KR20230159779A - Cyp4a 저해 화합물을 유효성분으로 포함하는, 당뇨병과 지방간염을 포함한 대사 질환의 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents
Cyp4a 저해 화합물을 유효성분으로 포함하는, 당뇨병과 지방간염을 포함한 대사 질환의 예방 또는 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 CYP4A 저해 화합물을 유효성분으로 포함하는 대사 질환의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 mevastatin, cytosine, skatole, efonidipine, 2,6-dihydroxyanthraquinone 및 N-acetylneuraminic acid로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 CYP4A 저해 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는, 대사 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명에서 제공하는 화합물은 CYP4A 저해 효과가 현저하며, 간세포로의 포도당 흡수를 촉진하고, 지방 축적을 억제하며, 소포체 스트레스에 의한 활성산소 생성을 억제하는 활성을 나타내어, 당뇨병 및 지방간 질환 등 대사 질환 치료제 개발에 유용하게 활용될 수 있다.
Description
본 발명은 CYP4A 저해 화합물을 유효성분으로 포함하는 대사 질환의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 mevastatin, cytosine, skatole, efonidipine, 2,6-dihydroxyanthraquinone 및 N-acetylneuraminic acid로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 CYP4A 저해 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는, 대사 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 대사 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물에 관한 것이다.
생활 환경의 변화에 의해 현대인들의 내장지방형 비만이 증가하면서 당뇨병, 인슐린 저항성 증후군, 지방간, 지질대사 이상(고지혈증), 고혈압 등의 질병 발병이 급증하고 있다. 이들 질환은 대사 질환(대사 증후군)으로서 분류된다. 이들 질환은 각각의 치료적 메커니즘과는 별개로 상호 간의 발생 위험을 증가시키며, 노화, 스트레스 및 면역기능 저하 등의 다원적인 생체 대사 변화와 관련이 있다.
당뇨병은 질병율 및 사망율의 주요한 요인으로, 만성적으로 상승된 혈당량은 몸을 쇠약하게 하는 여러 합병증(신장병증, 말초 신경병증, 망막증, 다리 및 발의 궤양, 지방간 질병, 관상 동맥 질병, 및 심근 경색 등)을 유발한다. 당뇨병은 두 가지로 나뉘는데, 타입 1(제1형), 또는 인슐린-의존성 당뇨병(IDDM)은 췌장섬의 인슐린-생성 베타 세포의 자가면역적 파괴에 의해 초래되며, 보통 유아기 또는 사춘기에 발생한다. 타입 2(제2형), 또는 비인슐린-의존성 당뇨병(NIDDM)은 주로 성인에게서 발병하며, 지방 조직, 근육 및 간과 같은 포도당-이용 조직이 인슐린의 작용에 대하여 내성을 갖는 것과 연관되어 있다. 초기에는 췌장섬 베타 세포가 과량의 인슐린을 분비함으로써 보충하나, 종국적으로 이자섬(pancreatic islet) 부전(failure)은 대상부전(decompensation) 및 만성 고혈당증을 유발한다. 반대로, 보통의 이자섬 부전은 말초 인슐린 저항성과 동시에 또는 그 이전에 유발될 수 있다.
인슐린 내성(인슐린 저항성 증후군)은 상당한 고혈당 증세 없이 발병하기도 하며, 일반적으로 동맥경화, 비만, 고지질증 및 본질적으로 고혈압과 관련되어 있다. 인슐린 내성의 근간 메커니즘은 불명확하지만, 소포체(ER) 스트레스가 인슐린 내성 발생에 대한 새로운 메커니즘인 것으로 제안되어 왔다. 소포체 스트레스는 Ca2+ 항상성의 파괴, 단백질/지질 생합성의 과부화, 및 산화적 스트레스에 의해 일어나는 것으로 보고되었으며, 최근에는 소포체 스트레스 및 UPR 경로가 당뇨병의 병인론에서 한 역할을 하는 것으로 나타났다. 또한, 인슐린 내성은 지방간과 연관되어 있으며, 이는 비알코올성 지방간염(non-alcoholic steatohepatitis, NASH)과 같은 만성적 염증, 섬유증 및 경변증으로 발전할 수 있다.
한편, 포유동물의 간에서 cytochrome P450 효소군(CYP450s)은 광범위한 종류의 외래 화학물질 및 내생의 화합물들의 산화 대사를 촉매하는, 주로 소포체(ER) 막에 편재화된 NADPH 모노옥시다아제들로서 작용한다. 특히 CYP4A (cytochrome P450 4A)는 간의 해독 작용과 약물 대사에 관여하여, 생리활성 지질 분자를 형성하는데 중요한 역할을 수행하는 것으로 알려져 있다. 따라서 CYP4A의 저해가 소포체 스트레스에 의해 유도된 간 인슐린 내성 및 세포자살(apoptosis)에 대한 유력한 치료 타겟임이 확인되었으며(특허문헌 1), CYP4A 저해제가 소포체의 스트레스를 억제하고, 혈중 인슐린 농도를 감소시키며, 간세포의 세포자살을 억제하는 메커니즘을 나타내어 비만으로부터 유래한 당뇨병과 지방간의 치료제로서 이용될 수 있는 것으로 알려졌다.
인슐린 내성 및 당뇨병 등에 기인한 비알코올성 지방간 질환(지방간, 지방간염, 지방간염 관련 간경변 등)의 치료 메커니즘 및 전략은 근본적으로 유사해 보일 수 있으나, 실질적으로는 구체적인 치료 물질에 따라 인슐린 내성을 감소시키는 효과와는 별개로 지방간염 등의 간질환에 대하여 얼마만큼 유효한 수준의 치료 효능을 보이는가 하는 점에서는 차이가 있다. 일례로, 제2형 당뇨병 치료에 사용되는 메트포르민(metformin)의 경우 성인과 소아 NASH 환자에 대한 연구에서는 지방간염의 조직학적 개선 효과가 없는 것으로 보고되기도 하였다(비특허문헌 1, 비특허문헌 2).
따라서 당뇨병, 지방간 질환 등의 대사 질환에 대하여 다각도로 유효한 효과를 나타내는 효과적이고 안전한 치료제의 개발이 요구되고 있다.
비특허문헌 1. 천갑진, 김영돈, 비알코올성지방간 질환의 약물치료: 제한점, 대한내과학회 춘계학술발표논문집 2018, 251-256.
비특허문헌 2. Haukeland JW et al., Metformin in patients with nonalcoholic fatty liver disease: a randomized, controlled trial. Scand J Gastroenterol 2009; 44:853-860.
이에, 본 발명자들은 당뇨병 및 지방간 질환과 같은 질병군의 대사 질환에 대하여 탁월한 효능을 나타내고 안전한 물질을 찾고자 예의 노력을 기울인 결과, 본 발명의 천연물 유래 화합물인 mevastatin, cytosine, skatole, efonidipine, 2,6-dihydroxyanthraquinone 및 N-acetylneuraminic acid로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 화합물이 CYP4A 저해 효과가 현저하며, 간세포로의 포도당 흡수를 촉진하고, 지방 축적을 억제하며, 소포체 스트레스에 의한 활성산소 생성을 억제하는 활성을 나타낼 뿐만 아니라, 지방간염, 특히 비알코올성 지방간염(non-alcoholic steatohepatitis, NASH)에 대한 치료 효과를 나타냄을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 mevastatin, cytosine, skatole, efonidipine, 2,6-dihydroxyanthraquinone 및 N-acetylneuraminic acid로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는, 대사 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 Mevastatin, cytosine, skatole, efonidipine, 2,6-dihydroxyanthraquinone 및 N-acetylneuraminic acid로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는, 대사 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공하는 것이다.
상기와 같은 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 mevastatin, cytosine, skatole, efonidipine, 2,6-dihydroxyanthraquinone 및 N-acetylneuraminic acid로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는, 대사 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 Mevastatin, cytosine, skatole, efonidipine, 2,6-dihydroxyanthraquinone 및 N-acetylneuraminic acid로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는, 대사 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
이하 본 발명에 대하여 상세히 설명한다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 다수의 천연물 유래 화합물 중 mevastatin, cytosine, skatole, efonidipine, 2,6-dihydroxyanthraquinone 및 N-acetylneuraminic acid로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나의 화합물이, 기존에 CYP4A 특이적 저해제로 알려진 HET0016 (N-히드록시-N'-(4-부틸-2-메닐페닐)-포름아미딘) 보다도 CYP4A 저해 효과, 간세포로의 포도당 흡수효과, 지방 축적 억제 효과, 및 소포체 스트레스에 의한 활성산소 생성 억제 효과가 우수할 뿐만 아니라, 이에 따라 지방간염, 특히 비알코올성 지방간염(non-alcoholic steatohepatitis, NASH)에 대한 치료 효과가 우수함을 확인하였다.
따라서, 본 발명은 mevastatin, cytosine, skatole, efonidipine, 2,6-dihydroxyanthraquinone 및 N-acetylneuraminic acid로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는, 대사 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에서 상기 mevastatin은, HMG-CoA 기질보다 결합 친화도가 10,000배 더 큰 것으로 알려진 HMG-coenzyme A (HMG-CoA) 환원 효소의 경쟁적 억제제이다. Penicillium citrinum에서 수득할 수 있으며(Liwa, A. C., Barton, E. N., Cole, W. C., & Nwokocha, C. R. (2017). Bioactive Plant Molecules, Sources and Mechanism of Action in the Treatment of Cardiovascular Disease. Pharmacognosy, 315-336; Endo A, Kuroda M. Tsujita Y. ML-236A, ML-236B, and ML-236C, new inhibitors of cholesterogenesis produced by Penicillium citrinium. J Antibiotics (Tokyo) 1976;29(12):13468), 알츠하이머 병에 효과가 있는 것으로 알려져 있다(Mevastatin promotes neuronal survival against Ab-induced neurotoxicity through AMPK activation. Metab Brain Dis, 2017, 32,1999-2007). 본 물질의 CYPHAMA name은 CP-NP-353이다.
본 발명에서 상기 cytosine은, 세포 내에서 유전 정보를 저장하고 전달하는데 사용되는 DNA 및 RNA에서 발견되는 4개의 주요 염기 중 하나이며, Salmonella enterica, Vitis vinifera, 및 기타 유기체로부터 수득할 수 있다. 본 물질의 CYPHAMA name은 CP-NP-431이다.
본 발명에서 상기 skatole (3-methylindole)은, 대변에서 자연적으로 발생하는 약한 독성의 백색 결정성 유기 화합물을 말하며, 상당히 굉범위한 정균 효과(bacteriostatic)를 가지고 있는 것으로 알려져 있다. 트립토판(tryptophan)의 분해 산물로, 포유동물 대변의 주된 냄새 성분에 해당한다. 다만 저농도에서는 꽃 냄새가 나며, 오랜지꽃, 재스민 등 여러 종류의 꽃과 에센셜 오일에서 발견된다. 본 물질의 CYPHAMA name은 CP-NP-440이다.
본 발명에서 상기 efonidipine은, L형과 T형 칼슘 채널 차단제로서, 혈관 확장과 심장의 자동성을 감소시키며, 부신에서 알도스테론의 분비를 억제하는 것으로 알려져 있다. 고혈압이 있는 비당뇨병 환자에 대한 치료제로 알려져 있으며(Efonidipine simultaneously improves blood pressure, endothelial function, and metabolic parameters in nondiabetic patients with hypertension [diabetes care, 30(6), 2007]; Effects of efonidipine on platelet and monocyte activation markers in hypertensive patients with and without type 2 diabetes mellitus [J Hum Hypertens, 16(8):539-547, 2002]), 일본의 Nissan Chemical Industries, Ltd.에서 'Landel'이라는 브랜드 이름으로 판매된다. 본 물질의 CYPHAMA name은 CP-NP-447이다.
본 발명에서 상기 2,6-dihydroxyanthraquinone (Anthraflavic acid 혹은 anthraflavine)은, cytochrome P488 활성에 대한 강력하고 특이적인 억제제로 알려져 있다. Tetrahydroxy tetrathiafulvalene (TTF) 유도체를 합성하기 위한 출발 물질로 사용될 수 있으며, 본 물질의 CYPHAMA name은 CP-NP-486이다.
본 발명에서 상기 N-acetylneuraminic acid (Neu5Ac 또는 NANA)는 포유동물의 세포에서 발견되는 주요 시알산(sialic acid)이다. 시알산은 당 사슬의 끝에 부착된 음전하를 띄는 단당류로서, 생물학적 체액과 세포막에서 다양한 당단백질과 당지질을 생성하게 된다. 비만 및 고지방 식이에 의한 인슐린 저항성에 대한 치료 효과가 있는 것으로 알려져 있다(N-Acetylneuraminic Acid Supplementation Prevents High Fat Diet-Induced Insulin Resistance in Rats through Transcriptional and NontranscriptionalMechanisms. [BioMed Research International, 10, 602313, 2015. IF]). 본 물질의 CYPHAMA name은 CP-NP-4513이다.
본 발명에 따른 화합물은 그 자체 혹은 약학적으로 허용되는 염의 형태로 사용될 수 있다. 상기에서 '약학적으로 허용되는'이란, 일반적으로 안전하고 비독성이며 생물학적으로 바람직한 약학적 조성물을 제조하는데 유용하고, 수의학적 용도뿐만 아니라 인간에 대한 약학 용도에도 유용하며, 통상적으로 알레르기 반응 또는 이와 유사한 반응을 일으키지 않는 비독성의 조성물을 의미한다. 상기 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의하여 형성된 산 부가염이 바람직하다. 상기 유리산은 유기산과 무기산을 사용할 수 있다. 상기 유기산은 이에 제한되는 것은 아니나, 구연산, 초산, 젖산, 주석산, 말레인산, 푸마르산, 포름산, 프로피온산, 옥살산, 트리플로오로아세트산, 벤조산, 글루콘산, 메타술폰산, 글리콘산, 숙신산, 4-톨루엔술폰산 및 아스파르트산을 포함한다. 또한 상기 무기산은 이에 제한되는 것은 아니나 염산, 브롬산, 황산 및 인산을 포함한다.
본 발명에서 대사 질환 (또는 대사 증후군)은 비만, 인슐린 저항성에 의해 발생되는 제2형 당뇨병, 대사 관련 각종 심혈관 질환의 위험 요인 등을 포함하여 다양한 여러 대사 이상이 복합적으로 발생하는 질환군을 지칭한다. 이는 인슐린 저항성 및 이와 관련된 복잡하고 다양한 여러 대사 이상과 임상 양상을 모두 포괄하여 설명할 수 있는 유용한 개념으로서, 본 발명에서 비만, 당뇨병, 지방간 질환 등과 같은 위험인자가 함께 증가하는 질환 또는 증후군을 지칭한다. 따라서 본 발명에서 용어 '대사 질환'은, 이에 제한되지 않으나, 당뇨병 또는 지방간 질환 등을 포함하는 것일 수 있다.
본 발명에서 '당뇨병'이란 당 대사 기능 이상을 특징으로 하는 만성 질환이다. 상기 당뇨병은 혈중 포도당 농도를 조절하는 가장 중요한 호르몬인 인슐린의 절대적 생산 결핍의 결과(제1형 당뇨병 또는 인슐린 의존성 당뇨병)이거나, 표적 장기에서의 인슐린 작용 저하의 결과(제2형 당뇨병 또는 인슐린 비의존성 당뇨병)로 인해 유발된다.
바람직하게, 본 발명에서 당뇨병은 인슐린 비의존성 당뇨병(제2형 당뇨병)을 의미한다. 상기 인슐린 비의존성 당뇨병은 일반적으로 당 대사 및 지질 대사 이상을 나타낸다. 즉, 상기 인슐린 비의존성 당뇨병 환자의 경우 음식 섭취 후 인슐린 분비가 늦어지거나 충분한 양이 분비되지 못하여 간에서의 당 생성이 줄어들지 못하고 근육, 간 및 지방과 같은 말초 조직에 의한 혈당의 이용률이 증가되지 못한다. 이 때문에 생긴 식후의 과혈당 증상은 인슐린 분비를 항상 촉진시켜 결과적으로 만성적인 인슐린 과다증을 유발하고 이러한 상태가 계속되면 베타 세포가 더 이상 증가된 인슐린 분비율을 유지하지 못하게 되어 궁극적으로 인슐린 저항성이 나타난다. 지속적인 인슐린 저항성은 인슐린 생성에 문제를 초래하여 저인슐린혈증을 유도하게 된다. 특히 글루카곤에 대한 인슐린 비가 감소되면 간에서의 당 신생이 증가된다. 또한 인슐린 저항성의 원인으로 혈중 유리지방산의 증가가 제시되고 있다. 혈중 유리지방산의 증가는 말초 조직에서 인슐린에 의한 당 이용을 억제시키고 간 조직에서 당 신생 억제를 방해함으로써 혈당치를 높인다. 상기 인슐린 비의존성 당뇨병에서는 혈중 유리지방산 증가뿐만 아니라 혈중 콜레스테롤과 중성 지질 증가 현상 및 HDL-콜레스테롤 감소 현상이 나타나며, 이러한 지질 이상 혈증(dyslipidemia)의 발병은 정상인에 비해 2~4 배 정도 높다.
한편, 당뇨병과 당뇨 합병증에 관련된 연구에서 당뇨병이 산화적 스트레스와 밀접한 관련이 있음이 보고되고 있다. 당뇨병에서 나타나는 만성적인 고혈당은 포도당의 자동 산화, 단백질 당화 등 다양한 경로에 의해 유리기의 생성을 증가시키고, 반응성이 높은 이들 물질에 의해 산화적 스트레스가 높아진다. 더구나 고혈당으로 유발된 산화적 스트레스를 방어하기에는 항산화 효소의 발현과 활성이 불충분하기 때문에, 항산화 효소 활성이 비정상적으로 증가하게 되어 이들 효소사이에 유지되고 있던 균형상태가 무너지게 된다.
본 발명의 일 실시예에서, 전술한 본 발명의 화합물이 당뇨병 및 높은 혈당으로 인한 산화적 스트레스를 완화할 수 있음을 확인하였다. 즉, 상기 화합물은 간세포로의 혈당 흡수를 촉진하는 효과를 나타냈으며, 소포체 스트레스에 의한 활성 산소종(reactive oxygen species, ROS)의 발생을 억제 및 ROS를 제거하는 효과가 있음을 확인하였다.
한편, 본 발명에서 용어 '지방간 질환'은 지방간에서 지방간염, 지방간 연관 간경변증까지의 전제 질환의 양상을 포괄하는 질환군을 의미한다.
상기 '지방간'이란 과도한 지방이나 알코올 섭취, 간의 지방합성 증가, 중성지방 배출 및 연소 감소 등으로 인하여 간에 지방이 축적되어 발생하며, 일반적으로 간에서 축적된 지방의 비중이 5% 이상일 때 지방간으로 정의한다. 지방간에서 축적된 지방의 대부분은 트리글리세라이드(triglyceride)이다. 지방간은 크게 과음으로 인한 알코올성 지방과 간과 비만, 당뇨병, 고지혈증 또는 약물 등으로 인한 비알코올성 지방간으로 나눌 수 있다. 알코올성 지방간은 알코올을 과다 섭취하여 간에서 지방 합성이 촉진되고 정상적인 에너지 대사가 이루어지지 않아 발생하게 된다. 반면 비알코올성 지방간은 비만, 인슐린 과민증, 당뇨병 등을 앓고 있는 사람들에게서 많이 발생한다. 이러한 현상은 인슐린 저항성이나 과도한 지방 분해에 의해 혈액 내 유리지방산의 농도가 높아지는 것에 의하여 비알코올성 지방간이 발생될 수 있음을 시사한다(A. B.Mayerson 등, Diabetes, 51: 797-802 (2002);K. F. Petersen 등, Diabetes, 54:603-608 (2005)).
상기 '지방간'은 알코올성 지방간, 비알코올성 지방간, 영양성 지방간, 기아성 지방간, 비만성 지방간, 당뇨병성 지방간으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상일 수 있으며, 바람직하게는 비알코올성 지방간, 비만성 지방간, 당뇨병성 지방간일 수 있으며, 가장 바람직하게는 비알코올성 지방간일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 '지방간염'은 간 내 지방 침착을 보이면서 간세포 손상(풍선변성)을 동반한 염증 소견 또는 섬유화 병변이 있는 경우를 의미하는 것으로, 간 내 지방 침착을 보이지만 간세포 손상(풍선변성) 및 섬유화의 소견은 없는 경우인 '지방간'과 구별되어 사용된다.
상기 '지방간 연관 간경변증'은 조직학적으로 지방간이나 지방간염의 소견이 동반된 간경변증, 혹은 과거에 조직학적으로 증명된 지방간 또는 지방간염 환자에서 발생된 간경변증을 의미한다.
바람직한 하나의 실시 양태에서, 본 발명의 지방간 질환은 '비알코올성 지방간 질환'을 의미한다. 상기 비알코올성 지방간 질환은, 비알코올성 지방간, 비알코올성 지방간염, 비알코올성 지방간 연관 간경변증을 포함하는 의미이며, 바람직하게는 비알코올성 지방간염을 의미하나, 당 업계에 상기 질환군으로 알려진 것이라면 그 종류가 제한되지 않는다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 전술한 본 발명의 화합물이 간세포에서 지방의 축적을 억제하는 효과를 나타내어, 지방간의 예방 또는 치료 효과를 나타낼 수 있음을 확인하였으며, 또한 지방간염의 치료 효과가 현저함을 확인하였다.
본 발명에서 상기 치료란, 달리 언급되지 않는 한, 상기 용어가 적용되는 질환, 질병, 또는 상기 질환 또는 질병의 하나 이상의 증상에 대하여, 이를 역전시키거나, 완화시키거나, 그 진행을 억제하거나, 또는 예방하는 것을 의미할 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 본 발명에 따른 화합물 혹은 이의 염을 단독으로 함유하거나 약학적으로 허용되는 담체와 함께 적합한 형태로 제형화될 수 있으며, 부형제 또는 희석제를 추가로 함유할 수 있다. 상기 담체로는 모든 종류의 용매, 분산매질, 수증유 또는 유증유 에멀젼, 수성 조성물, 리포좀, 마이크로비드 및 마이크로좀이 포함된다.
약학적으로 허용되는 담체로는 경구 투여용 담체 또는 비경구 투여용 담체를 추가로 포함할 수 있다. 경구 투여용 담체는 락토스, 전분, 셀룰로스 유도체, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 등을 포함할 수 있다. 아울러 경구투여용으로 사용되는 다양한 약물 전달 물질을 포함할 수 있다. 또한, 비경구 투여용 담체는 물, 적합한 오일, 식염수, 수성 글루코오스 및 글리콜 등을 포함할 수 있으며, 안정화제 및 보존제를 추가로 포함할 수 있다. 적합한 안정화제로는 아황산수소나트륨, 아황산나트륨 또는 아스코르브산과 같은 항산화제가 있다. 적합한 보존제로는 벤즈알코늄 클로라이드, 메틸-또는 프로필-파라벤 및 클로로부탄올이 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현택제 등을 추가로 포함할 수 있다. 그 밖의 약학적으로 허용되는 담체 및 제제는 다음의 문헌에 기재되어 있는 것을 참고로 할 수 있다(Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1995).
본 발명의 조성물은 인간을 비롯한 포유동물에 어떠한 방법으로도 투여할 수 있다. 예를 들면, 경구 또는 비경구적으로 투여할 수 있다. 비경구적인 투여방법으로는 이에 한정되지는 않으나, 정맥내, 근육내, 동맥내, 골수내, 경막내, 심장내, 경피, 피하, 복강내, 비강내, 장관, 국소, 설하 또는 직장내 투여일 수 있다.
따라서, 본 발명의 약학적 조성물은 상술한 바와 같은 투여 경로에 따라 경구 투여용 또는 비경구 투여용 제제로 제형화 할 수 있다.
경구 투여용 제제의 경우에 본 발명의 조성물은 분말, 과립, 정제, 환제, 당의정제, 캡슐제, 액제, 겔제, 시럽제, 슬러리제, 현탁액 등으로 당업계에 공지된 방법을 이용하여 제형화될 수 있다. 예를 들어, 경구용 제제는 활성성분을 고체 부형제와 배합한 다음 이를 분쇄하고 적합한 보조제를 첨가한 후 과립 혼합물로 가공함으로써 정제 또는 당의정제를 수득할 수 있다. 적합한 부형제의 예로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨 및 말티톨 등을 포함하는 당류와 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분 및 감자 전분 등을 포함하는 전분류, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오즈 및 하이드록시프로필메틸-셀룰로즈 등을 포함하는 셀룰로즈류, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈 등과 같은 충전제가 포함될 수 있다. 또한, 경우에 따라 가교결합 폴리비닐피롤리돈, 한천, 알긴산 또는 나트륨 알기네이트 등을 붕해제로 첨가할 수 있다. 나아가, 본 발명의 약학적 조성물은 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제 및 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.
비경구 투여용 제제의 경우에는 주사제, 크림제, 로션제, 외용연고제, 오일제, 보습제, 겔제, 에어로졸 및 비강흡입제의 형태로 당업계에 공지된 방법으로 제형화할 수 있다. 이들 제형은 모든 제약 화학에 일반적으로 공지된 처방서인 문헌(Remington's Pharmaceutical Science, 19th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1995)에 기재되어 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물의 총 유효량은 단일 투여량(single dose)으로 환자에게 투여될 수 있으며, 다중 투여량(multiple dose)으로 장기간 투여되는 분할 치료 방법(fractionated treatment protocol)에 의해 투여될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 질환의 정도에 따라 유효성분의 함량을 달리할 수 있다. 바람직하게 본 발명의 약학적 조성물의 바람직한 전체 용량은 1일당 환자 체중 1 ㎏ 당 약 0.01 ㎍ 내지 10,000 mg, 가장 바람직하게는 0.1 ㎍ 내지 500 mg일 수 있다. 그러나 상기 약학적 조성물의 용량은 제제화 방법, 투여 경로 및 치료 횟수뿐만 아니라 환자의 연령, 체중, 건강 상태, 성별, 질환의 중증도, 식이 및 배설율 등 다양한 요인들을 고려하여 환자에 대한 유효 투여량이 결정되는 것이므로, 이러한 점을 고려할 때 당 분야의 통상적인 지식을 가진 자라면 본 발명의 조성물의 적절한 유효 투여량을 결정할 수 있을 것이다. 본 발명에 따른 약학적 조성물은 본 발명의 효과를 보이는 한 그 제형, 투여 경로 및 투여 방법에 특별히 제한되지 아니한다.
나아가, 본 발명의 약학적 조성물은 대사 질환의 예방 또는 치료 효과를 갖는 공지의 화합물과 병행하여 투여할 수 있다.
또한, 본 발명은 Mevastatin, cytosine, skatole, efonidipine, 2,6-dihydroxyanthraquinone 및 N-acetylneuraminic acid로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는, 대사 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
본 발명에서 제공하는 상기 식품 조성물에 관하여, 상기 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 대사 질환의 종류와 범위에 대하여는 앞서 상술한 바와 같다.
본 발명의 식품 조성물은 통상적인 의미에서의 식품을 모두 포함하는 것으로서, 기능성 식품(functional food), 영양 보조제(nutritional supplement), 건강식품(health food) 및 식품 첨가제(food additives) 등의 모든 형태를 포함한다. 상기 유형의 식품 조성물은 당 업계에 공지된 통상적인 방법에 따라 다양한 형태로 제조할 수 있다.
본 발명의 식품 조성물에는 건강기능식품이 포함될 수 있다. 본 발명에서 사용되는 용어 "건강기능식품"이란 인체에 유용한 기능성을 가진 원료나 성분을 사용하여 정제, 캡슐, 분말, 과립, 액상 및 환 등의 형태로 제조 및 가공한 식품을 말한다. 여기서 '기능성'이라 함은 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건 용도에 유용한 효과를 얻는 것을 의미한다. 본 발명의 건강기능식품은 당업계에서 통상적으로 사용되는 방법에 의하여 제조 가능하며, 상기 제조시에는 당업계에서 통상적으로 첨가하는 원료 및 성분을 첨가하여 제조할 수 있다.
또한 상기 건강기능식품의 제형 또한 건강기능식품으로 인정되는 제형이면 제한 없이 제조될 수 있다. 본 발명의 식품 조성물은 다양한 형태의 제형으로 제조될 수 있으며, 일반 약품과는 달리 식품을 원료로 하여 약품의 장기 복용 시 발생할 수 있는 부작용 등이 없는 장점이 있고, 휴대성이 뛰어나, 본 발명의 건강기능식품은 대사 질환의 개선 또는 치료 효과를 증진시키기 위한 보조제로 섭취가 가능하다. 예를 들면, 건강기능식품으로는 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 포함된 차, 쥬스 및 드링크의 형태로 음용하도록 하거나, 과립화, 캡슐화 및 분말화하여 섭취할 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 대사 질환의 예방, 개선 또는 치료 효과가 있다고 알려진 공지의 물질 또는 활성 성분과 함께 혼합하여 조성물의 형태로 제조할 수 있다.
또한, 본 발명의 식품 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 천연 과일주스, 과일주스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 혼합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 크게 중요하진 않지만 본 발명의 식품 조성물 100 중량부 당 0.01~0.3 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이나, 이에 제한되지 않는다.
또한, 본 발명의 식품 조성물은 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상기 탄수화물은 포도당, 과당과 같은 모노사카라이드, 말토스, 슈크로스와 같은 디사카라이드 및 덱스트린, 사이클로덱스트린과 같은 폴리사카라이드, 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알코올이다. 감미제로서는 타우마틴, 스테비아 추출물과 같은 천연 감미제나, 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제 등을 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 mL당 일반적으로 약 0.01~0.04g, 바람직하게는 약 0.02~0.03g일 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
본 발명은 CYP4A 저해 화합물을 유효성분으로 포함하는 대사 질환의 예방 또는 치료용 조성물 및 대사 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다. 본 발명에서 제공하는 화합물은 CYP4A 저해 효과가 현저하며, 간세포로의 포도당 흡수를 촉진하고, 지방 축적을 억제하며, 소포체 스트레스에 의한 활성산소 생성을 억제하는 활성을 나타내어, 당뇨병 및 지방간 질환 등 대사 질환 치료제 개발에 유용하게 활용될 수 있다.
도 1은 23종의 화합물을 처리하여 CYP4A의 활성이 저해된 정도를 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 2는 23종의 화합물 및 HET0016 화합물의 HepG2 세포에 대한 세포 독성 정도를 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 3은 시험 화합물 및 HET0016 화합물의 활성산소 소거능을 나타낸 결과이다.
도 4는 시험 화합물 및 HET0016 화합물의 간세포에서의 지방 축적 억제 활성을 나타낸 결과이다.
도 5는 시험 화합물 및 HET0016 화합물의 포도당 흡수 촉진 효과를 나타낸 결과이다.
도 2는 23종의 화합물 및 HET0016 화합물의 HepG2 세포에 대한 세포 독성 정도를 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 3은 시험 화합물 및 HET0016 화합물의 활성산소 소거능을 나타낸 결과이다.
도 4는 시험 화합물 및 HET0016 화합물의 간세포에서의 지방 축적 억제 활성을 나타낸 결과이다.
도 5는 시험 화합물 및 HET0016 화합물의 포도당 흡수 촉진 효과를 나타낸 결과이다.
이하 본 발명을 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 : CYP4A 저해 활성을 나타내는 화합물의 선별
본 발명자들은 CYP4A 저해 활성을 나타내는 화합물이 당뇨병 및 지방간의 예방 또는 치료 효과를 나타낼 수 있다는 선행발명의 내용에 기초하여, 화합물의 라이브러리 스크리닝을 통해 CYP4A 저해제를 선별하였다. HET293T 세포를 96 well plate에 4x104개/90㎕/well로 분주하고 24시간 배양 후 10㎕의 lipofectamine 3000 mixture (lipofectamine reagent + CYP4A plasmid DNA)를 분주하고 37℃에서 24시간 동안 배양하여 CYP4A trasfection을 수행하였다. Transfection 후, total 40㎕의 선별된 물질이 포함된 chemical mixture를 처리하고 37℃에서 24시간 동안 배양하였다. 이후 10㎕의 Lucifetin-4A mixture를 처리하고 37℃에서 1시간 동안 incubation 한 후, Luciferase detection reagent 50㎕를 37℃에서 20분 동안 incubation 하여 반응을 종결시키고 supernatant 100㎕을 96 well white plate에 옮겨 Luminescence를 측정하였다.
그 결과, 도 1에서 보는 바와 같이 천연물 라이브러리에서 실험된 물질 중 23종의 물질이 DMSO만 처리한 대조군에 비해 50% 이상 CYP4A 저해 활성을 보이는 것을 확인하였다. 이 뛰어난 23종의 물질을 선별하여 이후의 실험을 진행하였다.
실시예 2 : 선별된 화합물에 대한 세포 독성(cytotoxicity) 확인
인간 간 세포주인 HepG2 세포를 10% FBS (fetal bovine serum)가 존재하는 고농도 글루코스 DEME (Dulbecco's modified Eagle's medium, 글루코스 25 mM) 배지에서 배양한 후, 이에 대하여 상기 실시예 1에서 선별된 화합물과 DMSO만 처리한 대조군을 비교하여 세포의 생존율을 확인하였다. 이로써 상기 실시예 1에서 선별된 화합물이 세포 독성을 갖는지 여부에 대해 확인하였다.
96 well plate에 하나의 well당 1x104개의 세포를 분주하여 배양한 후, 선별된 화합물을 최종 농도 10uM이 되도록 처리하고 24시간 동안 incubation하였다. 24시간 후 새로운 배지 100㎕에 10㎕ CCK-8 reagent를 섞어 처리하고 1시간 동안 37℃에서 incubation 한 후, 450nm에서 absorbance 값을 확인하였다.
그 결과, 도 2에서 확인할 수 있는 바와 같이, 실시예 1에서 선별한 23종의 물질 중 세포의 생존율이 60% 미만으로 감소하는 것으로 확인된 plate location 5-d10 및 10-e10 물질은 제외하였다. 그 이외에 선별된 총 21종의 물질에 대해 추가 실험을 진행하였다.
실시예 3 : 활성산소 소거능 확인
인간 간 세포주인 HepG2 세포를 10% FBS (fetal bovine serum)가 존재하는 고농도 글루코스 DEME (Dulbecco's modified Eagle's medium, 글루코스 25 mM) 배지에서 배양한 후, 다음과 같은 방법으로 상기 실시예 2에서 선별된 화합물의 활성산소 제거능을 측정하는 실험을 진행하였다.
96 well plate에 하나의 well당 1x104개의 세포를 분주하여 배양한 후, 지방 축적을 유도하기 위해 0.25mM palmitate와 10uM 선별된 화합물을 24시간 동안 incubation 하였다. 24시간 후 4% paraformaldehyde로 세포를 고정하고 2,7-dichlorodihydrofluorescein diacetate dye를 처리하여 ROS를 염색하였다. 활성산소 소거능을 확인하기 위해 Opera Quadruple Enhanced High Sensitivity (QEHS) 현미경으로 relative intensity를 측정하였다.
그 결과 도 3에서 확인할 수 있는 바와 같이, 시험물질 처리 없이 palmitate만 처리한 대조군에서는 control과 비교하여 ROS 량이 급격히 증가된 것을 확인하였다. 이에 반하여 도 3에서 대표적으로 나타낸 바와 같이 6-g10, 8-g3, 8-d5, 8-e6, 9-b3, 9-e7 총 6가지의 물질이 처리된 군에서는 ROS 량이 현저히 저하된 것을 확인하였으며, 이러한 효과는 양성 대조군(HET0016)과 동등하였다. 이러한 결과를 바탕으로 물질 23종 중 최종 6종을 선별하여 이후 실험을 진행하였다.
실시예 4 : 간세포에서의 지방 축적 억제 활성 확인
인간 간 세포주인 HepG2 세포를 10% FBS (fetal bovine serum)가 존재하는 고농도 글루코스 DEME (Dulbecco's modified Eagle's medium, 글루코스 25 mM) 배지에서 배양한 후, 다음과 같은 방법으로 선별된 화합물의 지방 축적 억제 활성을 측정하는 실험을 진행하였다.
96 well plate에 하나의 well당 1x104개의 세포를 분주하여 배양한 후, 지방 축적을 유도하기 위해 0.25mM palmitate와 10uM 선별된 화합물을 24시간 동안 incubation 하였다. 24시간 후 4% paraformaldehyde로 세포를 고정하고, Nile red staining dye와 함께 37℃에서 10분간 incubation 하여 Opera Quadruple Enhanced High Sensitivity (QEHS) 현미경으로 relative intensity를 측정하였다.
그 결과 도 4에서 확인할 수 있는 바와 같이, 시험물질 처리 없이 palmitate에 의해 대조군 세포에서 다량의 지방이 축적된 것을 확인하였다. 이에 반해 도 4에서 나타낸 바와 같이 선별된 6종의 물질에서는 양성 대조군(HET0016)과 유사한 정도로 간세포에서 지방 축적이 억제되는 것을 확인하였다.
실시예 5 : 간세포에서의 포도당 흡수 촉진 효과 확인
인간 간 세포주인 HepG2 세포를 10% FBS (fetal bovine serum)가 존재하는 고농도 글루코스 DEME (Dulbecco's modified Eagle's medium, 글루코스 25 mM) 배지에서 배양한 후, 다음과 같은 방법으로 선별된 화합물의 포도당 흡수 촉진 효과를 측정하는 실험을 진행하였다.
96 well plate에 하나의 well당 1x104개의 세포를 분주하여 배양한 후, 포도당 흡수 저하를 유도하기 위해 0.25mM palmitate와 10uM 선별된 화합물을 24시간 동안 incubation 하였다. 24시간 후 100㎍/ml 2-NBDG와 glucose-free buffer를 섞어 37℃에서 30분간 incubation 하였다. cell-based assay buffer로 washing 한 후, microplate reader 장비를 활용하여 intensity를 측정하였다.
그 결과 도 5에서 확인할 수 있는 바와 같이, 시험물질 처리 없이 palmitate만을 처리한 대조군에서는 control에 비해 포도당 흡수가 매우 억제된 것을 확인할 수 있었다. 반면에 선별된 6종의 물질을 처리한 실험군에서는 양성 대조군(HET0016)과 동등 또는 그 이상으로 포도당의 흡수가 현저히 촉진되는 효과를 확인하였다.
상기와 같은 실시예를 통해 최종 선별된 화합물은 하기의 [표 1]과 같다.
| No. | Plate Location | Product Name | CYPHAMA name |
| 12 | 6-g10 | Mevastatin | CP-NP-353 |
| 18 | 8-g3 | Cytosine | CP-NP-431 |
| 19 | 8-d5 | Skatole | CP-NP-440 |
| 22 | 8-e6 | Efonidipine | CP-NP-447 |
| 30 | 9-b3 | 2,6-Dihydroxyanthraquinone | CP-NP-486 |
| 34 | 9-e7 | N-Acetylneuraminic acid | CP-NP-513 |
상기 6종의 화합물은 모두 CYP4A 저해 효과가 현저히 뛰어나고, 세포 독성이 없으며, 활성산소 소거능, 지방 축적 억제 효과, 및 포도당 흡수 촉진 효과가 뛰어나므로, 당뇨병 및 지방간 질환 등 대사 치료제 개발에 유용하게 활용될 수 있다.
이상 살펴본 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물은 CYP4A 저해 효과가 현저하며, 간세포로의 포도당 흡수를 촉진하고, 지방 축적을 억제하며, 소포체 스트레스에 의한 활성산소 생성을 억제하는 활성을 나타내어, 당뇨병 및 지방간 질환 등 대사 질환 치료제 개발에 유용하게 활용될 수 있다. 따라서 의약산업 등의 분야에서 산업상 이용가능성이 크다.
Claims (9)
- Mevastatin, cytosine, skatole, efonidipine, 2,6-dihydroxyanthraquinone 및 N-acetylneuraminic acid로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는, 대사 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 대사 질환은 당뇨병 또는 지방간 질환인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 제2항에 있어서, 상기 당뇨병은 제2형 당뇨병인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 제2항에 있어서, 상기 당뇨병은 비만으로부터 유래된 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 제2항에 있어서, 상기 지방간 질환은 지방간, 지방간염 및 지방간 연관 간경변증으로 이루어지는 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 화합물은 CYP4A 저해 효과가 있는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 화합물은 간에서의 포도당 흡수를 증진시키는 효과를 나타내는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 화합물은 소포체 스트레스에 의한 활성산소(reactive oxygen)를 억제하는 활성을 나타내는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- Mevastatin, cytosine, skatole, efonidipine, 2,6-dihydroxyanthraquinone 및 N-acetylneuraminic acid로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는, 대사 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물.
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| KR101235811B1 (ko) | 2011-08-11 | 2013-02-21 | 한국기초과학지원연구원 | Ｃｙｐ４ａ 저해제를 유효성분으로 함유하는 당뇨병의 치료 또는 예방용 약학적 조성물 |
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