KR101886118B1 - Cyp4a 저해 화합물을 유효성분으로 포함하는 당뇨병 및 지방간의 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents

Cyp4a 저해 화합물을 유효성분으로 포함하는 당뇨병 및 지방간의 예방 또는 치료용 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 CYP4A 저해 화합물을 유효성분으로 포함하는 당뇨병 및 지방간의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 본 발명의 화합물은 간세포로의 포도당 흡수를 촉진하고, 간 세포에서의 지방 축적을 억제하며, 미토콘드리아에서의 활성산소 생성을 억제하는 활성을 나타내어 당뇨병 및 지방간의 치료제 개발에 매우 유용하게 활용될 수 있다.

Description

CYP4A 저해 화합물을 유효성분으로 포함하는 당뇨병 및 지방간의 예방 또는 치료용 조성물{A pharmaceutical composition for prevention or treatment of diabetes or fatty liver comprising CYP4A inhibitor}
본 발명은 CYP4A 저해 화합물을 유효성분으로 포함하는 당뇨병 및 지방간의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 간세포로의 포도당 흡수를 촉진하고, 간 세포에서의 지방 축적을 억제하며, 미토콘드리아에서의 활성산소 생성을 억제하는 활성을 나타내는 CYP4A 저해 화합물을 유효성분으로 포함하는 당뇨병 및 지방간 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
당뇨병은 질병율 및 사망율의 주요한 요인이다. 만성적으로 상승된 혈당량은 몸을 쇠약하게 하는 다음과 같은 합병증들을 유발한다: 종종 투석 또는 신장 이식을 요구하는 신장병증; 말초 신경병증; 실명을 초래하는 망막증; 절단을 초래하는 다리 및 발의 궤양; 때때로 경변으로 발전하는 지방간 질병; 및 관상 동맥 질병 및 심근 경색에 대한 발병성.
당뇨병에는 두 가지 주요한 종류가 있다. 타입 I, 또는 인슐린-의존성 당뇨병(IDDM)은 췌장섬의 인슐린-생성 베타 세포의 자가면역적 파괴에 의해 초래된다. 상기 질환은 보통 유아기 또는 사춘기에 발생한다. 상기 질환에 대한 치료는 주로 인슐린을 하루에 수회 주입하는 것으로 이루어져 있으며, 이 때 인슐린 투여량의 조절을 위해 혈당량을 수회 검사하고, 이는 과량의 인슐린이 저혈당을 초래하고 뇌 또는 다른 기능의 손상을 초래하기 때문이다.
타입 II, 또는 비인슐린-의존성 당뇨병 (NIDDM)은 전형적으로 성인에게서 발전한다. NIDDM은 지방 조직, 근육 및 간과 같은 포도당-이용 조직이 인슐린의 작용에 대하여 내성을 갖는 것과 연관되어 있다. 초기에는, 췌장섬 베타 세포는 과량의 인슐린을 분비함으로써 보상을 한다. 궁극적인 소도 부전은 대상부전 및 만성적 고혈당증을 초래한다. 반대로, 중간정도의 소도 부전은 말초적 인슐린 내성을 앞지르거나 또는 동시에 발생한다. NIDDM의 치료에 유용한 여러군의 의약이 있다: 1) 직접적으로 인슐린 분비를 자극하지만, 저혈당을 유발하는 위험이 있는 인슐린 방출제; 2) 포도당-유도 인슐린 분비를 강화하지만 매 식사전에 섭취를 하여야 하는 식사 인슐린 방출제; 3) 간의 포도당신생 (이는 당뇨병에서 크게 상승된다)을 억제하는 메트포르민을 포함하는 비구아니아드; 4) 인슐린에 대한 말초적 반응성을 개선하지만, 체중증가, 부종 및 간독성과 같은 부작용을 갖는 티아졸리딘디온 유도체 로시글리타존 및 피오글리타존과 같은 인슐린 민감제; 5) 만성적 고자극 하에서 소도가 부전할 때 NIDDM의 말기에서 종종 요구되는 인슐린 주입.
또한, 인슐린 내성은 상당한 고혈당 증세 없이 발생하기도 하며, 일반적으로 동맥경화, 비만, 고지질증 및 본태성 고혈압과 연관되어 있다. 상기 비정상 증세의 군을 "대사증" 또는 “인슐린 내성증"을 구성한다. 또한, 인슐린 내성은 지방간과 연관되어 있으며, 이는 만성적 염증 (NASH: "비알코올성 지방간염"), 섬유증 및 경변증으로 발전할 수 있다. 결론적으로, 당뇨병을 포함하는 인슐린 내성증은 40세 이상 사람의 질병율 및 사망을 초래하는 주요한 많은 요인들의 기초가 된다.
상기한 다양한 종류의 약물이 있음에도 불구하고, 당뇨병은 심각한 공중 건강 문제로 남아 있다. 따라서, 당뇨병과 이로 인해서 유발되는 지방간에 대한 안전하고 효과적인 치료제의 개발이 필요하다. [특허문헌]국제 공개특허공보 WO2009/086303 A1미국 공개특허공보 US2009/163545 A1
이에, 본 발명자들은 당뇨병 및 지방간의 예방 또는 치료효과를 나타내는 화합물을 검색하기 위해 예의 노력을 기울인 결과, 일련의 화합물군이 간세포로의 포도당 흡수를 촉진하고, 간 세포에서의 지방 축적을 억제하며, 미토콘드리아에서의 활성산소 생성을 억제하는 활성을 나타내어 당뇨병 및 지방간의 예방 또는 치료효과를 나타낼 수 있음을 발견하고 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 당뇨병 및 지방간 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다:
[화학식 1]
Figure 112017048862662-pat00001
상기 식에서,
R 은 비치환 또는 1이상의 치환기로 치환된 페닐 또는 N,O 및 S로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 5원 또는 6원의 헤테로아릴이고,
치환기는 직선형 또는 분지형의 C1-C6 알킬; 고리 내에 1개 이상의 헤테로 원자를 포함하며 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알킬카보닐로 치환된 헤테로 고리 또는 헤테로아릴 고리; 할로겐으로 치환된 페닐로 치환된 C2-C4의 알케닐렌; C1-C6 알킬옥시카보닐; C1-C6 알킬옥시; 할로겐; C1-C6 알킬아미노기로 치환된 C1-C6 알킬옥시; 히드록시카보닐 C1-C6 알킬; C1-C6 알킬아미노; 페닐; 직선형 또는 분지형의 C1-C6 알킬, 직선형 또는 분지형의 C1-C6 알킬옥시, 직선형 또는 분지형의 C1-C6 알킬옥시카보닐, 할로겐 원자 및 플루오로 원자 1개 이상으로 치환된 알킬로 구성된 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환된 페닐; 페녹시; 직선형 또는 분지형의 C1-C6 알킬, 할로겐 원자 및 직선형 또는 분지형의 C1-C6 알킬옥시로 구성된 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환된 페녹시; 아미노설포닐; 할로; 시아노; 아세틸; 니트로; 에티닐; 히드록시; 모폴리노; 나프틸; 테에닐; 피리딜; 테트라히드로퓨라닐; 인돌릴; 직선형 또는 분지형의 C1-C6 알킬옥시로 치환된 인돌릴; 디히드로벤조옥시닐; 및 퓨릴메틸설파닐로 구성된 군에서 1개 이상 선택되는 것이고, 상기 아릴, 헤테로 고리 및 헤테로아릴 고리는 각각 2개 이상의 고리가 융합된 복소환 구조일 수 있고, 또한 고리 내에 카보닐기를 포함할 수 있다.
본 발명의 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 당뇨병 및 지방간 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다:
[화학식 1]
Figure 112017048862662-pat00002
상기 식에서,
R 은 비치환 또는 1이상의 치환기로 치환된 페닐 또는 N,O 및 S로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 5원 또는 6원의 헤테로아릴이고,
치환기는 직선형 또는 분지형의 C1-C6 알킬; 고리 내에 1개 이상의 헤테로 원자를 포함하며 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알킬카보닐로 치환된 헤테로 고리 또는 헤테로아릴 고리; 할로겐으로 치환된 페닐로 치환된 C2-C4의 알케닐렌; C1-C6 알킬옥시카보닐; C1-C6 알킬옥시; 할로겐; C1-C6 알킬아미노기로 치환된 C1-C6 알킬옥시; 히드록시카보닐 C1-C6 알킬; C1-C6 알킬아미노; 페닐; 직선형 또는 분지형의 C1-C6 알킬, 직선형 또는 분지형의 C1-C6 알킬옥시, 직선형 또는 분지형의 C1-C6 알킬옥시카보닐, 할로겐 원자 및 플루오로 원자 1개 이상으로 치환된 알킬로 구성된 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환된 페닐; 페녹시; 직선형 또는 분지형의 C1-C6 알킬, 할로겐 원자 및 직선형 또는 분지형의 C1-C6 알킬옥시로 구성된 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환된 페녹시; 아미노설포닐; 할로; 시아노; 아세틸; 니트로; 에티닐; 히드록시; 모폴리노; 나프틸; 테에닐; 피리딜; 테트라히드로퓨라닐; 인돌릴; 직선형 또는 분지형의 C1-C6 알킬옥시로 치환된 인돌릴; 디히드로벤조옥시닐; 및 퓨릴메틸설파닐로 구성된 군에서 1개 이상 선택되는 것이고, 상기 아릴, 헤테로 고리 및 헤테로아릴 고리는 각각 2개 이상의 고리가 융합된 복소환 구조일 수 있고, 또한 고리 내에 카보닐기를 포함할 수 있다.
이하 본 발명에 대해 보다 상세히 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 당뇨병 및 지방간 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다:
[화학식 1]
Figure 112017048862662-pat00003
상기 식에서,
R 은 비치환 또는 1이상의 치환기로 치환된 페닐 또는 N,O 및 S로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 5원 또는 6원의 헤테로아릴이고,
치환기는 직선형 또는 분지형의 C1-C6 알킬; 고리 내에 1개 이상의 헤테로 원자를 포함하며 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알킬카보닐로 치환된 헤테로 고리 또는 헤테로아릴 고리; 할로겐으로 치환된 페닐로 치환된 C2-C4의 알케닐렌; C1-C6 알킬옥시카보닐; C1-C6 알킬옥시; 할로겐; C1-C6 알킬아미노기로 치환된 C1-C6 알킬옥시; 히드록시카보닐 C1-C6 알킬; C1-C6 알킬아미노; 페닐; 직선형 또는 분지형의 C1-C6 알킬, 직선형 또는 분지형의 C1-C6 알킬옥시, 직선형 또는 분지형의 C1-C6 알킬옥시카보닐, 할로겐 원자 및 플루오로 원자 1개 이상으로 치환된 알킬로 구성된 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환된 페닐; 페녹시; 직선형 또는 분지형의 C1-C6 알킬, 할로겐 원자 및 직선형 또는 분지형의 C1-C6 알킬옥시로 구성된 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환된 페녹시; 아미노설포닐; 할로; 시아노; 아세틸; 니트로; 에티닐; 히드록시; 모폴리노; 나프틸; 테에닐; 피리딜; 테트라히드로퓨라닐; 인돌릴; 직선형 또는 분지형의 C1-C6 알킬옥시로 치환된 인돌릴; 디히드로벤조옥시닐; 및 퓨릴메틸설파닐로 구성된 군에서 1개 이상 선택되는 것이고, 상기 아릴, 헤테로 고리 및 헤테로아릴 고리는 각각 2개 이상의 고리가 융합된 복소환 구조일 수 있고, 또한 고리 내에 카보닐기를 포함할 수 있다.
본 발명에서 상기 약학적으로 허용가능한 염이란 바람직한 생물학적 활성을 보유한 화학식 (I)의 염 또는 복합체를 의미한다. 그러한 염의 예는 이에 한정되지 않지만, 무기산 (inorganic acid)[예를 들어, 염산 (hydrochloric acid), 브롬화수소산 (hydrobromic acid), 황산 (sulfuric acid), 인산 (phosphoric acid), 질산 (nitric acid) 등]으로 형성되는 산 부가 염, 및 아세트산 (acetic acid), 옥살산 (oxalic acid), 타르타르산 (tartari acid), 호박산 (succinic acid), 말산 (malic acid), 푸마르산 (fumaric acid), 말레산 (maleic acid), 아스코르브산 (ascorbic acid), 벤조산 (benzoic acid), 타닌산 (tannic acid), 파모산 (pamoic acid), 알긴산 (alginic acid), 폴리글루타민산 (polyglutamic acid), 나프탈렌 술폰산 (naphthalene sulfonic acid), 나프탈렌 디술폰산 (naphthalene disulfonic acid), 및 폴리-갈락투론산 (poly-galacturonic acid)과 같은 유기산 (organic acid)으로 형성된 염을 포함한다. 상기 화합물은 또한 당업자에게 알려진 약학적으로 허용가능한 사차 염으로 투여될 수 있는데, 특히, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, -O-알킬, 톨루엔술포네이트, 메틸술포네이트, 술포네이트, 포스페이트, 또는 카르복실레이트 (예를 들어, 벤조에이트, 숙시네이트, 아세테이트, 글리코레이트, 말리에이트 (maleate), 말레이트 (malate), v푸마레이트, 시트레이트, 타르트레이트, 아스코르베이트, 시나모에이트, 만델로에이트 및 디페닐아세테이트)를 포함한다. 본 발명의 화학식 1의 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염뿐만 아니라, 통상의 방법에 의해 제조될 수 있는 모든 염, 수화물 및 용매화물을 모두 포함할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있고, 라세미 형태 및 광학적인 활성 형태로 존재할 수 있다. 이러한 모든 화합물 및 부분입체이성질체는 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명에서 용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요드를 의미하고, 불소, 염소 및 브롬이 바람직하다.
본 발명에서 용어 "알킬카보닐"은 구조식 -R'-R"의 잔기를 의미하되, R'는 옥소이고, R"는 상기에서 정의된 알킬이다.
본 발명에서 용어 "알킬"은, 단독으로 또는 다른 기와 조합되어, 1 내지 20개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 16개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 1 내지 10개의 탄소 원자의 분지쇄 또는 직쇄 1가 포화 지방족 탄화수소 라디칼을 의미한다. 하기 개시된 바와 같은 저급-알킬 기가 또한 바람직한 알킬기이다.
본 발명에서 용어 "아릴"은 일가 일환 또는 이환 방향족 탄화수소 라디칼을 의미하거나, 보다 구체적으로 실시예에서 기술한 구체적인 화합물의 기를 의미한다. 이들 라디칼은 이러한 라디칼 뿐만 아니라 제 1 또는 제 2 우선권 또는 상기 두개의 우선권에서 기재하고 있는 라디칼을 포괄하는 군으로 분류될 수 있는 것으로 이해되며, 여기서 상기 라디칼은 하나 이상의 치환체, 바람직하게는 하나, 두개 또는 세개의 치환체로 독립적이며 선택적으로 치환되며, 상기 치환체는 바람직하게는 알킬, 하이드록시, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, Y-C(O)-R(이때, Y는 존재하지 않거나 알킬렌 기이고, R은 수소, 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 모노알킬아미노 또는 디알킬아미노이다), 헤테로알킬, 헤테로알킬옥시, 헤테로알킬아미노, 할로, 니트로, 시아노, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬설포닐아미노, 헤테로알킬설포닐아미노, 설폰아미도, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬로 구성된 군중에서 선택된 것이나, 보다 구체적으로 실시예에서 기술한 구체적인 화합물의 기를 의미한다. 이들 라디칼은 이러한 라디칼 뿐만 아니라 제 1 우선권 또는 제 2 우선권 또는 상기 두개의 우선권에서 기재하고 있는 라디칼을 포괄하는 군으로 분류될 수 있는 것으로 이해된다. 보다 구체적으로 아릴이라는 용어는 페닐, 클로로페닐, 메톡시페닐, 2-플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 1-나프틸, 2-나프틸 및 이들의 유도체를 들 수 있지만, 이로서 한정하는 것은 아니다.
본 발명에서 용어 "헤테로아릴"은 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 방향족 고리 시스템으로, 방향족으로 상기에서 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴 라디칼로서, 임의의 구현예에서는, 약 5 내지 약 20원의 하나 또는 그 이상이, 일 구현예에서는 고리 시스템 내의 1 내지 5개의 원자가 헤테로원자, 즉 탄소 이외의 원소로, 제한되지 않는 예는 질소, 산소 또는 황을 포함한다. 헤테로아릴기는 선택적으로 융합되어 벤젠 고리를 형성할 수 있다. 헤테로아릴 라디칼은 임의의 헤테로 원자 또는 탄소 원자에서 주된 구조에 부착될 수 있고, 이로 인해 안정한 화합물을 생성할 수 있다. 그러한 헤테로아릴 라디칼의 제한되지 않는 예는 아크리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈인돌릴, 벤즈이속사지닐, 벤조[4,6]이미다조[1,2-a]피리디닐, 벤조퓨라닐, 벤조나프토퓨라닐, 벤조티아디아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티오페닐, 벤조트리아졸릴, 벤조티오피라닐, 벤족사지닐, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, β-카르보리닐, 카르바졸릴, 신놀리닐, 디벤조퓨라닐, 퓨라닐, 이미다졸릴, 이미다조피리디닐, 이미다조티아졸릴, 인다졸릴, 인돌리지닐, 인돌릴, 이소벤조티에닐, 이소인돌리닐, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 나프티리디닐, 옥타히드로인돌릴, 옥타히드로이소인돌릴, 옥사졸리디노닐, 옥사졸리디닐, 옥사졸로피리디닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥시라닐, 페리미디닐, 페난트리디닐, 페나트롤리닐, 페나르사지닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리디닐, 피리도피리디닐, 피리미디닐, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 퀴녹사리닐, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 트리아지닐 및 트리아졸릴을 포함한다.
본 발명에서 용어 "알케닐렌" 또는 "알케닐렌 사슬"은 단지 탄소 및 수소 원자로만 이루어지고, 2 내지 8개의 탄소원자를 가지는 직쇄 또는 분지쇄 불포화 2가의 라디칼로서, 불포화는 단지 이중결합으로서만 존재하고, 이중결합이 사슬 내의 임의의 두 개의 탄소 원자 간에 존재할 수 있으며, 그 예로는 에테닐렌, 프로프-1-에틸렌, 부트-2-에틸렌 등이 있다. 알케닐렌 사슬은 사슬 내의 임의의 두 탄소원자를 통해서 분자의 나머지에 부착될 수 있다.
바람직하게는, 본 발명에서 상기 화학식 1의 화합물은 하기 구조를 갖는 화합물들 중에서 선택될 수 있다:
[화학식 2]
Figure 112017048862662-pat00004
[화학식 3]
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[화학식 4]
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[화학식 5]
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[화학식 6]
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[화학식 7]
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[화학식 8]
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[화학식 9]
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[화학식 10]
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본 발명자들은 선행연구를 통하여 CYP4A(cytochrome P450 4A)의 저해가 소포체(ER) 스트레스 유도된 간 인슐린 내성 및 아폽토시스(apoptosis)에 대한 유력한(potent) 치료 타겟임을 확인하였고, 이에 상기 효소의 저해제를 비만으로부터 유래한 당뇨병과 지방간의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 사용할 수 있음을 확인한 바 있다. 또한, CYP4A 저해제가 소포체의 스트레스를 억제하고, 혈중 인슐린 농도를 감소시키며, 간 세포의 세포사멸을 억제하는 메커니즘으로 이러한 효과를 나타낼 수 있음을 확인한 바 있다(한국 등록특허 10-1235811).
이에, 본 발명자들은 화합물 라이브러리 스크리닝을 통해 CYP4A 저해활성을 나타내는 상기 화학식 1의 화합물을 선별하였으며, 이들 화합물들이 당뇨병 및 지방간 예방 또는 치료효과를 나타낼 수 있음을 실험적으로 확인하였다.
본 발명에서 상기 치료란, 달리 언급되지 않는 한, 상기 용어가 적용되는 질환 또는 질병, 또는 상기 질환 또는 질병의 하나 이상의 증상을 역전시키거나, 완화시키거나, 그 진행을 억제하거나, 또는 예방하는 것을 의미하며, 본원에서 사용된 상기 치료란 용어는 치료하는 행위를 말한다.
본 발명에서 '당뇨병'이란 당대사 기능 이상을 특징으로 하는 만성질환이다. 상기 당뇨병은 혈중 포도당 농도를 조절하는 가장 중요한 호르몬인 인슐린의 절대적 생산 결핍의 결과(인슐린 의존형 당뇨병 또는 제1형 당뇨병)이거나 표적장기에서의 인슐린의 작용저하의 결과로 인해 유발된다(인슐린 비의존형 당뇨병 또는 제2형 당뇨병).
바람직하게는, 본 발명에서 당뇨병은 인슐린 비의존형 당뇨병(제2형 당뇨병)을 말한다. 상기 인슐린 비의존형 당뇨병은 일반적으로 당대사 및 지질대사 이상을 나타낸다. 즉, 상기 인슐린 비의존형 당뇨병 환자의 경우 음식 섭취 후 인슐린 분비가 늦어지거나 충분한 양이 분비되지 못하여 간에서의 당 생성이 줄어들지 못하고 근육, 간 및 지방과 같은 말초 조직에 의한 혈당의 이용률이 증가되지 못한다. 이 때문에 생긴 식후의 과혈당 증상은 인슐린 분비를 항상 촉진시켜 결과적으로 만성적인 인슐린 과다증을 유발하고 이러한 상태가 계속되면 베타세포가 더 이상 증가된 인슐린 분비율을 유지하지 못하게 되어 궁극적으로 인슐린 저항성이 나타난다. 지속적인 인슐린 저항성은 인슐린 생성에 문제를 초래하여 저인슐린혈증을 유도하게 된다. 특히 글루카곤에 대한 인슐린 비가 감소되면 간에서의 당신생이 증가된다.
또한, 인슐린 저항성의 원인으로 혈중 유리지방산의 증가가 제시되고 있다. 혈중 유리지방산의 증가는 말초조직에서 인슐린에 의한 당 이용을 억제시키고 간 조직에서 당 신생억제를 방해함으로써 혈당치를 높인다. 상기 인슐린 비의존형 당뇨병에서는 혈중 유리지방산 증가뿐 만 아니라 혈중 콜레스테롤과 중성지질 증가 현상 및 HDL-콜레스테롤 감소 현상이 나타나며 이러한 지질이상혈증(dyslipidemia)의 발병은 정상인에 비해 2~4배 정도 높다.
한편 당뇨병과 당뇨 합병증에 관련된 연구에서 당뇨병이 산화적 스트레스와 밀접한 관련이 있음이 보고되고 있다. 당뇨병에서 나타나는 만성적인 고혈당은 포도당의 자동산화, 단백질 당화 등 다양한 경로에 의해 유리기의 생성을 증가시키고, 반응성이 높은 이들 물질에 의해 산화적 스트레스가 높아진다. 더구나 고혈당으로 유발된 산화적 스트레스를 방어하기에는 항산화 효소의 발현과 활성이 불충분하여 항산화 효소 활성이 비정상적으로 증가하게 되어 이들 효소사이에 유지되고 있던 균형상태가 무너지게 된다.
본 발명의 일실시예에서, 상기 화학식 1의 화합물들이 당뇨병 및 높은 혈당으로 인한 산화적 스트레스를 완화할 수 있음을 확인하였다. 즉, 상기 화학식 1이 화합물들은 간세포로의 혈당흡수를 촉진하는 효과를 나타내었으며, 미토콘드리아에서 활성 산소종(reactive oxigen spiecies)의 발생을 억제하는 효과가 있음을 확인하였다.
한편, 본 발명에서 상기 ‘지방간’이란 과도한 지방이나 알코올 섭취, 간의 지방합성 증가, 중성지방 배출 및 연소 감소 등으로 인하여 간에 지방이 축적되어 발생하며 일반적으로 간에서 축적된 지방의 비중이 5% 이상일 때 지방간으로 정의한다. 지방간에서 축적된 지방의 대부분은 트리글리세라이드(triglyceride)이다.
지방간은 크게 과음으로 인한 알코올성 지방과 간과 비만, 당뇨병, 고지혈증 또는 약물 등으로 인한 비알코올성 지방간으로 나눌 수 있다. 알코올성 지방간은 알코올을 과다 섭취하여 간에서 지방 합성이 촉진되고 정상적인 에너지 대사가 이루어지지 않아 발생하게 된다. 반면 비알콜성 지방간은 비만, 인슐린 과민증, 당뇨병 등을 앓고 있는 사람들에게서 많이 발생한다. 이러한 현상은 인슐린 저항성이나 과도한 지방 분해에 의해 혈액 내 유리 지방산의 농도가 높아지는 것에 의하여 비알콜성 지방간이 발생될 수 있음을 시사한다(A. B.Mayerson 등, Diabetes, 51: 797-802 (2002);K. F. Petersen 등, Diabetes, 54:603-608 (2005)).
본 발명에서 상기 지방간은 알콜성 지방간, 비알콜성 지방간, 영양성 지방간, 기아성 지방간, 비만성 지방간, 당뇨병성 지방간으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상일 수 있으며, 바람직하게는 비만성 지방간, 당뇨병성 지방간일 수 있으며, 가장 바람직하게는 당뇨병성 지방간일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 일실시예에 따르면, 상기 화학식 1의 화합물들은 간 세포에서 지방의 축적을 억제하는 효과를 나타내어 지방간의 예방 또는 치료효과를 나타낼 수 있음을 확인하였다.
본 발명에 따른 약학적 조성물에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 임상 투여시에 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있는데, 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충전제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 제조될 수 있다.
경구투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환자, 산제, 과립제, 캡슐제, 트로키제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 하나 이상의 본 발명의 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로오스(sucrose) 또는 락토오스(lactose) 또는 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한, 단순한 부형제 외에 스테아린산 마그네슘, 탈크 등과 같은 윤활제들도 사용될 수 있다. 경구 투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제 또는 시럽제 등이 해당되는데, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁용제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세롤, 젤라틴 등이 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 인체에 대한 투여량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있으며, 몸무게가 70 Kg인 성인 환자를 기준으로 할 때, 일반적으로 0.1 - 1000 mg/일이며, 바람직하게는 1 - 500 mg/일이며, 또한 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정시간 간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 단독으로, 또는 수술, 호르몬 치료, 화학치료 및 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다.
한편, 본 발명에 따른 상기 화합물은 목적에 따라 여러 형태로 제제화가 가능하다. 하기에 본 발명의 조성물을 위한 제제예를 예시한다.
<제제예 1> 약학적 제제의 제조
1. 산제의 제조
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 2 g
유당 1 g
상기의 성분을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.
2. 정제의 제조
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 100 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유 당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 [0161] ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.
3. 캡슐제의 제조
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 100 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유 당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 캡슐제의 제조방법에 따라서 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
4. 환의 제조
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 1 g
유당 1.5 g
글리세린 1 g
자일리톨 0.5 g
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 방법에 따라 1환 당 4 g이 되도록 제조하였다.
5. 과립의 제조
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 150 ㎎
대두추출물 50 ㎎
포도당 200 ㎎
전분 600 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 30 % 에탄올 100 ㎎을 첨가하여 섭씨 60 ℃에서 건조하여 과립을 형성한 후 포에 충진하였다.
본 발명의 화학식 1의 화합물은 간세포로의 포도당 흡수를 촉진하고, 간 세포에서의 지방 축적을 억제하며, 미토콘드리아에서의 활성산소 생성을 억제하는 활성을 나타내어 당뇨병 및 지방간 치료제 개발에 매우 유용하게 활용될 수 있다.
도 1은 본 발명의 CYP4A의 활성 억제 능력을 발광값으로 측정한 결과이다. 구체적으로, 본 발명 화합물들과 배양한 간세포에 CYP4A cell lysate 등을 첨가하여 CYP4A 반응이 충분히 일어나도록 한 경우, 각 화합물의 CYP4A 활성 저해능을 세포의 발광값을 비교하여 측정한 결과이다.
도 2는 CYP4A 저해활성을 나타내는 화합물 발광값을 비교함으로써 CYP4A의 활성이 저해된 정도를 측정하였다.
도 3은 본 발명의 포도당 흡수 촉진효과를 형광으로 확인한 것이다. 구체적으로, 본 발명 화합물들과 배양한 간세포에 소포체 스트레스를 유도하는 thapsigargin 이나 Tunicamycin을 반응시킨 후, 인슐린과 2-NBDG를 반응시켜 본 발명 화합물들의 포도당 흡수 촉진효과를 확인한 결과이다.(Excitation : 488 nm, Emission : 508 nm)
도 4는 본 발명의 간세포에서의 지방축적 억제활성을 나타낸 결과이다. 구체적으로, 본 발명 화합물들과 배양한 간세포에서 지방을 축적을 유도하는 지방산인 Palmitate를 넣어 반응 시킨 경우, 지방 축적 억제 활성을 형광으로 확인한 것이다.(Excitation : 530 nm, Emission : 635 nm)
도 5는 본 발명 화합물들의 활성산소 소거능을 나타낸 결과이다. 구체적으로, 본 발명 화합물들과 배양한 간세포에 소포체 스트레스를 유도하는 thapsigargin 이나 Tunicamycin을 반응 시킨 경우, 활성 산소 소거능을 발광도로 확인한 것이다.(Excitation : 488 nm, Emission : 508 nm)
이하 본 발명을 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
< 실시예 1>
CYP4A 저해 활성을 나타내는 화합물의 선별
본 발명자들은 CYP4A 저해 활성을 나타내는 화합물이 당뇨병 및 지방간에 예방 또는 치료효과를 나타낼 수 있다는 선행발명의 내용에 기초하여, 시판중인 화합물 라이브러리 스크리닝을 통해 CYP4A 저해제를 선별하였다.
인간 간 세포주인 HepG2 세포에 CYP4A11 DNA를 트랜스팩션 방법으로 넣어 주어 단백질이 발현되도록 24시간동안 인큐베이터에 넣어 배양하였다. 그 후 리파버퍼 (20 mM Tris-HCl (pH 7.5), 150 mM NaCl, 1 mM Na2EDTA, 1 mM EGTA, 1% NP-40, 1% sodium deoxycholate, 2.5 mM sodium pyrophosphate, 1 mM b-glycerophosphate, 1 mM Na3VO4, 1 μg/ml leupeptin)를 넣어 세포를 분쇄하여 단백질을 추출한 후 다음과 같은 방법으로 CYP4A 활성 실험을 진행하였다.
먼저 96 웰 플레이트 (white opaque polystyrene nontreated flat-bottom well)에 CYP4A 저해활성을 나타내는 화합물을 물에 농도별로 섞은 후, 1M KPO4 버퍼 (13.94g K2HPO4, 2.72g KH2PO4, 100 ml기준), 5 mM Luciferin-4A, 1 pmol CYP4A cell lysate 넣어 상온에서 10분 반응시켰다. NADPH Regeneration system (20X sol.A, 100X sol.B in water, Cal. Number : D399, Thermo Fisher SCIENTIFIC) 넣은 후 1시간동안 상온에 두어 CYP4A 반응이 충분히 일어나도록 한 다음 Luciferin Detection reagent를 넣음으로써 CYP4A 반응은 끝내고, 발광 (luminescence) 반응이 일어나도록 유도하고 20분 동안 상온에서 반응시켰다. 마이크로플레이트 리더(microplate reader)기로 각각의 well에서 나오는 발광값을 비교함으로써 CYP4A의 활성이 저해된 정도를 측정하였다.
그 결과, 도 1 및 도 2에서 보듯이, 본 발명의 화학식 2 내지 10의 화합물이 CYP4A의 저해능을 가지는 것을 확인 할 수 있었다. 아울러, 스크리닝된 화합물들은 공지된 CYP4A 특이적 저해제인 HET0016(N-히드록시-N'-(4-부틸-2-메틸페닐)-포름아미딘) 보다도 더 우수한 IC50 값을 나타내는 것으로 확인되었다.
< 실시예 2>
포도당 흡수 촉진효과
인간 간 세포주인 HepG2 세포를 10% FBS(fetal bovine serum)가 존재하는 고농도 글루코오스(high glucose) DMEM(Dulbecco's m odified Eagle's medium, 글루코오스 25 mM) 배지에서 배양한 후 다음과 같은 방법으로 포도당 흡수 실험을 진행하였다.
먼저 96 웰 플레이트 (black, clear bottom culture plate)에 HepG2 세포를 1 X 104 세포/웰로 키운 후, CYP4A 저해활성을 나타내는 각각의 화합물을 5 μM 넣은 후 6시간동안 배양시켰다. 여기에 소포체 스트레스를 유도하는 탑시가르긴 (thapsigargin) 이나 투니카마이신 (Tunicamycin)을 넣은 후 24 시간동안 37도씨 인큐베이터에 넣어 반응시킨다. 그 후 인슐린과 2-NBDG (2-(N-(7-Nitrobenz-2-oxa-1,3-diazol-4-yl)Amino)-2-Deoxyglucose)를 넣어 37도씨 인큐베이터에서 3시간 반응시킨 후, PBS (phosphate buffered saline)로 세척을 한 후에 마이크로플레이트 리더croplate reader기 (Excitation : 488 nm, Emission : 508 nm) 로 형광을 측정하였다.
그 결과, 도 3에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 화합물들을 처리한 시험군에서 양성대조군과 유사한 정도로 포도당의 흡수가 촉진되었으나, 탑시가르긴 또는 투니카마이신을 처리한 대조군 세포는 본 발명 화합물들 및 양성 대조군과 비교하여 포도당 흡수가 매우 억제됨을 확인할 수 있었다.
< 실시예3 >
간세포에서의 지방축적 억제활성
인간 간 세포주인 HepG2 세포를 10% FBS(fetal bovine serum)가 존재하는 고농도 글루코오스(high glucose) DMEM(Dulbecco's m odified Eagle's medium, 글루코오스 25 mM) 배지에서 배양한 후 다음과 같은 방법으로 지방축적을 측정하는 실험을 진행하였다.
먼저 96 웰 플레이트 (black, clear bottom culture plate)에 HepG2 세포를 5 X 103 세포/웰 로 키운 후, CYP4A 저해활성을 나타내는 화합물을 5 μM 넣은 후 6시간동안 배양시켰다. 여기에 간세포에서 지방을 축적을 유도하는 지방산인 팔미테이트 (Palmitate)를 넣은 후 72 시간동안 37도씨 인큐베이터에 넣어 반응시킨다. 그 후 4% 파라포름알데히드 (paraformaldehyde)를 넣어 상온에서 15 분 반응시켜 고정시킨 후, 나일레드 용액 (Nile-Red solution)을 넣고 빛을 차단하여 37도씨에서 10 분간 반응시켰다. 반응시간이 끝나면 마이크로플레이트 리더기 (Excitation : 530 nm, Emission : 635 nm)로 형광을 측정하였다.
그 결과, 도 4에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 화합물들을 처리한 시험군에서 양성대조군과 유사한 정도로 간 세포에서의 지방 축적이 억제되었다. 반면에 지방 축적을 유도하는 지방산 팔미테이트를 반응시킨 세포의 경우, 본 발명의 화합물들 및 양성대조군과 비교하여 지방이 다량 축적된 모습을 확인할 수 있었다.
< 실시예 4>
활성산소 소거능
인간 간 세포주인 HepG2 세포를 10% FBS(fetal bovine serum)가 존재하는 고농도 글루코오스(high glucose) DMEM(Dulbecco's m odified Eagle's medium, 글루코오스 25 mM) 배지에서 배양한 후 다음과 같은 방법으로 활성산소 제거능을 측정하는 실험을 진행하였다.
먼저 96 웰 플레이트 (black, clear bottom culture plate)에 HepG2 세포를 1 X 104 세포/웰로 키운 후, CYP4A 저해활성을 나타내는 화합물을 5 μM 넣고 6시간동안 배양시켰다. 여기에 소포체 스트레스를 유도하는 탑시가르긴이나 투니카마이신을 넣은 후 24 시간동안 인큐베이터에 넣어 반응시켰다. 그 후 5 μM H2DCFDA (cell-permeant 2',7'-dichlorodihydrofluorescein diacetate)를 넣어 37도씨 인큐베이터에서 30분 반응시킨 후, PBS로 세척을 한 후에 30분 동안 37도씨 인큐베이터에 넣어 발광이 일어나도록 기다렸다. 그 후 마이크로플레이트 리더기 (Excitation : 488 nm, Emission : 508 nm)로 형광을 측정하였다.
그 결과, 도 5에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 화합물들을 처리한 시험군에서 양성대조군과 유사한 정도로 활성산소의 제거가 촉진되었다. 반면에 소포체 스트레스를 유도하는 thapsigargin 또는 tunicamycin을 반응시킨 cell의 경우, 본 발명의 화합물들 및 양성대조군과 비교하여 활성산소 제거 효과가 매우 부족함을 확인하였다.
본 발명의 화학식 1의 화합물은 간세포로의 포도당 흡수를 촉진하고, 간 세포에서의 지방 축적을 억제하며, 미토콘드리아에서의 활성산소 생성을 억제하는 활성을 나타내어 당뇨병 및 지방간 치료제 개발에 매우 유용하게 활용될 수 있어 산업상 이용가능성이 매우 우수하다.

Claims (10)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 당뇨병 예방 또는 치료용 약학적 조성물:
    [화학식 1]
    Figure 112018030565710-pat00013

    상기 식에서,
    R 은 비치환 또는 1이상의 치환기로 치환된 페닐 또는 N,O 및 S로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 5원 또는 6원의 헤테로아릴이고,
    치환기는 직선형 또는 분지형의 C1-C6 알킬; 고리 내에 1개 이상의 헤테로 원자를 포함하며 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알킬카보닐로 치환된 헤테로 고리 또는 헤테로아릴 고리; 할로겐으로 치환된 페닐로 치환된 C2-C4의 알케닐렌; C1-C6 알킬옥시카보닐; C1-C6 알킬옥시; 할로겐; C1-C6 알킬아미노기로 치환된 C1-C6 알킬옥시; 히드록시카보닐 C1-C6 알킬; C1-C6 알킬아미노; 페닐; 직선형 또는 분지형의 C1-C6 알킬, 직선형 또는 분지형의 C1-C6 알킬옥시, 직선형 또는 분지형의 C1-C6 알킬옥시카보닐, 할로겐 원자 및 플루오로 원자 1개 이상으로 치환된 알킬로 구성된 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환된 페닐; 페녹시; 직선형 또는 분지형의 C1-C6 알킬, 할로겐 원자 및 직선형 또는 분지형의 C1-C6 알킬옥시로 구성된 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환된 페녹시; 아미노설포닐; 시아노; 아세틸; 니트로; 에티닐; 히드록시; 모폴리노; 나프틸; 테에닐; 피리딜; 테트라히드로퓨라닐; 인돌릴; 직선형 또는 분지형의 C1-C6 알킬옥시로 치환된 인돌릴; 디히드로벤조옥시닐; 및 퓨릴메틸설파닐로 구성된 군에서 1개 이상 선택되는 것이고, 상기 아릴, 헤테로 고리 및 헤테로아릴 고리는 각각 2개 이상의 고리가 융합된 복소환 구조일 수 있고, 또한 고리 내에 카보닐기를 포함할 수 있다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물은 하기 화학식 2 내지 화학식 10 중에서 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물:
    [화학식 2]
    Figure 112017048862662-pat00014

    [화학식 3]
    Figure 112017048862662-pat00015

    [화학식 4]
    Figure 112017048862662-pat00016

    [화학식 5]
    Figure 112017048862662-pat00017

    [화학식 6]
    Figure 112017048862662-pat00018

    [화학식 7]
    Figure 112017048862662-pat00019

    [화학식 8]
    Figure 112017048862662-pat00020

    [화학식 9]
    Figure 112017048862662-pat00021

    [화학식 10]
    Figure 112017048862662-pat00022
    .
  3. 제1항에 있어서, 상기 당뇨병은 제2형 당뇨병인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 당뇨병은 비만으로부터 유래된 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 간에서의 포도당 흡수를 증진시키는 효과를 나타내는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 미토콘드리아에서 활성산소(reactive oxygen)의 생성을 억제하는 활성을 나타내는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.





  7. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 지방간 예방 또는 치료용 약학적 조성물:
    [화학식 1]
    Figure 112018030565710-pat00028

    상기 식에서,
    R 은 비치환 또는 1이상의 치환기로 치환된 페닐 또는 N,O 및 S로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 5원 또는 6원의 헤테로아릴이고,
    치환기는 직선형 또는 분지형의 C1-C6 알킬; 고리 내에 1개 이상의 헤테로 원자를 포함하며 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알킬카보닐로 치환된 헤테로 고리 또는 헤테로아릴 고리; 할로겐으로 치환된 페닐로 치환된 C2-C4의 알케닐렌; C1-C6 알킬옥시카보닐; C1-C6 알킬옥시; 할로겐; C1-C6 알킬아미노기로 치환된 C1-C6 알킬옥시; 히드록시카보닐 C1-C6 알킬; C1-C6 알킬아미노; 페닐; 직선형 또는 분지형의 C1-C6 알킬, 직선형 또는 분지형의 C1-C6 알킬옥시, 직선형 또는 분지형의 C1-C6 알킬옥시카보닐, 할로겐 원자 및 플루오로 원자 1개 이상으로 치환된 알킬로 구성된 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환된 페닐; 페녹시; 직선형 또는 분지형의 C1-C6 알킬, 할로겐 원자 및 직선형 또는 분지형의 C1-C6 알킬옥시로 구성된 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환된 페녹시; 아미노설포닐; 시아노; 아세틸; 니트로; 에티닐; 히드록시; 모폴리노; 나프틸; 테에닐; 피리딜; 테트라히드로퓨라닐; 인돌릴; 직선형 또는 분지형의 C1-C6 알킬옥시로 치환된 인돌릴; 디히드로벤조옥시닐; 및 퓨릴메틸설파닐로 구성된 군에서 1개 이상 선택되는 것이고, 상기 아릴, 헤테로 고리 및 헤테로아릴 고리는 각각 2개 이상의 고리가 융합된 복소환 구조일 수 있고, 또한 고리 내에 카보닐기를 포함할 수 있다.
  8. 제7항에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물은 하기 화학식 2 내지 화학식 10 중에서 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물:
    [화학식 2]
    Figure 112018030565710-pat00029

    [화학식 3]
    Figure 112018030565710-pat00030

    [화학식 4]
    Figure 112018030565710-pat00031

    [화학식 5]
    Figure 112018030565710-pat00032

    [화학식 6]
    Figure 112018030565710-pat00033

    [화학식 7]
    Figure 112018030565710-pat00034

    [화학식 8]
    Figure 112018030565710-pat00035

    [화학식 9]
    Figure 112018030565710-pat00036

    [화학식 10]
    Figure 112018030565710-pat00037
    .
  9. 제7항에 있어서, 상기 화합물은 간에서의 포도당 흡수를 증진시키는 효과를 나타내는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  10. 제7항에 있어서, 상기 화합물은 미토콘드리아에서 활성산소(reactive oxygen)의 생성을 억제하는 활성을 나타내는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
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