JP7487184B2 - 放射線滅菌中の生物学的活性分子の防護 - Google Patents
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Description
マイトジェンは、細胞の有糸分裂を刺激することが知られているタンパク質を含み、非抗原特異的にリンパ球増殖を誘導する免疫学的試薬として使用されている。リンパ球マイトジェンは、リンパ球を刺激して増殖させ、および/または可溶性メディエーターを放出/分泌させるポリクローナル活性化因子であってもよく、非抗原刺激駆動リンパ球分子機序を用いる一方、抗原特異的受容体(免疫グロブリン(Ig)またはT細胞受容体(TCR)をバイパスして上記を行って、容易に検出できる強いポリクローナル応答を引き起こし得る。例示的T細胞マイトジェンとしては、生物学的活性タンパク質であるフィトヘマグルチニン(PHA)およびコンカナバリンA(ConA)が挙げられるが、これらは、レクチン(例えば、植物由来炭水化物結合タンパク質)である。別のレクチンであるポークウィードマイトジェン(PWM)は、T細胞およびB細胞の双方を刺激することができる。さまざまな起源のマイトジェンレクチンについて記載がある(例えば、Shanmugham et al., 2006 Riv Biol. 99:227、Naeem et al., 2007 Curr. Protein Pept. Sci 8:261、Singh et al., 2014 Crit. Rev. Microbiol. 40:329)。シグナル伝達を活性化することができるリンパ球細胞表面分子に特異的に結合する一部の抗体もまた、マイトジェンとして作用することができる。
QuantiFERON(登録商標)TBゴールドマイトジェンコントロールアッセイ(例えば、Mazurek et al., 2005 MMWR Recomm. Rep 54:49-55、Mazurek et al., 2010 MMWR Recomm. Rep. 59:1-25、Simpson et al., 2012 Heart Lung 41:553、Cho et al., 2012 Tuberc. Respir. Dis. (Seoul) 72:416、Woo et al., 2014 Clin. Chim. Acta 430:79)は、例えば、生物学的活性タンパク質PHA(レクチン)をポリクローナルマイトジェンとして使用して強いインビトロT細胞応答を誘導し、そこから試料中に存在するT細胞の免疫応答状態を評価することができる。このテストでは、PHAは、好都合には、採血チューブの内面上のコーティングとして乾燥形態で提供される。マイトジェンコーティングチューブは、内面上にPHA含有溶液を噴霧乾燥させることによって製造され、その後、放射線滅菌(例えば、電子ビーム放射線、ガンマ線照射など)によって、存在する可能性のある潜在的汚染微生物が死滅または不活性化させる。滅菌環境を達成するために放射線の代わりに化学物質を使用することは、化学物質が、刺激中に細胞の生物学的活性に干渉することがあり、および/または他のアッセイ検出システムに干渉することがあるため、理想的ではない。電子ビーム放射線は、生物学的活性タンパク質のそのような放射線滅菌のための、当技術分野で既知の標準的技法である(例えば、Smith et al., 2016 Health Phys. 111(2 Suppl 2):S141、Silindir et al., 2012 PDA J Pharm Sci Technol. 66:184、Mehta et al., 1993 Med Device Technol. 4:24、Yaman, 2001 Curr. Opin. Drug Devel. 4:760)。
しかしながら、電子ビーム放射線滅菌は、タンパク質の構造的、生物学的、および/または免疫学的特性を著しく変更することが報告されており、それによって、そのような放射線の生物学的製剤および生物医学的製剤に対する潜在的に有害な作用についての懸念が生じている(例えば、Katial et al.、2002 J Allerg Clin Immunol 110:215、Terryn et al.、2007 Int J Pharm 343:4、Antebi et al.、2016 Rev Bras Ortop 51:224)。例えば、電子ビーム滅菌は、滅菌イムノアッセイ/培養チューブ内のタンパク質調製物、例えば、QuantiFERON(登録商標)TBゴールドマイトジェン採血チューブ中のPHA製剤の効力を劇的に減少させ、ロット間一貫性に影響を及ぼす。結果として、最終的な放射線滅菌による活性成分(例えば、マイトジェン)の生物活性の減少により、製造効率が低下することになる。したがって、生物活性の損失を補うために、採取チューブの製造に使用される原料(例えば、マイトジェンタンパク質)の投入量の増加が必要になるが、そのような増量の必要性は、製造コストの増加、および異なる製造バッチ間の望ましくないばらつきにつながることになる。
米国特許第20030012687号および米国特許第20030031584号は、脂肪酸、フリーラジカル捕捉剤、抗酸化剤、糖類、選択されたアミノ酸およびジペプチド、Trolox(CAS 53188-07-1)などを含め、多様な化合物群から選ばれた安定剤を使用した、組織または生体分子、例えば、免疫グロブリンの放射線防護を記載している。米国特許第20030143106号および米国特許第20040086420号は、さまざまな抗酸化剤、脂肪酸、アミノ酸、ビタミン、および/またはフリーラジカル捕捉剤を使用した、組織、ならびにさまざまな血液、血清、および血漿タンパク質の放射線防護を記載している。米国特許第20050069453号は、試料の特性(例えば、溶媒組成物、pH、温度など)を修正することによる、または広範な安定剤のリストのうちのいずれかを添加することによる、放射線滅菌中のウロキナーゼの防護を記載しているが、それらのうち少数のみが、範例において放射線防護を付与することが実証されている。
ある特定の他の実施形態では、放射線滅菌中の放射線障害から、生物学的活性タンパク質またはその他の生物学的活性分子、例えば、TLRアゴニスト活性を有する生物学的活性イミダゾキノリンの生物学的活性を防護する方法であって、(a)水溶液中の生物学的活性タンパク質またはその他の生物学的活性分子、例えば、TLRアゴニスト活性を有する生物学的活性イミダゾキノリンを少なくとも1つの可溶性放射線防護化合物と接触させて、放射線滅菌前に、放射線防護された混合物を得るステップと、(b)放射線防護された混合物を乾燥させて、乾燥された放射線防護された混合物を得るステップと、(c)乾燥された放射線防護された混合物を放射線滅菌して、乾燥された放射線滅菌された放射線防護された混合物を得るステップであって、乾燥された放射線滅菌された放射線防護された混合物を再水和して、再水和された放射線滅菌された放射線防護された混合物を得た後、放射線滅菌後に、放射線防護された混合物中の生物学的活性タンパク質またはその他の生物学的活性分子(例えば、生物学的活性イミダゾキノリン)の生物学的活性は、放射線防護化合物の不在下で放射線滅菌される生物学的活性タンパク質またはその他の生物学的活性分子(例えば、生物学的活性イミダゾキノリン)のコントロール試料の生物学的活性よりも高く、それによって、生物学的活性タンパク質またはその他の生物学的活性分子(例えば、生物学的活性イミダゾキノリン)の生物学的活性が、放射線滅菌中の放射線障害から防護される、ステップとを含む方法が提供される。ある特定のさらなる実施形態では、TLRアゴニスト活性を有する生物学的活性イミダゾキノリンは、イミキモド、ガーディキモド、およびレシキモド(R848)のうち1つ以上を含む。
本明細書に記載されるとき、物質の生物学的活性とは、例えば、細胞、ウイルス、細菌、バクテリオファージ、プリオン、昆虫、真菌、植物、動物、およびヒトを含むがこれらに限定されない生物体に関連する、生体システム、経路、分子、または相互作用の任意の物理的または生化学的特性に影響を与え得る任意の活性を意味する。生物学的活性を有する物質の例としては、ポリヌクレオチド、ペプチド、タンパク質、特に、生物学的活性タンパク質、例えば、酵素、抗体、糖タンパク質、レクチン、マイトジェンレクチンを含むマイトジェンタンパク質、小分子(例えば、生物活性小分子)、医薬組成物(例えば、薬物)、ワクチン、TLRアゴニスト活性を有するイミダゾキノリン(例えば、イミキモド、ガーディキモド、レシキモド(R848)など)などの免疫応答修飾物質を含む生物学的応答修飾物質、炭水化物、脂質、ステロイド、ホルモン、ケモカイン、成長因子、サイトカイン、リポソーム、および毒素が挙げられるが、これらに限定されない。
放射線防護された混合物の放射線滅菌は、多数の公知の手順のいずれかにより達成することができ、これには例えば、Smith et al., 2016 Health Phys. 111(2 Suppl 2):S141、Silindir et al., 2012 PDA J Pharm Sci Technol. 66:184、Mehta et al., 1993 Med Device Technol. 4:24、Yaman, 2001 Curr. Opin. Drug Devel. 4:760、Katial et al., 2002 J Allerg Clin Immunol 110:215、Terryn et al., 2007 Int J Pharm 343:4、およびAntebi et al., 2016 Rev Bras Ortop 51:224により記載されているような電子ビーム放射線がある。
ある特定の好適な実施形態では、放射線防護された混合物は、放射線滅菌前に乾燥または実質的に乾燥され、これは典型的には、完全乾燥(例えば、統計的有意性をもって、すべてまたは実質的にすべての検出可能な溶媒が除去されている)であってもよい。保管される試料の性質およびその使用目的によって異なってもよいある特定の実施形態では、乾燥された、乾燥した、実質的に乾燥された、または実質的に乾燥した放射線防護された混合物を得るために、検出可能な溶媒の75%超、80%超、82%超、84%超、86%超、88%超、90%超、91%超、92%超、93%超、94%超、95%超、96%超、97%超、98%超、または99%超が除去されている。
本明細書の他の部分にも記載されるように、本開示は、本来であれば放射線滅菌によって損なわれるであろう、本明細書に規定する生物学的活性分子、例えば、生物学的活性タンパク質の生物学的活性が、放射線滅菌前に、その生物学的活性分子を本明細書に規定する放射線防護化合物に接触させて、放射線滅菌を受ける放射線防護された混合物を形成した場合、実質的に放射線防護され得る(例えば、防護されていない適当なコントロール、例えば、放射線防護体の不在下で放射線滅菌を受けた同じ生物学的活性分子(例えば、生物学的活性タンパク質)のコントロールの生物学的活性に対して統計的に有意に増加する)という予想外の発見に関する。
ある特定の安定剤により付与される、生体組織、細胞、または生体分子の少なくとも一部の構造的および/または機能的属性を維持または部分的に維持する、ある特定の放射線防護効果の以前の観察結果(例えば、上記に概説したようなもの)にもかかわらず、当業者は、本開示の特徴の組み合わせに到達することを合理的に予想しなかったであろう。
より具体的には、本開示によると、ヒトおよびその他の哺乳動物の末梢血リンパ球においてマイトジェンとして作用する生物学的活性タンパク質、例えば、PHA、ConA、もしくはPWM、または抗CD3抗体の生物学的活性が、電子ビーム放射線滅菌に感受性があり、放射線滅菌を受けていない同じマイトジェンの活性に対して減少する(例えば、適当なコントロールに対して統計的に有意に低下する)ことがはじめて示される。さらに、本明細書においてはじめて開示されるように、そのようなマイトジェンの生物学的活性は、本明細書に規定する少なくとも1つの放射線防護化合物と接触させて、放射線防護された混合物を形成してから、この混合物を放射線滅菌に供することによって、活性を損なう電子ビーム放射線の作用から防護する(例えば、適当なコントロールに対して統計的に有意に増加する)ことができる。
またさらに、本開示は、ここに規定する放射線防護化合物(例えば、システイン、メラトニン、グルタチオン、およびヒスチジンのうち1つ以上を含んでもよく、またはこれらのうち1つ以上からなってもよい)を本生物学的活性タンパク質マイトジェン(例えば、PHA、ConA、および/もしくはPWM、または抗CD3抗体)または免疫応答修飾物質(例えば、TLRアゴニスト活性を有するイミダゾキノリン、例えば、イミキモド、ガーディキモド、レシキモド(R848)など)と組み合わせて、本明細書に規定するように実質的に乾燥(例えば、凍結乾燥)して、実質的に乾燥した放射線防護された混合物として放射線滅菌に供してもよい放射線防護された混合物を形成することができ、そのような乾燥された形態でも、放射線防護化合物の存在により、マイトジェンの生物学的活性は、放射線防護化合物が除外されたコントロール試料のマイトジェン活性に対して維持される(例えば、その活性が、適当なコントロールと比較して、統計的に有意に増加する)ことをはじめて教示する。
ある特定の好適な実施形態では、1つ以上の生物学的活性タンパク質は、細胞表面受容体に対する抗体、例えば、CD3、OX40、CD40L、CD152、および/またはCD28に特異的に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントを含んでもよく、この抗体またはその抗原結合性フラグメントを少なくとも1つの可溶性放射線防護化合物、例えば、システイン、グルタチオン、メラトニン、および/またはヒスチジンと接触させて、生物学的活性タンパク質と放射線防護化合物との乾燥を同時に進め、それによって実質的に乾燥した放射線防護された混合物を得ることができ、その後、この混合物を放射線滅菌して、実質的に乾燥した放射線滅菌された放射線防護された混合物を得ることができる。
ある特定の好適な実施形態では、1つ以上の生物学的活性分子は、タンパク質、DNA、および/またはRNAのうち1つ以上を含んでもよく、これを少なくとも1つの可溶性放射線防護化合物、例えば、システイン、グルタチオン、メラトニン、および/またはヒスチジンと接触させて、生物学的活性分子と放射線防護化合物との乾燥を同時に進め、それによって実質的に乾燥した放射線防護された混合物を得ることができ、その後、この混合物を放射線滅菌して、実質的に乾燥した放射線滅菌された放射線防護された混合物を得ることができる。
本開示による好適な放射線防護化合物は、システイン、メラトニン、グルタチオン、およびヒスチジンを含む。ある特定の実施形態では、放射線防護化合物は、放射線防護化合物であるシステイン、メラトニン、グルタチオン、およびヒスチジンのうち1つ、2つ、3つ、または4つすべてを含んでもよく、ある特定の他の実施形態では、放射線防護化合物は、放射線防護化合物であるシステイン、メラトニン、グルタチオン、およびヒスチジンのうち1つ、2つ、3つ、または4つすべてからなってもよい。実地では、これらの化合物の調達、取扱い、保管、および可溶化は、周知であり、公知の方法および下記の実施例を含めた本開示に従って、本方法に容易に適合することができる。本明細書に規定する放射線防護化合物は、本明細書に規定する生物学的活性タンパク質(例えば、マイトジェン、例えば、抗CD3抗体、PHA、ConA、PWN)またはその他の生物学的活性分子の生物学的活性(例えば、マイトジェン活性)を実質的に防護するのに有効な濃度で、本明細書に記載の放射線防護された混合物中に存在してもよい。典型的には、放射線防護化合物は、少なくとも0.1mM、0.5mM、1.0mM、2.0mM、3.0mM、4.0mM、5.0mM、6.0mM、7.0mM、8.0mM、9.0mM、10mM、15mM、20mM、25mM、30mM、35mM、40mM、45mM、50mM、55mM、60mM、65mM、70mM、75mM、80mM、85mM、90mM、95mM、100mM、200mM、300mM、または400mMの濃度、およびそれらの中間の任意の濃度で存在してもよい。本明細書で開示される放射線防護化合物の構造は、下記に示す。
メラトニン(N-アセチル-5-メトキシトリプタミン)は下記の構造(III)を有する。
説明の目的で、本発明の特定のステップ、要素、実施形態、および応用を本明細書に図示および記載してきたが、当然ながら、本発明は、特に前述の教示に照らして、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、当業者により修正を加えることができることから、それらに限定されないことを理解されたい。したがって、本発明は、添付の特許請求の範囲による場合を除き、限定されない。
Meltz ML, Reiter RJ, Herman TS, Kumar KS (March 1999). "Melatonin and protection from whole-body irradiation: survival studies in mice". Mutat. Res. 425 (1): 21-7. Reiter RJ, Herman TS, Meltz ML (December 1996). "Melatonin and radioprotection from genetic damage: in vivo/in vitro studies with human volunteers". Mutat. Res. 371 (3-4): 221-8. Reiter RJ, Herman TS, Meltz ML (February 1998). "Melatonin reduces gamma radiation-induced primary DNA damage in human blood lymphocytes". Mutat. Res. 397 (2): 203-8. Tan DX, Manchester LC, Terron MP, Flores LJ, Reiter RJ (January 2007). "One molecule, many derivatives: a never-ending interaction of melatonin with reactive oxygen and nitrogen species?". J. Pineal Res. 42 (1): 28-42.
Tan DX, Chen LD, Poeggeler B, Manchester LC, Reiter RJ (1993). "Melatonin: a potent, endogenous hydroxyl radical scavenger". Endocrine J. 1: 57-60. Pohanka M (2011). "Alzheimer’s disease and related neurodegenerative disorders: implication and counteracting of melatonin". Journal of Applied Biomedicine 9 (4): 185-196. Reiter RJ, Manchester LC, Tan DX (September 2010). "Neurotoxins: free radical mechanisms and melatonin protection". Curr Neuropharmacol 8 (3): 194-210. Poeggeler B, Saarela S, Reiter RJ, Tan DX, Chen LD, Manchester LC, Barlow-Walden LR (November 1994). "Melatonin - a highly potent endogenous radical scavenger and electron donor: new aspects of the oxidation chemistry of this indole accessed in vitro". Ann. N. Y. Acad. Sci. 738: 419-20. Arnao MB, Hernandez-Ruiz J (May 2006). "The physiological function of melatonin in plants". Plant Signal Behav 1 (3): 89-95.Pieri C、Marra M、Moroni F、Recchioni R、Marcheselli F (1994). "Melatonin: a peroxyl radical scavenger more effective than vitamin E". Life Sci. 55 (15): PL271-6.
Wade et al. 1998 J. Nutritional Biochem. 9(6):308-315).
下記の実施例は、説明のために提示されるにすぎず、限定するものではない。
放射線滅菌からのPHAマイトジェン活性の放射線防護
簡潔に言うと、QuantiFERON(登録商標)-TBゴールドマイトジェンコントロールアッセイチューブは、製造者(QIAGEN,Inc.、メリーランド州ジャーマンタウン)から入手し、フィトヘマグルチニン(PHA-P)の溶液を標準的な採血チューブの内壁上に噴霧乾燥して製造された。次いで、標準的手順に従って高エネルギー電子ビーム処理(E-ビーム)を使用した放射線によって、採血チューブを滅菌した。
したがって、候補放射線防護化合物を、PHAマイトジェン活性に対するそれらの効果について選択および選別した。最初の選択として、放射線滅菌前でも、噴霧乾燥PHA製剤に含めたときに、単独ではマイトジェン活性を有意に変更しない(例えば、適当なコントロールに対して、統計的に有意に増加または減少させない)、候補放射線防護化合物を特定した。表2に示すように、候補放射線防護化合物のシステイン50mMまたは候補放射線防護化合物のメラトニン10mMを含有するPHA-P製剤は、未補充PHA調製物に相当するPHAマイトジェン活性を示した。
L-システインおよびメラトニンの線量-効果防護能をさらに評価した。L-システインをPHA-P製剤に1.0~50mMまで溶解させた。水溶性が低いため、まず、100%エチルアルコール中で200mMのメラトニン原液を調製した。次に、これらの原料をPHA-P製剤に添加して、最終濃度0.2~10mMにした。E-ビーム処理後、PHA-P製剤の効力を全血試料でテストし、製造者の説明書に従ってQuantiFERON(登録商標)ELISA(QIAGEN,Inc.、メリーランド州ジャーマンタウン)を使用して、マイトジェン活性を判定した。
図1に結果をまとめる。PHA-P製剤中のL-システインの濃度を1.0mMから10mMに増加することにより、その25kGyでのPHAマイトジェン活性の放射線防護は、PHAコントロール製剤(添加剤として放射線防護化合物を含有せず、放射線滅菌処理に供していないもの)のマイトジェン活性レベルの5.9%から38%に増強された。
PHAマイトジェン活性の放射線防護体防護の保管安定性
マイトジェン(噴霧乾燥PHA)チューブは、実施例1に記載のように製造および放射線滅菌し、システインを添加していないPHA調製物とシステイン5.0mMを含有するPHA調製物とを比較した。噴霧乾燥PHAのマイトジェン活性に対する、システインの放射線防護効果の長期保管安定性も評価した。
噴霧乾燥および放射線滅菌後、チューブをさまざまな期間保存してから、前述のようにマイトジェン活性についてテストした。最初の試験時点(製造後、1か月以内)で、システインを含まずに作成されたマイトジェン含有チューブは、システインを含んで製造されたものと同様のレベルのマイトジェン活性を有した(図3)。しかしながら、製造後8か月超にわたるその後の時点でテストでは、システインを含有するチューブが、システインを含まずに製造されたチューブよりも比較的高いレベルのマイトジェン活性を保持することが示された。
放射線滅菌からの抗CD3抗体T細胞刺激活性の放射線防護
本例は、放射線滅菌の作用から生物学的活性抗体の活性を防護するための、本明細書に記載の放射線防護化合物の使用について説明する。本例では、材料および方法は、本明細書において別段に指定のない限り、本質的に実施例1および2において前述のとおりである。
抗CD3抗体試料をダルベッコリン酸緩衝生理食塩水(DPBS)に溶解させ、濃度66.7μg/mLまで希釈してから、10mMのシステイン(Cys)または3mMのグルタチオン(G-SH)の存在下または不在下で、さまざまな線量のE-ビーム照射に曝露した。QuantiFERON(登録商標)(QFN)Nilチューブ(QIAGEN,Inc.、メリーランド州ジャーマンタウン)中で全血1mL当たり抗CD3抗体を0.10μgを使用して、無作為に選択されたドナー6名の群から取得したヒト全血試料中に存在するT細胞によるインターフェロン-ガンマ(IFNγ)分泌を誘導する能力を判定することによって、処理後の抗体試料のT細胞刺激活性についてテストした。QFN Nilチューブ中で全血試料を抗CD3抗体と共にインキュベーションした後、血液処理、血漿回収、および酵素結合免疫吸着測定法(ELISA)によるIFN-γ検出をQuantiFERON(登録商標)-TBゴールドプラス添付文書(QFN-TBゴールドプラス、QIAGEN,Inc.、メリーランド州ジャーマンタウン)に記載の製造者の説明書に従って実施したが、ただし、血漿試料は、8点標準曲線をテストする直前に、ELISAキットGreen Diluentに1対10で希釈した。
25kGyのE-ビーム照射で処理された抗体試料における、CysおよびG-SHの両放射線防護体により付与される、抗CD3活性に対する防護効果は、Cys(黒丸)およびG-SH(黒四角)の双方において、1.0mMから10mMまでの線量依存的増加を示した(図5)。
放射線滅菌からのR848(レシキモド)TLRアゴニスト活性の放射線防護
本例は、放射線滅菌の作用からイミダゾキノリン免疫応答修飾物質(R848)のTLRアゴニスト活性を防護するための、本明細書に記載の放射線防護化合物の使用について説明する。本例では、材料および方法は、本明細書において別段に指定のない限り、本質的に実施例1~3において前述のとおりである。
R848(レシキモド、CAS 144875-48-9)は、ナチュラルキラー(NK)細胞による生物学的反応を刺激することができるToll様受容体(TLR)アゴニストであり、その活性は、QuantiFERON(登録商標)Nilチューブ(QIAGEN,Inc.、メリーランド州ジャーマンタウン)QFN全血培養系で測定することができる。R848試料をDPBSに濃度66.7μg/mLで溶解させ、10mMのCysまたは3mMのG-SHの存在下または不在下で、さまざまな線量のE-ビーム照射で処理した。QFN Nilチューブ中で全血1mL当たりR848を1.0μg使用して、無作為に選択されたドナー6名の群から採取したヒト全血試料中に存在する白血球に対する、処理後のR848試料の生物学的活性(インビトロインキュベーション中にIFNγ放出を引き出す能力)についてテストした。QFNチューブ中でR848試料と共にインキュベーションした後、全血試料処理、血漿回収、およびIFN-γ ELISAをQuantiFERON(登録商標)-TBゴールドプラス添付文書(QFN-TBゴールドプラス、QIAGEN,Inc.、メリーランド州ジャーマンタウン)に従って実施したが、ただし、血漿試料は、8点標準曲線をテストする直前に、ELISAキットGreen Diluentで1:10に希釈した。
25kGyのE-ビームで処理された試料における、CysおよびG-SHのR848活性に対する防護効果は、Cys(黒丸)およびG-SH(黒四角)の双方において、1.0mMから10mMまでの線量依存的増加を示した(図7)。
放射線滅菌からの抗CD3抗体T細胞刺激活性とR848(レシキモド)TLRアゴニスト活性との組み合わせの放射線防護
本例は、放射線滅菌の作用から、生物学的活性抗体とイミダゾキノリンTLRアゴニスト免疫応答修飾物質(R848)との活性の組み合わせを防護するための、本明細書に記載の放射線防護化合物の使用について説明する。本例では、材料および方法は、本明細書において別段に指定のない限り、本質的に実施例1~4において前述のとおりである。
同量の抗CD3とR848との組み合わせである、QuantiFERON(登録商標)Monitor(QFM)試薬(QIAGEN,Inc.、メリーランド州ジャーマンタウン)を、DPBSに濃度33.5μg/mLで溶解させ、10mMのシステイン(Cys)または3mMのグルタチオン(G-SH)の存在下または不在下で、さまざまな線量のE-ビーム照射で処理した。QFN Nilチューブ中で全血1mL当たりQFMを0.05μg使用して、無作為に選択されたドナー6名の群から採取したヒト全血試料中に存在する白血球に対する、処理後の試料の生物学的活性(インビトロインキュベーション中にIFNγ放出を引き出す能力)についてテストした。QFNチューブ中でQFM試料と共にインキュベーションした後、全血試料処理、血漿回収、およびIFN-γ ELISAをQuantiFERON(登録商標)-TBゴールドプラス添付文書(QFN-TBゴールドプラス、QIAGEN,Inc.、メリーランド州ジャーマンタウン)に従って実施したが、ただし、血漿試料は、8点標準曲線をテストする直前に、ELISAキットGreen Diluentで1:10に希釈した。
25kGyのE-ビームで処理された試料における、抗CD3とR848との活性の組み合わせに対する、CysおよびG-SHの防護効果は、Cys(黒丸)およびG-SH(黒四角)の双方において、1.0mMから10mMまでの線量依存的増加を示した(図9)。
放射線滅菌からのポークウィードマイトジェン(PWM)マイトジェン活性の放射線防護
本例は、放射線滅菌の作用から生物学的活性レクチンの活性を防護するための、本明細書に記載の放射線防護化合物の使用について説明する。本例では、材料および方法は、本明細書において別段に指定のない限り、本質的に実施例1~5において前述のとおりである。
ポークウィードマイトジェン(PWM)試料をDPBSに濃度33.3μg/mLで溶解させ、10mMのシステイン(Cys)または3mMのグルタチオン(G-SH)の存在下または不在下でさまざまな線量のE-ビーム照射で処理した。QFN Nilチューブ中で全血1mL当たりPWMを1.0μg使用して、無作為に選択されたドナー6名の群から採取したヒト全血試料中に存在する白血球に対する、処理後のPWM試料の生物学的活性(インビトロインキュベーション中にIFNγ放出を引き出す能力)をテストした。QFNチューブ中でPWM試料と共にインキュベーションした後、全血試料処理、血漿回収、およびIFN-γ ELISAをQuantiFERON(登録商標)-TBゴールドプラス添付文書(QFN-TBゴールドプラス、QIAGEN,Inc.、メリーランド州ジャーマンタウン)に従って実施したが、ただし、血漿試料は、8点標準曲線をテストする直前に、ELISAキットGreen Diluentで1:10に希釈した。
25kGyのE-ビームで処理された試料における、CysおよびG-SHのPWM活性に対する防護効果は、Cys(黒丸)およびG-SH(黒四角)の双方において、1.0mMから10mMまでの線量依存的増加を示した(図11)。
放射線滅菌からのコンカナバリンA(ConA)マイトジェン活性の放射線防護
本例は、放射線滅菌の作用から生物学的活性レクチンの活性を防護するための、本明細書に記載の放射線防護化合物の使用について説明する。本例では、材料および方法は、本明細書において別段に指定のない限り、本質的に実施例1~6において前述のとおりである。
コンカナバリンA(ConA)は、T-リンパ球を活性化させるレクチンとして知られている。ConA試料をDPBSに濃度3333μg/mLで溶解させ、10mMのシステイン(Cys)または3mMのグルタチオン(G-SH)の存在下または不在下でさまざまな線量のE-ビーム照射で処理した。
QFN Nilチューブ中で全血1mL当たりConAを100μg使用して、無作為に選択されたドナー6名の群から採取したヒト全血試料中に存在する白血球に対する、処理後のConA試料の生物学的活性(インビトロインキュベーション中にIFNγ放出を引き出す能力)についてテストした。QFNチューブ中でConA試料と共にインキュベーションした後、全血試料処理、血漿回収、およびIFN-γ ELISAをQuantiFERON(登録商標)-TBゴールドプラス添付文書(QFN-TBゴールドプラス、QIAGEN,Inc.、メリーランド州ジャーマンタウン)に従って実施したが、ただし、血漿試料は、8点標準曲線をテストする直前に、ELISAキットGreen Diluentで1:10に希釈した。
25kGyのE-ビームで処理された試料における、CysおよびG-SHのConA活性に対する防護効果は、Cys(黒丸)およびG-SH(黒四角)の双方において、1.0mMから10mMまでの線量依存的増加を示した(図13)。
Claims (9)
- 放射線滅菌中の放射線障害から、生物学的活性分子の生物学的活性を防護する方法であって、
(a)水溶液中の生物学的活性分子を、少なくとも1つの抗酸化化合物を含む少なくとも1つの可溶性放射線防護化合物と接触させて、放射線滅菌前に、放射線防護された混合物を得るステップと、
(b)放射線防護された混合物を乾燥させて、乾燥された放射線防護された混合物を得るステップと、
(c)乾燥された放射線防護された混合物を放射線滅菌するステップであって、放射線滅菌後に、乾燥された放射線防護された混合物中の生物学的活性分子の生物学的活性は、放射線防護化合物の不在下で放射線滅菌された生物学的活性分子のコントロール試料の生物学的活性よりも高く、それによって、生物学的活性分子の生物学的活性が、放射線滅菌中の放射線障害から防護される、ステップと
を含み、
生物学的活性分子が、マイトジェンおよびTLRアゴニスト活性を有する生物学的活性イミダゾキノリンから選択され、
抗酸化化合物が、システイン、グルタチオン、メラトニンおよびヒスチジンから選択される、前記方法。 - 保管期間中の、生物学的活性分子の複数の分子からの生物学的活性損失から、前記複数の分子を防護する方法であって、
(a)水溶液中の生物学的活性分子を、少なくとも1つの抗酸化化合物を含む少なくとも1つの可溶性放射線防護化合物と接触させて、放射線滅菌前に、放射線防護された混合物を得るステップと、
(b)放射線防護された混合物を乾燥させて、乾燥された放射線防護された混合物を得るステップと、
(c)乾燥された放射線防護された混合物を放射線滅菌するステップと、
(d)乾燥された放射線防護された混合物を所定期間にわたり保管して、保管された乾燥された放射線防護された混合物を得るステップであって、放射線滅菌および前記期間にわたる保管後、保管された乾燥された放射線防護された混合物中の生物学的活性分子の生物学的活性は、乾燥され、放射線防護化合物の不在下で放射線滅菌され、その後前記期間にわたり保管された生物学的活性分子のコントロール試料の生物学的活性よりも高く、それによって、保管期間中の生物学的活性損失から、生物学的活性分子の複数の分子が防護される、ステップと
を含み、
生物学的活性分子が、マイトジェンおよびTLRアゴニスト活性を有する生物学的活性イミダゾキノリンから選択され、
抗酸化化合物が、システイン、グルタチオン、メラトニンおよびヒスチジンから選択される、前記方法。 - 放射線滅菌中の放射線障害から、生物学的活性分子の生物学的活性を防護する方法であって、
(a)水溶液中の生物学的活性分子を、少なくとも1つの抗酸化化合物を含む少なくとも1つの可溶性放射線防護化合物と接触させて、放射線滅菌前に、放射線防護された混合物を得るステップと、
(b)放射線防護された混合物を乾燥させて、乾燥された放射線防護された混合物を得るステップと、
(c)乾燥された放射線防護された混合物を放射線滅菌して、乾燥された放射線滅菌された放射線防護された混合物を得るステップであって、乾燥された放射線滅菌された放射線防護された混合物を再水和して、再水和された放射線滅菌された放射線防護された混合物を得た後、放射線滅菌後に、放射線防護された混合物中の生物学的活性分子の生物学的活性は、放射線防護化合物の不在下で放射線滅菌された生物学的活性分子のコントロール試料の生物学的活性よりも高く、それによって、生物学的活性分子の生物学的活性が、放射線滅菌中の放射線障害から防護される、ステップと
を含み、
生物学的活性分子が、マイトジェンおよびTLRアゴニスト活性を有する生物学的活性イミダゾキノリンから選択され、
抗酸化化合物が、システイン、グルタチオン、メラトニンおよびヒスチジンから選択される、前記方法。 - マイトジェンが、フィトヘマグルチニン(PHA)、コンカナバリンA(ConA)、およびポークウィードマイトジェン(PWM)から選択される、請求項1、2、または3に記載の方法。
- 放射線防護化合物が、放射線防護された混合物中に、少なくとも0.1ミリモル濃度で存在する、請求項1、2、または3に記載の方法。
- 生物学的活性がマイトジェン活性を含む、請求項1、2、または3に記載の方法。
- マイトジェン活性が、リンパ球増殖誘導活性を含む、請求項6に記載の方法。
- リンパ球増殖活性が、T細胞増殖誘導活性を含む、請求項7に記載の方法。
- TLRアゴニスト活性を有する生物学的活性イミダゾキノリンが、イミキモド、ガーディキモド、およびレシキモド(R848)のうちの1つ以上を含む、請求項1、2、または3に記載の方法。
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