ｃ７Ｈ２５）は、同様またはわずかに改善した細胞表面ＣＤ３３レベル低下効力を示し、改善率は親ヒト化抗ＣＤ３３抗体６Ｃ７Ｈ５で観察されたものと比較して０．８倍～１．６倍であった。驚くべきことに、同様または改善した効力を持つ抗ＣＤ３３抗体のうちの数種の親和性は、抗体６Ｃ７Ｈ１０、６Ｃ７Ｈ１４、６Ｃ７Ｈ１６、６Ｃ７Ｈ１８、６Ｃ７Ｈ２４、６Ｃ７Ｈ２６、及び６Ｃ７Ｈ２８により例示される、ＣＤ３３を下方制御する効力の低減を示した抗体の親和性と同様であった。したがって、標的に対する抗ＣＤ３３抗体の親和性は、細胞表面上のＣＤ３３を下方制御する抗ＣＤ３３抗体の能力を予測するものではなかった。
抗ＣＤ３３抗体６Ｃ７Ｈ１７、６Ｃ７Ｈ２０、６Ｃ７Ｈ２１、及び６Ｃ７Ｈ２５がＣＤ３３を下方制御する効力は、親ヒト化抗体（６Ｃ７Ｈ５）及び６Ｃ７キメラ抗体で観察されたものと比較して同様かまたはわずかに改善していたが、同様または改善した効力を有する抗ＣＤ３３抗体バリアントは、それほど大きなＣＤ３３レベルの最大低下を示さなかった。
更なる抗体バリアント
結合及び機能的活性が改善した抗体を得るために、ＨＶＲ Ｈ１、ＨＶＲ Ｈ３、ＨＶＲ Ｌ２、ＨＶＲ Ｌ３、重鎖フレームワーク１、重鎖フレームワーク２、重鎖フレームワーク３、軽鎖フレームワーク１、及び軽鎖フレームワーク２における標的変異誘発により、本開示の抗ＣＤ３３抗体の更なる工学操作を行い、２４種の更なる抗ＣＤ３３抗体バリアント（６Ｃ７Ｈ３１～６Ｃ７Ｈ５４）を得た。抗ＣＤ３３抗体バリアント６Ｃ７Ｈ３１～６Ｃ７Ｈ５４の重鎖可変領域ＨＶＲ配列は、以下の表７に示してある。抗体の軽鎖可変領域ＨＶＲ配列は、以下の表８に示してある。抗体の重鎖フレームワーク領域は、以下の表９に示してある。抗体の軽鎖フレームワーク領域は、以下の表１０に示してある。抗体の重鎖可変領域配列は、以下の表１１に示してある。抗体の軽鎖可変領域配列は、以下の表１２に示してある。
更なる抗体バリアント：樹状細胞及びカニクイザルＣＤ３３への結合
抗ＣＤ３３抗体バリアント６Ｃ７Ｈ３１～６Ｃ７Ｈ５４の初代ヒト樹状細胞への結合を、実施例１に記載した方法に従ったフローサイトメトリーにより、１μｇ／ｍＬの抗体濃度で評価した。抗ＣＤ３３抗体バリアントを、親ヒト化抗体（６Ｃ７Ｈ５）及び６Ｃ７キメラ抗体と比較した。これらの試験の結果を図９に示す。
樹状細胞への結合について試験した２４種の抗ＣＤ３３抗体バリアントのうち、１８種の抗ＣＤ３３抗体バリアントは、親ヒト化抗体（６Ｃ７Ｈ５）及び６Ｃ７キメラ抗体で観察されたものと同様の初代ヒト樹状細胞結合性を呈した。６種の抗ＣＤ３３抗体（６Ｃ７Ｈ３１、６Ｃ７Ｈ３２、６Ｃ７Ｈ３３、６Ｃ７Ｈ３４、６Ｃ７Ｈ４２、及び６Ｃ７Ｈ４３）は、これらの細胞に対する結合の若干の低減を示した。
抗ＣＤ３３抗体バリアントがカニクイザルＣＤ３３に結合する能力について、上述の方法に従い、ＥＬＩＳＡアッセイで更に評価した。抗ＣＤ３３抗体バリアントを、親ヒト化抗体（６Ｃ７Ｈ５）及び６Ｃ７キメラ抗体と比較した。結果を以下の表４にまとめる。また、抗ＣＤ３３抗体バリアントのうちの８種に関する結合データを図１０Ａ及び１０Ｂに示す。
Figure 0007586813000016
試験した２６種の抗ＣＤ３３抗体バリアントのうち１９種は、カニクイザルＣＤ３３への結合を示さなかったか、または親ヒト化抗体（６Ｃ７Ｈ５）もしくは６Ｃ７キメラ抗体で観察されたものと比較して実質的に低減した結合を示した。３種の抗ＣＤ３３抗体（６Ｃ７Ｈ３６、６Ｃ７Ｈ３７、及び６Ｃ７Ｈ３８）は、親ヒト化抗体（６Ｃ７Ｈ５）及び６Ｃ７キメラ抗体で観察された場合と同様にカニクイザルＣＤ３３に結合した。４種の抗ＣＤ３３抗体（６Ｃ７Ｈ４７、６Ｃ７Ｈ４８、６Ｃ７Ｈ５２、及び６Ｃ７Ｈ５４）は、実質的に改善したカニクイザルＣＤ３３結合性を示した。１種の抗ＣＤ３３抗体、６Ｃ７Ｈ５４は、驚くべきことに、改善された効力と、カニクイザルＣＤ３３への最も強い最大結合の両方を示した。
更なる抗体バリアント：親和性パラメータ
ヒトＣＤ３３及びカニクイザルＣＤ３３に対する抗ＣＤ３３抗体６Ｃ７Ｈ５４の親和性パラメータを、ＢｉｏＬａｙｅｒ干渉法により、上述の方法に従うＦｏｒｔｅＢｉｏアッセイで測定した。結果を以下の表５にまとめる。
Figure 0007586813000017
抗ＣＤ３３抗体６Ｃ７Ｈ５４は、親ヒト化抗体（６Ｃ７Ｈ５）または６Ｃ７キメラ抗体で観察されたものと比較して予想外に改善されたヒトＣＤ３３親和性を有することが見出された（表２参照）。更に、抗体６Ｃ７Ｈ５４のカニクイザルＣＤ３３に対する結合親和性は、この抗体のヒトＣＤ３３に対する結合親和性の３倍以内であることが見出された。
更なる抗体バリアント：表面ＣＤ３３の下方制御
２４種の抗ＣＤ３３抗体バリアント（６Ｃ７Ｈ３１～６Ｃ７Ｈ５４）が樹状細胞の表面上のＣＤ３３のレベルを低下させる能力について、上記の実施例２に記載した方法に従って更に評価した。抗ＣＤ３３抗体バリアントを、ヒト樹状細胞上のＣＤ３３細胞表面レベルを低下させる能力について、親ヒト化抗体、６Ｃ７Ｈ５、及び６Ｃ７キメラ抗体と比較した。半数有効濃度（ＥＣ５０）を以下の表６にまとめる。また、抗ＣＤ３３バリアントのうちの３種（６Ｃ７Ｈ３８、６Ｃ７Ｈ４７、及び６Ｃ７Ｈ５４）に関する結果は図１１に示してあり、ここでは、これらのバリアントを親６Ｃ７Ｈ５ヒト化抗体及び６Ｃ７キメラ抗体と比較している。
Figure 0007586813000018
抗ＣＤ３３抗体の全てが樹状細胞の表面上のＣＤ３３を低下させ、親ヒト化抗体（６Ｃ７Ｈ５）及び６Ｃ７キメラ抗体で観察されたものの２倍以内の効力を呈した。最も強いカニクイザルＣＤ３３結合性を示した２種の抗ＣＤ３３抗体（６Ｃ７Ｈ４７及び６Ｃ７Ｈ５４）のうち、抗体６Ｃ７Ｈ５４は、ＣＤ３３の下方制御において効力が高く、かつ、これらの細胞上のＣＤ３３の細胞表面レベルを低下させる、または下げることにおいて、親ヒト化抗体（６Ｃ７Ｈ５）と６Ｃ７キメラ抗体のいずれよりも効力が高かった。抗体の全てが同様のＣＤ３３最大低下を呈した（図１１、データは示さない）。上述の工学操作法を使用して生成された２４種の抗ＣＤ３３抗体バリアントのうち、また、４つの工学操作キャンペーンによって生成された合計１０２種の抗ＣＤ３３抗体バリアントのうち、抗ＣＤ３３抗体６Ｃ７Ｈ５４は、強力なＣＤ３３下方制御と細胞表面ＣＤ３３レベルの最大低下の両方を呈した。更に、この抗ＣＤ３３抗体は、ヒトＣＤ３３とカニクイザルＣＤ３３の両方に対して、親ヒト化抗体（６Ｃ７Ｈ５）及び６Ｃ７キメラ抗体で観察されたものと比較して予想外に改善された親和性を示した。
Figure 0007586813000019
Figure 0007586813000020
Figure 0007586813000021
Figure 0007586813000022
Figure 0007586813000023
Figure 0007586813000024
Figure 0007586813000025
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Figure 0007586813000027
Figure 0007586813000028
Figure 0007586813000029
Figure 0007586813000030
実施例４：Ｆｃ領域が抗ＣＤ３３抗体の内在化に与える影響の解析
この実施例の目的は、抗ＣＤ３３抗体がｉｎ ｖｉｔｒｏ及びｉｎ ｖｉｖｏで初代骨髄細胞上のＣＤ３３の細胞表面レベルを低下させる能力に対するＦｃの影響を評価することであった。
抗体のＦｃ領域は、細胞の表面上に発現したＦｃγ受容体と相互作用することができ、ＣＤ３３を内因的に発現する骨髄及び他の免疫細胞は、複数のＦｃγ受容体も発現する。したがって、様々なヒトＩｇＧアイソタイプの抗体のＦｃと細胞表面Ｆｃγ受容体との間の相互作用及び抗体のクラスター化能力が、受容体を内在化する抗体の能力に及ぼす影響について試験した。
６Ｃ７Ｈ８、６Ｃ７Ｈ１０、または６Ｃ７Ｈ５４の可変領域を含む抗ＣＤ３３抗体、及び様々なヒトＩｇＧバリアントを生成した。試験したＦｃは、ＩｇＧ１（全てのＦｃγ受容体に結合する）；ＩｇＧ１ Ｐ３３１Ｓ（Ｐ３３１Ｓ変異を含み、減少したＣ１ｑ結合性を示すが、全てのＦｃγ受容体に結合する）；ＩｇＧ１ ＩｇＧ１ ＳＥＬＦ（Ｓ２６７Ｅ及びＬ３２８Ｆ変異を含み、ＣＤ３２Ｂ及びＣＤ３２ＡのＲ１３１バリアントへの向上した結合を呈する）；ＩｇＧ２（ＣＤ３２Ａにしか実質的結合を示さない）；及びＩｇＧ１ ＬＡＬＡＰＳ（Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、及びＰ３３１Ｓ変異を含み、Ｆｃγ受容体のいずれに対しても結合をほとんどまたは全く呈さない）を含んだ。抗体が初代ヒト樹状細胞上の細胞表面ＣＤ３３のレベルを低下させる能力について、実施例２に記載した方法に従って評価した。データを図１２Ａ、１２Ｂ、及び１２Ｃに示す。表１３は、半数有効濃度（ＥＣ５０）及び抗体による最大ＣＤ３３下方制御をまとめている。
Figure 0007586813000031
異なるＦｃバリアントを使用して構築された抗ＣＤ３３抗体は、樹状細胞の表面上のＣＤ３３のレベルを低下させる様々な能力を呈した。ＩｇＧ１ ＳＥＬＦの抗体６Ｃ７Ｈ１０は、ＣＤ３３の下方制御において抗体６Ｃ７Ｈ１０ ＩｇＧ１抗体よりも２５．８倍強力であったため、ＩｇＧ１ ＳＥＬＦアイソタイプが最も強い効力を表した。これら２つの抗体は、同様のＣＤ３３レベル最大低下を示した。驚くべきことに、抗体６Ｃ７Ｈ８ ＩｇＧ１ ＬＡＬＡＰＳ及び抗体６Ｃ７Ｈ１０ ＩｇＧ１ ＬＡＬＡＰＳ抗体は、ＣＤ３３の下方制御において、それらの同族野生型ＩｇＧ１抗体よりも実質的に効果が低く、両方のＩｇＧ１ ＬＡＬＡＰＳ抗体によるＣＤ３３レベルの低下は４０％未満であった。抗体６Ｃ７Ｈ１０ ＩｇＧ２及び抗体６Ｃ７Ｈ５４ ＩｇＧ２抗体は、効力において、それらの野生型ＩｇＧ１対応物と同様であった。抗体６Ｃ７Ｈ１０ ＩｇＧ２抗体によるＣＤ３３の最大低下は抗体６Ｃ７Ｈ１０ ＩｇＧ１によるものと同様であったが、抗体６Ｃ７Ｈ５４ ＩｇＧ２抗体は、抗体６Ｃ７Ｈ５４ ＩｇＧ１よりも大きなＣＤ３３最大低下を示した。対照的に、抗体６Ｃ７Ｈ５４ ＩｇＧ１ ＰＳは、ＣＤ３３の下方制御において、抗体６Ｃ７Ｈ５４ ＩｇＧ１で観察されたものと比較してわずかに改善された効力を示したが、これら２つの抗体は、同様のＣＤ３３最大低下を示した。これらのデータは、Ｆｃ領域が抗ＣＤ３３抗体による効力と受容体最大低下の両方に強く影響したことを示し、受容体下方制御が抗体と１つ以上のＦｃγ受容体との相互作用によって向上することを示唆している。
非公式の配列表
ＣＤ３３配列（配列番号１～２）
ヒトＣＤ３３のアミノ酸配列（配列番号１）：
ＭＰＬＬＬＬＬＰＬＬＷＡＧＡＬＡＭＤＰＮＦＷＬＱＶＱＥＳＶＴＶＱＥＧＬＣＶＬＶＰＣＴＦＦＨＰＩＰＹＹＤＫＮＳＰＶＨＧＹＷＦＲＥＧＡＩＩＳＲＤＳＰＶＡＴＮＫＬＤＱＥＶＱＥＥＴＱＧＲＦＲＬＬＧＤＰＳＲＮＮＣＳＬＳＩＶＤＡＲＲＲＤＮＧＳＹＦＦＲＭＥＲＧＳＴＫＹＳＹＫＳＰＱＬＳＶＨＶＴＤＬＴＨＲＰＫＩＬＩＰＧＴＬＥＰＧＨＳＫＮＬＴＣＳＶＳＷＡＣＥＱＧＴＰＰＩＦＳＷＬＳＡＡＰＴＳＬＧＰＲＴＴＨＳＳＶＬＩＩＴＰＲＰＱＤＨＧＴＮＬＴＣＱＶＫＦＡＧＡＧＶＴＴＥＲＴＩＱＬＮＶＴＹＶＰＱＮＰＴＴＧＩＦＰＧＤＧＳＧＫＱＥＴＲＡＧＶＶＨＧＡＩＧＧＡＧＶＴＡＬＬＡＬＣＬＣＬＩＦＦＩＶＫＴＨＲＲＫＡＡＲＴＡＶＧＲＮＤＴＨＰＴＴＧＳＡＳＰＫＨＱＫＫＳＫＬＨＧＰＴＥＴＳＳＣＳＧＡＡＰＴＶＥＭＤＥＥＬＨＹＡＳＬＮＦＨＧＭＮＰＳＫＤＴＳＴＥＹＳＥＶＲＴＱ
カニクイザルＣＤ３３のアミノ酸配列（配列番号２）：
ＭＤＧＥＨＬＫＧＲＮＱＧＡＱＥＴＳＡＳＤＭＰＬＬＬＬＰＬＬＷＡＧＡＬＡＭＤＰＲＶＲＬＥＶＱＥＳＶＴＶＱＥＧＬＣＶＬＶＰＣＴＦＦＨＰＶＰＹＨＴＲＮＳＰＶＨＧＹＷＦＲＥＧＡＩＶＳＬＤＳＰＶＡＴＮＫＬＤＱＥＶＱＥＥＴＱＧＲＦＲＬＬＧＤＰＳＲＮＮＣＳＬＳＩＶＤＡＲＲＲＤＮＧＳＹＦＦＲＭＥＫＧＳＴＫＹＳＹＫＳＴＱＬＳＶＨＶＴＤＬＴＨＲＰＱＩＬＩＰＧＡＬＤＰＤＨＳＫＮＬＴＣＳＶＰＷＡＣＥＱＧＴＰＰＩＦＳＷＭＳＡＡＰＴＳＬＧＬＲＴＴＨＳＳＶＬＩＩＴＰＲＰＱＤＨＧＴＮＬＴＣＱＶＫＦＰＧＡＧＶＴＴＥＲＴＩＱＬＮＶＳＹＡＳＱＮＰＲＴＤＩＦＬＧＤＧＳＧＫＱＧＶＶＱＧＡＩＧＧＡＧＶＴＶＬＬＡＬＣＬＣＬＩＦＦＴＶＫＴＨＲＲＫＡＡＲＴＡＶＧＲＩＤＴＨＰＡＴＧＰＴＳＳＫＨＱＫＫＳＫＬＨＧＡＴＥＴＳＧＣＳＧＴＴＬＴＶＥＭＤＥＥＬＨＹＡＳＬＮＦＨＧＭＮＰＳＥＤＴＳＴＥＹＳＥＶＲＴＱ
参照抗ＣＤ３３抗体配列（配列番号３～４）
マウス６Ｃ７抗体の重鎖可変領域（配列番号３）
ＥＶＫＬＥＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＭＫＬＳＣＶＧＳＧＦＴＦＳＮＹＣＭＮＷＶＲＱＳＰＥＫＧＬＥＷＶＡＥＩＲＬＫＳＮＮＹＶＴＮＹＶＥＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＤＳＫＳＲＶＹＬＱＭＮＮＬＲＧＥＤＴＧＦＹＹＣＴＲＤＧＹＹＶＰＦＡＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＡ
マウス６Ｃ７抗体の軽鎖可変領域（配列番号４）
ＱＬＶＬＴＱＳＳＳＡＳＦＳＬＧＡＳＡＫＬＴＣＴＬＳＳＱＨＳＴＹＴＩＥＷＹＱＱＱＰＬＫＰＰＫＹＶＭＥＬＫＫＤＧＳＨＳＴＧＤＧＩＰＤＲＦＳＧＳＳＳＧＡＤＲＹＬＳＩＳＮＩＱＰＥＤＥＡＩＹＩＣＧＶＧＤＴＩＫＥＱＦＶＹＶＦＧＧＧＴＫＶＴＶＬ
Figure 0007586813000032
Figure 0007586813000033
Figure 0007586813000034
Figure 0007586813000035
Figure 0007586813000036
Figure 0007586813000037
Figure 0007586813000038
Figure 0007586813000039
Figure 0007586813000040
Figure 0007586813000041
Figure 0007586813000042
Figure 0007586813000043
その他の配列
モチーフＤ／Ｅｘ０－２ＹｘｘＬ／ＩＸ６－８ＹｘｘＬ／Ｉ（配列番号１０４）
ＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰ ＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥ ＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫ ＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳ ＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶ ＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳ ＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴ ＶＰＳＳＮＦＧＴＱＴ ＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳ ＮＴＫＶＤＫＴＶＥＲ ＫＣＣＶＥＣＰＰＣＰ（配列番号１０５）
Figure 0007586813000044
Figure 0007586813000045
Figure 0007586813000046
完全長抗体配列（６Ｃ７Ｈ５４可変領域；ＩｇＧ２）
末端リジンありの重鎖（配列番号１２０）
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＧＳＧＦＴＦＳＮＹＥＭＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＥＩＲＬＫＳＮＮＹＶＴＮＹＡＡＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＤＳＫＮＳＶＹＬＱＭＮＳＬＫＴＥＤＴＧＶＹＹＣＴＲＡＧＹＹＶＰＦＡＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＮＦＧＴＱＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＴＶＥＲＫＣＣＶＥＣＰＰＣＰＡＰＰＶＡＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＦＲＶＶＳＶＬＴＶＶＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＴＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＭＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ
末端リジンなしの重鎖（配列番号１２１）
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＧＳＧＦＴＦＳＮＹＥＭＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＥＩＲＬＫＳＮＮＹＶＴＮＹＡＡＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＤＳＫＮＳＶＹＬＱＭＮＳＬＫＴＥＤＴＧＶＹＹＣＴＲＡＧＹＹＶＰＦＡＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＮＦＧＴＱＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＴＶＥＲＫＣＣＶＥＣＰＰＣＰＡＰＰＶＡＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＦＲＶＶＳＶＬＴＶＶＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＴＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＭＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ
軽鎖（配列番号１２２）
ＱＬＭＬＴＱＳＰＳＡＳＡＳＬＧＡＳＶＫＬＴＣＴＬＳＳＱＨＳＴＹＴＩＥＷＹＱＱＱＰＧＫＧＰＲＹＬＭＥＬＫＫＥＧＳＨＳＴＧＤＧＩＰＤＲＦＳＧＳＳＳＧＡＥＲＹＬＴＩＳＳＬＱＳＥＤＥＡＤＹＹＣＧＶＧＨＴＩＫＥＱＦＶＹＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬＧＱＰＫＡＡＰＳＶＴＬＦＰＰＳＳＥＥＬＱＡＮＫＡＴＬＶＣＬＩＳＤＦＹＰＧＡＶＴＶＡＷＫＡＤＳＳＰＶＫＡＧＶＥＴＴＴＰＳＫＱＳＮＮＫＹＡＡＳＳＹＬＳＬＴＰＥＱＷＫＳＨＲＳＹＳＣＱＶＴＨＥＧＳＴＶＥＫＴＶＡＰＴＥＣＳ

Claims (18)

  1. ＣＤ３３に結合する単離された抗体であって、前記抗体は、ＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域並びにＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域を含み、
    ＨＶＲ－Ｈ１が配列番号８のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ２が配列番号３３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ３が配列番号３９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ１が配列番号４７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ２が配列番号５３のアミノ酸配列を含み、及びＨＶＲ－Ｌ３が配列番号５８のアミノ酸配列を含む；
    ＨＶＲ－Ｈ１が配列番号９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ２が配列番号３３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ３が配列番号３９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ１が配列番号４７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ２が配列番号５４のアミノ酸配列を含み、及びＨＶＲ－Ｌ３が配列番号５８のアミノ酸配列を含む；
    ＨＶＲ－Ｈ１が配列番号９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ２が配列番号３３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ３が配列番号３９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ１が配列番号４７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ２が配列番号５３のアミノ酸配列を含み、及びＨＶＲ－Ｌ３が配列番号５８のアミノ酸配列を含む；
    ＨＶＲ－Ｈ１が配列番号９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ２が配列番号３３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ３が配列番号３９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ１が配列番号４７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ２が配列番号５５のアミノ酸配列を含み、及びＨＶＲ－Ｌ３が配列番号５８のアミノ酸配列を含む；
    ＨＶＲ－Ｈ１が配列番号１０のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ２が配列番号３３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ３が配列番号３９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ１が配列番号４７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ２が配列番号５３のアミノ酸配列を含み、及びＨＶＲ－Ｌ３が配列番号５８のアミノ酸配列を含む；
    ＨＶＲ－Ｈ１が配列番号１１のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ２が配列番号３３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ３が配列番号３９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ１が配列番号４７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ２が配列番号５３のアミノ酸配列を含み、及びＨＶＲ－Ｌ３が配列番号５８のアミノ酸配列を含む；
    ＨＶＲ－Ｈ１が配列番号１２のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ２が配列番号３３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ３が配列番号３９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ１が配列番号４７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ２が配列番号５３のアミノ酸配列を含み、及びＨＶＲ－Ｌ３が配列番号５８のアミノ酸配列を含む；
    ＨＶＲ－Ｈ１が配列番号１３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ２が配列番号３３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ３が配列番号３９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ１が配列番号４７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ２が配列番号５３のアミノ酸配列を含み、及びＨＶＲ－Ｌ３が配列番号５８のアミノ酸配列を含む；
    ＨＶＲ－Ｈ１が配列番号１４のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ２が配列番号３３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ３が配列番号３９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ１が配列番号４７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ２が配列番号５３のアミノ酸配列を含み、及びＨＶＲ－Ｌ３が配列番号５８のアミノ酸配列を含む；
    ＨＶＲ－Ｈ１が配列番号１５のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ２が配列番号３３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ３が配列番号３９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ１が配列番号４７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ２が配列番号５３のアミノ酸配列を含み、及びＨＶＲ－Ｌ３が配列番号５８のアミノ酸配列を含む；
    ＨＶＲ－Ｈ１が配列番号１６のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ２が配列番号３３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ３が配列番号３９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ１が配列番号４７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ２が配列番号５３のアミノ酸配列を含み、及びＨＶＲ－Ｌ３が配列番号５８のアミノ酸配列を含む；
    ＨＶＲ－Ｈ１が配列番号１７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ２が配列番号３３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ３が配列番号３９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ１が配列番号４７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ２が配列番号５３のアミノ酸配列を含み、及びＨＶＲ－Ｌ３が配列番号５８のアミノ酸配列を含む；
    ＨＶＲ－Ｈ１が配列番号１８のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ２が配列番号３３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ３が配列番号３９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ１が配列番号４７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ２が配列番号５３のアミノ酸配列を含み、及びＨＶＲ－Ｌ３が配列番号５８のアミノ酸配列を含む；
    ＨＶＲ－Ｈ１が配列番号１９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ２が配列番号３３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ３が配列番号３９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ１が配列番号４７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ２が配列番号５３のアミノ酸配列を含み、及びＨＶＲ－Ｌ３が配列番号５８のアミノ酸配列を含む；
    ＨＶＲ－Ｈ１が配列番号２０のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ２が配列番号３３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ３が配列番号３９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ１が配列番号４７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ２が配列番号５３のアミノ酸配列を含み、及びＨＶＲ－Ｌ３が配列番号５８のアミノ酸配列を含む；
    ＨＶＲ－Ｈ１が配列番号２１のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ２が配列番号３３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ３が配列番号３９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ１が配列番号４７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ２が配列番号５３のアミノ酸配列を含み、及びＨＶＲ－Ｌ３が配列番号５８のアミノ酸配列を含む；
    ＨＶＲ－Ｈ１が配列番号２２のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ２が配列番号３３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ３が配列番号３９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ１が配列番号４７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ２が配列番号５３のアミノ酸配列を含み、及びＨＶＲ－Ｌ３が配列番号５８のアミノ酸配列を含む；
    ＨＶＲ－Ｈ１が配列番号２３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ２が配列番号３３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ３が配列番号３９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ１が配列番号４７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ２が配列番号５３のアミノ酸配列を含み、及びＨＶＲ－Ｌ３が配列番号５８のアミノ酸配列を含む；
    ＨＶＲ－Ｈ１が配列番号２４のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ２が配列番号３３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ３が配列番号３９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ１が配列番号４７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ２が配列番号５３のアミノ酸配列を含み、及びＨＶＲ－Ｌ３が配列番号５８のアミノ酸配列を含む；
    ＨＶＲ－Ｈ１が配列番号２５のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ２が配列番号３３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ３が配列番号３９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ１が配列番号４７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ２が配列番号５３のアミノ酸配列を含み、及びＨＶＲ－Ｌ３が配列番号５８のアミノ酸配列を含む；
    ＨＶＲ－Ｈ１が配列番号２６のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ２が配列番号３３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ３が配列番号３９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ１が配列番号４７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ２が配列番号５３のアミノ酸配列を含み、及びＨＶＲ－Ｌ３が配列番号５８のアミノ酸配列を含む；
    ＨＶＲ－Ｈ１が配列番号２７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ２が配列番号３３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ３が配列番号３９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ１が配列番号４７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ２が配列番号５３のアミノ酸配列を含み、及びＨＶＲ－Ｌ３が配列番号５８のアミノ酸配列を含む；
    ＨＶＲ－Ｈ１が配列番号２８のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ２が配列番号３３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ３が配列番号３９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ１が配列番号４７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ２が配列番号５３のアミノ酸配列を含み、及びＨＶＲ－Ｌ３が配列番号５８のアミノ酸配列を含む；
    ＨＶＲ－Ｈ１が配列番号２９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ２が配列番号３３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ３が配列番号３９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ１が配列番号４７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ２が配列番号５３のアミノ酸配列を含み、及びＨＶＲ－Ｌ３が配列番号５９のアミノ酸配列を含む；
    ＨＶＲ－Ｈ１が配列番号２９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ２が配列番号３３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ３が配列番号３９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ１が配列番号４７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ２が配列番号５３のアミノ酸配列を含み、及びＨＶＲ－Ｌ３が配列番号６０のアミノ酸配列を含む；
    ＨＶＲ－Ｈ１が配列番号２９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ２が配列番号３３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ３が配列番号３９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ１が配列番号４７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ２が配列番号５３のアミノ酸配列を含み、及びＨＶＲ－Ｌ３が配列番号６１のアミノ酸配列を含む；
    ＨＶＲ－Ｈ１が配列番号２９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ２が配列番号３３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ３が配列番号３９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ１が配列番号４７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ２が配列番号５３のアミノ酸配列を含み、及びＨＶＲ－Ｌ３が配列番号６２のアミノ酸配列を含む；
    ＨＶＲ－Ｈ１が配列番号３０のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ２が配列番号３３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ３が配列番号４０のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ１が配列番号４７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ２が配列番号５３のアミノ酸配列を含み、及びＨＶＲ－Ｌ３が配列番号５９のアミノ酸配列を含む；
    ＨＶＲ－Ｈ１が配列番号３０のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ２が配列番号３３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ３が配列番号４０のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ１が配列番号４７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ２が配列番号５３のアミノ酸配列を含み、及びＨＶＲ－Ｌ３が配列番号６０のアミノ酸配列を含む；
    ＨＶＲ－Ｈ１が配列番号３０のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ２が配列番号３３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ３が配列番号４０のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ１が配列番号４７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ２が配列番号５３のアミノ酸配列を含み、及びＨＶＲ－Ｌ３が配列番号６１のアミノ酸配列を含む；
    ＨＶＲ－Ｈ１が配列番号３０のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ２が配列番号３３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ３が配列番号４０のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ１が配列番号４７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ２が配列番号５３のアミノ酸配列を含み、及びＨＶＲ－Ｌ３が配列番号６２のアミノ酸配列を含む；
    ＨＶＲ－Ｈ１が配列番号３０のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ２が配列番号３３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ３が配列番号３９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ１が配列番号４７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ２が配列番号５３のアミノ酸配列を含み、及びＨＶＲ－Ｌ３が配列番号６０のアミノ酸配列を含む；
    ＨＶＲ－Ｈ１が配列番号３０のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ２が配列番号３３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ３が配列番号３９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ１が配列番号４７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ２が配列番号５３のアミノ酸配列を含み、及びＨＶＲ－Ｌ３が配列番号６２のアミノ酸配列を含む；
    ＨＶＲ－Ｈ１が配列番号２３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ２が配列番号３３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ３が配列番号３９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ１が配列番号４７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ２が配列番号５３のアミノ酸配列を含み、及びＨＶＲ－Ｌ３が配列番号６０のアミノ酸配列を含む；
    ＨＶＲ－Ｈ１が配列番号２３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ２が配列番号３３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ３が配列番号３９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ１が配列番号４７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ２が配列番号５３のアミノ酸配列を含み、及びＨＶＲ－Ｌ３が配列番号６２のアミノ酸配列を含む；
    ＨＶＲ－Ｈ１が配列番号３０のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ２が配列番号３３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ３が配列番号３９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ１が配列番号４７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ２が配列番号５３のアミノ酸配列を含み、及びＨＶＲ－Ｌ３が配列番号５９のアミノ酸配列を含む；
    ＨＶＲ－Ｈ１が配列番号３０のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ２が配列番号３３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ３が配列番号３９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ１が配列番号４７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ２が配列番号５３のアミノ酸配列を含み、及びＨＶＲ－Ｌ３が配列番号６１のアミノ酸配列を含む；
    ＨＶＲ－Ｈ１が配列番号２３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ２が配列番号３３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ３が配列番号３９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ１が配列番号４７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ２が配列番号５３のアミノ酸配列を含み、及びＨＶＲ－Ｌ３が配列番号５９のアミノ酸配列を含む；または
    ＨＶＲ－Ｈ１が配列番号２３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ２が配列番号３３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ３が配列番号３９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ１が配列番号４７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ２が配列番号５３のアミノ酸配列を含み、及びＨＶＲ－Ｌ３が配列番号６１のアミノ酸配列を含む、抗体。
  2. 前記抗体が、
    配列番号６８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号９７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む；
    配列番号６９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号９８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む；
    配列番号６９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号９７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む；
    配列番号６９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号９９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む；
    配列番号７０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号９７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む；
    配列番号７１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号９７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む；
    配列番号７２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号９７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む；
    配列番号７３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号９７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む；
    配列番号７４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号９７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む；
    配列番号７５のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号９７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む；
    配列番号７６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号９７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む；
    配列番号７７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号９７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む；
    配列番号７８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号９７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む；
    配列番号７９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号９７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む；
    配列番号８０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号９７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む；
    配列番号８１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号９７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む；
    配列番号８２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号９７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む；
    配列番号８３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号９７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む；
    配列番号８４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号９７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む；
    配列番号８５のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号９７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む；
    配列番号８６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号９７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む；
    配列番号８７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号９７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む；
    配列番号８８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号９７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む；
    配列番号８９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１００のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む；
    配列番号８９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１０１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む；
    配列番号８９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１０２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む；
    配列番号８９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１０３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む；
    配列番号９０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１００のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む；
    配列番号９０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１０１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む；
    配列番号９０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１０２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む；
    配列番号９０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１０３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む；
    配列番号９１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１００のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む；
    配列番号９１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１０１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む；
    配列番号９１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１０２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む；
    配列番号９１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１０３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む；
    配列番号９２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１０１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む；
    配列番号９２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１０３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む；
    配列番号９３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１０１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む；
    配列番号９３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１０３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む；
    配列番号８３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１０１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む；
    配列番号８３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１０３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む；
    配列番号９２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１００のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む；
    配列番号９２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１０２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む；
    配列番号９３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１００のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む；
    配列番号９３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１０２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む；
    配列番号８３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１００のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む；
    配列番号８３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１０２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む；
    配列番号１２０のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号１２２のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む；または
    配列番号１２１のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号１２２のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む
    請求項１に記載の抗体。
  3. 重鎖可変領域が、配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号３９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含み、且つ軽鎖可変領域が、配列番号４７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号５３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号６１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む、請求項１に記載の抗体。
  4. 前記抗体が、配列番号８３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１０２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項２に記載の抗体。
  5. 前記抗体が：
    （ａ）配列番号１２０のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号１２２のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む；または
    （ｂ）配列番号１２１のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号１２２のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む
    請求項２または４に記載の抗体。
  6. （ｉ）前記抗体は、モノクローナル抗体である；及び／または
    （ｉｉ）前記抗体は、ＩｇＧクラス、ＩｇＭクラス、またはＩｇＡクラスのものである、請求項１～５のいずれか１項に記載の抗体。
  7. 前記抗体は、ＩｇＧクラスのものであり、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４アイソタイプを有する、請求項６に記載の抗体。
  8. （ｉ）前記抗体は、Ｆｃ領域においてＣ１２７Ｓ、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ａ、Ｌ２３５Ｅ、Ｓ２６７Ｅ、Ｋ３２２Ａ、Ｌ３２８Ｆ、Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ、Ｅ３４５Ｒ、Ｅ４３０Ｇ、Ｓ４４０Ｙ、及びこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される残基位置に１つ以上のアミノ酸置換を含み、前記残基位置のナンバリングは、ＥＵナンバリングに従う；
    （ｉｉ）前記抗体は、ＩｇＧ４アイソタイプを有し、残基位置２２８にＳ２２８Ｐアミノ酸置換、残基位置２３４にＬ２３４Ａアミノ酸置換、及び残基位置２３５にＬ２３５Ａアミノ酸置換を含み、前記残基位置のナンバリングは、ＥＵナンバリングに従う；または
    （ｉｉｉ）：
    （ａ）Ｆｃ領域は、位置Ｅ４３０Ｇにアミノ酸置換を含み、前記残基位置のナンバリングは、ＥＵナンバリングに従うか、
    （ｂ）Ｆｃ領域は、位置Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、及びＰ３３１Ｓにアミノ酸置換を含み、前記残基位置のナンバリングは、ＥＵナンバリングに従うか、
    （ｃ）Ｆｃ領域は、位置Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｐ３３１Ｓ、及びＥ４３０Ｇにアミノ酸置換を含み、前記残基位置のナンバリングは、ＥＵナンバリングに従うか、
    （ｄ）Ｆｃ領域は、位置Ｋ３２２Ａ及びＥ４３０Ｇにアミノ酸置換を含み、前記残基位置のナンバリングは、ＥＵナンバリングに従うか、
    （ｅ）Ｆｃ領域は、位置Ｐ３３１Ｓ及びＥ４３０Ｇにアミノ酸置換を含み、前記残基位置のナンバリングは、ＥＵナンバリングに従うか、
    （ｆ）Ｆｃ領域は、位置Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ、及びＥ４３０Ｇにアミノ酸置換を含み、前記残基位置のナンバリングは、ＥＵナンバリングに従うか、
    （ｇ）Ｆｃ領域は、位置Ｋ３２２Ａ、Ａ３３０Ｓ、及びＰ３３１Ｓにアミノ酸置換を含み、前記残基位置のナンバリングは、ＥＵナンバリングに従うか、
    （ｈ）Ｆｃ領域は、位置Ｋ３２２Ａ、Ｐ３３１Ｓ、及びＥ４３０Ｇにアミノ酸置換を含み、前記残基位置のナンバリングは、ＥＵナンバリングに従うか、
    （ｉ）Ｆｃ領域は、位置Ｅ４３０Ｇにアミノ酸置換を含み、前記残基位置のナンバリングは、ＥＵナンバリングに従うか、
    （ｊ）Ｆｃ領域は、位置Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ、及びＥ４３０Ｇにアミノ酸置換を含み、前記残基位置のナンバリングは、ＥＵナンバリングに従うか、
    （ｋ）Ｆｃ領域は、位置Ｓ２６７Ｅ及びＬ３２８Ｆにアミノ酸置換を含み、前記残基位置のナンバリングは、ＥＵナンバリングに従うか、
    （ｌ）Ｆｃ領域は、位置Ｃ１２７Ｓにアミノ酸置換を含み、前記残基位置のナンバリングは、ＥＵナンバリングに従うか、
    （ｍ）Ｆｃ領域は、位置Ｅ３４５Ｒ、Ｅ４３０Ｇ、及びＳ４４０Ｙにアミノ酸置換を含み、前記残基位置のナンバリングは、ＥＵナンバリングに従うか、
    （ｎ）Ｆｃ領域は、位置Ｐ３３１Ｓにアミノ酸置換を含み、前記残基位置のナンバリングは、ＥＵナンバリングに従うか、または
    （ｏ）Ｆｃ領域は、位置Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、及びＰ３３１Ｓにアミノ酸置換を含み、前記残基位置のナンバリングは、ＥＵナンバリングに従う、
    請求項１～７のいずれか１項に記載の抗体。
  9. （ｉ）前記抗体は、ヒトＣＤ３３またはカニクイザルＣＤ３３タンパク質上のアミノ酸残基を含むエピトープに結合する抗体断片である；
    （ｉｉ）前記抗体は、ヒトＣＤ３３、ヒトＣＤ３３の天然に存在するバリアント、及びヒトＣＤ３３の疾患バリアントからなる群から選択される１つ以上のヒトタンパク質に結合する抗体断片である、
    請求項１～８のいずれか１項に記載の抗体。
  10. 前記抗体断片は、ヒトＣＤ３３、ヒトＣＤ３３の天然に存在するバリアント、及びヒトＣＤ３３の疾患バリアントからなる群から選択される１つ以上のヒトタンパク質に結合する第２の抗体断片に架橋されている、及び／または前記断片は、Ｆａｂ、Ｆａｂ′、Ｆａｂ′－ＳＨ、Ｆ（ａｂ′）２、Ｆｖ、またはｓｃＦｖ断片である、
    請求項９に記載の抗体。
  11. （ｉ）前記抗体は、配列番号３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗ＣＤ３３抗体よりも少なくとも１．８倍低いヒトＣＤ３３についての解離定数（ＫＤ）を有し、前記ＫＤは、ＢｉｏＬａｙｅｒ干渉法によって決定される；
    （ｉｉ）前記抗体は、２００ｐＭまたは２００ｐＭ未満のヒトＣＤ３３についての解離定数（ＫＤ）を有し、前記ＫＤは、ＢｉｏＬａｙｅｒ干渉法によって決定される；
    （ｉｉｉ）前記抗体は、フローサイトメトリーによって測定して４０ｐＭ未満の半数有効濃度（ＥＣ５０）で、ｉｎ ｖｉｔｒｏでＣＤ３３の細胞表面レベルを低下させる；及び／または
    （ｉｖ）前記抗体は、配列番号１１８のアミノ酸配列を含むＦｃ領域を含む、
    請求項１～１０のいずれか１項に記載の抗体。
  12. 請求項１～１１のいずれか１項に記載の抗体の軽鎖及び重鎖をコードする核酸配列を含む、１つ以上の単離された核酸。
  13. 請求項１２に記載の１つ以上の核酸を含む、１つ以上のベクター。
  14. 請求項１３に記載の１つ以上のベクターを含む、単離された宿主細胞。
  15. ＣＤ３３に結合する抗体を生成する方法であって、前記抗体が生成されるように請求項１４に記載の細胞を培養することを含む、方法。
  16. 前記細胞によって生成された前記抗体を回収することを更に含む、請求項１５に記載の方法。
  17. 請求項１～１１のいずれか１項に記載の抗体並びに薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
  18. 認知症、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、血管性認知症、混合型認知症、タウパチー病、感染症、及びがんからなる群から選択される疾患、障害、または傷害を予防し、そのリスクを低下させ、または治療する方法であって、それを必要とする個体に、治療有効量の抗体を投与することを含む方法において使用するための、請求項１～１１のいずれか１項に記載の抗体。
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