JP2016510732A - キノリンスルホニル誘導体及びそれらの使用 - Google Patents
キノリンスルホニル誘導体及びそれらの使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2016510732A JP2016510732A JP2015560499A JP2015560499A JP2016510732A JP 2016510732 A JP2016510732 A JP 2016510732A JP 2015560499 A JP2015560499 A JP 2015560499A JP 2015560499 A JP2015560499 A JP 2015560499A JP 2016510732 A JP2016510732 A JP 2016510732A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- cancer
- cells
- chloro
- piperazin
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- -1 Quinolinesulfonyl Chemical class 0.000 title claims abstract description 47
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 291
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 184
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 145
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 71
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 70
- PDQVZPPIHADUOO-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-4-[4-(2,4-dinitrophenyl)sulfonylpiperazin-1-yl]quinoline Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)N1CCN(C=2C3=CC=C(Cl)C=C3N=CC=2)CC1 PDQVZPPIHADUOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 300
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 191
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 112
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 91
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 79
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 76
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 76
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 76
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 claims description 66
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 claims description 64
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 claims description 64
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 49
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 49
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 48
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 43
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 43
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 37
- 125000000449 nitro group Chemical class [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 37
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 35
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 33
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 32
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 32
- KYRVNWMVYQXFEU-UHFFFAOYSA-N Nocodazole Chemical compound C1=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=CC=C1C(=O)C1=CC=CS1 KYRVNWMVYQXFEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 229950006344 nocodazole Drugs 0.000 claims description 29
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 claims description 27
- 125000006717 (C3-C10) cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 21
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 16
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims description 15
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 13
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 12
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 11
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 claims description 11
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 claims description 11
- 230000012010 growth Effects 0.000 claims description 11
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 10
- NSKSCKAEHAVZLY-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methylsulfonylpiperazin-1-yl)-7-(trifluoromethyl)quinoline Chemical compound C1CN(S(=O)(=O)C)CCN1C1=CC=NC2=CC(C(F)(F)F)=CC=C12 NSKSCKAEHAVZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- BPGLPAIFJLXHAK-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-4-[4-(4-methylphenyl)sulfonylpiperazin-1-yl]quinoline Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1CCN(C=2C3=CC=C(Cl)C=C3N=CC=2)CC1 BPGLPAIFJLXHAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N Nitrogen dioxide Chemical compound O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- ZCSGCZULIJJUEW-UHFFFAOYSA-N n-[3-[(7-chloroquinolin-4-yl)amino]propyl]-5-(dimethylamino)naphthalene-1-sulfonamide Chemical group ClC1=CC=C2C(NCCCNS(=O)(=O)C3=C4C=CC=C(C4=CC=C3)N(C)C)=CC=NC2=C1 ZCSGCZULIJJUEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- QVLZGMSLKBBEFU-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-4-[4-(3-nitrophenyl)sulfonylpiperazin-1-yl]quinoline Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(S(=O)(=O)N2CCN(CC2)C=2C3=CC=C(Cl)C=C3N=CC=2)=C1 QVLZGMSLKBBEFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- GIEHIZKCIZLXLF-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-4-[4-(4-chlorophenyl)sulfonylpiperazin-1-yl]quinoline Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1S(=O)(=O)N1CCN(C=2C3=CC=C(Cl)C=C3N=CC=2)CC1 GIEHIZKCIZLXLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 claims description 8
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 8
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 8
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 claims description 8
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- RJSWCMVGCLLGOV-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-n-[3-[[7-(trifluoromethyl)quinolin-4-yl]amino]propyl]benzenesulfonamide Chemical compound C=1C=NC2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2C=1NCCCNS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1Cl RJSWCMVGCLLGOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KHKXSYLDJLUEQP-UHFFFAOYSA-N 2,4-dinitro-n-[3-[[7-(trifluoromethyl)quinolin-4-yl]amino]propyl]benzenesulfonamide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NCCCNC1=CC=NC2=CC(C(F)(F)F)=CC=C12 KHKXSYLDJLUEQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WLLGBBNRCFGELW-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(2,4-dichlorophenyl)sulfonylpiperazin-1-yl]-7-(trifluoromethyl)quinoline Chemical compound C=1C=NC2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2C=1N(CC1)CCN1S(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1Cl WLLGBBNRCFGELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JBWLWMDGVYBRPI-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(2,4-dinitrophenyl)sulfonylpiperazin-1-yl]-7-(trifluoromethyl)quinoline Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)N1CCN(C=2C3=CC=C(C=C3N=CC=2)C(F)(F)F)CC1 JBWLWMDGVYBRPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- BTAQIZZNAMOGFE-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(3-nitrophenyl)sulfonylpiperazin-1-yl]-7-(trifluoromethyl)quinoline Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(S(=O)(=O)N2CCN(CC2)C=2C3=CC=C(C=C3N=CC=2)C(F)(F)F)=C1 BTAQIZZNAMOGFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NZWKULMAJOIGCA-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-chlorophenyl)sulfonylpiperazin-1-yl]-7-(trifluoromethyl)quinoline Chemical compound C=1C=NC2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2C=1N(CC1)CCN1S(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 NZWKULMAJOIGCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- GWPJUNPQEHNFMV-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-methylphenyl)sulfonylpiperazin-1-yl]-7-(trifluoromethyl)quinoline Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1CCN(C=2C3=CC=C(C=C3N=CC=2)C(F)(F)F)CC1 GWPJUNPQEHNFMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UAVPPZNKEGJGHE-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-phenylphenyl)sulfonylpiperazin-1-yl]-7-(trifluoromethyl)quinoline Chemical compound C=1C=NC2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2C=1N(CC1)CCN1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 UAVPPZNKEGJGHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- IZNDQMGWBHJLKW-UHFFFAOYSA-N 5-(dimethylamino)-n-[3-[[7-(trifluoromethyl)quinolin-4-yl]amino]propyl]naphthalene-1-sulfonamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C2C(NCCCNS(=O)(=O)C3=C4C=CC=C(C4=CC=C3)N(C)C)=CC=NC2=C1 IZNDQMGWBHJLKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- HSPLSOVVKBVDQK-UHFFFAOYSA-N 5-[4-(7-chloroquinolin-4-yl)piperazin-1-yl]sulfonyl-n,n-dimethylnaphthalen-1-amine Chemical compound ClC1=CC=C2C(N3CCN(CC3)S(=O)(=O)C3=C4C=CC=C(C4=CC=C3)N(C)C)=CC=NC2=C1 HSPLSOVVKBVDQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ABVBOBWXNWXNQZ-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-4-[4-(2,4-dichlorophenyl)sulfonylpiperazin-1-yl]quinoline Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1S(=O)(=O)N1CCN(C=2C3=CC=C(Cl)C=C3N=CC=2)CC1 ABVBOBWXNWXNQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 208000003200 Adenoma Diseases 0.000 claims description 6
- 206010001233 Adenoma benign Diseases 0.000 claims description 6
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 claims description 6
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 claims description 6
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 6
- UGQIBDPTCYTGPT-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[4-[7-(trifluoromethyl)quinolin-4-yl]piperazin-1-yl]sulfonylthiophene-2-carboxylate Chemical compound S1C=CC(S(=O)(=O)N2CCN(CC2)C=2C3=CC=C(C=C3N=CC=2)C(F)(F)F)=C1C(=O)OC UGQIBDPTCYTGPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- DRNNLICLJKYWRE-UHFFFAOYSA-N n-[3-[(7-chloroquinolin-4-yl)amino]propyl]-2,4-dinitrobenzenesulfonamide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NCCCNC1=CC=NC2=CC(Cl)=CC=C12 DRNNLICLJKYWRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NUUPQCJRPPMBDL-UHFFFAOYSA-N n-[3-[(7-chloroquinolin-4-yl)amino]propyl]-3-nitrobenzenesulfonamide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(S(=O)(=O)NCCCNC=2C3=CC=C(Cl)C=C3N=CC=2)=C1 NUUPQCJRPPMBDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NCBDZBRCKNAEMU-UHFFFAOYSA-N n-[3-[(7-chloroquinolin-4-yl)amino]propyl]-4-methylbenzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NCCCNC1=CC=NC2=CC(Cl)=CC=C12 NCBDZBRCKNAEMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- HBWNCEURBFNETA-UHFFFAOYSA-N n-[3-[(7-chloroquinolin-4-yl)amino]propyl]-4-phenylbenzenesulfonamide Chemical compound C=1C=NC2=CC(Cl)=CC=C2C=1NCCCNS(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 HBWNCEURBFNETA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QISXOSMPERVACV-UHFFFAOYSA-N n-[3-[(7-chloroquinolin-4-yl)amino]propyl]methanesulfonamide Chemical compound ClC1=CC=C2C(NCCCNS(=O)(=O)C)=CC=NC2=C1 QISXOSMPERVACV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VBDYMJDUFHSSOG-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[7-(trifluoromethyl)quinolin-4-yl]amino]propyl]methanesulfonamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C2C(NCCCNS(=O)(=O)C)=CC=NC2=C1 VBDYMJDUFHSSOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 claims description 6
- SNTUDFZYLFYJSA-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-n-[3-[[7-(trifluoromethyl)quinolin-4-yl]amino]propyl]benzenesulfonamide Chemical compound C=1C=NC2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2C=1NCCCNS(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SNTUDFZYLFYJSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- FOCXVCWDUUUCKH-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-4-[4-(2-phenylphenyl)sulfonylpiperazin-1-yl]quinoline Chemical compound C=1C=NC2=CC(Cl)=CC=C2C=1N(CC1)CCN1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 FOCXVCWDUUUCKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- VXPGOXKENOPSCJ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-5-[4-[7-(trifluoromethyl)quinolin-4-yl]piperazin-1-yl]sulfonylnaphthalen-1-amine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)S(=O)(=O)C3=C4C=CC=C(C4=CC=C3)N(C)C)=CC=NC2=C1 VXPGOXKENOPSCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 claims description 4
- 125000001917 2,4-dinitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1*)[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O 0.000 claims description 4
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims description 4
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 4
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 claims description 4
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 claims description 3
- 239000001100 (2S)-5,7-dihydroxy-2-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)chroman-4-one Substances 0.000 claims description 2
- MHFUWOIXNMZFIW-WNQIDUERSA-N (2s)-2-hydroxypropanoic acid;n-[4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)-6-[(5-methyl-1h-pyrazol-3-yl)amino]pyrimidin-2-yl]sulfanylphenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound C[C@H](O)C(O)=O.C1CN(C)CCN1C1=CC(NC2=NNC(C)=C2)=NC(SC=2C=CC(NC(=O)C3CC3)=CC=2)=N1 MHFUWOIXNMZFIW-WNQIDUERSA-N 0.000 claims description 2
- LOBCDGHHHHGHFA-LBPRGKRZSA-N (S)-monastrol Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(=S)N[C@H]1C1=CC=CC(O)=C1 LOBCDGHHHHGHFA-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 2
- XGQXULJHBWKUJY-LYIKAWCPSA-N (z)-but-2-enedioic acid;n-[2-(diethylamino)ethyl]-5-[(z)-(5-fluoro-2-oxo-1h-indol-3-ylidene)methyl]-2,4-dimethyl-1h-pyrrole-3-carboxamide Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C XGQXULJHBWKUJY-LYIKAWCPSA-N 0.000 claims description 2
- QUQPHWDTPGMPEX-UHFFFAOYSA-N Hesperidine Natural products C1=C(O)C(OC)=CC=C1C1OC2=CC(OC3C(C(O)C(O)C(COC4C(C(O)C(O)C(C)O4)O)O3)O)=CC(O)=C2C(=O)C1 QUQPHWDTPGMPEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N Temsirolimus Chemical compound C1C[C@@H](OC(=O)C(C)(CO)CO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N 0.000 claims description 2
- 241000863480 Vinca Species 0.000 claims description 2
- OGNYUTNQZVRGMN-UHFFFAOYSA-N ZM447439 Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=C1NC(C=C1)=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OGNYUTNQZVRGMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 101150045355 akt1 gene Proteins 0.000 claims description 2
- QUQPHWDTPGMPEX-UTWYECKDSA-N aurantiamarin Natural products COc1ccc(cc1O)[C@H]1CC(=O)c2c(O)cc(O[C@@H]3O[C@H](CO[C@@H]4O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]4O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]3O)cc2O1 QUQPHWDTPGMPEX-UTWYECKDSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 claims description 2
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 claims description 2
- APSNPMVGBGZYAJ-GLOOOPAXSA-N clematine Natural products COc1cc(ccc1O)[C@@H]2CC(=O)c3c(O)cc(O[C@@H]4O[C@H](CO[C@H]5O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]5O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]4O)cc3O2 APSNPMVGBGZYAJ-GLOOOPAXSA-N 0.000 claims description 2
- VUYDGVRIQRPHFX-UHFFFAOYSA-N hesperidin Natural products COc1cc(ccc1O)C2CC(=O)c3c(O)cc(OC4OC(COC5OC(O)C(O)C(O)C5O)C(O)C(O)C4O)cc3O2 VUYDGVRIQRPHFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QUQPHWDTPGMPEX-QJBIFVCTSA-N hesperidin Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1[C@H]1OC2=CC(O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@H]4[C@@H]([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O4)O)O3)O)=CC(O)=C2C(=O)C1 QUQPHWDTPGMPEX-QJBIFVCTSA-N 0.000 claims description 2
- 229940025878 hesperidin Drugs 0.000 claims description 2
- ARGKVCXINMKCAZ-UHFFFAOYSA-N neohesperidine Natural products C1=C(O)C(OC)=CC=C1C1OC2=CC(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)OC3C(C(O)C(O)C(C)O3)O)=CC(O)=C2C(=O)C1 ARGKVCXINMKCAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000235 temsirolimus Drugs 0.000 claims description 2
- PLHJCIYEEKOWNM-HHHXNRCGSA-N tipifarnib Chemical compound CN1C=NC=C1[C@](N)(C=1C=C2C(C=3C=C(Cl)C=CC=3)=CC(=O)N(C)C2=CC=1)C1=CC=C(Cl)C=C1 PLHJCIYEEKOWNM-HHHXNRCGSA-N 0.000 claims description 2
- 229950009158 tipifarnib Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 claims description 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims 20
- 210000005095 gastrointestinal system Anatomy 0.000 claims 5
- 210000002229 urogenital system Anatomy 0.000 claims 5
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 claims 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 389
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 90
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 78
- 102000003909 Cyclin E Human genes 0.000 description 62
- 108090000257 Cyclin E Proteins 0.000 description 62
- 210000003793 centrosome Anatomy 0.000 description 62
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 46
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 44
- 102000004245 Proteasome Endopeptidase Complex Human genes 0.000 description 39
- 108090000708 Proteasome Endopeptidase Complex Proteins 0.000 description 39
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 36
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 35
- 102000002427 Cyclin B Human genes 0.000 description 27
- 108010068150 Cyclin B Proteins 0.000 description 27
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 26
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 24
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 22
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 22
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 22
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 22
- 101150012716 CDK1 gene Proteins 0.000 description 21
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 21
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 20
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 20
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 19
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 19
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N anhydrous quinoline Natural products N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 17
- WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N (S)-chloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(N[C@@H](C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 16
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 16
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 16
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000006369 cell cycle progression Effects 0.000 description 15
- 229960003677 chloroquine Drugs 0.000 description 15
- WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N chloroquine Natural products ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 14
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 14
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 14
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 14
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 14
- 230000001360 synchronised effect Effects 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 13
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 13
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 13
- 102100036475 Alanine aminotransferase 1 Human genes 0.000 description 12
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 12
- 102000002554 Cyclin A Human genes 0.000 description 12
- 108010068192 Cyclin A Proteins 0.000 description 12
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 12
- 101150005816 PLK4 gene Proteins 0.000 description 12
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 230000018199 S phase Effects 0.000 description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 11
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 11
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 11
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 10
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 10
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 10
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 10
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 10
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 9
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 9
- 208000036878 aneuploidy Diseases 0.000 description 9
- 231100001075 aneuploidy Toxicity 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 9
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 9
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 9
- 102100034540 Adenomatous polyposis coli protein Human genes 0.000 description 8
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 8
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 8
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 8
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 8
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 8
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 8
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 8
- 108010056274 polo-like kinase 1 Proteins 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 8
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 8
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 8
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 7
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 7
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 7
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 7
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 7
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 7
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 7
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 7
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 7
- 102000016736 Cyclin Human genes 0.000 description 6
- 108050006400 Cyclin Proteins 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 6
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 6
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 6
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 6
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 6
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 6
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- XFNJVJPLKCPIBV-UHFFFAOYSA-N trimethylenediamine Chemical group NCCCN XFNJVJPLKCPIBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 6
- IOOMXAQUNPWDLL-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(diethylamino)-3-(diethyliminiumyl)-3h-xanthen-9-yl]-5-sulfobenzene-1-sulfonate Chemical compound C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1S([O-])(=O)=O IOOMXAQUNPWDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000010337 G2 phase Effects 0.000 description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940079156 Proteasome inhibitor Drugs 0.000 description 5
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 5
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 5
- 230000025084 cell cycle arrest Effects 0.000 description 5
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 5
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 5
- 230000026374 cyclin catabolic process Effects 0.000 description 5
- 238000013461 design Methods 0.000 description 5
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N diethylenediamine Natural products C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 230000006882 induction of apoptosis Effects 0.000 description 5
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 5
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 5
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 5
- 239000003207 proteasome inhibitor Substances 0.000 description 5
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 5
- MIVIUWPJOBLBLN-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-n-[3-[(7-chloroquinolin-4-yl)amino]propyl]benzenesulfonamide Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1S(=O)(=O)NCCCNC1=CC=NC2=CC(Cl)=CC=C12 MIVIUWPJOBLBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YCBVDWXDQAPVSP-UHFFFAOYSA-N 3-nitro-n-[3-[[7-(trifluoromethyl)quinolin-4-yl]amino]propyl]benzenesulfonamide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(S(=O)(=O)NCCCNC=2C3=CC=C(C=C3N=CC=2)C(F)(F)F)=C1 YCBVDWXDQAPVSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QSEBJXBTCFBRTC-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-[3-[[7-(trifluoromethyl)quinolin-4-yl]amino]propyl]benzenesulfonamide Chemical compound C=1C=NC2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2C=1NCCCNS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 QSEBJXBTCFBRTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CMQOPDZWOPPAGS-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-n-[3-[[7-(trifluoromethyl)quinolin-4-yl]amino]propyl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NCCCNC1=CC=NC2=CC(C(F)(F)F)=CC=C12 CMQOPDZWOPPAGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010055113 Breast cancer metastatic Diseases 0.000 description 4
- 101150023302 Cdc20 gene Proteins 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000010190 G1 phase Effects 0.000 description 4
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 4
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 4
- 231100000096 clonogenic assay Toxicity 0.000 description 4
- 238000009643 clonogenic assay Methods 0.000 description 4
- 238000004624 confocal microscopy Methods 0.000 description 4
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 4
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 4
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 4
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 4
- 230000003831 deregulation Effects 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 4
- 230000031864 metaphase Effects 0.000 description 4
- 230000017205 mitotic cell cycle checkpoint Effects 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 4
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 4
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 4
- 238000005204 segregation Methods 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 4
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 4
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 4
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002733 (C1-C6) fluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- BVERGOAQAVGIGE-UHFFFAOYSA-N 4-piperazin-1-yl-7-(trifluoromethyl)quinoline Chemical compound C=1C=NC2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2C=1N1CCNCC1 BVERGOAQAVGIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNXNPMDUDGUXOB-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-4-piperazin-1-ylquinoline Chemical compound C=1C=NC2=CC(Cl)=CC=C2C=1N1CCNCC1 DNXNPMDUDGUXOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 3
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 3
- 101000618133 Homo sapiens Sperm-associated antigen 5 Proteins 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102100021915 Sperm-associated antigen 5 Human genes 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 3
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 3
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 3
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004292 cytoskeleton Anatomy 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 3
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 3
- 210000001280 germinal center Anatomy 0.000 description 3
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 3
- 230000007056 liver toxicity Effects 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 102000002574 p38 Mitogen-Activated Protein Kinases Human genes 0.000 description 3
- 108010068338 p38 Mitogen-Activated Protein Kinases Proteins 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 3
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 3
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- LXNYWEBNVZZXOA-UHFFFAOYSA-N 1-[7-(trifluoromethyl)quinolin-4-yl]propane-1,3-diamine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C2C(C(N)CCN)=CC=NC2=C1 LXNYWEBNVZZXOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYNOVMPUSACUBB-UHFFFAOYSA-N 1h-indole-2,3-dione;4-piperazin-1-ylquinoline Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(=O)NC2=C1.C1CNCCN1C1=CC=NC2=CC=CC=C12 PYNOVMPUSACUBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FQYRLEXKXQRZDH-UHFFFAOYSA-N 4-aminoquinoline Chemical compound C1=CC=C2C(N)=CC=NC2=C1 FQYRLEXKXQRZDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CGSWRHKBLLDUHO-UHFFFAOYSA-N 4-piperazin-1-ylquinoline Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=NC2=CC=CC=C12 CGSWRHKBLLDUHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 101100220616 Caenorhabditis elegans chk-2 gene Proteins 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000038594 Cdh1/Fizzy-related Human genes 0.000 description 2
- 108091007854 Cdh1/Fizzy-related Proteins 0.000 description 2
- 102100031456 Centriolin Human genes 0.000 description 2
- 101710109973 Centriolin Proteins 0.000 description 2
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108090000317 Chymotrypsin Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 2
- 102100024516 F-box only protein 5 Human genes 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101001052797 Homo sapiens F-box only protein 5 Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282339 Mustela Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical class OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000012152 Securin Human genes 0.000 description 2
- 108010061477 Securin Proteins 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 2
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 229910052789 astatine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000011717 athymic nude mouse Methods 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 230000002759 chromosomal effect Effects 0.000 description 2
- 229960002376 chymotrypsin Drugs 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 230000021953 cytokinesis Effects 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000030609 dephosphorylation Effects 0.000 description 2
- 238000006209 dephosphorylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 2
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 2
- 238000001114 immunoprecipitation Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 2
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 230000005865 ionizing radiation Effects 0.000 description 2
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 2
- 210000000066 myeloid cell Anatomy 0.000 description 2
- YXPOTYIIRALLPH-UHFFFAOYSA-N n'-(7-chloroquinolin-4-yl)propane-1,3-diamine Chemical compound ClC1=CC=C2C(NCCCN)=CC=NC2=C1 YXPOTYIIRALLPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UPSFMJHZUCSEHU-JYGUBCOQSA-N n-[(2s,3r,4r,5s,6r)-2-[(2r,3s,4r,5r,6s)-5-acetamido-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-6-(4-methyl-2-oxochromen-7-yl)oxyoxan-3-yl]oxy-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](NC(C)=O)[C@H](OC=2C=C3OC(=O)C=C(C)C3=CC=2)O[C@@H]1CO UPSFMJHZUCSEHU-JYGUBCOQSA-N 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 2
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 2
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 101150073897 plk1 gene Proteins 0.000 description 2
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 2
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 2
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000005522 programmed cell death Effects 0.000 description 2
- 201000008171 proliferative glomerulonephritis Diseases 0.000 description 2
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000002096 quantum dot Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 2
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002691 unilamellar liposome Substances 0.000 description 2
- WMBWREPUVVBILR-WIYYLYMNSA-N (-)-Epigallocatechin-3-o-gallate Chemical compound O([C@@H]1CC2=C(O)C=C(C=C2O[C@@H]1C=1C=C(O)C(O)=C(O)C=1)O)C(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 WMBWREPUVVBILR-WIYYLYMNSA-N 0.000 description 1
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOGWYSWDBYCVDY-UHFFFAOYSA-N 2-chlorocyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound ClC1=CC(=O)C=CC1=O WOGWYSWDBYCVDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical class NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPBWHPXCWJLQRU-FITJORAGSA-N 4-amino-8-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-oxopyrido[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound C12=NC=NC(N)=C2C(=O)C(C(=O)N)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O SPBWHPXCWJLQRU-FITJORAGSA-N 0.000 description 1
- XDTYUYVIGLIFCW-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbenzenesulfonic acid Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 XDTYUYVIGLIFCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 241000272525 Anas platyrhynchos Species 0.000 description 1
- 241000272814 Anser sp. Species 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 102000028756 CDC20 Human genes 0.000 description 1
- 108700020472 CDC20 Proteins 0.000 description 1
- 101150108242 CDC27 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282832 Camelidae Species 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000283153 Cetacea Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031404 Chromosome Aberrations Diseases 0.000 description 1
- 208000037088 Chromosome Breakage Diseases 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 241000938605 Crocodylia Species 0.000 description 1
- 108090000266 Cyclin-dependent kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000003903 Cyclin-dependent kinases Human genes 0.000 description 1
- 230000004543 DNA replication Effects 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- 241000282324 Felis Species 0.000 description 1
- 230000020172 G2/M transition checkpoint Effects 0.000 description 1
- WMBWREPUVVBILR-UHFFFAOYSA-N GCG Natural products C=1C(O)=C(O)C(O)=CC=1C1OC2=CC(O)=CC(O)=C2CC1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 WMBWREPUVVBILR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 101000794228 Homo sapiens Mitotic checkpoint serine/threonine-protein kinase BUB1 beta Proteins 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000031671 Large B-Cell Diffuse Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100030144 Mitotic checkpoint serine/threonine-protein kinase BUB1 beta Human genes 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 241000238367 Mya arenaria Species 0.000 description 1
- MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N N-[1-oxo-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propan-2-yl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(C(C)NC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029155 Nephropathy toxic Diseases 0.000 description 1
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N Octadecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCN REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 241000283203 Otariidae Species 0.000 description 1
- 108020002230 Pancreatic Ribonuclease Proteins 0.000 description 1
- 102000005891 Pancreatic ribonuclease Human genes 0.000 description 1
- 241000282373 Panthera pardus Species 0.000 description 1
- 241000282376 Panthera tigris Species 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 241000286209 Phasianidae Species 0.000 description 1
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 108010064218 Poly (ADP-Ribose) Polymerase-1 Proteins 0.000 description 1
- 102100023712 Poly [ADP-ribose] polymerase 1 Human genes 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 101100010298 Schizosaccharomyces pombe (strain 972 / ATCC 24843) pol2 gene Proteins 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 1
- 101150040313 Wee1 gene Proteins 0.000 description 1
- 238000002679 ablation Methods 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000004479 aerosol dispenser Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 230000004931 aggregating effect Effects 0.000 description 1
- 238000007605 air drying Methods 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Chemical class 0.000 description 1
- 150000005010 aminoquinolines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000469 amphiphilic block copolymer Polymers 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000732 arylene group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000000069 breast epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006189 buccal tablet Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004611 cancer cell death Effects 0.000 description 1
- 239000012830 cancer therapeutic Substances 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 238000012754 cardiac puncture Methods 0.000 description 1
- 108010046616 cdc25 Phosphatases Proteins 0.000 description 1
- 102000007588 cdc25 Phosphatases Human genes 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 230000022534 cell killing Effects 0.000 description 1
- 230000010001 cellular homeostasis Effects 0.000 description 1
- 230000030570 cellular localization Effects 0.000 description 1
- 230000004637 cellular stress Effects 0.000 description 1
- 210000002230 centromere Anatomy 0.000 description 1
- 230000031080 centrosome localization Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 231100000005 chromosome aberration Toxicity 0.000 description 1
- 230000024321 chromosome segregation Effects 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 238000000749 co-immunoprecipitation Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000003436 cytoskeletal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 230000010339 dilation Effects 0.000 description 1
- 239000013024 dilution buffer Substances 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000003366 endpoint assay Methods 0.000 description 1
- 239000003777 experimental drug Substances 0.000 description 1
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000000799 fluorescence microscopy Methods 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 230000001434 glomerular Effects 0.000 description 1
- 239000006481 glucose medium Substances 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000009033 hematopoietic malignancy Effects 0.000 description 1
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 description 1
- 231100000753 hepatic injury Toxicity 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940126904 hypoglycaemic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 238000003365 immunocytochemistry Methods 0.000 description 1
- 238000011532 immunohistochemical staining Methods 0.000 description 1
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 1
- 238000012744 immunostaining Methods 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000012606 in vitro cell culture Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 229940025708 injectable product Drugs 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004628 isothiazolidinyl group Chemical group S1N(CCC1)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000366 juvenile effect Effects 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008818 liver damage Effects 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 210000001365 lymphatic vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 1
- 210000004216 mammary stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Chemical class 0.000 description 1
- 239000002184 metal Chemical class 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 238000007431 microscopic evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 210000003879 microtubule-organizing center Anatomy 0.000 description 1
- 230000001617 migratory effect Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002297 mitogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- DQHUNQPOBFLPAH-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-2-[4-chloro-5-methyl-3-(trifluoromethyl)pyrazol-1-yl]-n-phenylacetamide Chemical compound CC1=C(Cl)C(C(F)(F)F)=NN1CC(=O)N(C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 DQHUNQPOBFLPAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQWFFMVQJIGSOT-UHFFFAOYSA-N n-tert-butyl-2-methyl-5-[4-[3-(trifluoromethyl)anilino]phthalazin-1-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=C(S(=O)(=O)NC(C)(C)C)C(C)=CC=C1C(C1=CC=CC=C11)=NN=C1NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 WQWFFMVQJIGSOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 description 1
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007694 nephrotoxicity Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 101150095319 orc1 gene Proteins 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 229940127084 other anti-cancer agent Drugs 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 1
- 125000001312 palmitoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 150000008105 phosphatidylcholines Chemical class 0.000 description 1
- 230000000865 phosphorylative effect Effects 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920002721 polycyanoacrylate Polymers 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920006324 polyoxymethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000006595 positive regulation of spindle checkpoint Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000031877 prophase Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 230000004844 protein turnover Effects 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000022983 regulation of cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000025053 regulation of cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 210000005084 renal tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 201000006845 reticulosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000029922 reticulum cell sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000020347 spindle assembly Effects 0.000 description 1
- 230000019130 spindle checkpoint Effects 0.000 description 1
- 210000004989 spleen cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 231100000338 sulforhodamine B assay Toxicity 0.000 description 1
- 238000003210 sulforhodamine B staining Methods 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical group C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000820 toxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000759 toxicological effect Toxicity 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003628 tricarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001810 trypsinlike Effects 0.000 description 1
- 230000004565 tumor cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000005748 tumor development Effects 0.000 description 1
- 125000004417 unsaturated alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- PAPBSGBWRJIAAV-UHFFFAOYSA-N ε-Caprolactone Chemical compound O=C1CCCCCO1 PAPBSGBWRJIAAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/38—Nitrogen atoms
- C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
- C07D215/46—Nitrogen atoms attached in position 4 with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to said nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4188—1,3-Diazoles condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. biotin, sorbinil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
- A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Description
本出願は、米国仮特許出願第61/772,032号の利益及びその優先権を主張し、これはその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
Xは、ハロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C6〜14アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C3〜10シクロアルキル又はC3〜10シクロアルケニルであり、ここで、後者の10の基は、
1.ハロ;
2.ヒドロキシ;
3.C1〜6アルキル;
4.C2〜6アルケニル;
5.C2〜6アルキニル;
6.C1〜6ハロアルキル;
7.C1〜6アルコキシ;
8.ニトロ;
9.-C(O)O-C1〜10アルキル;
10.-C(O)O-C6〜14アリール;
11.ハロ又はC1〜6アルキルのうちの1個又は複数で場合により置換されたC6〜14アリール;又は
12.-NR8R9(式中、R8及びR9は、H及びC1〜6アルキルからそれぞれ個別に選択される)
のうちの1個又は複数で場合により置換されており;
mは、0、1、又は2であり;
Yは、-N(R)C1〜10アルキレンN(R)-、-N(R)C2〜10アルケニレンN(R)-、-N(R)ヘテロシクリルN(R)-、-N(R)C6〜14アリールN(R)-、-N(R)ヘテロアリールN(R)-、-N(R)C3〜10シクロアルキルN(R)-、-N(R)C3〜10シクロアルケニルN(R)-、又は
これらのそれぞれは、アミノ、ハロ及びC1〜6アルキルから選択される1又は2個の置換基で場合により置換されており;
式中、各rは、独立して又は同時に、1、2又は3であり;
各Rは、独立して又は同時に、H又はC1〜6アルキルであり;
R1は、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C6〜14アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C3〜10シクロアルキル又はC3〜10シクロアルケニルであり、これらのそれぞれは、
1.ハロ;
2.ヒドロキシ;
3.ニトロ;
4.C1〜6アルキル;
5.C2〜6アルケニル;
6.C2〜6アルキニル;
7.C1〜6ハロアルキル;
8.C1〜6アルコキシ;
9.-C(O)O-C1〜6アルキル;
10.-C(O)O-C6〜14アリール;
11.ハロ又はC1〜6アルキルで場合により置換されたC6〜14アリール;
12.ハロ又はC1〜6アルキルで場合により置換されたヘテロアリール;又は
13.-NR8R9(式中、R8及びR9は、H及びC1〜6アルキルからそれぞれ個別に選択される)
のうちの1個又は複数で場合により置換されている]
の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグであって、但し、
7-クロロ-4-(4-トシルピペラジン-1-イル)キノリン、
7-クロロ-4-(4-(4-クロロフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル)キノリン、
7-クロロ-4-(4-(3-ニトロフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル)キノリン、又は
5-ジメチルアミノ-ナフタレン-1-スルホン酸[3-(7-クロロ-キノリン-4-イルアミノ)-プロピル]-アミド
でないことを条件とする化合物に関する。
Xは、ハロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C6〜14アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C3〜10シクロアルキル又はC3〜10シクロアルケニルであり、ここで、後者の10の基は、
1.ハロ;
2.ヒドロキシ;
3.C1〜6アルキル;
4.C2〜6アルケニル;
5.C2〜6アルキニル;
6.C1〜6ハロアルキル;
7.C1〜6アルコキシ;
8.ニトロ;
9.-C(O)O-C1〜10アルキル;
10.-C(O)O-C6〜14アリール;
11.ハロ又はC1〜6アルキルのうちの1個又は複数で場合により置換されたC6〜14アリール;又は
12.-NR8R9(式中、R8及びR9は、H及びC1〜6アルキルからそれぞれ個別に選択される)
のうちの1個又は複数で場合により置換されており;
R1は、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C6〜14アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C3〜10シクロアルキル又はC3〜10シクロアルケニルであり、これらのそれぞれは、
1.ハロ;
2.ヒドロキシ;
3.ニトロ;
4.C1〜6アルキル;
5.C2〜6アルケニル;
6.C2〜6アルキニル;
7.C1〜6ハロアルキル;
8.C1〜6アルコキシ;
9.-C(O)O-C1〜6アルキル;
10.-C(O)O-C6〜14アリール;
11.ハロ又はC1〜6アルキルで場合により置換されたC6〜14アリール;
12.ハロ又はC1〜6アルキルで場合により置換されたヘテロアリール;又は
13.-NR8R9(式中、R8及びR9は、H及びC1〜6アルキルからそれぞれ個別に選択される)
のうちの1個又は複数で場合により置換されている]
の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグであって、但し、
7-クロロ-4-(4-トシルピペラジン-1-イル)キノリン、
7-クロロ-4-(4-(4-クロロフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル)キノリン、又は
7-クロロ-4-(4-(3-ニトロフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル)キノリン
でないことを条件とする化合物である。
Xは、ハロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C6〜14アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C3〜10シクロアルキル又はC3〜10シクロアルケニルであり、ここで、後者の10の基は、
1.ハロ;
2.ヒドロキシ;
3.C1〜6アルキル;
4.C2〜6アルケニル;
5.C2〜6アルキニル;
6.C1〜6ハロアルキル;
7.C1〜6アルコキシ;
8.ニトロ;
9.-C(O)O-C1〜10アルキル;
10.-C(O)O-C6〜14アリール;
11.ハロ又はC1〜6アルキルのうちの1個又は複数で場合により置換されたC6〜14アリール;又は
12.-NR8R9(式中、R8及びR9は、H及びC1〜6アルキルからそれぞれ個別に選択される)
のうちの1個又は複数で場合により置換されており;
R1は、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C6〜14アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C3〜10シクロアルキル又はC3〜10シクロアルケニルであり、これらのそれぞれは、
1.ハロ;
2.ヒドロキシ;
3.ニトロ;
4.C1〜6アルキル;
5.C2〜6アルケニル;
6.C2〜6アルキニル;
7.C1〜6ハロアルキル;
8.C1〜6アルコキシ;
9.-C(O)O-C1〜6アルキル;
10.-C(O)O-C6〜14アリール;
11.ハロ又はC1〜6アルキルで場合により置換されたC6〜14アリール;
12.ハロ又はC1〜6アルキルで場合により置換されたヘテロアリール;又は
13.-NR8R9(式中、R8及びR9は、H及びC1〜6アルキルからそれぞれ個別に選択される)
のうちの1個又は複数で場合により置換されている]
の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグであって、但し、
5-ジメチルアミノ-ナフタレン-1-スルホン酸[3-(7-クロロ-キノリン-4-イルアミノ)-プロピル]-アミド
でないことを条件とする化合物である。
別に指示のない限り、本項及び他の項で記載される定義及び実施形態は、それらが当業者によって理解されるように適切である、本明細書で記載される本開示の実施形態及び態様のすべてに適用可能であることが意図される。
一態様において、本開示は、式(I):
Xは、ハロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C6〜14アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C3〜10シクロアルキル又はC3〜10シクロアルケニルであり、ここで、後者の10の基は、
1.ハロ;
2.ヒドロキシ;
3.C1〜6アルキル;
4.C2〜6アルケニル;
5.C2〜6アルキニル;
6.C1〜6ハロアルキル;
7.C1〜6アルコキシ;
8.ニトロ;
9.-C(O)O-C1〜10アルキル;
10.-C(O)O-C6〜14アリール;
11.ハロ又はC1〜6アルキルのうちの1個又は複数で場合により置換されたC6〜14アリール;又は
12.-NR8R9(式中、R8及びR9は、H及びC1〜6アルキルからそれぞれ個別に選択される)
のうちの1個又は複数で場合により置換されており;
mは、0、1、又は2であり;
Yは、-N(R)C1〜10アルキレンN(R)-、-N(R)C2〜10アルケニレンN(R)-、-N(R)ヘテロシクリルN(R)-、-N(R)C6〜14アリールN(R)-、-N(R)ヘテロアリールN(R)-、-N(R)C3〜10シクロアルキルN(R)-、-N(R)C3〜10シクロアルケニルN(R)-、又は
これらのそれぞれは、アミノ、ハロ及びC1〜6アルキルから選択される1又は2個の置換基で場合により置換されており;
式中、各rは、独立して又は同時に、1、2又は3であり;
各Rは、独立して又は同時に、H又はC1〜6アルキルであり;
R1は、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C6〜14アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C3〜10シクロアルキル又はC3〜10シクロアルケニルであり、これらのそれぞれは、
1.ハロ;
2.ヒドロキシ;
3.ニトロ;
4.C1〜6アルキル;
5.C2〜6アルケニル;
6.C2〜6アルキニル;
7.C1〜6ハロアルキル;
8.C1〜6アルコキシ;
9.-C(O)O-C1〜6アルキル;
10.-C(O)O-C6〜14アリール;
11.ハロ又はC1〜6アルキルで場合により置換されたC6〜14アリール;
12.ハロ又はC1〜6アルキルで場合により置換されたヘテロアリール;又は
13.-NR8R9(式中、R8及びR9は、H及びC1〜6アルキルからそれぞれ個別に選択される)
のうちの1個又は複数で場合により置換されている]
の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグであって、但し、
7-クロロ-4-(4-トシルピペラジン-1-イル)キノリン、
7-クロロ-4-(4-(4-クロロフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル)キノリン、
7-クロロ-4-(4-(3-ニトロフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル)キノリン、又は
5-ジメチルアミノ-ナフタレン-1-スルホン酸[3-(7-クロロ-キノリン-4-イルアミノ)-プロピル]-アミド
でないことを条件とする化合物に関する。
1.ハロ;
2.ヒドロキシ;
3.ニトロ;
4.C1〜4アルキル;
5.C2〜4アルケニル;
6.C2〜4アルキニル;
7.C1〜4ハロアルキル;
8.C1〜4アルコキシ;
9.-C(O)O-C1〜4アルキル;
10.-C(O)O-C6〜10アリール;
11.ハロ又はC1〜4アルキルで場合により置換されたC6〜10アリール;
12.ハロ又はC1〜4アルキルで場合により置換されたヘテロアリール;
13.-NR8R9(式中、R8及びR9は、H及びC1〜4アルキルからそれぞれ個別に選択される)
のうちの1個又は複数で場合により置換されている。
1.ハロ;
2.ニトロ;
3.C1〜4アルキル;
4.フェニル;
5.-C(O)O-C1〜4アルキル;又は
6.-NR8R9(式中、R8及びR9は、C1〜4アルキルからそれぞれ個別に選択される)
のうちの1個又は複数で場合により置換された、C1〜4アルキル、フェニル、ナフチル又はチオフェニルである。一実施形態において、R1がフェニルである場合、フェニル基はオルト置換、パラ置換又はオルト、パラ二置換されている。
である。
Xは、ハロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C6〜14アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C3〜10シクロアルキル又はC3〜10シクロアルケニルであり、ここで、後者の10の基は、
1.ハロ;
2.ヒドロキシ;
3.C1〜6アルキル;
4.C2〜6アルケニル;
5.C2〜6アルキニル;
6.C1〜6ハロアルキル;
7.C1〜6アルコキシ;
8.ニトロ;
9.-C(O)O-C1〜10アルキル;
10.-C(O)O-C6〜14アリール;
11.ハロ又はC1〜6アルキルのうちの1個又は複数で場合により置換されたC6〜14アリール;又は
12.-NR8R9(式中、R8及びR9は、H及びC1〜6アルキルからそれぞれ個別に選択される)
のうちの1個又は複数で場合により置換されており;
R1は、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C6〜14アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C3〜10シクロアルキル又はC3〜10シクロアルケニルであり、これらのそれぞれは、
1.ハロ;
2.ヒドロキシ;
3.ニトロ;
4.C1〜6アルキル;
5.C2〜6アルケニル;
6.C2〜6アルキニル;
7.C1〜6ハロアルキル;
8.C1〜6アルコキシ;
9.-C(O)O-C1〜6アルキル;
10.-C(O)O-C6〜14アリール;
11.ハロ又はC1〜6アルキルで場合により置換されたC6〜14アリール;
12.ハロ又はC1〜6アルキルで場合により置換されたヘテロアリール;又は
13.-NR8R9(式中、R8及びR9は、H及びC1〜6アルキルからそれぞれ個別に選択される)
のうちの1個又は複数で場合により置換されている]
の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグであって、但し、
7-クロロ-4-(4-トシルピペラジン-1-イル)キノリン、
7-クロロ-4-(4-(4-クロロフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル)キノリン、又は
7-クロロ-4-(4-(3-ニトロフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル)キノリン
でないことを条件とする化合物である。
1.ハロ;
2.ヒドロキシ;
3.ニトロ;
4.C1〜4アルキル;
5.C2〜4アルケニル;
6.C2〜4アルキニル;
7.C1〜4ハロアルキル;
8.C1〜4アルコキシ;
9.-C(O)O-C1〜4アルキル;
10.-C(O)O-C6〜10アリール;
11.ハロ又はC1〜4アルキルで場合により置換されたC6〜10アリール;
12.ハロ又はC1〜4アルキルで場合により置換されたヘテロアリール;又は
13.-NR8R9(式中、R8及びR9は、H及びC1〜4アルキルからそれぞれ個別に選択される)
のうちの1個又は複数で場合により置換されている。
1.ハロ;
2.ニトロ;
3.C1〜4アルキル;
4.フェニル;
5.-C(O)O-C1〜4アルキル;又は
6.-NR8R9(式中、R8及びR9は、C1〜4アルキルからそれぞれ個別に選択される)
のうちの1個又は複数で場合により置換された、C1〜4アルキル、フェニル、ナフチル又はチオフェニルである。ある実施形態において、R1がフェニルである場合、フェニル基は、オルト置換、パラ置換、又はオルト、パラ二置換である。
である。
Xは、ハロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C6〜14アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C3〜10シクロアルキル又はC3〜10シクロアルケニルであり、ここで、後者の10の基は、
1.ハロ;
2.ヒドロキシ;
3.C1〜6アルキル;
4.C2〜6アルケニル;
5.C2〜6アルキニル;
6.C1〜6ハロアルキル;
7.C1〜6アルコキシ;
8.ニトロ;
9.-C(O)O-C1〜10アルキル;
10.-C(O)O-C6〜14アリール;
11.ハロ又はC1〜6アルキルのうちの1個又は複数で場合により置換されたC6〜14アリール;又は
12.-NR8R9(式中、R8及びR9は、H及びC1〜6アルキルからそれぞれ個別に選択される)
のうちの1個又は複数で場合により置換されており;
R1は、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C6〜14アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C3〜10シクロアルキル又はC3〜10シクロアルケニルであり、これらのそれぞれは、
1.ハロ;
2.ヒドロキシ;
3.ニトロ;
4.C1〜6アルキル;
5.C2〜6アルケニル;
6.C2〜6アルキニル;
7.C1〜6ハロアルキル;
8.C1〜6アルコキシ;
9.-C(O)O-C1〜6アルキル;
10.-C(O)O-C6〜14アリール;
11.ハロ又はC1〜6アルキルで場合により置換されたC6〜14アリール;
12.ハロ又はC1〜6アルキルで場合により置換されたヘテロアリール;又は
13.-NR8R9(式中、R8及びR9は、H及びC1〜6アルキルからそれぞれ個別に選択される)
のうちの1個又は複数で場合により置換されている]
の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグであって、但し、
5-ジメチルアミノ-ナフタレン-1-スルホン酸[3-(7-クロロ-キノリン-4-イルアミノ)-プロピル]-アミド
でないことを条件とする化合物である。
1.ハロ;
2.ヒドロキシ;
3.ニトロ;
4.C1〜4アルキル;
5.C2〜4アルケニル;
6.C2〜4アルキニル;
7.C1〜4ハロアルキル;
8.C1〜4アルコキシ;
9.-C(O)O-C1〜4アルキル;
10.-C(O)O-C6〜10アリール;
11.C6〜10アリール(ハロ又はC1〜4アルキルで場合により置換された);
12.ヘテロアリール(ハロ又はC1〜4アルキルで場合により置換された);又は
13.-NR8R9(式中、R8及びR9は、H及びC1〜4アルキルからそれぞれ個別に選択される)
のうちの1個又は複数で場合により置換されている。
1.ハロ;
2.ニトロ;
3.C1〜4アルキル;
4.フェニル;
5.-C(O)O-C1〜4アルキル;又は
6.-NR8R9(式中、R8及びR9は、C1〜4アルキルからそれぞれ個別に選択される)
のうちの1個又は複数で場合により置換された、C1〜4アルキル、フェニル、ナフチル又はチオフェニルである。ある実施形態において、R1がフェニルである場合、フェニル基は、オルト置換、パラ置換、又はオルト、パラ二置換である。
である。
7-クロロ-4-(4-(2,4-ジニトロフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル)キノリン、
メチル3-(4-(7-クロロキノリン-4-イル)ピペラジン-1-イルスルホニル)チオフェン-2-カルボキシレート、
7-クロロ-4-(4-(ビフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル)キノリン、
5-(4-(7-クロロキノリン-4-イル)ピペラジン-1-イルスルホニル)-N,N-ジメチルナフタレン-1-アミン、
7-クロロ-4-(4-(2,4-ジクロロフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル)キノリン、
4-[4-(3-ニトロ-ベンゼンスルホニル)-ピペラジン-1-イル]-7-トリフルオロメチル-キノリン、
4-[4-(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-ピペラジン-1-イル]-7-トリフルオロメチル-キノリン、
4-[4-(トルエン-4-スルホニル)-ピペラジン-1-イル]-7-トリフルオロメチル-キノリン、
4-[4-(ビフェニル-4-スルホニル)-ピペラジン-1-イル]-7-トリフルオロメチル-キノリン、
4-[4-(2,4-ジクロロ-ベンゼンスルホニル)-ピペラジン-1-イル]-7-トリフルオロメチル-キノリン、
4-(4-メタンスルホニル-ピペラジン-1-イル)-7-トリフルオロメチル-キノリン、
4-[4-(2,4-ジニトロ-ベンゼンスルホニル)-ピペラジン-1-イル]-7-トリフルオロメチル-キノリン、
ジメチル-{5-[4-(7-トリフルオロメチル-キノリン-4-イル)-ピペラジン-1-スルホニル]-ナフタレン-1-イル}-アミン、
3-[4-(7-トリフルオロメチル-キノリン-4-イル)-ピペラジン-1-スルホニル]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル、
N-[3-(7-クロロ-キノリン-4-イルアミノ)-プロピル]-メタンスルホンアミド、
N-[3-(7-クロロ-キノリン-4-イルアミノ)-プロピル]-4-メチル-ベンゼンスルホンアミド、
N-[3-(7-クロロ-キノリン-4-イルアミノ)-プロピル]-2,4-ジニトロ-ベンゼンスルホンアミド、
N-(3-(7-クロロキノリン-4-イルアミノ)プロピル)-3-ニトロベンゼンスルホンアミド、
4-クロロ-N-(3-(7-クロロキノリン-4-イルアミノ)プロピル)ベンゼンスルホンアミド、
ビフェニル-4-スルホン酸[3-(7-クロロ-キノリン-4-イルアミノ)-プロピル]-アミド、
2,4-ジクロロ-N-[3-(7-クロロ-キノリン-4-イルアミノ)-プロピル]-ベンゼンスルホンアミド、
N-(3-(7-クロロキノリン-4-イルアミノ)プロピル)チオフェン-3-スルホンアミド-2-カルボメトキシエステル、
N-[3-(7-トリフルオロメチル-キノリン-4-イルアミノ)-プロピル]-メタンスルホンアミド、
4-メチル-N-[3-(7-トリフルオロメチル-キノリン-4-イルアミノ)-プロピル]-ベンゼンスルホンアミド、
2,4-ジニトロ-N-[3-(7-トリフルオロメチル-キノリン-4-イルアミノ)-プロピル]-ベンゼンスルホンアミド、
3-ニトロ-N-[3-(7-トリフルオロメチル-キノリン-4-イルアミノ)-プロピル]-ベンゼンスルホンアミド、
4-クロロ-N-[3-(7-トリフルオロメチル-キノリン-4-イルアミノ)-プロピル]-ベンゼンスルホンアミド、
5-ジメチルアミノ-ナフタレン-1-スルホン酸[3-(7-トリフルオロメチル-キノリン-4-イルアミノ)-プロピル]-アミド、
ビフェニル-4-スルホン酸[3-(7-トリフルオロメチル-キノリン-4-イルアミノ)-プロピル]-アミド、
2,4-ジクロロ-N-[3-(7-トリフルオロメチル-キノリン-4-イルアミノ)-プロピル]-ベンゼンスルホンアミド、及び
N-(3-(7-トリフルオロメチル-キノリン-4-イルアミノ)プロピル)チオフェン-3-スルホンアミド-2-カルボメトキシエステル、
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグから選択されることは、本開示の別の実施形態である。
本開示の化合物は、対象に、例えば、インビボでの投与に適した生物学的に適合する形態で投与するための医薬組成物に適切に製剤化される。
本開示の化合物が薬剤として有用であることは、本開示の態様である。したがって、様々な実施形態において、本開示は、薬剤としての、本開示の化合物、又は本開示の化合物を含む組成物の使用に関する。
本明細書で記載される治療、診断及び研究用途における使用のためのキット及び商業パッケージも、本開示の範囲内である。一実施形態において、キット又は商業パッケージは、キットを使用するための取扱説明書と一緒に、本開示の化合物及び本開示の化合物を含む組成物を含んでもよい。更に、キットは、1種又は複数の試薬、緩衝剤、包装材料、及びキットの構成要素を保持するための容器を含んでもよい。
10μMのクロロキン(CQ)が、他のがん治療剤と併用して使用される場合にがん細胞死滅を増加させること1〜5、及びCQに仲介される細胞死滅の増大は、がん特異的であること1は、以前に実証された。この研究では、線状アルキル側鎖、ジアルキル置換及びヘテロ環式環置換を有するある種のCQ誘導体が、MDA-MB468及びMCF7乳がん細胞の死滅においてCQよりも高い活性を示した3,5。
例えば、本開示の化合物は、スキーム1に示される方法で調製されてもよい。
試薬及び条件:(a)ピペラジン、トリエチルアミン、120〜130℃で6時間;(b)1,3-ジアミノプロパン、トリエチルアミン、120〜130℃で6時間;(c)R1-スルホニルクロリド、トリエチルアミン、THF、室温、4時間。
7-置換-4-クロロ-キノリン(32又は33)(10.10mmol)、ピペラジン(2.61g、30.30mmol)及びトリエチルアミン(1.4mL、10.10mmol)の混合物を、撹拌しながら80℃に1時間にわたってゆっくりと加熱した。次いで、温度を130〜140℃に6時間上昇させ、それを連続的に撹拌しながら保った。この反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタンに溶解させた。有機層を5%NaHCO3水溶液で洗浄し、続いて、水、次いでブラインで洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、次いで、残渣を溶媒ヘキサン:クロロホルム(8:2)の混合物の添加により沈殿させた。
化合物7-置換-4-ピペラジン-1-イル-キノリン(3.20mmol)の無水THF(25mL)中溶液に窒素雰囲気下で、トリエチルアミン(0.44mL、3.20mmol)を添加した。この混合物を0℃未満に冷却した。アルキル/アリール/ヘテロアルキルスルホニルクロリド(3.20mmol)をゆっくりと添加し、温度を5℃未満に保ち、この反応物を氷浴中で1時間撹拌した。飽和NaHCO3溶液(20mL)で希釈後、この反応物をエーテル(2×)で抽出した。有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗化合物を残した。この粗生成物を、クロロホルム-メタノールで溶出させて、シリカゲル上でクロマトグラフィーによって精製した。
黄色の固体;68%収率;融点238〜240℃;IR(KBr、cm-1):1174.3(SO2);
淡い黄色がかった白色の固体;72%収率;融点117〜119℃;IR(KBr、cm-1):1169.8(SO2);
淡黄色の固体;68%収率;融点238〜240℃;IR(KBr、cm-1):1165.3(SO2);
淡い黄色がかった白色の固体;68%収率;融点145〜147℃;IR(KBr、cm-1):3295.7(NH);1192.3(SO2);
淡い黄色がかった白色の固体;68%収率;融点145〜147℃;IR(KBr、cm-1):1172.3(SO2);
淡い黄色がかった白色の固体;65%収率;融点199〜201℃;IR(KBr、cm-1):1168.9(SO2);
白色の固体;69%収率;融点144〜146℃;IR(KBr、cm-1):1174.9(SO2);融点171〜173℃;
クリーム状の白色の固体;74%収率;融点126〜128℃;IR(KBr、cm-1):1165.2(SO2);
白色の固体:76%収率;融点148〜150℃;IR(KBr、cm-1):1165.3(SO2);
白色の固体;70%収率;融点137〜139℃;IR(KBr、cm-1):1169.8(SO2);
淡い黄色がかった白色の固体;70%収率;融点116〜118℃;IR(KBr、cm-1):1170.5(SO2);
黄色の固体;66%収率;融点176〜180℃;IR(KBr、cm-1):1160.3(SO2);
淡い黄色がかった白色の固体;69%収率;融点98〜100℃;IR(KBr、cm-1):1170.8(SO2)
白色の固体;68%収率;融点117〜119℃;IR(KBr、cm-1):1165.6(SO2);
7-置換-4-クロロキノリン(32又は33)(20.50mmol)及びプロパン-1,3-ジアミン(50mmol)の混合物を、撹拌しながら80℃に1時間にわたってゆっくりと加熱した。次いで、温度を130℃に上昇させ、それを、連続的に撹拌しながら6時間保った。この反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタンに溶解させた。有機層を5%NaHCO3水溶液で洗浄し、続いて、水、次いで、ブラインで洗浄した。有機層を無水MgSO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、次いで、残渣を80:20ヘキサン:クロロホルムの添加により沈殿させた。
黄色がかった白色の固体;88%収率;融点96〜98℃;IR(KBr、cm-1):3328.7;2236.7;1587.5;1216.4;
白色の固体;86%収率;融点108〜110℃;IR(KBr、cm-1):3332.9;2231.9;1584.5;1214.4;
化合物N1-(7-置換-キノリン-4-イル)-プロパン-1,3-ジアミン(3.20mmol)の無水THF(25mL)中溶液に窒素雰囲気下で、トリエチルアミン(0.44mL、3.20mmol)を添加した。この混合物を0℃未満に冷却した。アルキル/アリール/ヘテロアルキルスルホニルクロリド(3.20mmol)をゆっくりと添加し、温度を5℃未満に保ち、この反応物を氷浴中で1時間撹拌した。飽和NaHCO3溶液(20mL)で希釈後、この反応物をエーテル(2×)で抽出した。有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗化合物を残した。この粗生成物を、クロロホルム-メタノールで溶出させて、シリカゲル上でクロマトグラフィーによって精製した。
白色の固体;76%収率;IR(KBr、cm-1) 3320,5(NH);1185.3(SO2);
クリーム状の白色の固体;74%収率;IR(KBr、cm-1):3290.6(NH);1175.2(SO2);
黄色の固体;68%収率;融点238〜240℃;IR(KBr、cm-1):3310.6(NH);1185.3(SO2);
淡い黄色がかった白色の固体;73%収率;IR(KBr、cm-1):3280.9(NH);1190.7(SO2);
淡い黄色がかった白色の固体;72%収率;融点117〜119℃;IR(KBr、cm-1):3300.7(NH);1189.8(SO2);
淡い黄色がかった白色の固体;70%収率;融点116〜118℃;IR(KBr、cm-1):3260.9(NH);1180.5(SO2);
淡い黄色がかった白色の固体;68%収率;融点145〜147℃;IR(KBr、cm-1):3295.7(NH);1192.3(SO2);
白色の固体;72%収率;IR(KBr、cm-1):3310.5(NH);1187.5(SO2);
白色の固体;69%収率;IR(KBr、cm-1):3305.4(NH);1174.9(SO2);融点171〜173℃;
淡い黄色がかった白色の固体;65%収率;IR(KBr、cm-1):3290.6(NH);1189.8(SO2);融点77〜79℃;
黄色の固体;66%収率;融点198〜200℃;IR(KBr、cm-1):3275.3(NH);1170.9(SO2);
淡い黄色がかった白色の固体;69%収率;融点98〜100℃;IR(KBr、cm-1):3295.0(NH);1180.8(SO2);
淡い黄色がかった白色の固体;66%収率;融点70〜72℃;IR(KBr、cm-1):3275.5(NH);1170.3(SO2);
淡い黄色がかった白色の固体;65%収率;融点199〜201℃;IR(KBr、cm-1):3275.6(NH);1180.9(SO2);
白色の固体;72%収率;融点110〜112℃;IR(KBr、cm-1):3310.5(NH);1185.6(SO2);
白色の固体;68%収率;融点117〜119℃;IR(KBr、cm-1):3260.5(NH);1185.6(SO2);
白色の固体;70%収率;融点137〜139℃;IR(KBr、cm-1):3305.6(NH);1189.8(SO2);
抗増殖効果は、スルホローダミンB(SRB)に基づくプロトコルにより決定した。典型的なスクリーニング実験の場合、5,000〜10,000個細胞を前に記載されたとおりに96-ウェルマイクロタイタプレートのウェル当たり100μl培地中に接種した。簡潔には、接種後、マイクロタイタプレートを実験薬物の添加の前に、37℃、5%CO2、95%空気及び100%相対湿度で24時間インキュベートした。試料ウェルの一部を、薬物添加の時間(Tz)で各細胞株の細胞集団の対照として25μlの50%トリクロロ酢酸(TCA)で固定した。凍結原液のアリコートを解凍し、完全培地で所望の最終最大試験濃度を希釈した。2倍から10倍の連続希釈液を作製して、合計7つの薬物濃度(及び対照[C])を準備した。薬物の添加に続いて、培養プレートを更に48時間インキュベートした。25μlの氷冷50%(w/v)TCA(最終濃度、10%TCA)をゆっくりと添加することによって、細胞をインサイチューで固定し、次いで、4℃で60分間インキュベートした。上清を捨て、プレートを水道水で5回洗浄し、続いて空気乾燥させた。1%酢酸中0.4%(w/v)のSRB溶液50μlを各ウェルに添加し、プレートを室温で30分間を超えてインキュベートした。未結合SRBを水道水で5回の洗浄により除去し、続いて、空気乾燥させた。SRBで「染色した」細胞を10mMのトリズマ塩基(trizma base)で可溶化し、吸光度を515〜564nmの波長にて自動プレートリーダで読み取った。相対増殖率(%)は、以下の式:
(Ti-Tz)/(C-Tz)×100
に従って化合物の濃度のそれぞれについて計算した。この式において、時間ゼロ(Tz)、対照増殖率(C)、及び試験化合物の異なる濃度についてのOD(Ti)である。各化合物についてのGI50は、GraphPad Prism(商標)v.4.03ソフトウェアにより適合させる非線形シグモイド用量応答(可変勾配)曲線から得た。値は、活性のレベルが到達される場合、これらのパラメータのそれぞれについて計算した。しかしながら、効果が到達されなかったか、又は上回った場合、そのパラメータの値は、試験した最大又は最小濃度よりも大きいか又はそれ未満として表した。
細胞(2.0×106個)を、卓上遠心分離機で1000rpmにて5分間遠心分離することにより収集し、続いて、氷冷エタノール(70%)で-20℃で30分間から一晩固定した。次いで、エタノールを遠心分離により除去し、細胞を1×PBS溶液に再懸濁させ、続いて、遠心分離機にかけた。次いで、細胞ペレットをPIマスターミックス(蒸留水中100μg/ml RNase A、100μg/ml PI、0.3%Nonidet P-40、及び0.1%クエン酸ナトリウム)によって37℃で30分間染色した。Beckmann Coulter Cytomics FC500(商標)(Beckman Coulter、Fullerton、CA)を用いて、DNA含量を測定し、CXPソフトウェアを用いてDNA分布ヒストグラムに基づいて、細胞周期のGO/G1、S、及びG2/M期における細胞の割合を計算した。
すべての免疫細胞化学実験は、本明細書で特に断りのない限り、63×対物レンズを備えたZeiss 510 Metaレーザ走査顕微鏡(Carl Zeiss)を用いて共焦点顕微鏡法により視覚化した。検出に用いた以下のバンドパスフィルタ設定とともに励起用に3種類のレーザを用いた:アルゴン488nm(バンドパス505〜530)、HeNe543nm(ロングパス560)及び633nm(ロングパス650)。すべての画像は、顕微鏡(LSM Image Examiner(商標)、Carl Zeiss)と一緒に含まれるLSM 510ソフトウェアを用いて保存及び分析した。
G1/S境界(より正確にはS期の開始時)での同調は、二重チミジンブロック(DT)により達成した。簡潔には、指数関数的に増殖する細胞を2.0mMのチミジンで18時間処理し、続いて、薬物不含完全培地中で11時間インキュベートし、この時間までに大部分の細胞は中後期G1期にある。次いで、細胞を2.0mMのチミジン中で更に14時間インキュベートして、それらをG1/S境界で停止させる。G2/M期で細胞を停止させるために、ノコダゾール(50ng/ml)を含有する完全培地中で細胞を18時間維持した。これらの同期は両方とも可逆性である。
指数的に増殖するHeLa S3細胞を96ウェルプレート上にプレーティングした。一晩インキュベーション後、細胞を異なる濃度の薬物で6時間処置したか、又は未処置のままにした(対照)。6時間の最後に、プロテアソームを0.5% NP40緩衝液中で抽出し、等量の試料を、Boston Biochem(Cambridge MA)から購入した蛍光発生基質25μMと一緒にインキュベートした。37℃にて黒色底部96ウェルプレート中(LRR-トリプシン様活性に特異的、LLE-カスパーゼ様活性に特異的、及びSUVY-キモトリプシン様活性に特異的)。蛍光を360nm(励起)及び480nm(発光)の波長で5分毎にモニターした。キモトリプシン活性も、キモトリプシン活性に特異的な蛍光発生基質を用いて、Caymen Biochem(Ann Arbor、Michigan)から購入したキットに基づく方法(上に記載したものと同様)によって決定した。
マウス及び細胞。5週齢の雌のCD-1及びATH490(系統コード490)無胸腺ヌードマウスをCharles River(Quebec、カナダ国)から購入した。MDA-MB231ヒト転移性乳がん細胞は、American Tissue Culture Collection(ATCC、Manassas、VA、米国)から入手した。10%ウシ胎児血清及び抗生物質を補給したDMEM高グルコース培地(ATCC)中37℃及び5%CO2にて加湿条件下で、細胞を維持した。動物取扱い、ケア、処置、及び終点決定を含めて、すべての動物実験は、ローレンシャン大学動物ケア委員会(ACC)により事後審査及び承認され、ローレンシャン大学動物ケア施設(Sudbury、Ontario、カナダ国)で行った。
乳がん細胞株(MDA-MB231、MDA-MB468、及びMCF7)及び2つの非がん不死化乳がん細胞株(184B5及びMCF10A)に対するキノリンスルホニル誘導体の抗増殖活性の結果を表III及び表IVに示す。
VR-23の抗増殖活性は、SRBSRB又はクローン原性アッセイによって、単独で又はボルテミブと併用して、様々な異なる細胞株に対して評価した。[表V, A]に示すように、乳がん細胞株に対するVR-23の阻害効果は、適合する非がん乳がん上皮細胞株に対するよりも2.6倍(MDA-MB231対184B5)から17.6倍(MDA-MB468対MCF10A)より大きかった。[表V、B]に示すように、VR-23とボルテゾミブの併用は、MCF7細胞においていずれか一方単独よりも有効である。[表V, A]及び[表V,Bのデータは、2つの独立した実験からの平均コロニー数である。
クローン原性アッセイからのデータ[表VI、A]は、VR-23とパクリタキセルの併用がMCF7細胞で相乗的であることを示す。1nMのパクリタキセル及び3.1μMのVR-23で処置したMCF7細胞のコロニー計数は、それぞれ、非処置対照の35.8%及び46.8%であった。しかしながら、コロニー計数は、VR-23及びパクリタキセルを併用で使用した場合、対照のわずかに4.1%であった。この結果は、相加効果が対照の16.8%(即ち、35.8%×46.8%=16.8%)をもたらすので、併用処置が相乗的であることを示した。[表VI,B]に示すように、VR-23は、単独で又はテモゾロミドとの併用で、U87MG脳腫瘍細胞を死滅させた。
VR-23は、処置48時間後までにがん細胞にアポトーシスを引き起こした(図3)。非同調MCF7細胞を、2.7又は8.0μMでVR-23の非存在下(偽処置対照)又は存在下で48時間インキュベートした。フローサイトメトリのプロファイルは、VR-23が薬物処置48時間後までにMCF7細胞にアポトーシスを引き起こしたことを示す。(アポトーシス細胞死について典型的であるsub G1 DNAプロファイルに留意されたい)。フローサイトメトリのプロファイルは、対応する上側パネルの細胞画像と一致する(図3)。
VR-23とボルテゾミブの併用は、リンパ腫細胞の死滅に相乗効果を示した(図4)。非同調的に増殖するJurkatリンパ腫細胞を、単独又はVR-23と併用して、ボルテゾミブの非存在下(偽対照)又は存在下で48時間インキュベートした。VR-23とボルテゾミブの併用は、同じ濃度でいずれかの薬物単独で処置した細胞と比較して、アポトーシス細胞死の増加をもたらした。この点に関して、6nMのボルテゾミブ(図4、ii)も0.75μMのVR-23(図4、iv)も、アポトーシスによって実質的な細胞死滅を誘発しなかった(これは、sub-G1 DNA含量で示される);しかしながら、この2種の併用は、アポトーシスによって細胞集団全体をほとんど完全に死滅させた(図4、vi)。
VR-23は、MCF10A非がん細胞に、8μM濃度まで特には毒性でなかった(図5)。MCF10A細胞を用いて、VR-23のクローン原性アッセイを行った。この実験で、50,000個細胞を、寒天含有培地で14日間増殖させた。8.0μMのVR-23で処置した試料のみを示すが、細胞は0.5、1.0、1.5、2.0、及び4.0μMでも処置した(データは示さず)。コロニー計数は、0.5〜8.0μMのVR-23で処置した細胞の間で実質的に異ならないことがわかった。3.0又は8.0μMで処置したMCF10A細胞のフローサイトメトリプロファイルを図5Bに示す。対照、及び異なる用量のVR-23で薬物処置した試料のフローサイトメトリプロファイルは、実質的に異ならなかった。したがって、MCF7細胞とは違って、MCF10A非がん細胞は、VR-23により耐性であり(図5B、iii及びv)、これは、184B5非がん細胞で生じたデータと一致する[Tabel V(表5)参照]。更に、VR-23は、クロロキノン(CQ)よりも温和な効果を示した(図5B、iii及びvを比較のこと)。MCF7に対するCQのGI50値は、約38μMである[表III及び表IV]。したがって、この実験で用いたCQの50μMは、そのGI50のおよそ1.3倍であり、この濃度で、一部の細胞はアポトーシスを受けた(図5B、v)。この結果は、MCF10Aで何らのアポトーシスも誘発しなかった8μMのVR-23で処置した試料(MCF7に対して3倍のGI50)と対照的である(図5B、iii及びiv)。したがって、VR-23は、CQよりも、低毒性であるが、より活性である。
VR-23で処置したMCF7細胞は、複数の微小管形成中心を含んだ(図6)。非同調MCF7細胞を、VR-23(10μM)の非存在下(偽対照)又は存在下でインキュベートした。VR-23で処置した細胞は、以下を示した:(i)複数の微小管形成中心(約33%);及び(ii)染色体は細胞の中心で整列していなかったが、それらは凝縮していた(矢印)。
5μMでのVR-23は、処置の4時間以内に大量の細胞死を引き起こし、このときノコダゾールによってG2-M移行時に停止させたHeLa S3細胞を薬物(VR-23、4時間)で処置した(図7A)。この実験条件下で、一部の細胞は薬物処置8時間後までG2/Mになお残ったままであった。「Asynchr」は、非同調細胞を表す。0時間は、ノコダゾール処置(即ち、50ng/mlのノコダゾール中18時間)の最後である。0時間で、細胞、5μMのVR-23の非存在下(対照)又は存在下で完全培地中に指示されたとおり2、4、又は8時間解放した。図7Bに示すように、VR-23による細胞死の様式はアポトーシスである。早期S期(二重チミジン処置0時間後)、G2/M(ノコダゾールによる停止)又は後期G1(ノコダゾール6時間後)にVR-23で処置したHeLa S3細胞から調製した抽出物を、抗PARP1抗体によるウエスタンブロッティングに供して、アポトーシス活性と関連するタンパク質を検出した。偽対照(Cont)とは違って、VR-23で処置した細胞は、PARP1開裂を示し、細胞がアポトーシスを受けたことを示した。
VR-23処置細胞及び未処置対照細胞におけるアポトーシスの評価(図8)。VR-23による後期G1の細胞の処置は、それらのS期への進行を遅延させた。ノコダゾール(50ng/ml、18時間)によりG2-M期に停止させたHeLa S3細胞を、薬物不含完全培地中で2、4又は6時間(括弧内の数字)インキュベートし、続いて、10μMのVR-23の非存在下(対照)(図8A)又は存在下(図8B)で2又は6時間(+時間)インキュベートした。VR-23で処置する前に薬物不含培地中2〜4時間インキュベートした細胞は、アポトーシスをなお示したが(図8B、iv、v、ix及びx参照)、アポトーシスの比率は、細胞をノコダゾールから解放した直後にVR-23で処置したものよりも低かった(図7)。しかしながら、VR-23で処理する前に薬物不含培地で6時間インキュベートした細胞は、アポトーシスを誘発しなかった(図8B、xiv及びxv参照)。(6)+6時間までに、大部分の対照細胞は、S期に既に進行したが、VR-23処理細胞は、なおG1にあった(それぞれ、長い及び短い矢印)。このデータは、VR-23が、後期G1からS期への細胞周期進行を減速させることを示した。このVR-23による細胞周期の減速は、サイクリンEの高レベル及び検出可能なサイクリンAの消失と相関した(図8C)。対照試料は、調べた(6)+6時間時点までにサイクリンAの高レベル及びサイクリンEの低レベルを示した。正常な増殖条件下で、サイクリンEの発現は、後期G1でピークに達し、細胞がS期に入ると急速に横ばい状態になり、この時点でサイクリンAの発現は急速に増加する。このウエスタンブロットデータは、図8Aで示した対照細胞のフローサイトメトリプロファイルと一致する。対照的に、VR-23で処置した細胞は、(6)+6時間までにサイクリンEの高レベル及び検出可能なサイクリンAの消失をなお示し、それらがなおG1期にあることを示した。したがって、VR-23で処置した細胞は、なおG1期にあり、その理由は、適時にサイクリンEが分解されず、且つサイクリンAが誘発されなかったからである。
VR-23は、HeLa S3細胞で後期G1の間に複数紡錘体極の形成を引き起こした(図9)。HeLa S3細胞を、ノコダゾール(50ng/ml、18時間)によりG2/Mに同調させ、続いて、薬物不含培地中で6時間インキュベートした(この時点で、それらはG1にあった)(例えば図、8参照)。次いで、細胞を、5μMのVR-23の非存在下(対照)又は存在下で更に6時間インキュベートした(図8中のフローサイトメトリプロファイル参照)。複数紡錘体表現型が、分析したVR-23処置細胞の44.4%で見られた。有糸分裂の間の非分離型染色体の分離の結果として生じた可能性がある不均一な細胞サイズの存在(矢印)に留意されたい。対照的に、未処置対照は、低い有糸分裂指数(即ち、有糸分裂を受ける細胞の数)を示し、顕著な複数紡錘体表現型を示さなかった。
様々な化合物で処置したHeLa S3細胞溶解物におけるプロテアソーム活性の分析(図10)。VR-23は、プロテアソーム活性を阻害する。20Sプロテアソーム活性は、1μMのVR-23により阻害された。既知のプロテアソーム阻害剤であるMG132及びEGCGを陽性対照として使用した。PC陽性対照は、高プロテアソーム活性を有するJurkat細胞から調製した細胞溶解物である。「Asynchr」は、VR-23の非存在下で増殖した非同調HeLa S3細胞を表す。表VIIに示すように、VR-23は、HeLa S3細胞溶解物中のトリプシン様プロテアソーム活性を阻害した-このようなプロテアソーム活性は、本明細書で記載されるアッセイに従って行った。
図11に示すように、1μMのVR-23によるプロテアソームの阻害は、MCF7がん細胞(図11B)と比較して、非がん184B5細胞(図11A)で顕著でなかった。このデータは、非がん細胞は、がん細胞よりもVR-23に耐性であるという観察と一致し[表V及び図5]、VR-23仲介細胞死滅をそのプロテアソーム阻害の特性と直接関連付ける。
図12Aに示すように、VR-23は、HeLa S3細胞において異常な細胞骨格形成を引き起こした。指数的に増殖するHeLa S3細胞を、5μMのVR-23で6時間処置し、固定し、α-チューブリンに特異的な抗体で染色し、次いで、それらの細胞骨格構造の変化について共焦点蛍光顕微鏡法によって調べた。偽(Sham)は、試料をVR-23に曝露しなかったことを除いて、VR-23試料と正確に同じに処置したことを表す。図12Bに示すように、VR-23は、HeLa S3細胞において中心体増幅を引き起こした。HeLa S3細胞を、2mMのチミジンで18時間処置し、続いて、薬物不含完全培地中で11時間インキュベートし、この時間までに、大部分の細胞は、中-後期G1期にあった。次いで、細胞を、10μMのVR-23の非存在下(対照)又は存在下で2.0mMのチミジン中更に14時間インキュベートした。これらの条件下で、細胞を第2のチミジンブロックによりS期の開始時に捕捉した。中心体は対照でまったく増幅されなかったが、一方で分析したVR-23処置細胞の87%は、複数の中心体を含有した。図9(VR-23は、中心体増幅を引き起こす)及び図10(VR-23は、プロテアソーム阻害剤である)に示すデータに沿ったこのデータは、VR-23によるプロテアソーム阻害が、G1-S移行期間の付近で中心体増幅を引き起こし得ることを示唆する。
図13に示すように、中心体増幅は、VR-23で処置したHeLa S3細胞における二重チミジン(DT)処置3時間後までに出現した。DT処置によりG1/S境界で同調したHeLa S3細胞を、VR-23の非存在下(対照)(図13A)又は存在下(図13B)で細胞周期中に1〜6時間解放し、続いて、共焦点顕微鏡法をした。中心体増幅は、DT 3時間後までに出現したが、過剰がDT2時間後までに形成し始めた(実線矢印)。(実験変動のために、中心体増幅は、すべての場合に2時間まで可視的でない)。DT後6時間VR-23への細胞の曝露に続いて、一部の細胞は、正常な紡錘体チェックポイントの活性化を受けたが、他は受けなかった(点線矢印)。表VIIIに示すように、VR-23は、後期G2-M期に多数の細胞で複数の中心体形成を引き起こした。対照の4%未満と比較して、S-G2/Mの間に12時間VR-23に曝露した細胞の70%超が、複数の中心体を含有した。少なくとも200個の細胞を各試料について計数し、各実験を少なくとも3回繰り返した。
VR-23で処置したHeLa S3細胞の細胞周期分析(図14)。VR-23は、細胞が既に後期SからG2/M期にあるときでさえも、細胞周期遅延を引き起こした。フローサイトメトリを非同調的に増殖するHeLa S3細胞で行った(図14、i)。HeLa S3細胞を、二重チミジンブロック(DT)((2.0mMチミジンで18時間、11時間薬物不含培地、2.0mMチミジンで14時間)によってS期の開始時に同調させた(図14、ii)。二重チミジンブロックにより同調させた細胞を、薬物不含培地に6時間解放し、この時点で、大部分の細胞は後期SからG2/Mにあった(図14、iii)。細胞を薬物不含培地中で更に6時間継続してインキュベートし、この時点で、大部分の細胞は、既にG1にあった(図14、iv)。図14、vでは、細胞を10μMのVR-23の存在下で6時間インキュベートしたことを除き、図14、ivにおける試料と同じに処置した。細胞の約30%だけがG1にあり、VR-23は、これらの実験条件下でG2/M期からの脱出を遅延させたことを示す(図14、iv及びvを比較のこと)ことに留意されたい。
図15に示すように、VR-23に曝露した細胞は、様々な異なる異常表現型を示した。図15は、図14(フローサイトメトリ)に示した細胞の代表的顕微鏡分析である。DTによりG1/Sに同調させたHeLa S3細胞を、正常培地中に6時間解放し(細胞はほぼG2/Mに達し)、この時点で、それらをVR-23に更に6時間曝露した。実線矢印は、紡錘体集合複合体を表す。点線矢印は、いずれのDNAも含有しない、微小管を有する細胞(「torn」表現型)の一部を示す。三重MTOC/三方向牽引表現型(Triple MTOC/Three-way-pull phenotype)は、通常、全集団の50〜60%超を構成する。「非付着(no attachment)」表現型は、DNAが完全には凝集していないときに通常観察される。計数した352個細胞のうちで、120個の有糸分裂細胞(34.1%)があり;これらの有糸分裂細胞の94個(78.3%)が、異常な染色体分離を示した。
図16に示すように、サイクリンEは、VR-23に曝露した細胞中DT3時間後までに中心体に局在した。DTによりG1/Sで停止させたHeLa S3細胞を、VR-23の非存在下(対照)(図16A)又は存在下(図16B)で細胞周期中に1〜3時間解放した。次いで、細胞を固定し、γ-チューブリン及びサイクリンEに特異的な抗体で免疫染色したか、又はDNA染色した。これらの実験条件下で、サイクリンEは、未処置対照試料でいずれの時点でも中心体に顕著には局在しなかった。対照的に、サイクリンEは、VR-23に曝露した細胞でDT3時間後までに中心体に局在した(図16Bの挿入ボックス参照)。サイクリンEは、中心体複製のための既知の陽性調節因子であるので、本明細書で提示したデータは、VR-23(本明細書で示されるとおりのプロテアソーム阻害剤)が、中心体でサイクリンEを安定化させ、それにより、中心体が増幅されることを示唆する。プロテアソームは、中心体に局在することに留意されたい12、13。
図17に示すように、Plk1は、VR-23に曝露した細胞でDT3時間後までに中心体に局在した。DTによりG1/S境界で同調させたHeLa S3細胞を、細胞周期中に時間0時間に解放した。次いで、細胞を、VR-23の非存在下(対照)又は存在下でS期を通して1時間(図17A)又は3時間(図17B)進行させた。Plk1は、VR-23処置細胞又は未処置対照細胞のいずれにおいてもDT1時間後に中心体に局在しなかった。しかしながら、対照でと違って、VR-23に曝露した細胞中の(増幅された)中心体のすべては、DT3時間後までにPlk1を含有した。未処置細胞中の2つの中心体の一方も、DT3時間後にPlk1を含有したことが時折観察された(点線矢印)。
図18に示すように、Plk4の中心体局在は、HeLa細胞中でVR-23により中断された。DTによりG1/Sで同調させたHeLa S3細胞を、VR-23の非存在下(対照)(図18A)又は存在下(図18B)で1〜3時間、正常増殖培地中に0時間で解放した。各時点の最後に、細胞を固定し、γ-チューブリン又はPlk4に特異的な抗体で免疫染色した。DNAをDRAQ5で染色することによって可視化した。図18A及び図18Bの挿入ボックス(番号1〜4)は、中心体の点の拡大である。サイクリンE及びPlk1と対照的に、Plk4は、偽対照において少なくともDT3時間後まで中心体に局在した(ボックス番号1〜3参照)。このパターンは、VR-23によりDT1時間後以内に中断された(挿入ボックス番号4)。DT3時間後まででさえ、plk4は、「大」中心体(サイズで親ベースのような)に局在しなかったが、それは、VR-23の存在下で「小」中心体及びその核小体(nucleoli)に局在した。この時間までに、plk4は、蛍光顕微鏡法により決定して、偽対照よりもVR-23処置細胞の核においてより高いレベルを示した。
図19に示すように、VR-23は、MCF-10A非がん細胞において中心体増幅を引き起こさなかった。DTによりG1/Sで同調させたMCF10A(非がん乳腺)細胞を、VR-23(20μM)の非存在下(対照)又は存在下で完全培地中に3時間解放し、続いて、サイクリンE(図19A)又はPlk1若しくはPlk4(図19B)に特異的な抗体で免疫染色した。画像を共焦点顕微鏡法(Zeiss Axiovert)により記録した。サイクリンE及びplkタンパク質のレベルは、一般にがん細胞におけるよりも非がん細胞においてより低かった。HeLa細胞(図16)と違って、サイクリンEは、同じDT3時間後の時点でVR-23に曝露したMCF10A細胞において中心体に局在しなかった。したがって、VR-23の存在下でMCF10A非がん乳腺細胞におけるサイクリンE及びplk局在のパターンは、VR-23の非存在下でのHeLa S3細胞のものと同様であった。
図20に示すように、サイクリンE、サイクリンA、及びhSAS6は、VR-23の存在下でDT3時間後までHeLa細胞中のγ-チューブリン/セントリオリンと関連した。DTによりG1/Sで同調させたHeLa S3細胞を、VR-23の存在下で細胞周期中に3時間解放した。次いで、これらの細胞を固定し、γ-チューブリン、セントリオリン、サイクリンA、サイクリンE、又はhSAS6に特異的な抗体で免疫染色した。DNAは、DRAQ5で染色した。サイクリンE、サイクリンA及びhSAS6は、γ-チューブリン/セントリオリンと関連して、それらの中心体への局在を裏付けた。挿入ボックス中の拡大図は、関連状況を示す。
図21Aに示すように、サイクリンEノックダウンは、VR-23に曝露したHeLa S3細胞における中心体増幅を抑制した。HeLa S3細胞をスクランブルRNA又はサイクリンE siRNA(100nmol)で12時間形質導入し、続いて、DTによりG1/Sで同調させた。次いで、細胞を、VR-23(10μM)の非存在下(偽対照)又は存在下で正常完全培地中に3時間解放した。次いで、細胞を固定し、γ-チューブリン又はサイクリンEに特異的な抗体で免疫染色した。DNAは、DRAQ5で染色した。抗サイクリンE抗体によるHeLa S3細胞からの抽出物(上に記載したとおりの)を用いるウエスタンブロッティングからのデータは、サイクリンEがサイクリンE siRNAにより首尾よく下方調節されることを示した(図21B)。この集団に対するsiRNAによるサイクリンEの除去(ablation)の効果を、図21Cにまとめる。
VR-23処置細胞を、Cdk1の不活性化によって前中期に停止させる(図22)。HeLa S3細胞を、ノコダゾール(50ng/ml、18時間)によりG2/M期で同調させ、これを0時間と定義する。次いで、細胞を、10μMのVR-23無しで(対照)又はそれとともに時間0時間に完全培地中に解放した。試料をノコダゾール後の指示時点で採取した(図22A)。Tyr15でのCdk1のリン酸化は、1時間時点で減少したが、ノコダゾール2〜3時間後の停止点で増加し、Cdk1が短時間活性化され、続いて、不活性化されることを示した。Cdk1不活性化は、細胞の中期への初期進行が異常である場合のフィードバック制御機構によっていることがあり得る(図7、図8、及び図14参照)。Thr161をこれらの時点でリン酸化したので、正確な細胞周期停止点は、Thr161リン酸化とTyr15脱リン酸化の間の期間であるようにみえる。図22Bに示すデータは、Cdk1不活性化が、Wee1キナーゼの高レベルとCdc25Cとの不活性化の組合せと相関することを示す。Wee1は、対照中でノコダゾール2時間後までほとんど検出不能であったが;しかしながら、それは、VR-23処置細胞中で3時間まで検出された。対照試料においてと違って、Cdc7は、VR-23処置試料で脱リン酸化されず、これは、細胞がVR-23の存在下でG1中に進行しないという観察と一致する(*、脱リン酸化Cdc7)。アストリンは、ノコダゾール1時間後まで検出不能であった。アストリンは、未成熟中心体離脱を防止するので、このデータは、G2-Mに生じた中心体増幅/脱調節の一部が、未成熟中心体離脱によることを示した。
VR-23で処置したHeLa S3細胞中のサイクリンの分析(図23)。HeLa S3細胞を、ノコダゾール(50ng/ml、18時間)によりG2/Mで同調させ、これを時間ゼロと定義する。次いで、細胞を10μMのVR-23なしで(対照)又はそれとともに時間0時間に完全培地中に解放した。試料をノコダゾール後の指示時点で採取した。処置2時間後で、サイクリンB及びサイクリンEは、対照よりもVR-23処置細胞でより高かった。このデータは、細胞がM期から脱出しない(サイクリンBの高レベルにより)場合でさえも、中心体がなお増幅され得る(サイクリンEの高レベルによって明らかにされる)という考えと一致する。VR-23によるサイクリンB及びサイクリンEの分解の妨害は、細胞分裂過程で重大な異常を引き起こした。このデータは、DNAがVR-23による複数中心体形成に起因する異常な染色体分離によって断片化される場合、Chk2仲介チェックポイントは活性化されるという考えと一致する。最終的に、細胞は、VR-23の存在下でp38 MAPKのリン酸化によってアポトーシスを活性化する。(p38の活性化は、細胞ストレス又は有糸分裂刺激のいずれかに応答して起こり得る18ことに留意されたい)。図23に示す、対照における10時間時点でのp38のリン酸化は、図8Aに示すようなG1/Sを通ってSへの細胞周期進行による細胞ストレスによっていない。
免疫沈降データは、VR-23がHeLa S3細胞において有糸分裂チェックポイント前に細胞周期停止を引き起こしたことを示す(図24)。HeLa S3細胞をノコダゾール処置(50ng/ml、18時間)によりG2/Mで同調させた。時間0時間で、細胞をVR-23(10μM)の非存在下(対照)又は存在下で完全培地中に解放した。試料をノコダゾール後の指示時点で採取した。後期促進複合体(APC)の活性化が要求される、Cdc20とCdc27との結合は、対照においてノコダゾール1時間後にピークに達した。対照的に、低レベルのCdc20-Cdc27複合体しかVR-23処置試料で検出されなかった。紡錘体チェックポイントBuBR1は、微小管と十分には付着していない動原体により活性化される。次いで、活性化されたBUBR1は、セキュリン及びサイクリンBをユビキチン化するAPCの能力を阻害し、それにより、細胞が完全に準備できるまで後期及び有糸分裂脱出を防止する14。高レベルのBuBR1-Cdc20結合が、調べたすべての時点で対照試料において観察された。対照的に、VR-23で処置した細胞は、1時間時点まで低レベルのBuBR1-Cdc20結合を示し、その後、結合はほとんど検出できなかった。このデータは、VR-23処置試料における一部の細胞がノコダゾール1時間後まで後期-有糸分裂を通って進行することを示したが;しかしながら、大部分の細胞は、有糸分裂紡錘体チェックポイントを活性化しなかった。Emi1(早期有糸分裂阻害因子;FBX5;FBXO5)は、APCを阻害することによって早期有糸分裂を通る進行を調節する。APC又はAPC活性化因子(CDC20及びFZR1/CDH1)に結合することによって、Emi1はAPC活性化を防止する14。対照試料において、Emil1は、ノコダゾールから解放後の最初の30分間にAPCと結合し、続いて、2時間まで低レベルでしか結合しなかった。このデータは、薬物不含培地中に解放された細胞が、ノコダゾール1時間後までに前中期-中期移行を大部分は通ってしまったことを示した。対照的に、Emi1-Cdc20複合体は、ノコダゾール2時間後を除いて、VR-23で処置した細胞で検出されなかった。Cdc20とBuBR1及びEmil1との結合は、それぞれ、通常は前中期及び前期に起こるので14、VR-23で処置した細胞は、前中期で大部分は停止し、結果として、アポトーシスの活性化をもたらした。p38MAPKの活性化/リン酸化は、この移行でアポトーシスの活性化に役割を果たす得る。
表IXは、ビヒクル、VR-23、パクリタキセル(Tax)、又はVR-23とパクリタキセルの併用についての典型的な投与プロトコルを記載する。「Tax+VR-23」は、パクリタキセル及びVR-23が同時に投与されたことを表し、「Tax、VR-23」は、パクリタキセルがVR-23の24時間前に投与されたことを表す。
図25に示すように、VR-23は、異種移植モデルにおいて抗腫瘍活性を示した。図25Aは、表IX(表9)及び動物試験に関して本明細書での材料及び方法に記載したとおりに、単独で又はパクリタキセルと併用して、VR-23で処置したMDA-MB231ヒト転移性乳がん細胞を移植した代表的ATH490無胸腺マウスを示す。VR-23とパクリタキセルの併用(Tax、VR-23)は、VR-23又はパクリタキセル単独での処置と比較して腫瘍処置においてより有効であった。薬物処置に応答した腫瘍サイズの変化を、図25B及び表Xに示す。図25Bに関して、グラフの棒の値は、平均±S.E.M.である。「D」は、処置後の日数(複数可)を表す。
図26に示すように、VR-23は、異種移植モデルにおいて腫瘍細胞増殖を阻害した。図26Aに関して、ATH490マウスに本明細書で記載したとおりにMDA-MB231を移植した。処置15日後に採取した腫瘍試料を、Ki-67に特異的な抗体で免疫染色し、次いで、ヘマトキシリンで対比染色した。10×対物レンズを使用してZeiss EPI-蛍光顕微鏡で明視野像を撮った。図26Bに関して、腫瘍試料の有糸分裂指数は、20×対物レンズを使用して少なくとも10の異なる視野から有糸分裂細胞を計数することによって、処置29日後に決定した。
マウスの体重に対するVR-23の効果を図27に示す。図27Aに関して、単独又はパクリタキセルと併用して25mg/kg/週のVR-23でのCD-1無胸腺マウスの処置(i.p.)は、体重の変化で決定して、動物に何らの悪影響も示さなかった。6週齢CD-1マウスを指示どおりに薬物処置に供した:ビヒクルは偽処置対照を指し;「Tax+VR-23」は、パクリタキセル(10mg/kg、i.v.)及びVR-23(12.5mg/kg;i.p.)が同時に投与されたことを表し;「Tax、VR-23」は、パクリタキセル(20mg/kg)がVR-23(25mg/kg)24時間前に投与されたことを表す。D0-D25/D29は、薬物処置後0日目から25/29日目を表す。図27Bに関して、VR-23(30mg/kg)は、未処置対照と比較して、ATH490無胸腺マウスに何らの顕著な毒性効果を示さなかった。パクリタキセル(i.v.)は、20mg/kg体重で投与した。ATH490マウスの体重は、0日目のものが100%であることに基づいて正規化する。
図28に示すように、VR-23は、MDA-MB231細胞を移植したATH490マウスにおいて血管新生及び周囲の組織/臓器への腫瘍細胞の広がりを阻害し、これらのマウスは、未処置、偽処置(ビヒクル)、表IX及び動物試験に関して本明細書での材料及び方法の項に記載したとおりにVR-23又はパクリタキセルで4週間処置のいずれかであった。腫瘍試料を、ヘマトキシリン及びエコシン(H及びE)で染色したか、又はVEGFに特異的な抗体で免疫染色した。腫瘍細胞は、未処置及び偽処置対照試料において筋組織又はリンパ管に浸潤した。対照的に、VR-23処置マウスからの腫瘍は、毛細管の痕跡なしの無傷領域(intact margin)を示した。更に、VR-23処置試料は、何らの顕著な量のVEGFを示さなかった。画像は、10×対物レンズで撮った。
図29に示すように、VR-23は、ATH490マウスの重要臓器に対して、それらの重量で決定して、何らの顕著な悪影響を引き起こさなかった。ATH490マウスの4つの異なる臓器(肝臓、脾臓、腎臓及び肺)を、表IXに記載するとおりに、ビヒクル、VR-23、パクリタキセル(Tax)、又はVR-23及びパクリタキセルで処置29日後に測定した。VR-23(30mg/kg)で処置したマウスの臓器重量は、偽処置対照のものと比較して同様のレベルを維持した。すべての値は、平均±S.E.M.として示す。分析は、GraphPad Prismソフトウェア(GraphPad Software)を使用して行った。群間の比較は、一元配置ANOVAを用いてp値決定により行った。<0.05のp値を、統計的に有意であるとみなした。分析は、処置群の間で臓器質量に有意な差はないことを示す(肝臓、脾臓、腎臓及び肺についてのp値は、それぞれ、0.25、0.085、0.06、及び0.91である)。しかしながら、脾臓の重量は、VR-23とパクリタキセルの併用を含めて、他の処置による動物よりも、パクリタキセル処置動物(Tax)でより高いことが一貫して観察された。各臓器重量(%)は、合計体重(BW)で正規化する。
図30に示すように、VR-23は、ATH490マウスの肝臓において有糸分裂指数の増加を引き起こさなかった。図30Aに関して、処置29日後まで採取した、未処置、偽対照及びVR-23(30mg/kg)処置試料の肝臓組織は、正常な形態を示した。対照的に、パクリタキセル処置動物(20mg/kg)の肝臓は、分析した症例のおよそ15%で濃染された核酸を有する細胞を示した。Zeiss EPI-蛍光顕微鏡(明視野)を使用して20×対物レンズで、H及びE染色スライドを撮った。矢印は有糸分裂細胞の領域を示す。図30Bに関して、パクリタキセル処置試料の肝臓は、有糸分裂細胞の増加を示し、これは、30mg/kgのVR-23の存在下で減少した。各スライド(1匹のマウス当たり1スライド、及び1群当たり3匹のマウス)について少なくとも10視野を調べた。P値は<0.0001である。表XIは、ATH490マウスの肝臓に対するVR-23の効果観察の要約を与える。
表XIIに示すように、VR-23は、ALT(アラニントランスアミナーゼ)及びAST(アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ)のレベル及び比率で決定して、CD-1マウス(A)又はATH490マウス(B)において何らの有意な肝臓毒性も示さなかった。VR-23(最大で20mg/kgまで)は、血清ALTのレベルにより決定して、CD-1マウスに何らの有意な肝臓毒性ももたらさなかった。VR-23(30mg/kg)は、ALTとASTとの比率で決定して、ATH490無胸腺マウスに何らの有意な肝臓毒性ももたらさなかった。<2の比率は、正常とみなす。
図31に示すように、VR-23は、ATH490マウスの脾臓に何らの顕著な毒性をもたらさなかった。H及びE染色した脾臓組織は、VR-23処置マウス(30mg/kg)で正常な脾臓構造を示した。対照的に、パクリタキセル(20mg/kg)で処置した動物は、胚中心(GC)の拡張(図31、iii)、細胞充実度の増加、骨髄性及びリンパ性細胞の過形成(図31、iv、矢印)、並びに嚢(capsule)の肥厚/炎症を含めた副作用を示した。Zeiss EPI-蛍光顕微鏡を用いて10×対物レンズで画像を撮った。矢印は、赤脾髄(RP)にマクロファージの存在を示す。薬物投与を、表IX及び動物試験に関して本明細書での材料及び方法に記載したとおりに行った。
図32に示すように、VR-23は、ATH490マウスの腎臓に何らの顕著な毒性ももたらさなかった。腎臓毒性は、ATH490マウスをVR-23(30mg/kg)又はパクリタキセル(20mg/kg)で4週間処置した後に分析した。VR-23処置マウスからの腎臓試料は、正常な形態を示した。対照的に、パクリタキセル処置マウスからの試料は、高い細胞充実度、毛細血管内増殖性糸球体腎炎(糸球体腫大)、及び虚脱Bowman腔を示した。脾臓細胞におけるパクリタキセル誘発高細胞充実度のレベルは、動物を、表IXに記載するとおりにパクリタキセル(20mg/kg)及びVR-23(30mg/kg)で連続的に処置した場合に減少した。H及びE染色腎組織の画像は、10×対物レンズを使用してZeiss EPI-蛍光(明視野)顕微鏡で撮った。
35のキノリン由来スルホニル類似体を設計し、ハイブリッドファーマコフォア手法により合成し、次いで、それらの抗増殖及び抗腫瘍活性を調べた。これらの化合物の活性は、3種の異なるヒト乳房腫瘍細胞株(MDA-MB231、MDA-MB468及びMCF7)及び2種の適合性非がん乳房上皮細胞株(184B5及びMCF10A)を用いて最初に決定した。化合物VR-23の機能の様式は、MCF7、HeLa S3(子宮頸がん細胞株)、Jurkat(リンパ腫細胞株)、U87MG(膠芽細胞腫-星状細胞腫細胞株)、並びに184B5及びMCF10A細胞を用いて更に特徴付けし;VR-23の抗腫瘍活性は、CD-1及びATH490無胸腺マウスを用いて決定した。これらの試験から、以下であることがわかった:(i)VR-23は、インビトロ乳房(がん)モデルにより決定して、適合性非がん細胞よりも2.6〜17.6倍より有効にがん細胞を死滅させたので、がん特異的な方法で機能する;(ii)インビトロ試験は、VR-23が、U87MG脳腫瘍細胞に対してテモゾロミドよりも少なくとも20倍より有効であることを示す[表V]及び[表VI];(iii)VR-23は、ボルテゾミブ及びパクリタキセルなどの他の抗がん/抗増殖剤と併用した場合に相乗効果を示した;(iv)VR-23は、1μMで20Sプロテアソーム活性をほとんど完全に阻害する;(v)VR-23で処置した細胞は、高レベルのサイクリンB及びサイクリンEを示し、これらのサイクリンの適時の分解がVR-23プロテアソーム阻害活性により脱調節されることを示した;(vi)VR-23は、主として高レベルのサイクリンE及びその中心体への局在によって、細胞周期を通して中心体増幅を引き起こした;(vii)サイクリンEのノックダウンは、VR-23誘発中心体増幅を完全に抑制した;(viii)単細胞における複数中心体の存在は、染色体異常及び細胞分離を引き起こした;(ix)VR-23によるCdk1の脱調節及びサイクリンB分解の失敗は、前中期で細胞周期停止をもたらした;(x)制御機構のVR-23仲介脱調節は、最終的にはがん細胞においてアポトーシスの誘発をもたらしたが、非がん細胞ではそうでなかった;(xi)30mg/kgを1週当たり2回(i.p.)で3週間のVR-23は、偽処置対照と比較して、腫瘍サイズの4.6倍の減少をもたらした;(xii)パクリタキセル(20mg/kg/週)とVR-23(30mg/kg/週)の3週間の併用(連続処置)は、未処置対照と比較して、22日目に29倍まで平均腫瘍サイズを減少させた;(xiii)VR-23は、動物に対して毒性を示したパクリタキセルと対照的に、動物に対して何らの顕著な副作用も示さなかった;並びに(xiv)併用で使用する場合、VR-23は、ATH490マウスの脾臓及び腎臓に対するパクリタキセル誘発毒性効果を減少させた。したがって、VR-23は、特に別の抗がん薬と併用して使用する場合、低い副作用を有する抗がん薬として有用であり得る。
VR-23は、プロテアソーム阻害剤であり、がん特異的な方法で細胞を死滅させた。プロテアソームのVR-23仲介不活性化は、ある種の細胞タンパク質、例えば、サイクリンB及びサイクリンEの適時の分解を阻害し、中心体増幅をもたらした。中心体は、通常早期S期に細胞周期当たり1回だけ複製する。しかしながら、VR-23で処置した細胞は、細胞周期を通してその中心体を増幅し続けた。これは、次には、細胞分離過程の完全な無秩序、そして最終的に細胞死をもたらした。
MDA-MB231乳がん細胞を移植し、VR-23(1週当たり30mg/kg2回)で3週間処置したATH490無胸腺マウスは、全身腫瘍組織量(4.6倍の減少)及び腫瘍細胞増殖の減少を示した(図25、図26及び表X)。このVR-23効力は、20mg/kg/週でのパクリタキセルのもの(18.4倍の減少)よりも低い。しかしながら、VR-23の副作用は、パクリタキセルのものよりも低い。更に、VR-23(30mg/kg)とパクリタキセル(20mg/kg)との併用は、対照の29倍まで全身腫瘍組織量を減少させ、VR-23とパクリタキセル(又は他の抗がん剤)との併用が有用な抗がん療法であり得ることを示した。
Claims (30)
- 式(I):
Xは、ハロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C6〜14アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C3〜10シクロアルキル又はC3〜10シクロアルケニルであり、ここで、後者の10の基は、
1.ハロ;
2.ヒドロキシ;
3.C1〜6アルキル;
4.C2〜6アルケニル;
5.C2〜6アルキニル;
6.C1〜6ハロアルキル;
7.C1〜6アルコキシ;
8.ニトロ;
9.-C(O)O-C1〜10アルキル;
10.-C(O)O-C6〜14アリール;
11.ハロ又はC1〜6アルキルのうちの1個又は複数で場合により置換されたC6〜14アリール;又は
12.-NR8R9(式中、R8及びR9は、H及びC1〜6アルキルからそれぞれ個別に選択される)
のうちの1個又は複数で場合により置換されており;
mは、0、1、又は2であり;
Yは、-N(R)C1〜10アルキレンN(R)-、-N(R)C2〜10アルケニレンN(R)-、-N(R)ヘテロシクリルN(R)-、-N(R)C6〜14アリールN(R)-、-N(R)ヘテロアリールN(R)-、-N(R)C3〜10シクロアルキルN(R)-、-N(R)C3〜10シクロアルケニルN(R)-、又は
これらのそれぞれは、アミノ、ハロ及びC1〜6アルキルから選択される1又は2個の置換基で場合により置換されており;
式中、各rは、独立して又は同時に、1、2又は3であり;
各Rは、独立して又は同時に、H又はC1〜6アルキルであり;
R1は、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C6〜14アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C3〜10シクロアルキル又はC3〜10シクロアルケニルであり、これらのそれぞれは、
1.ハロ;
2.ヒドロキシ;
3.ニトロ;
4.C1〜6アルキル;
5.C2〜6アルケニル;
6.C2〜6アルキニル;
7.C1〜6ハロアルキル;
8.C1〜6アルコキシ;
9.-C(O)O-C1〜6アルキル;
10.-C(O)O-C6〜14アリール;
11.ハロ又はC1〜6アルキルで場合により置換されたC6〜14アリール;
12.ハロ又はC1〜6アルキルで場合により置換されたヘテロアリール;又は
13.-NR8R9(式中、R8及びR9は、H及びC1〜6アルキルからそれぞれ個別に選択される)
のうちの1個又は複数で場合により置換されている]
の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグであって、但し、
7-クロロ-4-(4-トシルピペラジン-1-イル)キノリン、
7-クロロ-4-(4-(4-クロロフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル)キノリン、
7-クロロ-4-(4-(3-ニトロフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル)キノリン、又は
5-ジメチルアミノ-ナフタレン-1-スルホン酸[3-(7-クロロ-キノリン-4-イルアミノ)-プロピル]-アミド
でないことを条件とする化合物。 - 前記式(I)の化合物が、式(IA):
Xは、ハロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C6〜14アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C3〜10シクロアルキル又はC3〜10シクロアルケニルであり、ここで、後者の10の基は、
1.ハロ;
2.ヒドロキシ;
3.C1〜6アルキル;
4.C2〜6アルケニル;
5.C2〜6アルキニル;
6.C1〜6ハロアルキル;
7.C1〜6アルコキシ;
8.ニトロ;
9.-C(O)O-C1〜10アルキル;
10.-C(O)O-C6〜14アリール;
11.ハロ又はC1〜6アルキルのうちの1個又は複数で場合により置換されたC6〜14アリール;又は
12.-NR8R9(式中、R8及びR9は、H及びC1〜6アルキルからそれぞれ個別に選択される)
のうちの1個又は複数で場合により置換されており;
R1は、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C6〜14アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C3〜10シクロアルキル又はC3〜10シクロアルケニルであり、これらのそれぞれは、
1.ハロ;
2.ヒドロキシ;
3.ニトロ;
4.C1〜6アルキル;
5.C2〜6アルケニル;
6.C2〜6アルキニル;
7.C1〜6ハロアルキル;
8.C1〜6アルコキシ;
9.-C(O)O-C1〜6アルキル;
10.-C(O)O-C6〜14アリール;
11.ハロ又はC1〜6アルキルで場合により置換されたC6〜14アリール;
12.ハロ又はC1〜6アルキルで場合により置換されたヘテロアリール;又は
13.-NR8R9(式中、R8及びR9は、H及びC1〜6アルキルからそれぞれ個別に選択される)
のうちの1個又は複数で場合により置換されている]
の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグであって、但し、
7-クロロ-4-(4-トシルピペラジン-1-イル)キノリン、
7-クロロ-4-(4-(4-クロロフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル)キノリン、又は
7-クロロ-4-(4-(3-ニトロフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル)キノリン
でないことを条件とする化合物である、請求項1に記載の化合物。 - 前記式(I)の化合物が、式(IB):
Xは、ハロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C6〜14アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C3〜10シクロアルキル又はC3〜10シクロアルケニルであり、ここで、後者の10の基は、
1.ハロ;
2.ヒドロキシ;
3.C1〜6アルキル;
4.C2〜6アルケニル;
5.C2〜6アルキニル;
6.C1〜6ハロアルキル;
7.C1〜6アルコキシ;
8.ニトロ;
9.-C(O)O-C1〜10アルキル;
10.-C(O)O-C6〜14アリール;
11.ハロ又はC1〜6アルキルのうちの1個又は複数で場合により置換されたC6〜14アリール;又は
12.-NR8R9(式中、R8及びR9は、H及びC1〜6アルキルからそれぞれ個別に選択される)
のうちの1個又は複数で場合により置換されており;
R1は、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C6〜14アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C3〜10シクロアルキル又はC3〜10シクロアルケニルであり、これらのそれぞれは、
1.ハロ;
2.ヒドロキシ;
3.ニトロ;
4.C1〜6アルキル;
5.C2〜6アルケニル;
6.C2〜6アルキニル;
7.C1〜6ハロアルキル;
8.C1〜6アルコキシ;
9.-C(O)O-C1〜6アルキル;
10.-C(O)O-C6〜14アリール;
11.ハロ又はC1〜6アルキルで場合により置換されたC6〜14アリール;
12.ハロ又はC1〜6アルキルで場合により置換されたヘテロアリール;又は
13.-NR8R9(式中、R8及びR9は、H及びC1〜6アルキルからそれぞれ個別に選択される)
のうちの1個又は複数で場合により置換されている]
の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグであって、但し、
5-ジメチルアミノ-ナフタレン-1-スルホン酸[3-(7-クロロ-キノリン-4-イルアミノ)-プロピル]-アミド
でないことを条件とする化合物である、請求項1に記載の化合物。 - Xがハロ、好ましくはClである、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ。
- XがC1〜6ハロアルキル、好ましくはCF3である、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ。
- Yが-NHC1〜6アルキレンNH-、好ましくは-NH(CH2)3NH-である、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ。
- Yが、
である、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ。 - rが2である、請求項7に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ。
- R1が、2,4-ジニトロフェニル、チオフェニル-2-カルボン酸メチルエステル、ビフェニル、N,N-ジメチルナフタレニル、2,4-ジクロロフェニル、3-ニトロフェニル、4-クロロフェニル、トリル、メチル、及び2-カルボメトキシ-3-チオフェニルからなる群から選択される、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ。
- 化合物7-クロロ-4-(4-(2,4-ジニトロフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル)キノリン、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ。
- 化合物
メチル3-(4-(7-クロロキノリン-4-イル)ピペラジン-1-イルスルホニル)チオフェン-2カルボキシレート、
7-クロロ-4-(4-(ビフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル)キノリン、
5-(4-(7-クロロキノリン-4-イル)ピペラジン-1-イルスルホニル)-N,N-ジメチルナフタレン-1-アミン、
7-クロロ-4-(4-(2,4-ジクロロフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル)キノリン、
4-[4-(3-ニトロ-ベンゼンスルホニル)-ピペラジン-1-イル]-7-トリフルオロメチルキノリン、
4-[4-(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-ピペラジン-1-イル]-7-トリフルオロメチルキノリン、
4-[4-(トルエン-4-スルホニル)-ピペラジン-1-イル]-7-トリフルオロメチルキノリン、
4-[4-(ビフェニル-4-スルホニル)-ピペラジン-1-イル]-7-トリフルオロメチルキノリン、
4-[4-(2,4-ジクロロ-ベンゼンスルホニル)-ピペラジン-1-イル]-7トリフルオロメチル-キノリン、
4-(4-メタンスルホニル-ピペラジン-1-イル)-7-トリフルオロメチル-キノリン、
4-[4-(2,4-ジニトロ-ベンゼンスルホニル)-ピペラジン-1-イル]-7トリフルオロメチル-キノリン、
ジメチル-{5-[4-(7-トリフルオロメチル-キノリン-4-イル)ピペラジン-1-スルホニル]-ナフタレン-1-イル}-アミン、
3-[4-(7-トリフルオロメチル-キノリン-4-イル)-ピペラジン-1-スルホニル]チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル、
N-[3-(7-クロロ-キノリン-4-イルアミノ)-プロピル]-メタンスルホンアミド、
N-[3-(7-クロロ-キノリン-4-イルアミノ)-プロピル]-4-メチルベンゼンスルホンアミド、
N-[3-(7-クロロ-キノリン-4-イルアミノ)-プロピル]-2,4-ジニトロベンゼンスルホンアミド、
N-(3-(7-クロロキノリン-4-イルアミノ)プロピル)-3ニトロベンゼンスルホンアミド、
4-クロロ-N-(3-(7-クロロキノリン-4-イルアミノ)プロピル)ベンゼンスルホンアミド、
ビフェニル-4-スルホン酸[3-(7-クロロ-キノリン-4-イルアミノ)-プロピル]アミド、
2,4-ジクロロ-N-[3-(7-クロロ-キノリン-4-イルアミノ)-プロピル]ベンゼンスルホンアミド、
N-(3-(7-クロロキノリン-4-イルアミノ)プロピル)チオフェン-3スルホンアミド-2-カルボメトキシエステル、
N-[3-(7-トリフルオロメチル-キノリン-4-イルアミノ)-プロピル]メタンスルホンアミド、
4-メチル-N-[3-(7-トリフルオロメチル-キノリン-4-イルアミノ)-プロピル]ベンゼンスルホンアミド、
2,4-ジニトロ-N-[3-(7-トリフルオロメチル-キノリン-4-イルアミノ)プロピル]-ベンゼンスルホンアミド、
3-ニトロ-N-[3-(7-トリフルオロメチル-キノリン-4-イルアミノ)-プロピル]ベンゼンスルホンアミド、
4-クロロ-N-[3-(7-トリフルオロメチル-キノリン-4-イルアミノ)-プロピル]ベンゼンスルホンアミド、
5-ジメチルアミノ-ナフタレン-1-スルホン酸[3-(7-トリフルオロメチルキノリン-4-イルアミノ)-プロピル]-アミド、
ビフェニル-4-スルホン酸[3-(7-トリフルオロメチル-キノリン-4-イルアミノ)プロピル]-アミド、
2,4-ジクロロ-N-[3-(7-トリフルオロメチル-キノリン-4-イルアミノ)プロピル]-ベンゼンスルホンアミド、又は
N-(3-(7-トリフルオロメチル-キノリン-4-イルアミノ)プロピル)チオフェン-3-スルホンアミド-2-カルボメトキシエステル、
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ。 - 1種又は複数の請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ、及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
- がんの処置のための薬剤の製造における、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグの使用。
- がんの処置のための、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグの使用。
- がんの処置における使用のための、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ、及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
- がんの処置のための薬剤の製造における、7-クロロ-4-(4-(2,4-ジニトロフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル)キノリン、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグの使用。
- がんの処置のための、7-クロロ-4-(4-(2,4-ジニトロフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル)キノリン、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグの使用。
- がんの処置における使用のための、7-クロロ-4-(4-(2,4-ジニトロフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル)キノリン、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ。
- 前記がんが、白血病、リンパ腫、骨髄腫、肉腫、癌腫、黒色腫、腺腫、神経系の細胞のがん、胃腸系の細胞のがん、泌尿生殖器系の細胞のがん、又は呼吸器系の細胞のがんである、請求項13、14、16又は17に記載の使用。
- 前記がんが、白血病、リンパ腫、骨髄腫、肉腫、癌腫、黒色腫、腺腫、神経系の細胞のがん、胃腸系の細胞のがん、泌尿生殖器系の細胞のがん、又は呼吸器系の細胞のがんである、請求項15に記載の医薬組成物。
- 前記がんが、白血病、リンパ腫、骨髄腫、肉腫、癌腫、黒色腫、腺腫、神経系の細胞のがん、胃腸系の細胞のがん、泌尿生殖器系の細胞のがん、又は呼吸器系の細胞のがんである、請求項18に記載の7-クロロ-4-(4-(2,4-ジニトロフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル)キノリン。
- がんに罹っている対象を処置する方法であって、前記対象に、1種又は複数の請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを投与する工程を含み、前記対象が好ましくはヒトである方法。
- がんに罹っている対象を処置する方法であって、前記対象に、1種又は複数の請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを、抗がん剤と併用して投与する工程を含み、前記対象が好ましくはヒトである方法。
- 前記抗がん剤が、ボルテゾミブ、パクリタキセル、モナストロール、ビンカ、VX-680、ZM447439、ヘスペリジン、テモゾロミド、ノコダゾール、ベバシズマブ、セツキシマブ、ゲフチニブ、トラスツマブ、チピファルニブ、CCI-779、Ly294002、マレイン酸スニチニブ、API-1、及びAkt1/2阻害剤から選択される、請求項23に記載の方法。
- がん細胞においてアポトーシスを誘発する方法であって、前記細胞を請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグと接触させる工程を含む方法。
- がんに罹っている対象を処置する方法であって、前記対象に、7-クロロ-4-(4-トシルピペラジン-1-イル)キノリン、7-クロロ-4-(4-(4-クロロフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル)キノリン、7-クロロ-4-(4-(3-ニトロフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル)キノリン、5-ジメチルアミノ-ナフタレン-1-スルホン酸[3-(7-クロロ-キノリン-4-イルアミノ)-プロピル]-アミド、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを投与する工程を含み、前記対象が好ましくはヒトである方法。
- がんに罹っている前記対象が、白血病、リンパ腫、骨髄腫、肉腫、癌腫、黒色腫、腺腫、神経系の細胞のがん、胃腸系の細胞のがん、泌尿生殖器系の細胞のがん、又は呼吸器系の細胞のがんに罹っている、請求項22から24、及び26のいずれか一項に記載の方法。
- 対象においてがん細胞の成長及び/又は増殖を選択的に止める又は阻害する方法であって、前記対象に、化合物7-クロロ-4-(4-(2,4-ジニトロフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル)キノリン、4-(4-メタンスルホニル-ピペラジン-1-イル)-7-トリフルオロメチル-キノリン、又はN-(3-(7-クロロキノリン-4-イルアミノ)プロピル)チオフェン-3-スルホンアミド-2-カルボメトキシエステル、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを投与する工程を含む方法。
- 前記がん細胞が、白血病、リンパ腫、骨髄腫、肉腫、癌腫、黒色腫、腺腫、神経系の細胞のがん、胃腸系の細胞のがん、泌尿生殖器系の細胞のがん、又は呼吸器系の細胞のがんに由来する、請求項25又は28に記載の方法。
- ヒトの処置のための、請求項13、14、16、17及び19のいずれか一項に記載の使用、又は請求項15若しくは20に記載の組成物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201361772032P | 2013-03-04 | 2013-03-04 | |
US61/772,032 | 2013-03-04 | ||
PCT/CA2014/000121 WO2014134705A1 (en) | 2013-03-04 | 2014-02-18 | Quinoline sulfonyl derivatives and uses thereof |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2016510732A true JP2016510732A (ja) | 2016-04-11 |
JP6509747B2 JP6509747B2 (ja) | 2019-05-08 |
Family
ID=51490511
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015560499A Expired - Fee Related JP6509747B2 (ja) | 2013-03-04 | 2014-02-18 | キノリンスルホニル誘導体及びそれらの使用 |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9975852B2 (ja) |
EP (1) | EP2964625B1 (ja) |
JP (1) | JP6509747B2 (ja) |
KR (1) | KR20150123908A (ja) |
CN (1) | CN105308031B (ja) |
BR (1) | BR112015021524A2 (ja) |
CA (1) | CA2903082C (ja) |
WO (1) | WO2014134705A1 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP7483716B2 (ja) | 2018-12-21 | 2024-05-15 | コリア ベーシック サイエンス インスティテュート | Cyp4a阻害化合物を有効成分として含む代謝疾患の予防または治療用組成物 |
Families Citing this family (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2014216178B2 (en) | 2013-02-15 | 2018-06-28 | KALA BIO, Inc. | Therapeutic compounds and uses thereof |
US9688688B2 (en) | 2013-02-20 | 2017-06-27 | Kala Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline forms of 4-((4-((4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy)-6-methoxyquinazolin-7-yl)oxy)-1-(2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonan-7-yl)butan-1-one and uses thereof |
BR112015020139A2 (pt) | 2013-02-20 | 2017-07-18 | Kala Pharmaceuticals Inc | compostos terapêuticos e usos dos mesmos |
US9890173B2 (en) | 2013-11-01 | 2018-02-13 | Kala Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof |
KR20160099084A (ko) | 2013-11-01 | 2016-08-19 | 칼라 파마슈티컬스, 인크. | 치료 화합물의 결정질 형태 및 그의 용도 |
US10881654B2 (en) | 2015-04-24 | 2021-01-05 | University Of Louisville Research Foundation, Inc. | Selective PFKFB4 inhibitors for the treatment of cancer |
AU2017324716B2 (en) | 2016-09-08 | 2020-08-13 | KALA BIO, Inc. | Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof |
CN109688818A (zh) | 2016-09-08 | 2019-04-26 | 卡拉制药公司 | 治疗化合物的晶型及其用途 |
EP3509422A4 (en) | 2016-09-08 | 2020-05-20 | Kala Pharmaceuticals, Inc. | CRYSTALLINE FORMS OF THERAPEUTIC COMPOUNDS AND USES THEREOF |
AU2018324043A1 (en) | 2017-08-31 | 2020-04-02 | University Of Louisville Research Foundation, Inc. | Quinoline derivative, compositions comprising this compound and uses thereof in the treatment of cancer |
US10774046B2 (en) | 2017-10-26 | 2020-09-15 | University Of Louisville Research Foundation, Inc. | Inhibitors for the treatment of cancer and related methods |
CN108451939B (zh) * | 2018-05-14 | 2021-11-16 | 兰州大学 | 2,4-二硝基苯磺酰胺类化合物的用途 |
US11357774B2 (en) | 2019-03-06 | 2022-06-14 | Hoyun Lee | Use of a quinoline sulfonyl compound for treatment of inflammation, inflammatory disorders, autoimmune disorders and malaria |
CN111671902B (zh) * | 2020-03-19 | 2022-08-16 | 中山大学孙逸仙纪念医院 | 一种增敏剂药物及药物组合及应用 |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2005537247A (ja) * | 2002-06-27 | 2005-12-08 | シエーリング アクチエンゲゼルシャフト | 置換されたキノリンccr5受容体アンタゴニスト |
JP2007538106A (ja) * | 2004-05-20 | 2007-12-27 | イーラン ファーマスーティカルズ、インコーポレイテッド | γセクレターゼのN−環式スルホンアミド阻害剤 |
WO2008011476A2 (en) * | 2006-07-18 | 2008-01-24 | The General Hospital Corporation | Compositions and methods for modulating sirtuin activity |
WO2009148659A2 (en) * | 2008-03-05 | 2009-12-10 | Georgetown University | Antimalarial quinolines and methods of use thereof |
WO2012041872A1 (en) * | 2010-09-29 | 2012-04-05 | Intervet International B.V. | N-heteroaryl compounds with cyclic bridging unit for the treatment of parasitic diseases |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6818772B2 (en) * | 2002-02-22 | 2004-11-16 | Abbott Laboratories | Antagonists of melanin concentrating hormone effects on the melanin concentrating hormone receptor |
WO2003070244A1 (en) * | 2002-02-22 | 2003-08-28 | Abbott Laboratories | Antagonist of melanin concentrating hormone and their uses |
AU2004312510A1 (en) * | 2003-12-29 | 2005-07-21 | 3M Innovative Properties Company | Piperazine, [1,4]diazepane, [1,4]diazocane, and [1,5]diazocane fused imidazo ring compounds |
WO2008049919A2 (en) * | 2006-10-26 | 2008-05-02 | Devgen N.V. | Rho kinase inhibitors |
US20110237600A1 (en) * | 2008-05-12 | 2011-09-29 | Amnestix, Inc. | Compounds for improving learning and memory |
WO2012079164A1 (en) | 2010-12-16 | 2012-06-21 | The Governing Council Of The University Of Toronto | Activators of cylindrical proteases |
US8785459B2 (en) | 2011-12-27 | 2014-07-22 | Development Center For Biotechnology | Quinazoline compounds as kinase inhibitors |
WO2014032737A1 (en) * | 2012-08-28 | 2014-03-06 | Eberhard Karls Universitaet Tuebingen Medizinische Fakultaet | Senescence tracers |
ITMI20122065A1 (it) * | 2012-12-03 | 2014-06-04 | Univ Padova | Uso dei correttori del cftr nel trattamento delle patologie del muscolo striato |
-
2014
- 2014-02-18 WO PCT/CA2014/000121 patent/WO2014134705A1/en active Application Filing
- 2014-02-18 CN CN201480025210.4A patent/CN105308031B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2014-02-18 US US14/772,701 patent/US9975852B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2014-02-18 EP EP14760944.0A patent/EP2964625B1/en not_active Not-in-force
- 2014-02-18 BR BR112015021524A patent/BR112015021524A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2014-02-18 JP JP2015560499A patent/JP6509747B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2014-02-18 KR KR1020157026955A patent/KR20150123908A/ko not_active Application Discontinuation
- 2014-02-18 CA CA2903082A patent/CA2903082C/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2005537247A (ja) * | 2002-06-27 | 2005-12-08 | シエーリング アクチエンゲゼルシャフト | 置換されたキノリンccr5受容体アンタゴニスト |
JP2007538106A (ja) * | 2004-05-20 | 2007-12-27 | イーラン ファーマスーティカルズ、インコーポレイテッド | γセクレターゼのN−環式スルホンアミド阻害剤 |
WO2008011476A2 (en) * | 2006-07-18 | 2008-01-24 | The General Hospital Corporation | Compositions and methods for modulating sirtuin activity |
WO2009148659A2 (en) * | 2008-03-05 | 2009-12-10 | Georgetown University | Antimalarial quinolines and methods of use thereof |
WO2012041872A1 (en) * | 2010-09-29 | 2012-04-05 | Intervet International B.V. | N-heteroaryl compounds with cyclic bridging unit for the treatment of parasitic diseases |
Non-Patent Citations (5)
Title |
---|
BIOORG MED CHEM, vol. 17, no. 1, JPN6018005174, 2009, pages 270 - 283 * |
CHEM. RES. TOXICOL., vol. Vol.18, JPN6018005175, 2005, pages 428 - 440 * |
DATABASE REGISTRY [ONLINE]:, JPN7018000462, pages Registry No. 1387143-83-0, 1199376-01-6, * |
DATABASE REGISTRY [ONLINE]:, JPN7018000463, pages Registry No. 1390037-39-4, 1389128-50-0, * |
MOL PHARMACOL, vol. Vol.73, JPN7018000461, 2008, pages 478 - 489 * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP7483716B2 (ja) | 2018-12-21 | 2024-05-15 | コリア ベーシック サイエンス インスティテュート | Cyp4a阻害化合物を有効成分として含む代謝疾患の予防または治療用組成物 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
BR112015021524A2 (pt) | 2017-07-18 |
CN105308031A (zh) | 2016-02-03 |
US20150376132A1 (en) | 2015-12-31 |
EP2964625A4 (en) | 2016-08-17 |
CN105308031B (zh) | 2017-10-13 |
KR20150123908A (ko) | 2015-11-04 |
WO2014134705A1 (en) | 2014-09-12 |
CA2903082A1 (en) | 2014-09-12 |
EP2964625A1 (en) | 2016-01-13 |
EP2964625B1 (en) | 2018-07-25 |
JP6509747B2 (ja) | 2019-05-08 |
US9975852B2 (en) | 2018-05-22 |
CA2903082C (en) | 2021-06-22 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6509747B2 (ja) | キノリンスルホニル誘導体及びそれらの使用 | |
ES2685947T3 (es) | Agentes antienvejecimiento | |
JP2019077727A (ja) | 癌の処置のための組成物 | |
BR112020015572A2 (pt) | terapia de combinação para o tratamento da mastocitose | |
JP2014513136A (ja) | 脳腫瘍の処置用のcsf−1r阻害剤 | |
JP7114745B2 (ja) | トリプルネガティブ乳癌および卵巣癌の治療のための化合物 | |
MX2012003041A (es) | Uso de n-(4-((3-(2-amino-4-pirimidinil)-2-piridinil)oxi)fenil)-4-( 4-metil-2-tienil)-1-ftalazinamina en el tratamiento de cancer resistente al agente antimitotico. | |
US20160213669A1 (en) | Use of n-(4-((3-(2-amino-4-pyrimidinyl)-2-pyridinyl)oxy)phenyl)-4-(4-methyl-2-thienyl)-1-phthalazinamine in combination with histone deacetylase inhibitors for treatment of cancer | |
JP2005200419A (ja) | 癌治療法 | |
JPWO2021066144A1 (ja) | ヘテロシクリデンアセトアミド誘導体含有医薬 | |
US10703745B2 (en) | Acyl phosphonamidates and acyl benzylamines that are Bcl family antagonists for use in clinical management of conditions caused or mediated by senescent cells and for treating cancer | |
EP2922544A1 (en) | Methods and compositions useful for treating diseases involving bcl-2 family proteins with isoquinoline and quinoline derivatives | |
US9492450B2 (en) | Inhibition of dynamin related protein 1 to promote cell death | |
Qin et al. | CCT251545 enhances drug delivery and potentiates chemotherapy in multidrug-resistant cancers by Rac1-mediated macropinocytosis | |
KR20140145604A (ko) | 암 치료용 키나제 저해제 | |
US10206920B2 (en) | Pharmaceutical composition for treating cancer and a method of using the same | |
WO2013149026A2 (en) | Use of n-(4-((3-(2-amino-4-pyrimidinyl) -2-pyridinyl)oxy)phenyl)-4-(4-methyl -2-thienyl)-1-phthalazinamine in combination with histone deacetylase inhibitors for treatment of cancer | |
US20210070788A1 (en) | Phospholidines that are Bcl Family Antagonists for Use in Clinical Management of Conditions Caused or Mediated by Senescent Cells and for Treating Cancer | |
US20220090083A1 (en) | Targeting egln1 in cancer | |
WO2017197210A1 (en) | Identification of small molecule inhibitors of jumonji at-rich interactive domain 1a (jarid1a) histone demethylase | |
RU2754131C1 (ru) | Комбинированная терапия ингибитором ezh2 | |
US20210161900A1 (en) | Compositions and methods for the treatment of senescent tumor cells | |
US20200101070A1 (en) | Methods of treating cancer having an active wnt/beta-catenin pathway | |
JP2015534942A (ja) | Cbp/カテニン阻害剤を用いる過剰増殖性及び前がん性皮膚病の治療 | |
WO2017214140A1 (en) | Compositions and methods for cancer therapy |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20160121 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20170208 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20180126 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20180219 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20180521 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20180719 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20181029 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20190124 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20190304 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20190403 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6509747 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |