JP7483716B2 - Cyp4a阻害化合物を有効成分として含む代謝疾患の予防または治療用組成物 - Google Patents
Cyp4a阻害化合物を有効成分として含む代謝疾患の予防または治療用組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP7483716B2 JP7483716B2 JP2021535604A JP2021535604A JP7483716B2 JP 7483716 B2 JP7483716 B2 JP 7483716B2 JP 2021535604 A JP2021535604 A JP 2021535604A JP 2021535604 A JP2021535604 A JP 2021535604A JP 7483716 B2 JP7483716 B2 JP 7483716B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- substituted
- unsubstituted
- linear
- branched
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 108010081498 Cytochrome P-450 CYP4A Proteins 0.000 title claims description 37
- 102000005297 Cytochrome P-450 CYP4A Human genes 0.000 title claims description 37
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 title claims description 37
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 31
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 title claims description 18
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 117
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 52
- 208000010706 fatty liver disease Diseases 0.000 claims description 40
- 208000004930 Fatty Liver Diseases 0.000 claims description 39
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 32
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 29
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 29
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 28
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 27
- 206010019708 Hepatic steatosis Diseases 0.000 claims description 26
- 231100000240 steatosis hepatitis Toxicity 0.000 claims description 26
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 24
- 208000016097 disease of metabolism Diseases 0.000 claims description 24
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 22
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- -1 hydroxy, amino, carboxyl Chemical group 0.000 claims description 21
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 20
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 18
- 210000002472 endoplasmic reticulum Anatomy 0.000 claims description 18
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 15
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 14
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 14
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 claims description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 claims description 13
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 12
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims description 12
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 claims description 11
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 claims description 10
- 235000013305 food Nutrition 0.000 claims description 10
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 9
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 9
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 claims description 8
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 7
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UCDZGGRIXDWJHC-UHFFFAOYSA-N n-[4-[4-(2-methylquinolin-4-yl)piperazin-1-yl]sulfonylphenyl]acetamide Chemical group C1=CC(NC(=O)C)=CC=C1S(=O)(=O)N1CCN(C=2C3=CC=CC=C3N=C(C)C=2)CC1 UCDZGGRIXDWJHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GFHLFZXXDFZLMR-UHFFFAOYSA-N n-[4-[4-(7-chloroquinolin-4-yl)piperazin-1-yl]sulfonylphenyl]acetamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)C)=CC=C1S(=O)(=O)N1CCN(C=2C3=CC=C(Cl)C=C3N=CC=2)CC1 GFHLFZXXDFZLMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 3
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 3
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 21
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 21
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 21
- 208000008338 non-alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 description 21
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 20
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 19
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 19
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 18
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 18
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 16
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 16
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 description 14
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 13
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 12
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 12
- LYNOGBKNFIHKLE-UHFFFAOYSA-N HET0016 Chemical compound CCCCC1=CC=C(N=CNO)C(C)=C1 LYNOGBKNFIHKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 10
- HATRDXDCPOXQJX-UHFFFAOYSA-N Thapsigargin Natural products CCCCCCCC(=O)OC1C(OC(O)C(=C/C)C)C(=C2C3OC(=O)C(C)(O)C3(O)C(CC(C)(OC(=O)C)C12)OC(=O)CCC)C HATRDXDCPOXQJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YJQCOFNZVFGCAF-UHFFFAOYSA-N Tunicamycin II Natural products O1C(CC(O)C2C(C(O)C(O2)N2C(NC(=O)C=C2)=O)O)C(O)C(O)C(NC(=O)C=CCCCCCCCCC(C)C)C1OC1OC(CO)C(O)C(O)C1NC(C)=O YJQCOFNZVFGCAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 9
- IXFPJGBNCFXKPI-FSIHEZPISA-N thapsigargin Chemical compound CCCC(=O)O[C@H]1C[C@](C)(OC(C)=O)[C@H]2[C@H](OC(=O)CCCCCCC)[C@@H](OC(=O)C(\C)=C/C)C(C)=C2[C@@H]2OC(=O)[C@@](C)(O)[C@]21O IXFPJGBNCFXKPI-FSIHEZPISA-N 0.000 description 9
- ZHSGGJXRNHWHRS-VIDYELAYSA-N tunicamycin Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@@H](O)[C@@H](CC(O)[C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O2)N2C(NC(=O)C=C2)=O)O)O1)O)NC(=O)/C=C/CC(C)C)[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1NC(C)=O ZHSGGJXRNHWHRS-VIDYELAYSA-N 0.000 description 9
- MEYZYGMYMLNUHJ-UHFFFAOYSA-N tunicamycin Natural products CC(C)CCCCCCCCCC=CC(=O)NC1C(O)C(O)C(CC(O)C2OC(C(O)C2O)N3C=CC(=O)NC3=O)OC1OC4OC(CO)C(O)C(O)C4NC(=O)C MEYZYGMYMLNUHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 7
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 7
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 6
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 6
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 6
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 5
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 5
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 5
- 206010053219 non-alcoholic steatohepatitis Diseases 0.000 description 5
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 4
- 210000004153 islets of langerhan Anatomy 0.000 description 4
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002000 scavenging effect Effects 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- QUTFFEUUGHUPQC-ILWYWAAHSA-N (2r,3r,4s,5r)-3,4,5,6-tetrahydroxy-2-[(4-nitro-2,1,3-benzoxadiazol-7-yl)amino]hexanal Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](C=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C2=NON=C12 QUTFFEUUGHUPQC-ILWYWAAHSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000007082 Alcoholic Fatty Liver Diseases 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 206010016262 Fatty liver alcoholic Diseases 0.000 description 3
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000026594 alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 3
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 3
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 208000035474 group of disease Diseases 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 3
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 3
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXEZTIWVRVSYOK-UHFFFAOYSA-N 2-(3,6-diacetyloxy-2,7-dichloro-9h-xanthen-9-yl)benzoic acid Chemical compound C1=2C=C(Cl)C(OC(=O)C)=CC=2OC2=CC(OC(C)=O)=C(Cl)C=C2C1C1=CC=CC=C1C(O)=O PXEZTIWVRVSYOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 102000002004 Cytochrome P-450 Enzyme System Human genes 0.000 description 2
- 108010015742 Cytochrome P-450 Enzyme System Proteins 0.000 description 2
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 2
- 208000031773 Insulin resistance syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 2
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 description 2
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 230000004110 gluconeogenesis Effects 0.000 description 2
- 230000004153 glucose metabolism Effects 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 235000013402 health food Nutrition 0.000 description 2
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 2
- 229940041476 lactose 100 mg Drugs 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 description 2
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 2
- 235000021067 refined food Nutrition 0.000 description 2
- 239000000565 sealant Substances 0.000 description 2
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 125000001302 tertiary amino group Chemical group 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035408 type 1 diabetes mellitus 1 Diseases 0.000 description 2
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- GVEBOQDOPLERMC-BGCUHRRXSA-N (3r,4r,5s,6r)-6-(hydroxymethyl)-3-[(4-nitro-2,1,3-benzoxadiazol-7-yl)amino]oxane-2,4,5-triol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)OC(O)[C@@H]1NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C2=NON=C12 GVEBOQDOPLERMC-BGCUHRRXSA-N 0.000 description 1
- 125000006559 (C1-C3) alkylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 1-O-galloyl-3,6-(R)-HHDP-beta-D-glucose Natural products OC1C(O2)COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC1C(O)C2OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004611 Abdominal Obesity Diseases 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 1
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 102100027567 Cytochrome P450 4A11 Human genes 0.000 description 1
- IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N D-Luciferin Chemical compound OC(=O)[C@H]1CSC(C=2SC3=CC=C(O)C=C3N=2)=N1 IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- CYCGRDQQIOGCKX-UHFFFAOYSA-N Dehydro-luciferin Natural products OC(=O)C1=CSC(C=2SC3=CC(O)=CC=C3N=2)=N1 CYCGRDQQIOGCKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 description 1
- 108010082495 Dietary Plant Proteins Proteins 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 1
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004278 EU approved seasoning Substances 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007530 Essential hypertension Diseases 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001263 FEMA 3042 Substances 0.000 description 1
- 240000008620 Fagopyrum esculentum Species 0.000 description 1
- 235000009419 Fagopyrum esculentum Nutrition 0.000 description 1
- BJGNCJDXODQBOB-UHFFFAOYSA-N Fivefly Luciferin Natural products OC(=O)C1CSC(C=2SC3=CC(O)=CC=C3N=2)=N1 BJGNCJDXODQBOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003790 Foot Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 102000051325 Glucagon Human genes 0.000 description 1
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical class OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010023302 HDL Cholesterol Proteins 0.000 description 1
- 206010019851 Hepatotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000725111 Homo sapiens Cytochrome P450 4A11 Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010070070 Hypoinsulinaemia Diseases 0.000 description 1
- 229940122355 Insulin sensitizer Drugs 0.000 description 1
- 239000007836 KH2PO4 Substances 0.000 description 1
- 208000005230 Leg Ulcer Diseases 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N Leupeptin Natural products CC(C)CC(NC(C)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- DDWFXDSYGUXRAY-UHFFFAOYSA-N Luciferin Natural products CCc1c(C)c(CC2NC(=O)C(=C2C=C)C)[nH]c1Cc3[nH]c4C(=C5/NC(CC(=O)O)C(C)C5CC(=O)O)CC(=O)c4c3C DDWFXDSYGUXRAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000294411 Mirabilis expansa Species 0.000 description 1
- 235000015429 Mirabilis expansa Nutrition 0.000 description 1
- 229910020700 Na3VO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N Penta-digallate-beta-D-glucose Natural products OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 108010020346 Polyglutamic Acid Proteins 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012083 RIPA buffer Substances 0.000 description 1
- 101100385067 Rattus norvegicus Cyp4a2 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 235000005764 Theobroma cacao ssp. cacao Nutrition 0.000 description 1
- 235000005767 Theobroma cacao ssp. sphaerocarpum Nutrition 0.000 description 1
- 208000021017 Weight Gain Diseases 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 235000013334 alcoholic beverage Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002266 amputation Methods 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 238000006701 autoxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000015278 beef Nutrition 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 1
- 150000004283 biguanides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 235000008429 bread Nutrition 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 235000001046 cacaotero Nutrition 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004094 calcium homeostasis Effects 0.000 description 1
- 235000013574 canned fruits Nutrition 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 235000013351 cheese Nutrition 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- YZFWTZACSRHJQD-UHFFFAOYSA-N ciglitazone Chemical compound C=1C=C(CC2C(NC(=O)S2)=O)C=CC=1OCC1(C)CCCCC1 YZFWTZACSRHJQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009226 ciglitazone Drugs 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N cinnamic acid Chemical class OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000014510 cooky Nutrition 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical class C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 229960003964 deoxycholic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- PYHXGXCGESYPCW-UHFFFAOYSA-N diphenylacetic acid Chemical class C=1C=CC=CC=1C(C(=O)O)C1=CC=CC=C1 PYHXGXCGESYPCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000037149 energy metabolism Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 235000019688 fish Nutrition 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000013373 food additive Nutrition 0.000 description 1
- 239000002778 food additive Substances 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 235000011194 food seasoning agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 235000013611 frozen food Nutrition 0.000 description 1
- 235000015203 fruit juice Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000013376 functional food Nutrition 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-QWKBTXIPSA-N gallotannic acid Chemical compound OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-QWKBTXIPSA-N 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 1
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 1
- 230000009229 glucose formation Effects 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 230000028974 hepatocyte apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007686 hepatotoxicity Effects 0.000 description 1
- 230000008935 histological improvement Effects 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 1
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000003345 hyperglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000035860 hypoinsulinemia Effects 0.000 description 1
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 1
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- VMPHSYLJUKZBJJ-UHFFFAOYSA-N lauric acid triglyceride Natural products CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCC VMPHSYLJUKZBJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N leupeptin Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(C)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- 108010052968 leupeptin Proteins 0.000 description 1
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 1
- 230000004130 lipolysis Effects 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000004701 malic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000013310 margarine Nutrition 0.000 description 1
- 239000003264 margarine Substances 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000013536 miso Nutrition 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,2-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(S(O)(=O)=O)C(S(=O)(=O)O)=CC=C21 YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000032393 negative regulation of gluconeogenesis Effects 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 1
- VOFUROIFQGPCGE-UHFFFAOYSA-N nile red Chemical compound C1=CC=C2C3=NC4=CC=C(N(CC)CC)C=C4OC3=CC(=O)C2=C1 VOFUROIFQGPCGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000012149 noodles Nutrition 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 206010036067 polydipsia Diseases 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000010318 polygalacturonic acid Substances 0.000 description 1
- 229920002643 polyglutamic acid Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 235000015067 sauces Nutrition 0.000 description 1
- 235000013580 sausages Nutrition 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- FHHPUSMSKHSNKW-SMOYURAASA-M sodium deoxycholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC([O-])=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 FHHPUSMSKHSNKW-SMOYURAASA-M 0.000 description 1
- FQENQNTWSFEDLI-UHFFFAOYSA-J sodium diphosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O FQENQNTWSFEDLI-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 229940048086 sodium pyrophosphate Drugs 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 235000020712 soy bean extract Nutrition 0.000 description 1
- 235000013555 soy sauce Nutrition 0.000 description 1
- 230000037351 starvation Effects 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 125000001273 sulfonato group Chemical class [O-]S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015523 tannic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940033123 tannic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920002258 tannic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000019818 tetrasodium diphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001577 tetrasodium phosphonato phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000001467 thiazolidinediones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M toluenesulfonate group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)[O-])C LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005457 triglyceride group Chemical group 0.000 description 1
- IHIXIJGXTJIKRB-UHFFFAOYSA-N trisodium vanadate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-][V]([O-])([O-])=O IHIXIJGXTJIKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
- A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2200/00—Function of food ingredients
- A23V2200/30—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health
- A23V2200/328—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health having effect on glycaemic control and diabetes
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Mycology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
よって、糖尿病、脂肪肝疾患などの代謝疾患に対して多角的に有効な効果を示す治療薬の開発が求められている。
技術的課題
これに於いて、本発明者らは糖尿病及び脂肪肝疾患のような疾病群の代謝疾患に対して優れる効果を示す物質を探すために例の努力を果した結果、本発明で開示する化学式1の化合物はCYP4A阻害効果が顕著であり、肝細胞へのブドウ糖の吸収を促進し、肝細胞での脂肪蓄積を抑制し、小胞体ストレスによる活性酸素の生成を抑制する活性を示すのみならず、脂肪肝炎の治療効果を示すことを確認してから本発明を完成した。
また、本発明の目的は下記化学式1の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が有効成分を構成する、代謝疾患の予防または治療用薬学的組成物を提供するものである。
また、本発明の目的は下記化学式1の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が有効成分を必須的に構成する、代謝疾患の予防または治療用薬学的組成物を提供するものである:
<化学式1>
前記R1、R2、R3、R4、R5及びR6は、それぞれ独立的に水素(hydrogen)、ハロ(halo)、ヒドロキシ(hydroxy)、アミノ(amino)、カルボキシル(carboxyl)、シアノ(cyano)、ニトロ(nitro)、アルキル(alkyl)、アルケニル(alkenyl)、アルキニル(alkynyl)及びアルコキシ(alkoxy)からなる群から選択されるものである。
また、前記化学式1の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が有効成分を構成する、代謝疾患の予防または改善用食品組成物を提供するものである。
また、前記化学式1の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が有効成分を必須的に構成する、代謝疾患の予防または改善用食品組成物を提供するものである。
前記本発明の目的を達成するために、本発明は、
下記化学式1の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む、代謝疾患の予防と改善または治療に用いられる組成物を提供する。
また、本発明は、下記化学式1の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が有効成分を構成する、代謝疾患の予防と改善または治療に用いられる組成物を提供する。
また、本発明は、下記化学式1の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が有効成分を必須的に構成する、代謝疾患の予防と改善または治療に用いられる組成物を提供する:
<化学式1>
前記R1、R2、R3、R4、R5及びR6は、それぞれ独立的に、水素(hydrogen)、ハロ(halo)、ヒドロキシ(hydroxy)、アミノ(amino)、カルボキシル(carboxyl)、シアノ(cyano)、ニトロ(nitro)、アルキル(alkyl)、アルケニル(alkenyl)、アルキニル(alkynyl)及びアルコキシ(alkoxy )からなる群から選択されるものである。
<化学式1>
前記R1、R2、R3、R4、R5及びR6は、それぞれ独立的に、水素; ハロ; ヒドロキシ; アミノ; カルボキシル; シアノ; ニトロ; 非置換または置換されたC1-C6の線状または分岐アルキル; 非置換または置換されたC1-C6の線状または分岐アルケニル; 非置換または置換されたC1-C6の線状または分岐アルケニル; 及び非置換または置換されたC1-C6の線状または分岐アルコキシからなる群から選択されるものである。
この実施態様に於いて、本発明の組成物に含まれる化合物は、最も好ましく、N-(4-((4-(7-クロロキノリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)スルホニル)フェニル)アセトアミド(N-(4-((4-(7-chloroquinolin-4-yl)piperazin-1-yl)sulfonyl)phenyl)acetamide))でもあり、これは具体的に下記化学式1-1の構造を有する(本明細書に於いて、#18-1とも示す。)
<化学式1-1>
この実施態様に於いて、本発明の組成物に含まれる化合物は、最も好ましく、N-(4-((4-(2-メチルキノリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)スルホニル)フェニル)アセトアミド(N-(4-((4-(2-methylquinolin-4-yl)piperazin-1-yl)sulfonyl)phenyl)acetamide))でもあり、これは具体的に下記化学式1-2の構造を有する(本明細書に於いて、#18-2とも示す。)
<化学式1-2>
具体的に、本発明者らは、先行研究を通じてCYP4A(cytochrome P450 4A)の阻害が小胞体(ER)ストレスによって誘導された肝インスリン抵抗性及びアポトーシス(apoptosis)に対する有力な(potent)治療ターゲットであることを確認した(韓国登録特許10-1235811)。哺乳動物の肝でシトクロムP450酵素群(CYP450s)は、主にER膜に偏在化されている。本発明者らは、前記先行研究を通してCYP4A阻害剤が小胞体ストレスを抑制し、血中インスリン濃度を低減させ、肝細胞の細胞死滅を抑制する機序を示し、肥満から由来した糖尿病と脂肪肝の予防または治療用薬学的組成物として使用することができることを確認した。
本発明に於いて、用語「代謝疾患」は、これに限定されないが、糖尿病や脂肪肝疾患などを含むこともある。
好ましくは、本発明に於いて、糖尿病は、インスリン非依存型糖尿病(2型糖尿病)を意味する。前記インスリン非依存型糖尿病は、一般的に糖代謝及び脂質代謝の異常を示す。すなわち、前記インスリン非依存型糖尿病患者の場合、食品を摂取した後のインスリン分泌が遅くなるか、十分な量が分泌されることができないことにより肝での糖生成が減られず、筋肉、肝、及び脂肪のような末梢組織による血糖の利用率が増加することができない。これにより生じた食後の過血糖の症状は、インスリンの分泌を常に促進させて結果的に慢性インスリン過多症を誘発する。この状態が続くと、これ以上β細胞が増加したインスリン比率を維持することができなくなり、最終的にインスリン抵抗性が生じる。継続的なインスリン抵抗性はインスリンの生成に問題をもたらして低インスリン血症を誘導することになる。特に、グルカゴンに対するインスリンの比が減少すると、肝での糖新生が増加する。
一例で、食品としては、これに限定されないが、飲料(茶、ジュース及びドリンク、アルコール性飲料を含む)、果実及びその加工食品(例:果物缶詰、瓶詰、ジャム、マーマレード等)、魚類、肉類及びその加工食品(例:ハム、ソーセージコンビーフなど)、パン類及び麺類(例:うどん、そば、ラーメン、スパゲート、マカロニ等)、果汁、各種ドリンク、クッキー、飴、乳製品(例:バター、チーズ等)、食用植物油脂、マーガリン、植物性タンパク質、レトルト食品、冷凍食品、各種調味料(例:味噌、醤油、ソース等)等に前記化合物を添加して製造することができる。
1.散剤の製造
本発明に係る化学式1の化合物2 g
乳糖1 g
前記成分を混合し、シーラントに充填して散剤を製造した。
本発明に係る化学式1の化合物100mg
トウモロコシの澱粉100mg
乳糖100mg
ステアリン酸マグネシウム2mg
前記成分を混合した後、通常の錠剤の製造方法に基づいて打錠して錠剤を製造した。
本発明に係る化学式1の化合物100mg
トウモロコシのでんぷん100mg
乳糖100mg
ステアリン酸マグネシウム2mg
前記成分を混合した後、通常のカプセル剤の製造方法に基づいてゼラチンカプセルに充填してカプセル剤を製造した。
本発明に係る化学式1の化合物1 g
乳糖1.5 g
グリセリン1 g
キシリトール0.5 g
前記成分を混合した後、通常の方法に基づいて1錠当たり4 gになるように製造した。
5.顆粒の製造
本発明に係る化学式1の化合物150mg
大豆抽出物50mg
ブドウ糖200mg
澱粉600mg
前記成分を混合した後、30%エタノール100mgを添加し、摂氏60℃で乾燥して顆粒を形成した後、シーラントに充填した。
<化学式1>
前記R1、R2、R3、R4、R5及びR6は、それぞれ独立的に、水素(hydrogen)、ハロ(halo)、ヒドロキシ(hydroxy)、アミノ(amino)、カルボキシル(carboxyl)、シアノ(cyano)、ニトロ(nitro)、アルキル(alkyl)、アルケニル(alkenyl)、アルキニル(alkynyl)及びアルコキシ(alkoxy)からなる群から選択されるものである。
<化学式1>
前記R1、R2、R3、R4、R5及びR6は、それぞれ独立的に、水素(hydrogen)、ハロ(halo)、ヒドロキシ(hydroxy)、アミノ(amino)、カルボキシル(carboxyl)、シアノ(cyano)、ニトロ(nitro)、アルキル(alkyl)、アルケニル(alkenyl)、アルキニル(alkynyl)及びアルコキシ(alkoxy)からなる群から選択されるものである。
本発明の前記「治療」とは、代謝疾患または代謝疾患の症状を改善させることを包括的に指し、これは代謝疾患を治癒すること、または実質的予防、または状態を改善させることを含むことでもあり、代謝疾患から始まった一つの症状または殆どの症状を緩和させること、または治癒すること、または予防することを含むが、これに限定するものではない。
但し、下記の実施例は本発明を例示するものであり、本発明の内容が下記の実施例に限定されるものではない。
本発明者らはCYP4A阻害活性を示す化合物が、糖尿病及び脂肪肝の予防または治療効果を示すことができるという先行発明の内容に基づいて、市販中の化合物ライブラリスクリーニングを通じてCYP4A阻害剤を選別した。
化学式1の構造を有する化合物は、公知のCYP4A特異的な阻害剤であるHET0016(N-ヒドロキシ-N'-(4-ブチル-2-メチルフェニル)-ホルムアミジン)よりも更に優れるCYP4A阻害能力を発揮するものが示され、IC50値はHET0016と同様な程度であることを確認した。
ヒトの肝の細胞株であるHepG2細胞を10% FBS(ウシ胎児血清)が存在する高濃度グルコースDMEM(ダルベッコ改変イーグル培地、グルコース25 mM)培地で培養した後、以下のような方法でブドウ糖の吸収実験を行った。
ヒトの肝の細胞株であるHepG2細胞を10% FBS(ウシ胎児血清)が存在する高濃度グルコースDMEM(ダルベッコ改変イーグル培地、グルコース25 mM )培地で培養した後、以下の方法で脂肪蓄積を測定する実験を行った。
ヒトの肝の細胞株であるHepG2細胞を、10% FBS(ウシ胎児血清)が存在する高濃度グルコースDMEM(ダルベッコ改変イーグル培地、グルコース25 mM )培地で培養した後、以下の方法で活性酸素除去能を測定する実験を行った。
Claims (14)
- 下記化学式1の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む、代謝疾患の予防または治療用薬学的組成物:
<化学式1>
前記R1、R2、R3、R4、R5及びR6は、それぞれ独立的に、水素(hydrogen)、ハロ(halo)、ヒドロキシ(hydroxy)、アミノ(amino)、カルボキシル(carboxyl)、シアノ(cyano)、ニトロ(nitro)、アルキル(alkyl)、アルケニル(alkenyl)、アルキニル(alkynyl)及びアルコキシ(alkoxy)からなる群から選択されるものである。 - 前記化合物は、
前記R1、R2、R3、R4、R5及びR6は、それぞれ独立的に、水素; ハロ; ヒドロキシ; アミノ; カルボキシル; シアノ; ニトロ; 非置換または置換されたC1-C6の線状または分岐アルキル; 非置換または置換されたC1-C6の線状または分岐アルケニル; 非置換または置換されたC1-C6の線状または分岐アルキニル; 及び非置換または置換されたC1-C6の線状または分岐アルコキシからなる群から選択されることを特徴とする、請求項1記載の薬学的組成物。 - 前記化合物は、
前記R1、R2、R4、R5及びR6は水素であり、
R3はハロ; ヒドロキシ; アミノ; カルボキシル; シアノ; ニトロ; 非置換または置換されたC1-C6の線状または分岐アルキル; 非置換または置換されたC1-C6の線状または分岐アルケニル; 非置換または置換されたC1-C6の線状または分岐アルキニル; 及び非置換または置換されたC1-C6の線状または分岐アルコキシからなる群から選択されることを特徴とする、請求項1記載の薬学的組成物。 - 前記化合物は、
R1、R2、R3、R4及びR6は水素であり、
R5はハロ; ヒドロキシ; アミノ; カルボキシル; シアノ; ニトロ; 非置換または置換されたC1-C6の線状または分岐アルキル; 非置換または置換されたC1-C6の線状または分岐アルケニル; 非置換または置換されたC1-C6の線状または分岐アルキニル; 及び非置換または置換されたC1-C6の線状または分岐アルコキシからなる群から選択されることを特徴とする、請求項1記載の薬学的組成物。 - 前記化合物は、
N-(4-((4-(7-クロロキノリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)スルホニル)フェニル)アセトアミド;
または
N-(4-((4-(2-メチルキノリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)スルホニル)フェニル)アセトアミドであることを特徴とする、請求項1記載の組成物。 - 前記代謝疾患は、糖尿病または脂肪肝疾患であることを特徴とする、請求項1記載の薬学的組成物。
- 前記糖尿病は、2型糖尿病であることを特徴とする、請求項6記載の薬学的組成物。
- 前記糖尿病は、肥満から由来したことを特徴とする、請求項6記載の薬学的組成物。
- 前記脂肪肝疾患は、脂肪肝、脂肪肝炎及び脂肪肝関連肝硬変からなる群から選択されることを特徴とする、請求項6記載の薬学的組成物。
- 前記化学式1の化合物は、CYP4A阻害効果があることを特徴とする、請求項1記載の薬学的組成物。
- 前記化合物は、肝でのブドウ糖の吸収を促進させる効果を示すことを特徴とする、請求項1記載の薬学的組成物。
- 前記化合物は、小胞体ストレスによる活性酸素(reactive oxygen)を抑制する活性を示すことを特徴とする、請求項1記載の薬学的組成物。
- 下記化学式1の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む、代謝疾患の予防または改善用食品組成物:
<化学式1>
前記R1、R2、R3、R4、R5及びR6は、それぞれ独立的に、水素(hydrogen)、ハロ(halo)、ヒドロキシ(hydroxy)、アミノ(amino)、カルボキシル(carboxyl)、シアノ(cyano)、ニトロ(nitro)、アルキル(alkyl)、アルケニル(alkenyl)、アルキニル(alkynyl)及びアルコキシ(alkoxy)からなる群から選択されるものである。 - 代謝疾患の予防または治療用製剤を製造するための下記化学式1の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用:
<化学式1>
前記R1、R2、R3、R4、R5及びR6は、それぞれ独立的に、水素(hydrogen)、ハロ(halo)、ヒドロキシ(hydroxy)、アミノ(amino)、カルボキシル(carboxyl)、シアノ(cyano)、ニトロ(nitro)、アルキル(alkyl)、アルケニル(alkenyl)、アルキニル(alkynyl)及びアルコキシ(alkoxy)からなる群から選択されるものである。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR10-2018-0167685 | 2018-12-21 | ||
KR1020180167685A KR102068299B1 (ko) | 2018-12-21 | 2018-12-21 | Cyp4a 저해 화합물을 유효성분으로 포함하는 대사질환의 예방 또는 치료용 조성물 |
PCT/KR2019/018147 WO2020130696A1 (ko) | 2018-12-21 | 2019-12-19 | Cyp4a 저해 화합물을 유효성분으로 포함하는 대사질환의 예방 또는 치료용 조성물 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2022514364A JP2022514364A (ja) | 2022-02-10 |
JP7483716B2 true JP7483716B2 (ja) | 2024-05-15 |
Family
ID=69367693
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2021535604A Active JP7483716B2 (ja) | 2018-12-21 | 2019-12-19 | Cyp4a阻害化合物を有効成分として含む代謝疾患の予防または治療用組成物 |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20220218726A1 (ja) |
EP (1) | EP3900725A4 (ja) |
JP (1) | JP7483716B2 (ja) |
KR (1) | KR102068299B1 (ja) |
WO (1) | WO2020130696A1 (ja) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR102523940B1 (ko) | 2020-05-21 | 2023-04-20 | 가톨릭대학교 산학협력단 | 광감각제가 접합된 장내분비세포 표적 고분자 물질 및 이의 대사질환 개선을 위한 의학적 용도 |
Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2004506009A (ja) | 2000-08-11 | 2004-02-26 | ファイザー・インク | インスリン抵抗性症候群の治療 |
WO2004092123A3 (en) | 2003-04-10 | 2005-05-19 | Microbia Inc | Inhibitors of fungal invasion |
JP2007538106A (ja) | 2004-05-20 | 2007-12-27 | イーラン ファーマスーティカルズ、インコーポレイテッド | γセクレターゼのN−環式スルホンアミド阻害剤 |
US20090259044A1 (en) | 2006-07-18 | 2009-10-15 | The General Hospital Corporation | Compositions and methods for modulating sirtuin activity |
JP2014521740A (ja) | 2011-08-11 | 2014-08-28 | コリア ベーシック サイエンス インスティテュート | Cyp4a阻害剤を有効成分として含有する糖尿病又は脂肪肝の予防又は治療用薬学的組成物。 |
JP2015537002A (ja) | 2012-11-13 | 2015-12-24 | ニューサート サイエンシーズ, インコーポレイテッド | エネルギー代謝を増大させるための組成物および方法 |
JP2016510732A (ja) | 2013-03-04 | 2016-04-11 | アドヴァンスド・メディカル・リサーチ・インスティチュート・オブ・カナダ | キノリンスルホニル誘導体及びそれらの使用 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2003024942A1 (fr) * | 2001-09-14 | 2003-03-27 | Mitsubishi Pharma Corporation | Derive thiazolidine et son utilisation medicamenteuse |
KR20080099174A (ko) * | 2007-05-07 | 2008-11-12 | 주식회사 머젠스 | 비만, 당뇨, 대사성 질환, 퇴행성 질환 및 미토콘드리아이상 질환의 치료 또는 예방을 위한 나프토퀴논계 약제조성물 |
CA2709784A1 (en) * | 2007-12-21 | 2009-07-09 | University Of Rochester | Method for altering the lifespan of eukaryotic organisms |
KR101886118B1 (ko) * | 2017-05-22 | 2018-09-06 | 한국기초과학지원연구원 | Cyp4a 저해 화합물을 유효성분으로 포함하는 당뇨병 및 지방간의 예방 또는 치료용 조성물 |
-
2018
- 2018-12-21 KR KR1020180167685A patent/KR102068299B1/ko active IP Right Grant
-
2019
- 2019-12-19 US US17/416,883 patent/US20220218726A1/en active Pending
- 2019-12-19 JP JP2021535604A patent/JP7483716B2/ja active Active
- 2019-12-19 EP EP19899095.4A patent/EP3900725A4/en active Pending
- 2019-12-19 WO PCT/KR2019/018147 patent/WO2020130696A1/ko unknown
Patent Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2004506009A (ja) | 2000-08-11 | 2004-02-26 | ファイザー・インク | インスリン抵抗性症候群の治療 |
WO2004092123A3 (en) | 2003-04-10 | 2005-05-19 | Microbia Inc | Inhibitors of fungal invasion |
JP2007538106A (ja) | 2004-05-20 | 2007-12-27 | イーラン ファーマスーティカルズ、インコーポレイテッド | γセクレターゼのN−環式スルホンアミド阻害剤 |
US20090259044A1 (en) | 2006-07-18 | 2009-10-15 | The General Hospital Corporation | Compositions and methods for modulating sirtuin activity |
JP2014521740A (ja) | 2011-08-11 | 2014-08-28 | コリア ベーシック サイエンス インスティテュート | Cyp4a阻害剤を有効成分として含有する糖尿病又は脂肪肝の予防又は治療用薬学的組成物。 |
JP2015537002A (ja) | 2012-11-13 | 2015-12-24 | ニューサート サイエンシーズ, インコーポレイテッド | エネルギー代謝を増大させるための組成物および方法 |
JP2016510732A (ja) | 2013-03-04 | 2016-04-11 | アドヴァンスド・メディカル・リサーチ・インスティチュート・オブ・カナダ | キノリンスルホニル誘導体及びそれらの使用 |
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
Bioorganic & Medicinal Chemistry,2013年,21,pp.3080-3089 |
Mol Pharmacol,2008年,73,pp.478-489 |
Orphanet Journal of Rare Diseases,2013年,8,11 |
The Journal of Biological Chemistry,2004年,279(12),pp.11096-11105 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP3900725A1 (en) | 2021-10-27 |
JP2022514364A (ja) | 2022-02-10 |
EP3900725A4 (en) | 2022-08-31 |
US20220218726A1 (en) | 2022-07-14 |
KR102068299B1 (ko) | 2020-01-20 |
WO2020130696A1 (ko) | 2020-06-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Zhang et al. | Effects of flavonoid-rich Chinese bayberry (Morella rubra Sieb. et Zucc.) fruit extract on regulating glucose and lipid metabolism in diabetic KK-A y mice | |
JP7483716B2 (ja) | Cyp4a阻害化合物を有効成分として含む代謝疾患の予防または治療用組成物 | |
KR101497109B1 (ko) | Ppar 작용 조절 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물 | |
KR101671248B1 (ko) | 알파 망고스틴을 유효성분으로 함유하는 비알콜성 지방간 및 대사성 질환의 예방 또는 치료용 조성물 | |
KR101886118B1 (ko) | Cyp4a 저해 화합물을 유효성분으로 포함하는 당뇨병 및 지방간의 예방 또는 치료용 조성물 | |
JP2016027012A (ja) | Ucp−1発現促進剤 | |
KR20120112973A (ko) | 비만 또는 제 2형 당뇨의 예방 또는 치료용 조성물 | |
KR20110085517A (ko) | 안트라퀴논 유도체를 유효성분으로 함유하는 알레르기성 질환 예방 및 치료용 약학조성물 | |
JP2012505208A (ja) | パンドラチン誘導体またはボエセンベルギアパンドラタ抽出物の新規な用途 | |
KR101819221B1 (ko) | 대사성 질환 예방 또는 치료용 조성물 | |
JP2016199545A (ja) | リモネン−1,2−ジオール等のスダチ成分を有効成分とする糖及び脂質の代謝改善剤 | |
KR102249535B1 (ko) | 알카닌을 유효성분으로 포함하는 대사성 질환용 조성물 | |
KR101963439B1 (ko) | 아라자임을 유효성분으로 함유하는 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
KR100842054B1 (ko) | 구운감초 추출물 또는 이로부터 분리한 화합물을 포함하는혈당 강하용 조성물 | |
KR102644056B1 (ko) | β-젠티오비오실 패오니플로린을 유효성분으로 포함하는 대사증후군 예방, 치료 또는 개선용 조성물 | |
WO2015199097A1 (ja) | Ucp-1発現促進剤 | |
KR20110100880A (ko) | 퀘르세틴을 유효성분으로 함유하는 혈당 강하용 조성물 | |
KR20130075442A (ko) | 4-하이드록시 타목시펜 유사체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 대사증후군 관련 질환의 예방 또는 치료용 조성물 | |
JP2009275026A (ja) | 膵臓リパーゼ活性阻害作用を有する組成物 | |
KR102020585B1 (ko) | 3-브로모-4,5-디하이드록시벤즈알데하이드를 유효성분으로 포함하는 당뇨병의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
KR102043461B1 (ko) | 아스코르빈산 및 니아신을 포함하는 식후 혈당상승억제용 조성물 | |
EP4140488A1 (en) | Composition for preventing or treating ischemia reperfusion injury comprising nadph oxidase 1 inhibitor as active ingredient | |
KR102095371B1 (ko) | 짚신나물로부터 분리된 화합물을 포함하는 당뇨병의 예방 또는 치료용 약학 조성물 | |
KR20230159779A (ko) | Cyp4a 저해 화합물을 유효성분으로 포함하는, 당뇨병과 지방간염을 포함한 대사 질환의 예방 또는 치료용 조성물 | |
KR20210097252A (ko) | 백하수오 추출물을 유효성분으로 포함하는 항비만용 조성물 및 그 제조방법 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20221219 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20231108 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20231114 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20240214 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20240422 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20240501 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7483716 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |