JP7507161B2 - 治療薬としてのcGAS活性の阻害剤 - Google Patents
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Description
本出願は、2019年1月4日に出願した、米国仮特許出願第62/788,624号の優先権の利益を主張するものであり、同出願の全内容を参照により本明細書で援用する。
本開示は、化合物、それらを含む医薬組成物、及び、I型インターフェロン(IFN)応答の不適切な活性化を治療または予防するための当該化合物及び組成物を、それらを必要とする対象において、使用する方法に関する。
nは、整数0、1、2、3、または、4である;
L1とL2は、それぞれ、独立して、結合、-C(O)-、-O-、-N(R6)-、-S-、-S(O)1-2-、または、-OHで任意に置換したC1-C3アルキルである;
R1は、水素、ハロゲン、-CN、1つ以上のR1Aで任意に置換したC1-C8アルキル、1つ以上のR1Aで任意に置換したC2-C8アルケニル、1つ以上のR1Aで任意に置換したC2-C8アルキニル、1つ以上R1Bで任意に置換したアリール、1つ以上のR1Bで任意に置換したヘテロアリール、1つ以上のR1Aで任意に置換したヘテロシクロアルキル、または、1つ以上のR1Aで任意に置換したC4-C8シクロアルキルから選択する;
R2は、1つ以上のR1Aで任意に置換した-C1-C3アルキル-R4、1つ以上のR4で任意に置換したアリール、1つ以上のR4で任意に置換したヘテロアリール、1つ以上のR4で任意に置換したC4-C8シクロアルキル、または、1つ以上のR5で任意に置換したヘテロシクロアルキルから選択する、
R4は、-C(O)R1C、-C(O)OR1C、-C(O)NR1CR1D、または、-S(O)0-2-R1Cである;
R5は、水素、1つ以上のR1Aで任意に置換したC1-C8アルキル、1つ以上のR1Aで任意に置換したC2-C8アルケニル、1つ以上のR1Aで任意に置換したC2-C8アルキニル、1つ以上のR1Bで任意に置換したアリール、1つ以上のR1Bで任意に置換したヘテロアリール、1つ以上のR1Aで任意に置換したヘテロシクロアルキル、1つ以上のR1Aで任意に置換したC4-C8シクロアルキル、-OR1C、-NR1CR1D、-SR1C、-C(O)R1C、-C(O)OR1C、-C(O)NR1CR1D、-C(O)NR1CR1D、-S(O)1-2-R1C、または、-C(O)NR1D-S(O)1-2-R1CR1Dである;
または、2つのR5は、それらが結合する原子と共に互いに結合して、1つ以上のR1Aで任意に置換したヘテロシクロアルキル、または、1つ以上のR1Aで任意に置換したC4-C8シクロアルキルを形成する;及び
R3は、独立して、ハロゲン、-NO2、-CN、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、-OH、C1-C6アルコキシ、及び、C1-C6ハロアルコキシから選択する、
それぞれのR6は、独立して、水素、または、C1-C3アルキルである;
それぞれのR1Aは、独立して、オキソ、ハロゲン、-NO2、-CN、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、-N3、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、-OH、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシ、-C(O)R1C、-C(O)OR1C、及び、-C(O)NR1CR1Dからなる群から選択する;
それぞれのR1Bは、独立して、ハロゲン、-NO2、-CN、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、-N3、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、-OH、C1-C6アルコキシ、及び、C1-C6ハロアルコキシからなる群から選択する;
それぞれのR1Cは、独立して、水素、1つ以上のR1Aで任意に置換したC1-C6アルキル、1つ以上のR1Bで任意に置換したアリール(C0-C4アルキル)、1つ以上のR1Aで任意に置換したヘテロアリール(C0-C4アルキル)、1つ以上のR1Bで任意に置換したヘテロシクリル(C0-C4アルキル)、及び1つ以上のR1Aで任意に置換したシクリル(C0-C4アルキル)からなる群から選択する;及び
それぞれのR1Dは、独立して、水素、または、C1-C6アルキルである。
任意に、医薬として許容可能なその塩、N-オキシド、及び/または、溶媒和物、または、水和物の形態である当該化合物を提供しており、式中、n、L1、L2、R1、R2、及び、R3は上記した通りである。
本発明者らは、特定の実施形態では、本明細書に記載した化合物が、cGASを阻害できることを突き止めた。したがって、本開示のある態様は、それを必要とする対象でのI型インターフェロン(IFN)応答の不適切な活性化を治療または予防する方法を提供しており、当該方法は、当該対象に対して、本明細書に記載した1つ以上の化合物(例えば、式(I)の化合物、または、実施例3で提供した化合物)の有効量、または、本明細書に記載した本開示の医薬組成物の有効量を投与することを含む。本明細書に別途記載した方法の特定の実施形態では、I型IFNの不適切な活性化は、自己免疫障害を含む。特定のそのような実施形態では、自己免疫障害は、エカルディ・グティエール症候群、脳白質ジストロフィーを伴う網膜血管障害、エリテマトーデス、強皮症、または、シェーグレン症候群である。
別の態様では、本開示は、式(I)に関して上記した化合物の1つ以上と、適切な担体、溶媒、アジュバント、または、希釈剤とを含む組成物を提供する。担体、溶媒、アジュバント、または、希釈剤の厳密な性質は、組成物の所望の使用によって定まるものであり、獣医学的使用に好適である、または、獣医学的使用が許容されている組成物から、ヒトへの使用に好適である、または、ヒトへの使用が許容されている組成物にまで及び得る。
本明細書で使用する以下の用語及び表現は、そこに示した意味を有する。
(i)疾患の進行を阻害する;
(ii)予防的使用、例えば、疾患、状態、または、障害の素因があるか、あるいは、リスクがあるものの、当該疾患の症状を未だ経験していない、または、示していない個体での疾患、状態、または、障害の発症を予防または制限する;
(iii)疾患を抑制する;例えば、疾患、状態、または、障害の病状または症状を経験している、または、呈している個体の疾患、状態、または、障害を阻害する;
(iv)対象とした疾患状態を改善する、例えば、疾患の重症度を下げるなど、疾患、状態、または、障害の病状または症状を経験している、または、呈している個体の疾患、状態、または、障害を改善すること(すなわち、病状、及び/または、症状を逆転、または、改善すること);または
(v)対象とした生物学的効果を引き出す、ことに適した量とすることができる。
開示した化合物の合成に有用な一般に公知の化学合成スキーム、及び、条件を提供する数多くの一般参考文献が使用可能である(例えば、Smith and March,March’s Advanced Organic Chemistry:Reactions, Mechanisms, and Structure, Fifth Edition, Wiley-Interscience, 2001;または、Vogel,A Textbook of Practical Organic Chemistry, Including Qualitative Organic Analysis, Fourth Edition, New York:Longman, 1978を参照されたい)。
ベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン前駆体、例えば、4-クロロ-2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジンを、本質的に、次の手順に従って調製した。
ベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン前駆体を、本質的に、以下の手順に従って、式(I)の化合物に到達するように官能基化することができる。
まず、メチル(2S、4S)-4-アミノ-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボキシレートと、適切なカルボン酸前駆体とを、1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾーロ[4,5-b]ピリジニウム 3-オキシドヘキサフルオロホスフェート(HATU)と、N、N-ジイソプロピルエチルアミンとを含むジメチルホルムアミドの存在下で、室温で、所望のアミドが形成するまで反応させることで、メチル(2S、4S)-4-アミノ-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボキシレートから実施例3の表に提供した化合物29、31~34、36、40、42~44、及び、47~50を調製した。次に、この化合物を、室温で、NaOHを含む水/メタノールに供して、カルボン酸メチルを、所望のカルボン酸へと加水分解する。
まず、2-((3R、5S)-5-(メトキシカルボニル)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)酢酸と、適切なアミン前駆体とを、1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾール[4,5-b]ピリジニウム 3-オキシドヘキサフルオロホスフェート(HATU)と、N、N-ジイソプロピルエチルアミンとを含むジメチルホルムアミドの存在下で、室温で、所望のアミドが形成するまで反応させることで、2-((3R、5S)-5-(メトキシカルボニル)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)酢酸から実施例3の表に提供した化合物28、30、35、45、及び、46を調製した。次に、この化合物を、室温で、NaOHを含む水/メタノールに供して、カルボン酸メチルを、所望のカルボン酸へと加水分解する。
以下の化合物を、上記した手順、及び、当業者が熟知している手順に実質的に従って調製した:
本開示の一部の例示的な化合物を、cGAS(30nM)の阻害について試験した。それらの結果を表1に示しており、表中、「A」は100nM未満のIC50を示しており、「B」は、100nMを超えており、かつ、500nM未満であるIC50を示しており、「C」は、500nMを超えており、かつ、1μM未満であるIC50を示しており、「D」は、1μMを超えており、かつ、10μM未満であるIC50を示しており、そして、「E」は、10μMを超えているIC50を示している。
表1.
外来核酸の検出は、微生物病原体に対する免疫応答における重要な防御の最前線である。しかしながら、自己核酸によるI型インターフェロン(IFN)の異常な誘導は、AGS、SLE、シェーグレン症候群などの壊滅的な自己免疫疾患を引き起こす(図1)。核酸駆動性I型IFN誘導の重要な分子トリガーは、サイトゾルDNAセンサー、すなわち、cGASによる独自の環状ジヌクレオチド、cGAMPの生成である。cGASアポ酵素は、酵素的に不活性である;非特異的dsDNAの結合は、ATP及びGTPからcGAMPの形成を触媒する活性なコンフォメーションへの移行を誘導する。cGAMPは、STING(インターフェロン遺伝子の刺激因子)受容体に結合して、I型IFNの誘導のシグナル伝達を開始する。したがって、cGAS酵素は、I型IFN応答の一次シグナルを感知し、そして、第2のメッセンジャーの形態で増幅する。動物モデルでのノックアウト研究は、cGASの阻害が、AGSなどの単一遺伝子型I型インターフェロノパシー、そして、ひいては、SLEなどの複雑な疾患への治療的介入での有望な手法である、ことを明確に示している。
●酵素分析と生物物理学的結合研究(SPR、TSA)の両方、及び、生化学的IC50とKdの一致によって決定したcGASに対する化学量論的結合(1:1);
●低分子量(<300Da)、化学的扱い易さ、リピンスキー違反無し、反応性基、PAINS、または、その他の構造的警告、及び、5を超えるCNS MPOスコア(0~6のスケールで、4を超えるスコアは、一般的に、CNS透過性を示す)が例示する非常に好ましい物理化学的特性などの特性;
●マウスとヒトの両方での代謝安定性、膜透過性、及び、(BBB透過性を低下させることができる)MDR-1を介したエクスポートの兆候の欠如などのインビトロADME/PK特性;
● キナーゼ、GTPアーゼ、ホスホジエステラーゼ、及び、cGAMPを代謝するヌクレオチダーゼなどのヌクレオチド利用酵素のパネルを使用した、200μMでの阻害活性の欠如を介して実証した選択性。
前臨床創薬のための非常に効率的なプラットフォーム(図3)を組み立てて、cGAS阻害剤の開発を行うものであり、このものは、強力なコンピューターモデリング手法とインビボPK研究(図3)を加えることで改善する。MOAとMn2+の感受性の差異が、治療の有用性に与える影響の有無、及び、どのような影響を与えるかを調査するために、化合物15を動物実験に移行させた。アロステリック薬は、純粋に競合する薬と比較して、滞留時間が長く、選択性が高い場合がよくあるので、コンピューター及びSARの取り組みは、アロステリック阻害剤の開発に偏っている。これらの特性は、用量を抑える、そして、投与頻度を減らすことを可能にして、全身の免疫系阻害による悪影響を防ぐ。さらに、dsDNAのcGASに対する結合は、プロテインキナーゼでの自己リン酸化による阻害ドメインの置換とは異なり、活性化ループのコンフォメーション変化を誘導する。したがって、BCR-ABLキナーゼを有するイマチニブと同様に、不活性なコンフォメーションに酵素を固定する阻害剤を開発することができた。特に、SPR研究と共結晶化の結果は、本開示の化合物が、不活性な単量体cGASに結合しており、親和性は10倍超も改善していた、ことを実証した。
ヒト単球細胞株でのIFN誘導:ヒト単球細胞株THP-1は、堅固なcGAS/STING依存性I型IFN応答を示し、経路の研究に広く利用されている。一般的に、細胞は、dsDNAのトランスフェクションによって刺激を受け、そして、遺伝子発現は、IFNβに関するELISA、レポーター遺伝子アッセイ、及び/または、STINGリン酸化などのcGAS/STING経路マーカーを使用して評価する。これらのアッセイを、cGAS/STINGの下流で作用するTBK1阻害剤であるBX-795をプローブとして使用して検証した;THP-1デュアル細胞(Invivogen,San Diego)を、ルーチンの化合物試験のためのレポーター細胞株として使用する(図5A)。これらのアッセイを、トランスフェクトしたDNAとcGAMPで応答を均等化し、そして、未分化細胞と、マクロファージに分化した細胞(ほとんど差異がない)と間の応答を比較するなどして最適化した。このプローブ化合物BX795は、cGASの下流での効果と一致して、DNAまたはcGAMPのいずれかで誘導したIRF3依存性Luc発現の用量依存的阻害を招いた(図5C)。BX-795は、TBK1に依存しないので、NFκB駆動性SEAP発現を阻害しなかった。試験は、化合物15が、IRF3(Luc)-と、NFκB駆動性転写の両方を、50~75%阻害することを実証した(図5B、図5D)。重要なことに、cGASを欠いたcGAMP刺激細胞では本質的に阻害が無く、阻害剤が、意図した標的に作用していることを示している。特に、化合物15は、cGASが存在するcGAMP刺激細胞において、程度は低いものの、依然として阻害をしており、このことは、I型IFN産生の誘発に関するcGASのこれまでに特徴決定されていなかった機能を反映するものである。cGAS以外のパターン認識受容体を介して作用するダメージ関連分子パターン分子(DAMP)によるTHP-1デュアル細胞の刺激は、推定cGAS阻害剤の特異性を確認する別の方法を提供する。例えば、化合物15は、細菌のリポ多糖(LPS)で刺激したTHP1 cGAS KO細胞でのIRF3駆動性Luc発現に影響を及ぼすことはなく、TLR4受容体を介して作用し、cGASと同様にTBK1及びIRF3を介してシグナルを変換する、ことを実証した;BX-795は、予想した効力で阻害をした。cGAS依存性の細胞活性は、抗マラリア薬、キナクリンとヒドロキシクロロキン、それに、スラミンなど、報告されているその他のあらゆる小分子cGAS阻害剤では認められなかった。
式(I)の化合物の細胞活性を、様々なタイプのアッセイを使用して評価した。化合物28を、ISG mRNA発現に関する影響について試験した。
任意に、医薬として許容可能なその塩、N-オキシド、及び/または、溶媒和物、または、水和物の形態である当該化合物を提供しており、式中、n、L1、L2、R1、R2、及び、R3は上記した通りである。
Claims (34)
- 式(I)で表される化合物:
nは、整数0、1、2、3、または、4である;
L 1 は、結合、-C(O)-、-O-、-N(R6)-、-S-、-S(O)1-2-、または、-OHで任意に置換したC1-C3アルキルである;
L 2 は、結合または-N(R 6 )-である;
R1は、水素、ハロゲン、-CN、1つ以上のR1Aで任意に置換したC1-C8アルキル、1つ以上のR1Aで任意に置換したC2-C8アルケニル、1つ以上のR1Aで任意に置換したC2-C8アルキニル、1つ以上R1Bで任意に置換したアリール、1つ以上のR1Bで任意に置換したヘテロアリール、1つ以上のR1Aで任意に置換したヘテロシクロアルキル、または、1つ以上のR1Aで任意に置換したC4-C8シクロアルキルから選択する;
R2は、L 2 が結合であるとき、
または、R 2 は、L 2 が-N(R 6 )-であるとき、1つ以上のR1Aで任意に置換した-C1-C3アルキル-R4 であり、R4は、-N(R 6 )-の窒素原子に隣接する炭素原子へ結合している-C(O)OHである;
R5は、独立して、水素、1つ以上のR1Aで任意に置換したC1-C8アルキル、1つ以上のR1Aで任意に置換したC2-C8アルケニル、1つ以上のR1Aで任意に置換したC2-C8アルキニル、1つ以上のR1Bで任意に置換したアリール、1つ以上のR1Bで任意に置換したヘテロアリール、1つ以上のR1Aで任意に置換したヘテロシクロアルキル、1つ以上のR1Aで任意に置換したC4-C8シクロアルキル、-OR1C、-NR1CR1D、-SR1C、-C(O)R1C、-C(O)OR1C、-C(O)NR1CR1D、-C(O)NR1CR1D、-S(O)1-2-R1C、または、-C(O)NR1D-S(O)1-2-R1CR1Dであり;ここで、1つのR 5 は、環Aの窒素原子に隣接する炭素原子へ結合している-C(O)OHである;
及び
R3は、独立して、ハロゲン、-NO2、-CN、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、-OH、C1-C6アルコキシ、及び、C1-C6ハロアルコキシから選択する、
それぞれのR6は、独立して、水素、または、C1-C3アルキルである;
それぞれのR1Aは、独立して、オキソ、ハロゲン、-NO2、-CN、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、-N3、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、-OH、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシ、-C(O)R1C、-C(O)OR1C、及び、-C(O)NR1CR1Dからなる群から選択する;
それぞれのR1Bは、独立して、ハロゲン、-NO2、-CN、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、-N3、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、-OH、C1-C6アルコキシ、及び、C1-C6ハロアルコキシからなる群から選択する;
それぞれのR1Cは、独立して、水素、1つ以上のR1Aで任意に置換したC1-C6アルキル、1つ以上のR1Bで任意に置換したアリール(C0-C4アルキル)、1つ以上のR1Aで任意に置換したヘテロアリール(C0-C4アルキル)、1つ以上のR1Bで任意に置換したヘテロシクリル(C0-C4アルキル)、1つ以上のR1Aで任意に置換したシクリル(C0-C4アルキル)、及び、-S(O)2-N(R6)(R6)からなる群から選択する;及び
それぞれのR1Dは、独立して、水素、または、C1-C6アルキルである、前記医薬組成物。 - L1が、結合、-C(O)-、-O-、または、-N(R6)-である、請求項1に記載の医薬組成物。
- L1が、結合、-O-、または、-N(R6)-である、請求項1に記載の医薬組成物。
- L1が、結合である、請求項1に記載の医薬組成物。
- L1が、-O-である、請求項1に記載の医薬組成物。
- R1を、水素、1つ以上のR1Aで任意に置換したC1-C8アルキル、1つ以上のR1Bで任意に置換したアリール、1つ以上のR1Bで任意に置換したヘテロアリール、1つ以上のR1Aで任意に置換したヘテロシクロアルキル、または、1つ以上のR1Aで任意に置換したC4-C8シクロアルキルから選択する、請求項1~5のいずれかに記載の医薬組成物。
- R1が、水素である、請求項1~5のいずれかに記載の医薬組成物。
- R1が、1つ以上のR1Aで任意に置換したC1-C8アルキル、1つ以上のR1Bで任意に置換したアリール、1つ以上のR1Bで任意に置換したヘテロアリール、1つ以上のR1Aで任意に置換したヘテロシクロアルキル、または、1つ以上のR1Aで任意に置換したC4-C8シクロアルキルである、請求項1~5のいずれかに記載の医薬組成物。
- R1が、1つ以上のR1Bで任意に置換したアリール、または、1つ以上のR1Bで任意に置換したヘテロアリールである、請求項1~5のいずれかに記載の医薬組成物。
- R1が、水素である、請求項4に記載の医薬組成物。
- R1が、水素、または、C1-C4アルキルである、請求項5に記載の医薬組成物。
- R1が、-CNである、請求項4に記載の医薬組成物。
- R1が、1つ以上のR1Aで任意に置換したC1-C8アルキル、1つ以上のR1Bで任意に置換したアリール、1つ以上のR1Bで任意に置換したヘテロアリール、1つ以上のR1Aで任意に置換したヘテロシクロアルキル、または、1つ以上のR1Aで任意に置換したC4-C8シクロアルキルである、請求項4に記載の医薬組成物。
- R2が:
- R2が、構造:
- R2が:
- R2が、構造:
- R5が、-C(O)OR1C、-C(O)NR1CR1D、または、-S(O)0-2-R1Cである、請求項1~17のいずれかに記載の医薬組成物。
- それぞれのR5が、独立して、-C(O)OR1C(例えば、-C(O)OH)である、請求項1~17のいずれかに記載の医薬組成物。
- nが、0、1、または、2である;または、nが、0または1である、請求項1~19のいずれかに記載の医薬組成物。
- R3を、独立して、ハロゲン、-CN、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、-OH、及び、C1-C6アルコキシから選択する、請求項1~20のいずれかに記載の医薬組成物。
- R3を、独立して、ハロゲン、C1-C3アルキル、C1-C3ハロアルキル、-OH、及び、C1-C3アルコキシから選択する、請求項1~21のいずれかに記載の医薬組成物。
- nが、0である、請求項1~20のいずれかに記載の医薬組成物。
- 化合物が、
(2-エチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-L-プロリン;
(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)グリシン;
(2-フェニルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-L-アラニン;
ベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル-L-プロリン;
(2-フェニルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)グリシン;
1-(ベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-カルボン酸;
(2-エチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-L-プロリン;
(2-シクロプロピルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-L-プロリン;
(2-イソプロピルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-L-プロリン;
(2-シクロヘキシルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-L-プロリン;
(2-シクロブチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-L-プロリン;
(2-シクロペンチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-L-プロリン;
(2-フェニルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-L-プロリン;
N-(N、N-ジメチルスルファモイル)-1-(2-エチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-L-プロリン;
N-(2-エチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-N-メチルグリシン;
N-(2-エチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-N-メチル-L-アラニン;
(2-(ピリジン-4-イル)ベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-L-プロリン;
(S)-1-(2-エチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)アゼチジン-2-カルボン酸;
(2-メトキシベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-L-プロリン;
4-メチル-1-(2-フェニルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸;
(2-シアノベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-L-プロリン;
4-メトキシ-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸;
(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)グルタミン酸;
4-((1H-テトラゾール-5-イル)メチル)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸;
4-((1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸;
4-((4-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸;
1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-4-(2-オキソ-2-(ピリジン-4-イルアミノ)エチル)ピロリジン-2-カルボン酸;
4-(2-メチル-2-(ピリジン-4-イル)プロパナミド)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸;
4-(2-((1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸;
4-(2-(1H-ピラゾール-3-イル)アセトアミド)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸;
4-(2-(1H-ピラゾール-4-イル)アセトアミド)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸;
4-(2-(6-アミノピリジン-3-イル)アセトアミド)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸;
1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-4-(2-(ピリジン-3-イル)アセトアミド)ピロリジン-2-カルボン酸;
4-(2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸;
4-(2-(1H-イミダゾール-2-イル)アセトアミド)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸;
1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-4-(ピペリジン-3-イルアミノ)ピロリジン-2-カルボン酸;
1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-4-(ピリジン-4-イルアミノ)ピロリジン-2-カルボン酸;
1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-4-(ピリジン-3-イルアミノ)ピロリジン-2-カルボン酸;
4-(2-(1H-イミダゾール-4-イル)アセトアミド)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸;
1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-4-((4-フェニル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)ピロリジン-2-カルボン酸;
1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-4-(2-(5-メチルピリジン-3-イル)アセトアミド)ピロリジン-2-カルボン酸;
1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-4-ウレイドピロリジン-2-カルボン酸;
4-(アジリジン-2-カルボキサミド)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸;
4-(2-アミノ-2-オキソエチル)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸;
1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-4-(2-オキソ-2-(ピリジン-2-イルアミノ)エチル)ピロリジン-2-カルボン酸;
4-(1H-イミダゾール-2-カルボキサミド)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸;
1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-4-(2-(6-メチルピリジン-3-イル)アセトアミド)ピロリジン-2-カルボン酸;
4-(2-(2-アミノピリジン-3-イル)アセトアミド)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸;
4-(2-(2-カルバモイルピリジン-4-イル)アセトアミド)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸;
4-(2-(シクロペンチルアミノ)-2-オキソエチル)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸;
1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-4-(2-オキソ-2-(フェニルアミノ)エチル)ピロリジン-2-カルボン酸;
4-((4-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸;
(1S、3S、5S)-2-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸;
4-((1H-インダゾール-3-イル)アミノ)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸;
1-(7-フルオロ-2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-4-((4-フェニル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)ピロリジン-2-カルボン酸;
1-(7-フルオロ-2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-4-(2-メチル-2-(1H-ピラゾール-4-イル)プロパナミド)ピロリジン-2-カルボン酸;
4-(2-メチル-2-(1H-ピラゾール-4-イル)プロパナミド)-1-(2-(トリフルオロメチル)ベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸;
4-((4-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸;
4-(N-メチル-2-(ピリジン-4-イル)アセトアミド)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸;
4-(2-メチル-2-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)プロパナミド)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸;
1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-4-(1-(ピリジン-4-イル)シクロプロパン-1-カルボキサミド)ピロリジン-2-カルボン酸;
1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-4-((4-(ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)ピロリジン-2-カルボン酸;
4-(メチル(4-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸;
(4-((1H-テトラゾール-5-イル)メチル)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-イル)メタノール;
4-(2-メチル-2-(1H-ピラゾール-4-イル)プロパナミド)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸;
1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-4-(2-(2-メチルピリジン-4-イル)アセトアミド)ピロリジン-2-カルボン酸;
1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)アゼチジン-2-カルボン酸;
(7-フルオロ-2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-L-プロリン;
4-((1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸;
4-((1H-イミダゾール-4-イル)アミノ)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸;
1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-4-(オキサゾール-2-イルアミノ)ピロリジン-2-カルボン酸;
1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-4-(1H-ピラゾール-3-カルボキサミド)ピロリジン-2-カルボン酸;
1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-4-(1H-ピラゾール-4-カルボキサミド)ピロリジン-2-カルボン酸;
4-(1H-イミダゾール-4-カルボキサミド)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸;及び
4-(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸からなる群から選択される化合物、あるいは、医薬として許容可能なその塩、N-オキシド、及び/または、溶媒和物、もしくは、水和物である、
請求項1に記載の医薬組成物。 - 医薬として許容可能な担体、溶媒、アジュバント、または、希釈剤をさらに含む、請求項1~24のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- (2-シクロプロピルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-L-プロリン;
(2-イソプロピルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-L-プロリン;
(2-シクロブチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-L-プロリン;
N-(2-エチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-N-メチルグリシン;
N-(2-エチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-N-メチル-L-アラニン;
(S)-1-(2-エチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)アゼチジン-2-カルボン酸;
(2-メトキシベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-L-プロリン;
4-メチル-1-(2-フェニルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸;
(2-シアノベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-L-プロリン;
4-メトキシ-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸;
(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)グルタミン酸;
4-((1H-テトラゾール-5-イル)メチル)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸;
4-((1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸;
4-((4-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸;
1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-4-(2-オキソ-2-(ピリジン-4-イルアミノ)エチル)ピロリジン-2-カルボン酸;
4-(2-メチル-2-(ピリジン-4-イル)プロパナミド)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸;
4-(2-((1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸;
4-(2-(1H-ピラゾール-3-イル)アセトアミド)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸;
4-(2-(1H-ピラゾール-4-イル)アセトアミド)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸;
4-(2-(6-アミノピリジン-3-イル)アセトアミド)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸;
1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-4-(2-(ピリジン-3-イル)アセトアミド)ピロリジン-2-カルボン酸;
4-(2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸;
4-(2-(1H-イミダゾール-2-イル)アセトアミド)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸;
1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-4-(ピペリジン-3-イルアミノ)ピロリジン-2-カルボン酸;
1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-4-(ピリジン-4-イルアミノ)ピロリジン-2-カルボン酸;
1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-4-(ピリジン-3-イルアミノ)ピロリジン-2-カルボン酸;
4-(2-(1H-イミダゾール-4-イル)アセトアミド)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸;
1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-4-((4-フェニル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)ピロリジン-2-カルボン酸;
1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-4-(2-(5-メチルピリジン-3-イル)アセトアミド)ピロリジン-2-カルボン酸;
1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-4-ウレイドピロリジン-2-カルボン酸;
4-(アジリジン-2-カルボキサミド)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸;
4-(2-アミノ-2-オキソエチル)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸;
1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-4-(2-オキソ-2-(ピリジン-2-イルアミノ)エチル)ピロリジン-2-カルボン酸;
4-(1H-イミダゾール-2-カルボキサミド)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸;
1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-4-(2-(6-メチルピリジン-3-イル)アセトアミド)ピロリジン-2-カルボン酸;
4-(2-(2-アミノピリジン-3-イル)アセトアミド)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸;
4-(2-(2-カルバモイルピリジン-4-イル)アセトアミド)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸;
4-(2-(シクロペンチルアミノ)-2-オキソエチル)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸;
1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-4-(2-オキソ-2-(フェニルアミノ)エチル)ピロリジン-2-カルボン酸;
4-((4-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸;
(1S、3S、5S)-2-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸;
4-((1H-インダゾール-3-イル)アミノ)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸;
1-(7-フルオロ-2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-4-((4-フェニル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)ピロリジン-2-カルボン酸;
1-(7-フルオロ-2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-4-(2-メチル-2-(1H-ピラゾール-4-イル)プロパナミド)ピロリジン-2-カルボン酸;
4-(2-メチル-2-(1H-ピラゾール-4-イル)プロパナミド)-1-(2-(トリフルオロメチル)ベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸;
4-((4-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸;
4-(N-メチル-2-(ピリジン-4-イル)アセトアミド)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸;
4-(2-メチル-2-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)プロパナミド)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸;
1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-4-(1-(ピリジン-4-イル)シクロプロパン-1-カルボキサミド)ピロリジン-2-カルボン酸;
1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-4-((4-(ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)ピロリジン-2-カルボン酸;
4-(メチル(4-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸;
(4-((1H-テトラゾール-5-イル)メチル)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-イル)メタノール;
4-(2-メチル-2-(1H-ピラゾール-4-イル)プロパナミド)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸;
1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-4-(2-(2-メチルピリジン-4-イル)アセトアミド)ピロリジン-2-カルボン酸;
1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)アゼチジン-2-カルボン酸;
(7-フルオロ-2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-L-プロリン;
4-((1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸;
4-((1H-イミダゾール-4-イル)アミノ)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸;
1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-4-(オキサゾール-2-イルアミノ)ピロリジン-2-カルボン酸;
1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-4-(1H-ピラゾール-3-カルボキサミド)ピロリジン-2-カルボン酸;
1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-4-(1H-ピラゾール-4-カルボキサミド)ピロリジン-2-カルボン酸;
4-(1H-イミダゾール-4-カルボキサミド)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸;及び
4-(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸からなる群から選択されるものである;任意に、医薬として許容可能なその塩、N-オキシド、及び/または、溶媒和物、もしくは、水和物の形態である、化合物。 - 前記化合物が、N-オキシドの形態である、請求項26に記載の化合物。
- 前記化合物が、医薬として許容可能な塩の形態である、請求項26または27に記載の化合物。
- 前記化合物が、医薬として許容可能な塩またはN-オキシドの形態でもなく、溶媒和物または水和物の形態でもない化合物の形態である、請求項26に記載の化合物。
- 前記化合物が、溶媒和物または水和物の形態である、請求項26~28のいずれかに記載の化合物。
- 請求項26~30のいずれか一項に記載の化合物と、医薬として許容可能な担体、溶媒、アジュバント、または、希釈剤とを含む医薬組成物。
- それを必要とする対象でのI型インターフェロン(IFN)応答の不適切な活性化を治療または予防するための、医薬組成物であって、前記治療又は予防が、そのような治療を必要とする対象に対して、請求項26~30のいずれか1項に記載の1つ以上の化合物の有効量、または、請求項1~25及び31のいずれか一項に記載の医薬組成物の有効量を投与することを含む、請求項1~25及び31のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 自己免疫障害を治療するための、医薬組成物であって、前記治療が、そのような治療を必要とする対象に対して、請求項26~30のいずれか1項に記載の1つ以上の化合物の有効量、または、請求項1~25及び31のいずれか一項に記載の医薬組成物の有効量を投与することを含む、請求項1~25及び31のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記自己免疫障害が、エカルディ・グティエール症候群、脳白質ジストロフィーを伴う網膜血管障害、エリテマトーデス、強皮症、シェーグレン症候群、加齢性黄斑変性症、膵炎、虚血、炎症性腸疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、または、パーキンソン病である、請求項33に記載の医薬組成物。
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