JP2005517631A - モノクローナル免疫グロブリン製剤を殺菌する方法 - Google Patents
モノクローナル免疫グロブリン製剤を殺菌する方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2005517631A JP2005517631A JP2003505350A JP2003505350A JP2005517631A JP 2005517631 A JP2005517631 A JP 2005517631A JP 2003505350 A JP2003505350 A JP 2003505350A JP 2003505350 A JP2003505350 A JP 2003505350A JP 2005517631 A JP2005517631 A JP 2005517631A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- monoclonal immunoglobulin
- preparation
- radiation
- immunoglobulin
- monoclonal
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39591—Stabilisation, fragmentation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2/00—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor
- A61L2/0005—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor for pharmaceuticals, biologicals or living parts
- A61L2/0011—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor for pharmaceuticals, biologicals or living parts using physical methods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2/00—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor
- A61L2/0005—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor for pharmaceuticals, biologicals or living parts
- A61L2/0011—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor for pharmaceuticals, biologicals or living parts using physical methods
- A61L2/0029—Radiation
- A61L2/0035—Gamma radiation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2/00—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor
- A61L2/0005—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor for pharmaceuticals, biologicals or living parts
- A61L2/0082—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor for pharmaceuticals, biologicals or living parts using chemical substances
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/06—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies from serum
- C07K16/065—Purification, fragmentation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/26—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against hormones ; against hormone releasing or inhibiting factors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/42—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against immunoglobulins
- C07K16/4283—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against immunoglobulins against an allotypic or isotypic determinant on Ig
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2/00—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor
- A61L2/0005—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor for pharmaceuticals, biologicals or living parts
- A61L2/0011—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor for pharmaceuticals, biologicals or living parts using physical methods
- A61L2/0029—Radiation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2202/00—Aspects relating to methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects
- A61L2202/20—Targets to be treated
- A61L2202/24—Medical instruments, e.g. endoscopes, catheters, sharps
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Description
他に特に定めがない限り、本明細書において用いられているすべての技術的および科学用語は、当該技術分野の技術者によって一般に理解されているのと同一の意味を有することを意図している。本明細書に記載されているすべての特許および刊行物は、引用により本明細書に特に組み込む。
(1)モノクローナル免疫グロブリン(単一特異性のモノクローナル免疫グロブリン、または異なる特異性および/または異なるクラスのモノクローナル免疫グロブリンの組み合わせなど)のみからなる組成物であって、不純物(モノクローナル抗体が遺伝子組み換え手段によって産生される組織または液体の、天然に存在する成分を含む)を含有していてもよい組成物、(2)モノクローナル免疫グロブリン、薬学的に許容可能な賦形剤、担体、アジュバント、リポソーム、および他の治療薬などで、当技術分野で公知のものを含む組成物、(3)モノクローナル免疫グロブリンの部分的に精製された製造過程の中間体製剤、および、(4)モノクローナル免疫グロブリンを含有する物品、または製品上に固定化されているか、またはその上に付着されているモノクローナル免疫グロブリンを有する物品が含まれる。好ましい「モノクローナル免疫グロブリン製剤」は以下に記載する。
本発明の第1の好ましい実施形態は、(i)モノクローナル免疫グロブリン製剤を放射線から保護するために、モノクローナル免疫グロブリン製剤の残留溶媒含有量を有効レベルまで低下させるステップと、(ii)モノクローナル免疫グロブリン製剤を好適な放射線により有効な時間、有効な割合で照射し、モノクローナル免疫グロブリン製剤を殺菌するステップと、を含む放射線感受性のモノクローナル免疫グロブリンの製剤を殺菌する方法に向けられる。
本実験では、45kGyの低線量のγ線照射に暴露された凍結乾燥抗インシュリンモノクローナル免疫グロブリンを用いて、ある安定剤の保護作用を評価した。試験した安定剤は、アスコルビン酸ナトリウム、メチオニンおよびリポ酸であった。
2mlのガラス製バイアル中で、目的の安定剤50mMを含有または非含有する、抗インシュリンモノクローナル免疫グロブリン50μgおよびウシ血清アルブミン(1%)5mgを含む総量0.5mlの溶液を凍結乾燥した。真空下で試料に栓をした。試料をγ線で照射し(全線量45kGy、線量率1.83kGy/時間、温度4℃)、次いで、水で元に戻した。
安定剤非含有の凍結乾燥試料は、45kGyのγ線照射後、50%の免疫グロブリン結合力を保持していた。これは、溶液に45kGyのγ線を照射した場合、このγ線が全免疫グロブリンの活性を本質的に全て破壊した先の結果とは対照的である。したがって、凍結乾燥により残留水分含有量を低下したことが、そのことだけで、モノクローナル免疫グロブリンに有意な保護を与えたことは明らかである。
本実験では、45kGyの低照射量γ線に暴露された凍結乾燥抗インシュリンモノクローナル免疫グロブリンを用いて、ある安定剤の保護作用を評価した。試験した安定剤は、アスコルビン酸ナトリウム、N−アセチルシステイン、グルタチオン、ならびに、尿酸塩/トロロクスの混合物およびアスコルビン酸塩(ascorbate)/尿酸塩/トロロクスの混合物である。
3mlガラス製バイアル中で、目的の安定剤を含有または非含有する、抗インシュリンモノクローナル免疫グロブリン100μgおよびウシ血清アルブミン(1%)10mgを含む総量1.0mlの溶液を凍結乾燥した。真空下で試料に栓をした。試料にγ線を照射し(全線量45kGy、線量率1.83kGy/時間、温度4℃)、次いで、水1.0mlで元に戻した。
安定剤非含有の凍結乾燥試料は、45kGyのγ線照射後、70%の免疫グロブリン結合力を保持していた。これは、溶液に45kGyのγ線を照射した場合、このγ線が免疫グロブリンの活性を本質的に全て破壊した先の結果とは対照的である。したがって、凍結乾燥により残留水分含有量を低下したことが、そのことだけで、タンパク質に有意な保護を与えたことは明らかである。
本実験では、モノクローナル免疫グロブリンの放射線感受性について、1次凍結乾燥(製品中に比較的「高い水分」含有量を残す凍結乾燥)の保護作用と、1次凍結乾燥および2次凍結乾燥(比較的「低い水分」の製品が得られる)の両方の組み合わせの保護作用を検出した。
3mlガラス製バイアル中で、100mMアスコルビン酸ナトリウムを含有または非含有する、抗インシュリンモノクローナル免疫グロブリン100μgおよびウシ血清アルブミン(1%)10mgを含む総量1.0mlの溶液を凍結乾燥した。真空下で試料に栓をした。試料にγ線を照射し(全線量45kGy、線量率2.03から2.13kGy/時間の間、温度4℃)、次いで、水1.0mlで元に戻した。
安定剤非含有の場合、第2次の「低い水分」の乾燥サイクルを受けた試料での、照射後の抗インシュリン免疫グロブリンの回復は良好であった。すなわち、安定剤の非存在下で全水分含量が低いと回復が改善される。
本実験では、凍結乾燥抗インシュリンモノクローナル免疫グロブリンの活性に対する一定の安定剤の保護作用を測定した。試験した安定剤は、アスコルビン酸ナトリウム、トロロクス/尿酸塩/アスコルビン酸塩混合物、およびN−アセチルシステインであった。
1%ヒト血清アルブミン(および、任意に、5%ショ糖)を補充した抗インシュリンモノクローナル免疫グロブリンを凍結乾燥し、真空下で栓をし、照射した(全線量45kGy、線量率1.83と1.88kGy/時間の間)。免疫グロブリン結合活性は、上述の標準ELISAプロトコルを用いて決定した。
1%HSAを補充した凍結乾燥抗インシュリン免疫グロブリンを45kGyの線量に照射すると、平均して約33%の結合力の損失を起こした。しかし、次の安定剤を添加することにより、以下のように、回復が有意に改善された:20mMアスコルビン酸ナトリウム(100%回復)、200μMトロロクス/1.5mM尿酸塩/20mMアスコルビン酸塩(87%回復)、20mMN−アセチルシステイン(82%回復)。45kGyの線量に照射した場合、1%HSAを含有する凍結乾燥免疫グロブリンへ5%ショ糖を添加すると、平均して約30%の結合力の損失を起こした。次の安定剤を添加することにより、以下のように、回復が有意に改善された:20mMアスコルビン酸ナトリウム(88%回復)、200μMトロロクス/1.5mM尿酸塩/20mMアスコルビン酸塩(84%回復)、20mMN−アセチルシステイン(72%回復)。
本実験では、高線量率(30kGy/時間)で試料を照射した場合の、凍結乾燥抗インシュリンモノクローナル免疫グロブリンの活性における安定剤(アスコルビン酸塩)の保護作用を測定した。
抗インシュリンモノクローナル免疫グロブリンを凍結乾燥し、30kGy/時間の線量率(全線量45kGy)で照射した。免疫グロブリン結合活性は、上述の標準ELISAプロトコルを用いて検出した。
45kGyの線量に凍結乾燥抗インシュリン免疫グロブリンを照射すると、平均約32%の活性の損失を起こした。20mMアスコルビン酸ナトリウムを添加することにより、未照射試料に比べて結合力が85%回復した。その結果を図12に示す。
本実験では、安定剤の存在下または非存在下で、マウスIgG3に特異的なIgMモノクローナル免疫グロブリンを低線量率にて照射した。
ラット抗マウスIgG3モノクローナルIgMの液体(10mMアジ化ナトリウムを含むPBSバッファーに溶解、抗体濃度は666ng/μl)に全線量10kGyまたは45kGyを1.8kGy/時間の割合で照射した。試料は、安定剤未含有であるか、20mMクエン酸塩、300μM尿酸塩および200mMアスコルビン酸塩を含有する安定剤混合物を含んでいた。
安定剤を全く含まない液体試料は、10kGyまたは45kGyのγ線照射後、機能的な免疫グロブリン活性をすべて喪失した。しかし、安定剤混合物が存在した場合、10kGyのγ線照射後では活性の完全な回復をもたらし、45kGyのγ線照射後では活性の88%の回復をもたらした。この実験結果は図13のグラフに示す。
本実験では、45kGyの低線量率γ線に暴露された固定化抗ヒトインシュリンモノクローナル免疫グロブリンを用いて、ある安定剤の保護作用について評価した。試験した安定剤は、アスコルビン酸ナトリウム、還元型グルタチオン、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウムおよびポリプロピレングリコールであった。
4℃において一晩コーティングバッファー中で新しく調製した2μg/mlの抗インシュリン免疫グロブリン100μl/ウェルで2枚のプレートをコートした。そのプレートをPBSで簡単に3回洗浄した。各安定剤の2倍段階希釈PBS溶液を調製した。選択した安定剤溶液100μlを各ウェルに添加した。プレートをキャップマットでしっかりとカバーした。4℃にて、1枚のプレートに全量で45kGyを1.92kGy/時間で照射した。対照のプレートは0kGyであり、4℃にて保存した。
図14および図15に示すように、アスコルビン酸ナトリウムは用量依存性の保護作用を示した。31〜250mMのアスコルビン酸ナトリウムを含有する試料は、73〜81%を超える保持活性を示した。
本実験では、45kGyのγ線照射から固定化抗インシュリンモノクローナル免疫グロブリンを保護するためのアスコルビン酸ナトリウムの最適濃度を決定した。さらに、45kGyのγ線照射に暴露された固定化モノクローナル免疫グロブリンのアスコルビン酸塩の安定化作用について、1.5mM尿酸の存在がいずれかの効果を有するかどうかを測定した。
4℃にて一晩、2.5μg/mlの抗インシュリン免疫グロブリンを含むコーティングバッファー100μlで2枚のプレートをコートした。コーティング溶液を廃棄し、ウェルをPBSで2回洗浄した。4×アスコルビン酸塩溶液25μlを適切なウェルに添加した。水75μlを尿酸塩非含有ウェル(列a〜d)に添加した。水25μlを尿酸塩含有ウェル(列e〜h)に添加した。15μlの3mM尿酸塩を尿酸塩含有ウェル(列e〜h)に添加した。プレートをキャップマットでカバーした。4℃にて、1枚のプレートを全量45kGyに向けて1.9kGy/時間でγ線照射した。別のプレートはトラベル(travel)対照として4℃にて保存した。
水溶性環境(尿酸の非存在下)で固定化抗インシュリンモノクローナル免疫グロブリンの最大保護をもたらすために必要なアスコルビン酸ナトリウムの最適濃度が約150mMであることが決定された。約150mMのアスコルビン酸塩の濃度で抗インシュリン結合活性の約50%の回復が達成された。1.5mM尿酸を添加すると、アスコルビン酸塩線量曲線のわずかな左側へのシフト(〜5mM)が生じ、より低濃度のアスコルビン酸塩(〜30mM)で活性の回復が最大になるように思われた。図16Aは完全なデータセットを示し、図16Bは、これらの値を決定するために用いたデータの臨界領域を拡大したものである。
本実験では、固定化モノクローナル免疫グロブリンを45kGyのγ線照射から保護するためのアスコルビン酸ナトリウムの最適濃度を測定した。さらに、2.25M尿酸の存在がアスコルビン酸塩の安定化作用に効果を及ぼすかどうかについて測定した。
4℃にて一晩、2.5μg/mlの抗インシュリン免疫グロブリンを含むコーティングバッファー100μlで2枚のプレートをコートした。コーティング溶液を廃棄し、ウェルをPBSで2回洗浄した。4×アスコルビン酸塩溶液25μlを適当なウェルに添加した。水75μlを尿酸塩非含有ウェル(列a〜d)に添加した。75μlの3mM尿酸塩ストックを尿酸塩含有ウェル(列e〜h)に添加した(f.c.=2.25mM)。そのプレートを96ウェルキャップマットでカバーした。4℃にて、1枚のプレートを全量45kGyに向けて1.9kGy/時間でγ線照射した。別のプレートはトラベル対照として4℃にて保存した。
図17Aおよび図17Bに示すとおり、水溶性環境(尿酸の非存在下)での固定化抗インシュリンモノクローナル免疫グロブリンの最大保護を得るために必要なアスコルビン酸ナトリウムの最適濃度は約70mMであると決定された。これは、アスコルビン酸塩の最適濃度が約150mMである、実施例8と対照的であった。実施例8では約50%の回復であったのに対し、本実施例では、抗インシュリン結合活性の約100%の回復が達成された。尿酸(2.25mM)を添加すると、アスコルビン酸塩線量曲線にわずかな左側へのシフト(〜5mM)が生じ、低濃度のアスコルビン酸塩(〜25mM)で活性の回復が最大になると思われた。尿酸非含有の照射試料には二相性の性質があることがわかった。回復は、0〜20mMアスコルビン酸塩の間で有意に改善され、20〜50mMのアスコルビン酸塩からは水平になり、次いで、約70mMのアスコルビン酸塩で最大の回復が観測されるまで再上昇した。
本実験では、γ線照射した、1%ヒト血清アルブミン(HSA)および5%ショ糖補充の凍結乾燥抗インシュリンモノクローナル免疫グロブリンにおける種々の安定剤の保護作用について評価した。試験した安定剤は、アスコルビン酸塩(20mM);トロロクス(200mM)、尿酸塩(1.5uM)およびアスコルビン酸塩(20mM)の混合物;n−アセチル−1−システイン(20mM);還元型グルタチオン(20mM);およびジペプチドのグリシン−グリシン(20mM)であった。
約64時間試料を凍結乾燥し、真空下で栓をし、アルミニウム製クリンプシールで密閉した。4℃にて、試料に全線量45.1〜46.2kGyまで1.83〜1.88kGy/時間の線量率で照射した。
図18A〜図18Hに示すように、45kGyのγ線を照射した、1%HSA補充の凍結乾燥抗インシュリンモノクローナル免疫グロブリンは、平均1.5倍の活性低下(平均33%の結合力の損失)が生じた。
本実験では、凍結乾燥抗インシュリンモノクローナル免疫グロブリンにおけるアスコルビン酸塩(Asc、20mM)、アスコルビン酸塩(20mM)/尿酸塩(1.5mM)/トロロクス(200uM)混合物(AUT)、n−アセチルシステイン(中性型:NAC−n、酸性型:NAC−a、ともに20mM)、グリシン−グリシン(20mM)、還元型グルタチオン(GSH、20mM)、ジオスミン(39.3uM)およびシリマリン(246uM)の保護作用について評価した。
3mlガラス製バイアル中で、目的の安定剤を含有または非含有する、100μg抗インシュリンモノクローナル免疫グロブリンと10mgBSA(1%)を含む全量1.0mlの溶液を凍結乾燥した。その試料にγ線を照射し(全線量45kGy、線量率1.83kGy/時間、温度4℃)、次いで、水1mlで元に戻した。免疫グロブリン非含有の4つの重複試料について、カールフィッシャー水分分析を行った。
図19A〜図19Fに示すとおり、1%ウシ血清アルブミン存在下で凍結乾燥抗インシュリンモノクローナル免疫グロブリンへ照射すると、その固定化抗原に対する免疫グロブリンの結合力の約30%が損失(未照射試料対比)した。アスコルビン酸塩を単独添加した場合、20%まで回復が改善した。すなわち、照射後に約90%の結合力の回復があった。アスコルビン酸塩/尿酸塩/トロロクス混合物、ジペプチドグリシン−グリシン、中性n−アセチルシステイン、還元型グルタチオン、またはシリマリンを添加した場合、結合力は77〜84%回復した。
本実験では、アスコルビン酸塩の存在下または非存在下における液状で照射された抗インシュリンモノクローナル免疫グロブリンの安定性について評価した。
1mg/mlまで抗インシュリンモノクローナル免疫グロブリンを希釈し、200mMアスコルビン酸塩の存在下または非存在下、4℃にて、全線量0、15、または45kGyのγ線を照射した。
図20Aおよび図20Bに示したように、200mMアスコルビン酸塩を添加すると、15kGyの放射線を照射した試料の免疫グロブリン結合活性は100%回復し、45kGyの放射線を放射した試料の結合力は、インハウスの稀釈対照ならびに0kGy+アスコルビン酸塩の対照と比較すると、それぞれ71.7%と80.4%の回復であった。ポリアクリルアミドゲル電気泳動法によって測定した場合、抗インシュリン免疫グロブリンへ照射すること、および安定剤が非存在であることは、ポリアクリルアミドゲル上の高分子量バンドによって明らかなように、タンパク質の凝集を生じた。さらに、材料の有意な損失は明らかであった。200mMアスコルビン酸塩を添加すると、完全なIgG1バンド、ならびに重鎖バンドおよび軽鎖バンドの回復によって示されるように、15kGyおよび45kGyで照射された免疫グロブリンに対して保護作用があった。
本実験は、低pH(4.5)が、45kGyのγ線を照射されたモノクローナル免疫グロブリンについてL−アスコルビン酸の安定化作用を低下させるかどうかを測定するために行った。
抗ヒトインシュリンモノクローナルIg(抗ヒトインシュリンモノクローナル免疫グロブリン、精製クローン#7F8;BioDesign International、#E86102M(ロット7l25000))は、pH6.8およびpH4.5にて、200mMのL−アスコルビン酸の存在下および非存在下、液体として全線量45kGyに向けて1.774kGy/時間(60Co)の線量率で照射された。照射後、標的としてインシュリンをコートしたプレートを用いて、ELISAアッセイにより、それらの抗原特異的結合能力について試料を検定した。Igの構造分析は、標準SDS−PAGE電気泳動により、還元条件下と非還元条件下の両方で行った。
図21Aおよび図21Bに示すように、ELISA機能アッセイの結果は、アスコルビン酸塩存在下でのモノクローナル免疫グロブリンの回復がpH値に依存しないことを明確に示した。pH6.8とpH4.5のグラフは、実質的には重ね合わすことができる。アスコルビン酸の添加時のpH値および照射後の再度のpH値の両方で活性のわずかな低下が確認された。しかし、この低下の度合いは、アスコルビン酸塩の非存在下で照射が行われた場合に見られる活性の完全な損失に比べると小さい。
本実験では、4℃にて約1.8kGy/時間の割合で60Coγ線を照射した、ブタパルボウイルス(PPV)に感染した抗インシュリンモノクローナル免疫グロブリン中のウイルスの不活性化レベルとモノクローナル免疫グロブリン活性保持レベルを評価した。
ヒト供給源の生物学的製剤に関連する最も困難なウイルスと考えられる非エンベロープウイルスであり、動物供給源の生物学的製剤に関連する最も困難なウイルスと考えられるパルボウイルスファミリーの他のメンバーの非常に近い類似体であるヒトパルボウイルスB19のモデルウイルスとして、PPVを用いた。
下記の表4と図22に示すように、γ線を適用することにより、用量依存的な方法で有効にウイルスが不活性化された。モノクローナル免疫グロブリンに200mMアスコルビン酸ナトリウムを添加すると、低放射線量でウイルスの不活性化が有意に低下したが、高放射線量ではこの作用は著しく小さかった。アスコルビン酸塩含有試料に45kGyのγ線を適用した場合、ウイルスの不活性化の対数は4より大きかった。
本実験は、アスコルビン酸ナトリウムの存在下または非存在下で、液体および凍結乾燥の両形態のモノクローナル免疫グロブリンに電子ビーム線を照射した場合に達成された活性保持レベルを評価するために行った。
抗インシュリンIgG1は、液体と凍結乾燥後に試験した。試料は、液体および凍結乾燥状態において、200mMおよび20mMのアスコルビン酸ナトリウムを用いて、および、アスコルビン酸ナトリウムを用いずにそれぞれ調製した。
下記の表6に示すように、液状の場合、電子ビーム線の適用によりIgは完全に不活性化された。アスコルビン酸塩の存在下では、活性は明らかに回復したが、その規模は限定されていた。
Claims (100)
- 放射線に感受性であるモノクローナル免疫グロブリンの製剤を殺菌する方法であって、前記方法が、
(i)モノクローナル免疫グロブリンの製剤を前記放射線から保護するのに有効なレベルまで、モノクローナル免疫グロブリンの前記製剤の残留溶媒含有量を低下させる工程と、
(ii)モノクローナル免疫グロブリンの前記製剤を、モノクローナル免疫グロブリンの前記製剤を殺菌するのに有効な時間の間、有効な割合で、好適な放射線により照射する工程と
を含むことを特徴とする方法。 - 放射線に感受性であるモノクローナル免疫グロブリンの製剤を殺菌する方法であって、前記方法が、
(i)モノクローナル免疫グロブリン製剤を前記放射線から保護するのに有効な量で、モノクローナル免疫グロブリンの前記製剤に少なくとも1種の安定剤を添加する工程と、
(ii)モノクローナル免疫グロブリンの前記製剤を、モノクローナル免疫グロブリンの前記製剤を殺菌するのに有効な時間の間、有効な割合で、好適な放射線により照射する工程と
を含むことを特徴とする方法。 - 放射線に感受性であるモノクローナル免疫グロブリンの製剤を殺菌する方法であって、前記方法が、
(i)モノクローナル免疫グロブリンの製剤を前記放射線から保護するのに有効な量で、モノクローナル免疫グロブリンの前記製剤に少なくとも1種の安定剤を添加する工程と、
(ii)モノクローナル免疫グロブリンの前記製剤を、モノクローナル免疫グロブリンの前記製剤を殺菌するのに有効な時間の間、低い割合で好適な放射線により照射する工程と
を含むことを特徴とする方法。 - 放射線に感受性であるモノクローナル免疫グロブリン製剤を殺菌する方法であって、前記方法が、
(i)モノクローナル免疫グロブリンの製剤を前記放射線から保護するのに有効なレベルまで、モノクローナル免疫グロブリンの前記製剤の残留溶媒含有量を低下させる工程と、
(ii)モノクローナル免疫グロブリンの前記製剤を、好適な放射線によりモノクローナル免疫グロブリンの前記製剤を殺菌するのに有効な時間の間、低い割合で照射する工程と
を含むことを特徴とする方法。 - 放射線に感受性であるモノクローナル免疫グロブリン製剤を殺菌する方法であって、前記方法が、
(i)モノクローナル免疫グロブリンの製剤を放射線から保護するのに有効なレベルまで、モノクローナル免疫グロブリンの前記製剤の残留溶媒含有量を低下させる工程と、
(ii)モノクローナル免疫グロブリンの前記製剤を放射線から保護するのに有効な量で、モノクローナル免疫グロブリンの前記製剤に少なくとも1種の安定剤を添加する工程と、
(iii)モノクローナル免疫グロブリンの前記製剤を、好適な放射線によりモノクローナル免疫グロブリンの前記製剤を殺菌するのに有効な時間の間、有効な割合で照射する工程と
を含み、工程(i)および(ii)は逆の順番で行なわれてもよいことを特徴とする方法。 - 放射線に感受性であるモノクローナル免疫グロブリン製剤を殺菌する方法であって、前記方法が、
(i)モノクローナル免疫グロブリンの製剤を放射線から保護するのに有効なレベルまで、モノクローナル免疫グロブリンの前記製剤の残留溶媒含有量を低下させる工程と、
(ii)モノクローナル免疫グロブリンの前記製剤を前記放射線から保護するのに有効な量で、モノクローナル免疫グロブリンの前記製剤に少なくとも1種の安定剤を添加する工程と、
(iii)モノクローナル免疫グロブリンの前記製剤を好適な放射線によりモノクローナル免疫グロブリンの前記製剤を殺菌するのに有効な時間の間、低い割合で照射する工程と
を含み、工程(i)および(ii)は逆の順番で行なわれてもよいことを特徴とする方法。 - 前記溶媒は水であることを特徴とする請求項1に記載の方法。
- 前記溶媒は水であることを特徴とする請求項4に記載の方法。
- 前記溶媒は水であることを特徴とする請求項5に記載の方法。
- 前記溶媒は水であることを特徴とする請求項6に記載の方法。
- 前記残留水含有量を有機溶媒の添加によって低下させることを特徴とする請求項7に記載の方法。
- 前記残留水含有量を有機溶媒の添加によって低下させることを特徴とする請求項8に記載の方法。
- 前記残留水含有量を有機溶媒の添加によって低下することを特徴とする請求項9に記載の方法。
- 前記残留水含有量を有機溶媒の添加によって低下させることを特徴とする請求項10に記載の方法。
- 前記溶媒は有機溶媒であることを特徴とする請求項1に記載の方法。
- 前記溶媒は有機溶媒であることを特徴とする請求項4に記載の方法。
- 前記溶媒は有機溶媒であることを特徴とする請求項5に記載の方法。
- 前記溶媒は有機溶媒であることを特徴とする請求項6に記載の方法。
- モノクローナル免疫グロブリンの前記製剤が、前記残留溶媒含有量の低下の後、有機溶媒中に懸濁されることを特徴とする請求項1に記載の方法。
- モノクローナル免疫グロブリンの前記製剤が、前記残留溶媒含有量の低下の後、有機溶媒中に懸濁されることを特徴とする請求項4に記載の方法。
- モノクローナル免疫グロブリンの前記製剤が、前記残留溶媒含有量の低下の後、有機溶媒中に懸濁されることを特徴とする請求項5に記載の方法。
- モノクローナル免疫グロブリンの前記製剤が、前記残留溶媒含有量の低下の後、有機溶媒中に懸濁されることを特徴とする請求項6に記載の方法。
- モノクローナル免疫グロブリンの前記製剤が、前記残留溶媒含有量の低下の後、有機溶媒中に懸濁されることを特徴とする請求項7に記載の方法。
- モノクローナル免疫グロブリンの前記製剤が、前記残留溶媒含有量の低下の後、有機溶媒中に懸濁されることを特徴とする請求項8に記載の方法。
- モノクローナル免疫グロブリンの前記製剤が、前記残留溶媒含有量の低下の後、有機溶媒中に懸濁されることを特徴とする請求項9に記載の方法。
- モノクローナル免疫グロブリンの前記製剤が、前記残留溶媒含有量の低下の後、有機溶媒中に懸濁されることを特徴とする請求項10に記載の方法。
- モノクローナル免疫グロブリンの前記製剤が、前記残留溶媒含有量の低下の後、有機溶媒中に懸濁されることを特徴とする請求項11に記載の方法。
- モノクローナル免疫グロブリンの前記製剤が、前記残留溶媒含有量の低下の後、有機溶媒中に懸濁されることを特徴とする請求項12に記載の方法。
- モノクローナル免疫グロブリンの前記製剤が、前記残留溶媒含有量の低下の後、有機溶媒中に懸濁されることを特徴とする請求項13に記載の方法。
- モノクローナル免疫グロブリンの前記製剤が、前記残留溶媒含有量の低下の後、有機溶媒中に懸濁されることを特徴とする請求項14に記載の方法。
- モノクローナル免疫グロブリンの前記製剤が、前記残留溶媒含有量の低下の後、有機溶媒中に懸濁されることを特徴とする請求項15に記載の方法。
- モノクローナル免疫グロブリンの前記製剤が、前記残留溶媒含有量の低下の後、有機溶媒中に懸濁されることを特徴とする請求項16に記載の方法。
- モノクローナル免疫グロブリンの前記製剤が、前記残留溶媒含有量の低下の後、有機溶媒中に懸濁されることを特徴とする請求項17に記載の方法。
- モノクローナル免疫グロブリンの前記製剤が、前記残留溶媒含有量の低下の後、有機溶媒中に懸濁されることを特徴とする請求項18に記載の方法。
- 前記モノクローナル免疫グロブリンは、IgG、ならびにその断片、誘導体および代謝産物;IgM、ならびにその断片、誘導体および代謝産物;IgA、ならびにその断片、誘導体および代謝産物;IgD、ならびにその断片、誘導体および代謝産物;IgE、ならびにその断片、誘導体および代謝産物;ならびにそれらの混合物からなる群から選択されることを特徴とする請求項1から6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記モノクローナル免疫グロブリンは、IgG、またはその断片、もしくは誘導体もしくは代謝産物であることを特徴とする請求項1から6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記モノクローナル免疫グロブリンは、IgM、またはその断片もしくは誘導体もしくは代謝産物であることを特徴とする請求項1から6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記モノクローナル免疫グロブリンは、IgA、またはその断片もしくは誘導体もしくは代謝産物であることを特徴とする請求項1から6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記モノクローナル免疫グロブリンは、IgD、またはその断片もしくは誘導体もしくは代謝産物であることを特徴とする請求項1から6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記モノクローナル免疫グロブリンは、IgE、またはその断片もしくは誘導体もしくは代謝産物であることを特徴とする請求項1から6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記モノクローナル免疫グロブリンは、F(ab)’2、Fab’、Fab、Fc、Facb、pFc’およびFd、またはその代謝産物もしくは誘導体からなる群から選択される免疫グロブリンフラグメントを含むことを特徴とする請求項1から6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記有効な割合は約3.0kGy/時間以下であることを特徴とする請求項1から6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記有効な割合は約2.0kGy/時間以下であることを特徴とする請求項1から6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記有効な割合は約1.0kGy/時間以下であることを特徴とする請求項1から6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記有効な割合は約0.3kGy/時間以下であることを特徴とする請求項1から6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記有効な割合は約3.0kGy/時間を超えることを特徴とする請求項1、2または5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記有効な割合は少なくとも約6.0kGy/時間であることを特徴とする請求項1、2または5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記有効な割合は少なくとも約18.0kGy/時間であることを特徴とする請求項1、2または5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記有効な割合は少なくとも約45kGy/時間であることを特徴とする請求項1、2または5のいずれか一項に記載の方法。
- モノクローナル免疫グロブリンの前記製剤は低酸素雰囲気中で保持されることを特徴とする請求項1から6のいずれか一項に記載の方法。
- モノクローナル免疫グロブリンの前記製剤はアルゴン雰囲気中で保持されることを特徴とする請求項1から6のいずれか一項に記載の方法。
- モノクローナル免疫グロブリンの前記製剤は真空中で保持されることを特徴とする請求項1から6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記残留溶媒含有量は、凍結乾燥、乾燥、濃縮、溶質の添加、蒸発、化学的抽出、噴霧乾燥およびガラス化からなる群から選択される方法により低下されることを特徴とする請求項1、4、5または6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記残留溶媒含有量は約10%未満であることを特徴とする請求項1、4、5または6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記残留溶媒含有量は約5%未満であることを特徴とする請求項1、4、5または6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記残留溶媒含有量は約2%未満であることを特徴とする請求項1、4、5または6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記残留溶媒含有量は約1%未満であることを特徴とする請求項1、4、5または6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記残留溶媒含有量は約0.5%未満であることを特徴とする請求項1、4、5または6のいずれか一項に記載の方法。
- モノクローナル免疫グロブリンの前記製剤に照射する前記工程の前に、少なくとも1種の増感剤がモノクローナル免疫グロブリンの前記製剤に添加されることを特徴とする請求項1から6のいずれか一項に記載の方法。
- モノクローナル免疫グロブリンの前記製剤は生物学的汚染物として少なくとも1種のプリオンを含有することを特徴とする請求項1から6のいずれか一項に記載の方法。
- モノクローナル免疫グロブリンの前記製剤は生物学的汚染物として少なくとも1種のウイルスを含有することを特徴とする請求項1から6のいずれか一項に記載の方法。
- モノクローナル免疫グロブリンの前記製剤に照射する前記工程の前に、少なくとも1種の安定剤がモノクローナル免疫グロブリンの前記製剤に添加されることを特徴とする請求項1または4に記載の方法。
- 前記安定剤の少なくとも1種は酸化防止剤であることを特徴とする請求項2、3、5または6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記安定剤の少なくとも1種はフリーラジカルスカベンジャーであることを特徴とする請求項2、3、5または6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記安定剤の少なくとも1種は、反応性酸素種による損傷を低減することを特徴とする請求項2、3、5または6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記安定剤の少なくとも1種は、アスコルビン酸またはその塩もしくはエステル;グルタチオン;6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボン酸;尿酸またはその塩もしくはエステル;メチオニン;ヒスチジン;N−アセチルシステイン;リポ酸;ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム;没食子酸またはその誘導体;没食子酸プロピル、および前記安定剤の2種以上の混合物からなる群から選択されることを特徴とする請求項2、3、5または6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記安定剤の2種以上の前記混合物は、アスコルビン酸またはその塩もしくはエステルと尿酸またはその塩もしくはエステルの混合物;アスコルビン酸またはその塩もしくはエステルと6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボン酸の混合物;アスコルビン酸またはその塩もしくはエステルと、尿酸またはその塩もしくはエステルと、6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボン酸の混合物;尿酸またはその塩もしくはエステルの混合物;尿酸またはその塩もしくはエステル;リポ酸;ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム;没食子酸またはその誘導体;没食子酸プロピル;ならびに、6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボン酸からなる群から選択されることを特徴とする請求項66に記載の方法。
- 前記安定剤の少なくとも1種は、ジペプチドのグリシン−グリシンを含むことを特徴とする請求項2、3、5または6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記安定剤の少なくとも1種は、ジオスミンを含むことを特徴とする請求項2、3、5または6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記安定剤の少なくとも1種は、シリマリンを含むことを特徴とする請求項2、3、5または6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記放射線は、粒子線または電磁放射線またはその混合物であることを特徴とする請求項1から6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記電磁放射線は、電波、マイクロ波、可視光線および不可視光線、紫外線、X線、γ線、ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択されることを特徴とする請求項71に記載の方法。
- 前記放射線はγ線であることを特徴とする請求項1から6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記放射線は電子ビームであることを特徴とする請求項1から6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記放射線は可視光線であることを特徴とする請求項1から6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記放射線は紫外線であることを特徴とする請求項1から6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記放射線はX線であることを特徴とする請求項1から6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記放射線は、多色可視光線であることを特徴とする請求項1から6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記放射線は、可視光線および紫外線の1種または複数種の波長の組み合わせであることを特徴とする請求項1から6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記照射は、周囲温度で行なわれることを特徴とする請求項1から6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記照射は、周囲温度より低い温度で行なわれることを特徴とする請求項1から6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記照射は、モノクローナル免疫グロブリンの凝固点より下で行なわれることを特徴とする請求項1から6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記照射は、モノクローナル免疫グロブリンの共融点より下で行なわれることを特徴とする請求項1から6のいずれか一項に記載の方法。
- モノクローナル免疫グロブリンの前記製剤のpHは7未満であることを特徴とする請求項1から6のいずれか一項に記載の方法。
- モノクローナル免疫グロブリンの前記製剤のpHは6未満であることを特徴とする請求項1から6のいずれか一項に記載の方法。
- モノクローナル免疫グロブリンの前記製剤のpHは5未満であることを特徴とする請求項1から6のいずれか一項に記載の方法。
- モノクローナル免疫グロブリンの前記製剤のpHは4未満であることを特徴とする請求項1から6のいずれか一項に記載の方法。
- モノクローナル免疫グロブリンの前記製剤のpHは3未満であることを特徴とする請求項1から6のいずれか一項に記載の方法。
- 少なくとも1種のモノクローナル免疫グロブリンと、アスコルビン酸またはその塩もしくはエステル;グルタチオン;6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボン酸;尿酸またはその塩もしくはエステル;メチオニン;ヒスチジン;N−アセチルシステイン;ジペプチドグリシン−グリシン;ジオスミン;シリマリン;リポ酸;ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム;没食子酸またはその誘導体;没食子酸プロピル;アスコルビン酸またはその塩もしくはエステルと尿酸またはその塩もしくはエステルの混合物;アスコルビン酸またはその塩もしくはエステルと6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボン酸の混合物;アスコルビン酸またはその塩もしくはエステルと、尿酸またはその塩もしくはエステルと、6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボン酸の混合物;尿酸またはその塩もしくはエステルと、6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボン酸の混合物からなる群から選択される少なくとも1種の安定剤を含み、前記の少なくとも1種の安定剤は、放射線による組成物の滅菌後、その企図する使用のために前記モノクローナル免疫グロブリンを保存するのに有効な量で存在することを特徴とする組成物。
- 放射線による組成物の滅菌後、その企図する使用のために、照射による滅菌中、前記モノクローナル免疫グロブリンを保存するのに十分に少量である残留溶媒含有量を有することを特徴とする請求項89に記載の組成物。
- 約10%未満の残留溶媒含有量を有していることを特徴とする請求項89に記載の組成物。
- 約5%未満の残留溶媒含有量を有していることを特徴とする請求項89に記載の組成物。
- 約2%未満の残留溶媒含有量を有していることを特徴とする請求項89に記載の組成物。
- 約1%未満の残留溶媒含有量を有していることを特徴とする請求項89に記載の組成物。
- 約0.5%未満の残留溶媒含有量を有していることを特徴とする請求項89に記載の組成物。
- pH値は7未満であることを特徴とする請求項89に記載の組成物。
- pH値は6未満であることを特徴とする請求項89に記載の組成物。
- pH値は5未満であることを特徴とする請求項89に記載の組成物。
- pH値は4未満であることを特徴とする請求項89に記載の組成物。
- pH値は3未満であることを特徴とする請求項89に記載の組成物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US09/880,052 US6696060B2 (en) | 2001-06-14 | 2001-06-14 | Methods for sterilizing preparations of monoclonal immunoglobulins |
PCT/US2002/018823 WO2002103029A2 (en) | 2001-06-14 | 2002-06-13 | Methods for sterilizing preparations of monoclonal immunoglobulins |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2005517631A true JP2005517631A (ja) | 2005-06-16 |
JP2005517631A5 JP2005517631A5 (ja) | 2006-01-05 |
Family
ID=25375418
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2003505350A Pending JP2005517631A (ja) | 2001-06-14 | 2002-06-13 | モノクローナル免疫グロブリン製剤を殺菌する方法 |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US6696060B2 (ja) |
EP (1) | EP1425041A2 (ja) |
JP (1) | JP2005517631A (ja) |
KR (1) | KR20040043127A (ja) |
CN (1) | CN1541110A (ja) |
AU (1) | AU2002322094B2 (ja) |
CA (1) | CA2450730A1 (ja) |
MX (1) | MXPA03011617A (ja) |
WO (1) | WO2002103029A2 (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2021524362A (ja) * | 2018-05-18 | 2021-09-13 | キアゲン サイエンシーズ リミテッド ライアビリティ カンパニー | 放射線滅菌中の生物学的活性分子の防護 |
WO2022085606A1 (ja) * | 2020-10-19 | 2022-04-28 | 一般社団法人日本血液製剤機構 | タンパク質溶液中のウイルス除去方法 |
Families Citing this family (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20030031584A1 (en) * | 2001-08-10 | 2003-02-13 | Wilson Burgess | Methods for sterilizing biological materials using dipeptide stabilizers |
US7252799B2 (en) * | 2001-08-31 | 2007-08-07 | Clearant, Inc. | Methods for sterilizing preparations containing albumin |
US20110091353A1 (en) * | 2001-09-24 | 2011-04-21 | Wilson Burgess | Methods for Sterilizing Tissue |
US20030185702A1 (en) * | 2002-02-01 | 2003-10-02 | Wilson Burgess | Methods for sterilizing tissue |
US20030180181A1 (en) * | 2002-02-01 | 2003-09-25 | Teri Greib | Methods for sterilizing tissue |
MXPA04012771A (es) * | 2002-06-07 | 2005-05-27 | Promethean Lifesciences Inc | Esterilizacion, estabilizacion y conservacion de componentes biologicos funcionales. |
US20040013561A1 (en) * | 2002-07-18 | 2004-01-22 | David Mann | Methods for sterilizing recombinant or transgenic material |
KR20170102377A (ko) | 2004-01-22 | 2017-09-08 | 유니버시티 오브 마이애미 | 국소용 코-엔자임 큐10 제형 및 그의 사용 방법 |
US20060008415A1 (en) * | 2004-06-25 | 2006-01-12 | Protein Design Labs, Inc. | Stable liquid and lyophilized formulation of proteins |
CN1298227C (zh) * | 2004-12-30 | 2007-02-07 | 上海三生生物技术有限公司 | 能保持初乳免疫球蛋白活性的有效灭菌方法 |
US8580192B2 (en) | 2006-10-31 | 2013-11-12 | Ethicon, Inc. | Sterilization of polymeric materials |
WO2009064838A1 (en) | 2007-11-15 | 2009-05-22 | Amgen, Inc. | Aqueous formulation of erythropoiesis stimulating protein stablised by antioxidants for parenteral administration |
US8236538B2 (en) | 2007-12-20 | 2012-08-07 | Advanced Technologies And Regenerative Medicine, Llc | Methods for sterilizing materials containing biologically active agents |
US8475789B2 (en) | 2008-01-22 | 2013-07-02 | Multimerics Aps | Products and methods to prevent infections |
WO2009126764A1 (en) | 2008-04-11 | 2009-10-15 | Cytotech Labs, Llc | Methods and use of inducing apoptosis in cancer cells |
CN101366954B (zh) * | 2008-09-19 | 2013-03-20 | 乐普(北京)医疗器械股份有限公司 | 一种生物涂层医疗装置的灭菌处理方法 |
WO2010132502A2 (en) | 2009-05-11 | 2010-11-18 | Cytotech Labs, Llc | Methods for treatment of metabolic disorders using epimetabolic shifters, multidimensional intracellular molecules, or environmental influencers |
AU2012240222B2 (en) | 2011-04-04 | 2017-04-27 | Berg Llc | Methods of treating central nervous system tumors |
GB201110339D0 (en) | 2011-06-20 | 2011-08-03 | Leeds Metropolitan University | Method of decontamination and sterilisation |
CN104136047B (zh) | 2011-10-26 | 2018-02-06 | 安姆根有限公司 | 减少或消除由暴露于uv光而引起的蛋白质修饰和降解的方法 |
US10933032B2 (en) | 2013-04-08 | 2021-03-02 | Berg Llc | Methods for the treatment of cancer using coenzyme Q10 combination therapies |
EP3730131A1 (en) | 2013-09-04 | 2020-10-28 | Berg LLC | Methods of treatment of cancer by continuous infusion of coenzyme q10 |
JP6951243B2 (ja) * | 2015-03-12 | 2021-10-20 | 三洋化成工業株式会社 | タンパク質組成物の製造方法及びタンパク質組成物 |
Family Cites Families (108)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US23195A (en) * | 1859-03-08 | John l | ||
USRE23195E (en) | 1950-02-07 | Preserving | ||
US2832689A (en) | 1952-01-24 | 1958-04-29 | Research Corp | Preservation of organic materials by irradiation |
US2920969A (en) | 1954-08-25 | 1960-01-12 | Gen Electric | Method and means for irradiating foods |
US2962380A (en) | 1956-10-08 | 1960-11-29 | Research Corp | Radiation sterilization of fluid food products |
US3620944A (en) | 1967-09-09 | 1971-11-16 | Osaka Prefecture | Process of purifying water by irradiating it |
US3743480A (en) | 1971-04-09 | 1973-07-03 | Allied Chem | Sterilization of biological fluids |
US3779706A (en) | 1971-10-04 | 1973-12-18 | Energy Sciences Inc | Process for bulk sterilization, minimizing chemical and physical damage |
US3962038A (en) * | 1972-03-09 | 1976-06-08 | Director Of National Food Research Institute | Preparation of water-insoluble enzymes |
US4136094A (en) | 1977-08-31 | 1979-01-23 | The Regents Of The University Of Minnesota | Preparation of intravenous human and animal gamma globulins and isolation of albumin |
US4282863A (en) | 1978-07-20 | 1981-08-11 | Beigler Myron A | Methods of preparing and using intravenous nutrient compositions |
US4336247A (en) | 1978-09-05 | 1982-06-22 | Eriksen Arthur E | Body system nutrient material |
IL58541A (en) | 1978-11-01 | 1982-02-28 | Nordisk Insulinlab | Antihemophilic factor preparation from human blood plasma and a process for producing it |
US4330626A (en) | 1980-03-19 | 1982-05-18 | The Enzyme Center, Inc. | Method of preparing high-activity, low-bacteria, urease enzyme |
DE3033932C2 (de) | 1980-09-10 | 1984-05-24 | Biotest-Serum-Institut Gmbh, 6000 Frankfurt | Verfahren zur Kaltsterilisation von Blutgerinnungsfaktor VIII enthaltenden Präparaten |
JPS57103649A (en) | 1980-12-18 | 1982-06-28 | Asahi Chemical Ind | Sterilized gamma-globulin fixing column |
US4472840A (en) | 1981-09-21 | 1984-09-25 | Jefferies Steven R | Method of inducing osseous formation by implanting bone graft material |
US4963356A (en) | 1982-10-13 | 1990-10-16 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Stable antigenic extracts methods |
US4727027A (en) | 1983-05-02 | 1988-02-23 | Diamond Scientific Co. | Photochemical decontamination treatment of whole blood or blood components |
US4620908A (en) * | 1983-10-03 | 1986-11-04 | Biocell Laboratories, Inc. | Method for destroying microbial contamination in protein materials |
US5106619A (en) | 1983-12-20 | 1992-04-21 | Diamond Scientific Co. | Preparation of inactivated viral vaccines |
US4849352A (en) * | 1984-10-09 | 1989-07-18 | Sullivan John B | Antibody purification process |
JPH0687062B2 (ja) | 1985-05-10 | 1994-11-02 | 株式会社京都医科学研究所 | 血液中の解糖阻止方法 |
SU1321420A1 (ru) | 1985-06-19 | 1987-07-07 | Московский научно-исследовательский институт микрохирургии глаза | Способ изготовлени коллагенового покрыти дл использовани в офтальмологии |
US4784850A (en) | 1985-09-04 | 1988-11-15 | Mutzarei Maabarot | Process for preparing antibodies against E. Coli K-99 antigen from bovine milk |
US5185371A (en) | 1986-03-10 | 1993-02-09 | University Of Southern California | Method for disinfecting red blood cells |
US4894253A (en) * | 1986-08-12 | 1990-01-16 | University Of Cincinnati | Method for production of coated electrode |
US4798611A (en) | 1986-10-14 | 1989-01-17 | Hancock Jaffe Laboratories | Enhancement of xenogeneic tissue |
JPH0611290B2 (ja) | 1986-11-05 | 1994-02-16 | 住友ベークライト株式会社 | ポリビニルアルコ−ルゲルのγ線滅菌法 |
US4865602A (en) | 1986-11-06 | 1989-09-12 | Collagen Corporation | Gamma irradiation of collagen/mineral mixtures |
DE3640513A1 (de) * | 1986-11-27 | 1988-06-09 | Biotest Pharma Gmbh | Verfahren zur herstellung eines virussicheren, lagerstabilen und intravenoes vertraeglichen immunglobulin-g-praeparates |
US5000951A (en) | 1987-03-09 | 1991-03-19 | Diamond Scientific Company | Multivalent canine distemper virus vaccine |
DE3730533A1 (de) | 1987-09-11 | 1989-03-30 | Biotest Pharma Gmbh | Verfahren zur sterilisation von plasma oder plasmafraktionen |
EP0310317B1 (en) | 1987-09-28 | 1993-12-15 | Beecham Inc. | Inactivation of viruses and bacteria |
DE3785036D1 (de) * | 1987-09-30 | 1993-04-29 | Mucos Emulsionsgesellschaft Mb | Verwendung katabolischer enzyme zur herstellung eines medikaments zum bekaempfen der erworbenen immunschwaeche (aids) und deren vorstadien (las, arc). |
US4994237A (en) | 1987-10-02 | 1991-02-19 | The Beth Israel Hospital Association | Microwave preservation of bioprostheses |
GB8807187D0 (en) | 1988-03-25 | 1988-04-27 | Harrison J F | Improvements in/relating to inactivation of infectious agents |
GB8817240D0 (en) | 1988-07-20 | 1988-08-24 | Univ Salford Business Services | Sterilising methods |
US4931361A (en) | 1988-11-18 | 1990-06-05 | California Institute Of Technology | Cryoprotective reagents in freeze-drying membranes |
US5643464A (en) | 1988-11-21 | 1997-07-01 | Collagen Corporation | Process for preparing a sterile, dry crosslinking agent |
JPH07116022B2 (ja) | 1989-04-18 | 1995-12-13 | 三共株式会社 | 凍結乾燥製剤の製法 |
US5283034A (en) * | 1989-06-29 | 1994-02-01 | Applied Immune Sciences, Inc. | Stabilization of sterilized surfaces for research and medical use |
US5226065A (en) | 1989-10-13 | 1993-07-06 | Stericycle, Inc. | Device for disinfecting medical materials |
DE69133198T2 (de) | 1990-04-16 | 2003-07-24 | Baxter Int | Methode zur unschädlichmachung viraler und bakterieller blutverunreinigungen |
US5418130A (en) | 1990-04-16 | 1995-05-23 | Cryopharm Corporation | Method of inactivation of viral and bacterial blood contaminants |
US6187572B1 (en) | 1990-04-16 | 2001-02-13 | Baxter International Inc. | Method of inactivation of viral and bacterial blood contaminants |
CA2056619C (en) | 1990-04-16 | 2002-07-30 | Roger W. Hackett | Method of inactivation of viral and bacterial blood contaminants |
DE4012398A1 (de) | 1990-04-19 | 1991-10-24 | Waelischmiller Hans Dipl Ing F | Bestrahlungsvorrichtung |
US5658722A (en) * | 1990-05-15 | 1997-08-19 | New York Blood Center, Inc. | Process for the sterilization of biological compositions using UVA1 irradiation |
US5981163A (en) * | 1990-05-15 | 1999-11-09 | New York Blood Center, Inc. | Process for the sterilization of biological compositions using irradiation and quenchers of type I and type II photodynamic reactions |
US5232844A (en) | 1990-05-15 | 1993-08-03 | New York Blood Center | Photodynamic inactivation of viruses in cell-containing compositions |
US5712086A (en) | 1990-05-15 | 1998-01-27 | New York Blood Center, Inc. | Process for transfusing cell containing fractions sterilized with radiation and a quencher of type I and type II photodynamic reactions |
US5235508A (en) * | 1990-05-31 | 1993-08-10 | At&T Bell Laboratories | Automated resource allocation cutting stock arrangement using random cut patterns |
US5360605A (en) | 1990-09-04 | 1994-11-01 | Edward Shanbrom | Preservation of blood, tissues and biological fluids |
US5618662A (en) * | 1992-03-02 | 1997-04-08 | Cerus Corporation | Intravenous administration of psoralen |
US5641518A (en) | 1992-11-13 | 1997-06-24 | Purdue Research Foundation | Method of repairing bone tissue |
US5362442A (en) | 1993-07-22 | 1994-11-08 | 2920913 Canada Inc. | Method for sterilizing products with gamma radiation |
US5460962A (en) | 1994-01-04 | 1995-10-24 | Organogenesis Inc. | Peracetic acid sterilization of collagen or collagenous tissue |
US6203755B1 (en) | 1994-03-04 | 2001-03-20 | St. Jude Medical, Inc. | Electron beam sterilization of biological tissues |
EP0804734B1 (en) | 1994-05-13 | 2005-05-04 | Miltenyi Biotec GmbH | Sterile and pyrogen-free columns coupled to protein for binding and removal of substances from blood |
SE9401986D0 (sv) * | 1994-06-08 | 1994-06-08 | Pharmacia Ab | New process for sterilization and articles sterilized thereby |
US5510122A (en) | 1994-09-28 | 1996-04-23 | The Research Foundation Of State University Of New York | Preparation and use of whole saliva |
US5603894A (en) | 1994-10-31 | 1997-02-18 | Abbott Laboratories | Method of sterilizing a pharmaceutical composition |
US5548066A (en) | 1994-12-02 | 1996-08-20 | Central Biomedia, Inc. | Failure of passive transfer immune serum and method of making same |
US6485723B1 (en) | 1995-02-10 | 2002-11-26 | Purdue Research Foundation | Enhanced submucosal tissue graft constructs |
US5637451A (en) | 1995-03-29 | 1997-06-10 | New York Blood Center, Inc. | Photodynamic treatment of red blood cells with phthalocyanines and red light at higher light fluence rates is protective of red blood cells |
JPH11508151A (ja) | 1995-04-07 | 1999-07-21 | パーデュー・リサーチ・ファウンデーション | 膀胱再建方法及び膀胱再建用組織グラフト |
US5837313A (en) * | 1995-04-19 | 1998-11-17 | Schneider (Usa) Inc | Drug release stent coating process |
JP3799626B2 (ja) * | 1995-04-25 | 2006-07-19 | 有限会社ナイセム | 心臓血管修復材及びその製造方法 |
US5674292A (en) | 1995-06-07 | 1997-10-07 | Stryker Corporation | Terminally sterilized osteogenic devices and preparation thereof |
US6235508B1 (en) | 1995-06-07 | 2001-05-22 | Baxter International Inc. | Method of inactivation of viral and bacterial blood contaminants |
US6049025A (en) * | 1995-09-15 | 2000-04-11 | Stone; Kevin R. | Articular cartilage xenografts |
US5691152A (en) * | 1995-11-09 | 1997-11-25 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Stable avidin composition |
US5730933A (en) | 1996-04-16 | 1998-03-24 | Depuy Orthopaedics, Inc. | Radiation sterilization of biologically active compounds |
US6060233A (en) | 1996-06-14 | 2000-05-09 | Biostore New Zealand, Ltd | Methods for the lyophilization of platelets, platelet membranes or erythrocytes |
US5945128A (en) * | 1996-09-04 | 1999-08-31 | Romano Deghenghi | Process to manufacture implants containing bioactive peptides |
US6190855B1 (en) | 1996-10-28 | 2001-02-20 | Baxter International Inc. | Systems and methods for removing viral agents from blood |
US6696270B2 (en) | 1996-12-10 | 2004-02-24 | Purdue Research Foundation | Gastric submucosal tissue as a novel diagnostic tool |
EP0944647B1 (en) | 1996-12-10 | 2008-11-12 | Purdue Research Foundation | Submucosa extracts |
AU743779B2 (en) | 1996-12-10 | 2002-02-07 | Cook Biotech, Inc. | Tubular grafts from purified submucosa |
US5856172A (en) | 1997-01-03 | 1999-01-05 | Quality Technologies, Llc | Preservation of microorganisms in a vial with a cap comprising an immobilized desiccant |
EP0986405B1 (en) * | 1997-02-10 | 2003-05-02 | Biomedical Design, Inc. | Method of sterilization |
US6383810B2 (en) * | 1997-02-14 | 2002-05-07 | Invitrogen Corporation | Dry powder cells and cell culture reagents and methods of production thereof |
CA2217437A1 (fr) * | 1997-04-25 | 1998-10-25 | Mohamed Ressouany | Films biodegradables a base de caseinate et leur procede de fabrication par irradiation |
US5958669A (en) * | 1997-05-02 | 1999-09-28 | St. Jude Medical, Inc. | Apparatus and method for crosslinking to fix tissue or crosslink molecules to tissue |
US6197207B1 (en) | 1997-05-21 | 2001-03-06 | Baxter International Inc. | Method of reducing the possibility of transmission of spongiform encephalopathy diseases by blood products |
US6010719A (en) | 1997-09-16 | 2000-01-04 | Universiteit Gent | Freeze-dried disintegrating tablets |
DE69835367T2 (de) * | 1997-10-29 | 2007-08-02 | Genzyme Corp., Framingham | Gentherapie für gaucher-krankheit |
DE19751284A1 (de) | 1997-11-19 | 1999-05-27 | Leo Prof Dr Gotzen | Fixationselement |
US6000044A (en) | 1997-11-26 | 1999-12-07 | Digital Equipment Corporation | Apparatus for randomly sampling instructions in a processor pipeline |
US6383732B1 (en) | 1999-02-11 | 2002-05-07 | Crosscart, Inc. | Method of preparing xenograft heart valves |
US6157028A (en) | 1998-05-28 | 2000-12-05 | Jrh Biosciences, Inc. | Method for dose mapping to ensure proper amounts of gamma irradiation |
DE19849984A1 (de) | 1998-10-29 | 2000-05-04 | Tutogen Medical Inc | Verfahren zur Präparation von Knochenmaterial |
IL165885A0 (en) | 1998-11-09 | 2006-01-15 | Clean Earth Tech Llc | Method and apparatus for photosensitized ultraviolet decontamination of surfaces and aerosol clouds |
US20030068815A1 (en) | 1999-02-11 | 2003-04-10 | Stone Kevin R. | Sterilized xenograft tissue |
MY133346A (en) * | 1999-03-01 | 2007-11-30 | Biogen Inc | Kit for radiolabeling ligands with yttrium-90 |
US6258821B1 (en) | 1999-04-26 | 2001-07-10 | Medimmune Oncology, Inc. | Compositions comprising trimetrexate and methods of their synthesis and use |
DE29913200U1 (de) | 1999-07-28 | 1999-09-23 | Tutogen Medical Gmbh | Implantat aus Knochenmaterial |
AU5490899A (en) | 1999-08-17 | 2001-03-13 | Mobile Process Technology, Co. | Recovery process for oxidation catalyst in the manufacture of aromatic carboxylic acids |
DE19952550A1 (de) | 1999-11-02 | 2001-05-03 | Tutogen Medical Gmbh | Knochenimplantat |
DE19952939A1 (de) | 1999-11-03 | 2001-05-10 | Tutogen Medical Gmbh | Implantat aus Knochenmaterial |
DE19962248A1 (de) | 1999-12-22 | 2001-06-28 | Tutogen Medical Gmbh | Verfahren zur Herstellung eines mit Knochenwachstumsfaktoren angereicherten Knochenmaterials |
US6379385B1 (en) | 2000-01-06 | 2002-04-30 | Tutogen Medical Gmbh | Implant of bone matter |
US6312931B1 (en) * | 2000-02-11 | 2001-11-06 | Purepulse Technologies, Inc. | Protecting molecules in biologically derived compositions while treating with high intensity broad-spectrum pulsed light |
DE10014616A1 (de) | 2000-03-24 | 2001-09-27 | Tutogen Medical Gmbh | Implantat zur Cranioplastik |
DE10014617A1 (de) | 2000-03-24 | 2001-09-27 | Tutogen Medical Gmbh | Interferenzschraube aus Knochenmaterial |
DE10026306A1 (de) | 2000-05-26 | 2001-11-29 | Tutogen Medical Gmbh | Transplantat |
AU2002310364B2 (en) | 2001-06-08 | 2006-02-23 | Morris Innovative Research, Inc. | Method and apparatus for sealing access |
-
2001
- 2001-06-14 US US09/880,052 patent/US6696060B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-06-13 WO PCT/US2002/018823 patent/WO2002103029A2/en active Application Filing
- 2002-06-13 KR KR10-2003-7016413A patent/KR20040043127A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-06-13 EP EP02756185A patent/EP1425041A2/en not_active Withdrawn
- 2002-06-13 CN CNA028157427A patent/CN1541110A/zh active Pending
- 2002-06-13 CA CA002450730A patent/CA2450730A1/en not_active Abandoned
- 2002-06-13 MX MXPA03011617A patent/MXPA03011617A/es active IP Right Grant
- 2002-06-13 AU AU2002322094A patent/AU2002322094B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-13 JP JP2003505350A patent/JP2005517631A/ja active Pending
-
2003
- 2003-10-10 US US10/682,802 patent/US20040249135A1/en not_active Abandoned
-
2005
- 2005-04-28 US US11/116,176 patent/US20050202003A1/en not_active Abandoned
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2021524362A (ja) * | 2018-05-18 | 2021-09-13 | キアゲン サイエンシーズ リミテッド ライアビリティ カンパニー | 放射線滅菌中の生物学的活性分子の防護 |
JP7487184B2 (ja) | 2018-05-18 | 2024-05-20 | キアゲン サイエンシーズ リミテッド ライアビリティ カンパニー | 放射線滅菌中の生物学的活性分子の防護 |
WO2022085606A1 (ja) * | 2020-10-19 | 2022-04-28 | 一般社団法人日本血液製剤機構 | タンパク質溶液中のウイルス除去方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN1541110A (zh) | 2004-10-27 |
EP1425041A2 (en) | 2004-06-09 |
US20040249135A1 (en) | 2004-12-09 |
AU2002322094B2 (en) | 2007-03-22 |
US20050202003A1 (en) | 2005-09-15 |
WO2002103029A3 (en) | 2004-03-18 |
MXPA03011617A (es) | 2006-08-28 |
US20030012779A1 (en) | 2003-01-16 |
KR20040043127A (ko) | 2004-05-22 |
US6696060B2 (en) | 2004-02-24 |
CA2450730A1 (en) | 2002-12-27 |
WO2002103029A2 (en) | 2002-12-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20050202003A1 (en) | Methods for sterilizing preparations of monoclonal immunoglobulins | |
AU2002322094A1 (en) | Methods for sterilizing preparations of monoclonal immunoglobulins | |
AU2001259031B2 (en) | Methods for sterilizing biological materials | |
US6682695B2 (en) | Methods for sterilizing biological materials by multiple rates | |
US6946098B2 (en) | Methods for sterilizing biological materials | |
US7848487B2 (en) | Methods for sterilizing biological materials containing non-aqueous solvents | |
US7252799B2 (en) | Methods for sterilizing preparations containing albumin | |
US20060182652A1 (en) | Methods for sterilizing biological materials using dipeptide stabilizers | |
US20050106728A1 (en) | Methods of sterilizing biological mixtures using stabilizer mixtures | |
AU2001259031A1 (en) | Methods for sterilizing biological materials | |
US20030059338A1 (en) | Methods for sterilizing biological materials using flavonoid/flavonol stabilizers | |
US20030012687A1 (en) | Methods of sterilizing biological materials | |
US20040013562A1 (en) | Methods for sterilizing milk. | |
US20040013561A1 (en) | Methods for sterilizing recombinant or transgenic material | |
US20060140815A1 (en) | Methods for sterilizing biological materials |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20050613 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20050613 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20080812 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20081111 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20081118 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20081211 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20081218 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20090109 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20090119 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20090407 |