JP7387603B2 - 活性化のための線維芽細胞と免疫細胞との相互作用及びそれらの使用 - Google Patents
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Description
本願は、2017年11月29日出願の米国仮特許出願第62/591,858号に対する優先権を主張する。この仮特許出願は、その全体が本明細書中で参照により援用される。
本発明は、以下の態様を含む。
[項1]
活性化線維芽細胞又は活性化免疫細胞又は活性化免疫細胞誘導体を作製するインビトロ方法であって、該方法は、
(a)免疫細胞由来の1つ以上の作用物質が、線維芽細胞を活性化して活性化線維芽細胞にするような条件下、及び線維芽細胞由来の1つ以上の抗原が、該免疫細胞からの1つ以上のサイトカインの産生を誘発して活性化免疫細胞を産生するような条件下において、該線維芽細胞を該免疫細胞に曝露する工程;及び/又は
(b)1つ以上の成長因子及び/又は1つ以上のサイトカインが、線維芽細胞を活性化して活性化線維芽細胞にするような条件下において、該1つ以上の成長因子及び/又は該1つ以上のサイトカインに該線維芽細胞を曝露する工程を含む、方法。
[項2]
治療有効量の前記活性化線維芽細胞及び/又は前記活性化免疫細胞が、それを必要とする個体に提供される、項1に記載の方法。
[項3]
前記免疫細胞が、末梢血単核球(PBMC)、単球、単球前駆細胞、リンパ球、マクロファージ又はそれらの混合物である、項1又は2に記載の方法。
[項4]
工程(a)において、前記線維芽細胞を活性化して活性化線維芽細胞にする前記免疫細胞由来の前記1つ以上の作用物質が、サイトカイン、成長因子又はそれらの混合物である、項1~3のいずれか一項に記載の方法。
[項5]
前記サイトカインが、IFN-ガンマ、TNF-アルファ、インターロイキン(IL)-1、IL-6、IL-7、IL-8、IL-12、IL-15、IL-17、IL-33及びそれらの組み合わせからなる群より選択される、項4に記載の方法。
[項6]
前記成長因子が、FGF-1、VEGF及びそれらの組み合わせからなる群より選択される、項4又は5に記載の方法。
[項7]
工程(a)において、前記免疫細胞からの1つ以上のサイトカインの産生を誘発する前記線維芽細胞由来の1つ以上の抗原が、IL-10、TGF-ベータ、IL-32、IL-35、IL-12p40ホモ二量体、ILA-G、ILT-3、インドールアミン2,3デオキシゲナーゼ又はそれらの組み合わせである、項1~6のいずれか一項に記載の方法。
[項8]
工程(b)において、前記線維芽細胞を活性化して活性化線維芽細胞にする前記1つ以上のサイトカインが、IFN-ガンマ、TNF-アルファ、インターロイキン(IL)-1、IL-6、IL-7、IL-8、IL-12、IL-15、IL-17、IL-33又はそれらの組み合わせからなる群より選択される、項1~7のいずれか一項に記載の方法。
[項9]
工程(b)において、前記線維芽細胞を活性化して活性化線維芽細胞にする前記1つ以上の成長因子が、IFN-ガンマ、TNF-アルファ、インターロイキン(IL)-1、IL-6、IL-7、IL-8、IL-12、IL-15、IL-17、IL-33又はそれらの組み合わせからなる群より選択される、項1~8のいずれか一項に記載の方法。
[項10]
工程(a)と工程(b)とが同時に起きる、項1~9のいずれか一項に記載の方法。
[項11]
工程(a)と工程(b)とが異なる時点において起きる、項1~9のいずれか一項に記載の方法。
[項12]
前記線維芽細胞が、1つ以上のさらなる作用物質及び/又は条件に曝露される、項1~11のいずれか一項に記載の方法。
[項13]
前記免疫細胞が、1つ以上のさらなる作用物質及び/又は条件に曝露される、項1~12のいずれか一項に記載の方法。
[項14]
前記さらなる条件が、培地への曝露を含む、項12又は13に記載の方法。
[項15]
前記培地が、ロズウェルパーク記念研究所(RPMI-1640)、ダルベッコ変法基本培地(DMEM)、イーグル変法基本培地(EMEM)、Optimem、イスコーブ培地又はそれらの組み合わせを含む、項14に記載の方法。
[項16]
前記さらなる作用物質が、ヒト多血小板血漿、血小板溶解物、臍帯血血清、自己血清、ヒト血清、血清代替物又はそれらの組み合わせを含む、項12~15のいずれか一項に記載の方法。
[項17]
前記免疫細胞が、CD25 + 制御性T細胞である、項1~16のいずれか一項に記載の方法。
[項18]
前記CD25 + 制御性T細胞が、同種異系ナイーブCD4 + T細胞に由来する、項17に記載の方法。
[項19]
前記CD25+制御性T細胞が、胸腺、末梢血、臍帯血、G-CSF動員末梢血、脂肪組織及び胎盤又はそれらの組み合わせから単離される、項17又は18に記載の方法。
[項20]
前記制御性T細胞の集団が、選択下での培養において維持される、項17~19のいずれか一項に記載の方法。
[項21]
前記培養中の制御性T細胞が、約7~12μmの直径を有するように選択される、項20に記載の方法。
[項22]
前記線維芽細胞が、有効量のPBMCに曝露されて、前記線維芽細胞からの肝細胞成長因子の産生を増大させる、かつ/又はオーバル細胞増殖を増大させることができる活性を前記線維芽細胞に付与する、項1~21のいずれか一項に記載の方法。
[項23]
前記免疫細胞が、単球、単球前駆細胞又はそれらの混合物である、項1~22のいずれか一項に記載の方法。
[項24]
前記単球及び/又は単球前駆細胞が、以下の特徴:(a)末梢血単核球に由来すること;(b)CD14、CD16、CD11b;CD14、CD16のうちの1つ以上を発現すること、(c)プラスチック接着性であること;(d)骨髄前駆細胞であること;(e)骨髄に由来すること;及び/又は(f)動員末梢血に由来することのうちの1つ以上を有する、項23に記載の方法。
[項25]
前記動員末梢血が、G-CSF、flt-3リガンド及び/又はプレリキサホルのうちの1つ以上で個体を前処置することによって生成される、項24に記載の方法。
[項26]
前記線維芽細胞が、線維芽細胞の増殖に適した培地中で培養される、項1~25のいずれか一項に記載の方法。
[項27]
線維芽細胞の増殖を可能にする前記培地が、1つ以上の分裂促進因子を含む、項26に記載の方法。
[項28]
前記曝露工程が、エクスビボ培養又はインビボにおいて行われる、項1~27のいずれか一項に記載の方法。
[項29]
前記免疫細胞が、未熟樹状細胞であり、前記線維芽細胞が、ストレスを受けた線維芽細胞である、項1~28のいずれか一項に記載の方法。
[項30]
CD8T細胞が、前記免疫細胞から得られ、前記線維芽細胞が、ストレスを受けた線維芽細胞である、項1~29のいずれか一項に記載の方法。
[項31]
細胞集団の免疫原性を低下させる方法であって、該集団は、IFN-ガンマを含む組成物並びに必要に応じて1つ以上のさらなる作用物質及び/又は条件に曝される、方法。
[項32]
前記細胞集団が、線維芽細胞、膵ベータ細胞、膵島、肝細胞、ニューロン、軟骨細胞、多能性幹細胞又はそれらの誘導体若しくは混合物の集団である、項31に記載の方法。
[項33]
前記多能性幹細胞が、誘導性多能性幹細胞、ストレス誘発性幹細胞、単為生殖由来幹細胞、胚性幹細胞、体細胞核移植由来幹細胞又はそれらの誘導体若しくは混合物を含む、項32に記載の方法。
[項34]
前記さらなる条件が、ロズウェルパーク記念研究所(RPMI-1640)、ダルベッコ変法基本培地(DMEM)、イーグル変法基本培地(EMEM)、Optimem、イスコーブ培地又はそれらの組み合わせを含む、項31~33のいずれか一項に記載の方法。
[項35]
前記さらなる作用物質が、ヒト多血小板血漿、血小板溶解物、臍帯血血清、自己血清、ヒト血清、血清代替物又はそれらの組み合わせを含む、項31~34のいずれか一項に記載の方法。
[項36]
前記さらなる作用物質が、1つ以上の免疫調節剤を含む、項31~35のいずれか一項に記載の方法。
[項37]
前記免疫調節剤が、FASリガンド、IL-2R、IL-1Ra、IL-2、IL-4、IL-8、IL-10、IL-20、IL-35、HLA-G、PD-L1、I-309、IDO、iNOS、CD200、ガレクチン3、sCR1、アルギナーゼ、PGE-2、アスピリン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、ピタバスタチン、n-アセチルシステイン、ラパマイシン、IVIG、ナルトレキソン、TGF-ベータ、VEGF、PDGF、CTLA-4、抗CD45RB抗体、ヒドロキシクロロキン、レフルノミド、オーラノフィン、ジシアノ金、スルファサラジン、メトトレキサート、糖質コルチコイド、エタネルセプト、アダリムマブ、アバタセプト、アナキンラ、セルトリズマブ、エタネルセプト-szzs、ゴリムマブ、インフリキシマブ、リツキシマブ、トシリズマブ、シクロスポリン、IFN-ガンマ、エベロリムス、ラパマイシン又はそれらの組み合わせを含む、項36に記載の方法。
[項38]
前記細胞が、1つ以上の免疫調節剤を組換え発現するように改変される、項31~37のいずれか一項に記載の方法。
[項39]
前記免疫調節剤が、FASリガンド、IL-2、IL-4、IL-10、IL-20、IL-35、HLA-G、I-309、IDO、iNOS、CD200、ガレクチン3、アルギナーゼ、PGE-2、TGF-ベータ、CTLA-4、PD-L1、IFN-ガンマ又はそれらの組み合わせである、項38に記載の方法。
[項40]
前記1つ以上の免疫調節剤の発現が、構成的プロモーター、誘導性プロモーター、組織特異的プロモーター又はそれらの組み合わせによって制御される、項38~39のいずれか一項に記載の方法。
[項41]
治療有効量の前記細胞が、細胞移植療法を必要とする個体に投与される、項31~40のいずれか一項に記載の方法。
[項42]
治療有効量の前記細胞が、血管新生療法を必要とする個体に投与される、項31~41のいずれか一項に記載の方法。
[項43]
治療有効量の前記細胞が、個体に血管新生剤と同時投与される、項42に記載の方法。
[項44]
前記細胞が、1つ以上の血管新生剤を組換え発現するように改変される、項31~43のいずれか一項に記載の方法。
[項45]
前記1つ以上の血管新生剤の発現が、構成的プロモーター、誘導性プロモーター、組織特異的プロモーター又はそれらの組み合わせによって制御される、項44に記載の方法。
[項46]
前記血管新生剤が、VEGF、FGF-1、FGF-2、アンジオポエチン、HIF-1-アルファ又はそれらの組み合わせである、項43~45のいずれか一項に記載の方法。
[項47]
治療有効量の前記細胞が、免疫調節療法を必要とする個体に投与される、項31~46のいずれか一項に記載の方法。
[項48]
前記個体が、急性散在性脳脊髄炎、急性壊死性出血性白質脳炎、アジソン病、癒着性関節包炎、無ガンマグロブリン血症、円形脱毛症、アミロイドーシス、強直性脊椎炎、抗GBM腎炎、抗リン脂質抗体症候群(APS)、抗TBM腎炎、関節線維症、心房線維症、自己免疫性血管性浮腫、自己免疫性再生不良性貧血、自己免疫性自律神経障害、自己免疫性肝炎、自己免疫性高脂血症、自己免疫性免疫不全、自己免疫性内耳疾患(AIED)、自己免疫性心筋炎、自己免疫性好中球減少症、自己免疫性卵巣炎、自己免疫性膵炎、自己免疫性網膜症、自己免疫性血小板減少性紫斑病(ATP)、自己免疫性甲状腺疾患、自己免疫性じんま疹、軸索型及び神経型ニューロパシー、バロー病、ベーチェット病、良性粘膜類天疱瘡、水疱性類天疱瘡、心筋症、キャッスルマン病、セリアック病、シャーガス病、慢性疲労症候群、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパシー(CIDP)、慢性ライム病、慢性再発性多発性骨髄炎(CRMO)、チャーグ・ストラウス症候群、瘢痕性類天疱瘡、肝硬変、コーガン症候群、寒冷凝集素病、先天性心ブロック、コクサッキー心筋炎、CREST病、クローン病、嚢胞性線維症、インターロイキン-1受容体アンタゴニスト欠損症、脱髄性ニューロパシー、疱疹状皮膚炎、皮膚筋炎、デビック病(視神経脊髄炎)、円板状狼瘡、ドレスラー症候群、デュピュイトラン拘縮、子宮内膜症、心内膜心筋線維症、好酸球性食道炎、好酸球性筋膜炎、結節性紅斑、本態性混合型クリオグロブリン血症、エヴァンズ症候群、実験的アレルギー性脳脊髄炎、家族性地中海熱、線維筋痛症 線維化肺胞炎、巨細胞性動脈炎(側頭動脈炎)、巨細胞心筋炎、糸球体腎炎、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、移植片対宿主病(GVHD)、多発血管炎性肉芽腫症、グレーヴズ病、ギランバレー症候群、橋本脳炎、橋本甲状腺炎、溶血性貧血、ヘノッホシェーンライン紫斑病、肝炎、妊娠性疱疹、低ガンマグロブリン血症、特発性肺線維症、特発性血小板減少性紫斑病(ITP)、IgA腎症、IgG4関連硬化性疾患、免疫調節性リポタンパク質、封入体筋炎、炎症性腸障害、間質性膀胱炎、若年性関節炎、若年性糖尿病(1型糖尿病)、若年性筋炎、川崎症候群、ケロイド、ランバート・イートン症候群、白血球破砕性血管炎、扁平苔癬、硬化性苔癬、木質性結膜炎、線状IgA病、狼瘡(SLE)、ライム病、縦隔線維症、メニエール病、顕微鏡的多発血管炎、混合結合組織病(MCTD)、モーレン潰瘍、ムッハ・ハーベルマン病、多発性硬化症(MS)、重症筋無力症、骨髄線維症、筋炎、ナルコレプシー、新生児期発症多臓器性炎症性疾患、腎性全身性線維症、視神経脊髄炎(デビック病)、好中球減少症、非アルコール性脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、眼瘢痕性類天疱瘡、視神経炎、回帰性リウマチ、傍腫瘍性小脳変性症、発作性夜間血色素尿症(PNH)、パリー・ロンベルグ症候群、扁平部炎(周辺性ブドウ膜炎)、パーソネージ・ターナー症候群、連鎖球菌関連小児自己免疫神経精神疾患(PANDAS)、天疱瘡、末梢神経障害、静脈周囲脳脊髄炎、悪性貧血、ペーロニー病、POEMS症候群、結節性多発性動脈炎、リウマチ性多発性筋痛、多発性筋炎、心筋梗塞後症候群、心膜切開後症候群、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、プロゲステロン皮膚炎、進行性塊状線維症、乾癬、乾癬性関節炎、赤芽球癆、壊疽性膿皮症、レイノー現象、反応性関節炎、反射性交感神経性ジストロフィ、ライター症候群、再発性多発性軟骨炎、下肢静止不能症候群、後腹膜線維症、リウマチ熱、関節リウマチ、サルコイドーシス、シュミット症候群、強膜炎、強皮症、シェーグレン症候群、精子自己免疫及び精巣自己免疫、スティッフパーソン症候群、亜急性細菌性心内膜炎、スザック症候群、交感性眼炎、全身性エリテマトーデス(SLE)、高安動脈炎、側頭動脈炎、血小板減少性紫斑病(TTP)、トロサ・ハント症候群、横断性脊髄炎、腫瘍壊死因子受容体関連周期性症候群、1型糖尿病、I型多腺性自己免疫症候群、II型多腺性自己免疫症候群、III型多腺性自己免疫症候群、潰瘍性大腸炎、未分化結合組織病、ブドウ膜炎、脈管炎、小水疱水疱性皮膚病、白斑、ヴェゲナー肉芽腫症(現在は多発血管炎性肉芽腫症(GPA)と呼ばれる)を有するか又は有するリスクがある、項47に記載の方法。
[項49]
個体における自己免疫状態又は炎症状態を処置する方法であって、IFN-ガンマ並びに必要に応じて1つ以上のさらなる作用物質及び/又は条件に曝された治療有効量の細胞を含む組成物を該個体に投与する工程を含む、方法。
[項50]
前記細胞が、線維芽細胞、膵ベータ細胞、膵島、肝細胞、ニューロン、軟骨細胞、多能性幹細胞又はそれらの誘導体である、項49に記載の方法。
[項51]
前記多能性幹細胞が、誘導性多能性幹細胞、ストレス誘発性幹細胞、単為生殖由来幹細胞、胚性幹細胞、体細胞核移植由来幹細胞又はそれらの誘導体である、項50に記載の方法。
[項52]
前記さらなる条件が、特定の細胞培養培地を含む、項49~51のいずれか一項に記載の方法。
[項53]
前記培地が、ロズウェルパーク記念研究所(RPMI-1640)、ダルベッコ変法基本培地(DMEM)、ダルベッコ変法基本培地-低グルコース(DMEM-LG)、イーグル変法基本培地(EMEM)、Optimem、イスコーブ培地又はそれらの組み合わせを含む、項52に記載の方法。
[項54]
前記さらなる作用物質が、ヒト多血小板血漿、血小板溶解物、臍帯血血清、自己血清、ヒト血清、血清代替物又はそれらの組み合わせを含む、項49~53のいずれか一項に記載の方法。
[項55]
前記さらなる作用物質が、1つ以上の免疫調節剤を含む、項49~54のいずれか一項に記載の方法。
[項56]
前記免疫調節剤が、FASリガンド、IL-2R、IL-1Ra、IL-2、IL-4、IL-8、IL-10、IL-20、IL-35、HLA-G、PD-L1、I-309、IDO、iNOS、CD200、ガレクチン3、sCR1、アルギナーゼ、PGE-2、アスピリン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、ピタバスタチン、n-アセチルシステイン、ラパマイシン、IVIG、ナルトレキソン、TGF-ベータ、VEGF、PDGF、CTLA-4、抗CD45RB抗体、ヒドロキシクロロキン、レフルノミド、オーラノフィン、ジシアノ金、スルファサラジン、メトトレキサート、糖質コルチコイド、エタネルセプト、アダリムマブ、アバタセプト、アナキンラ、セルトリズマブ、エタネルセプト-szzs、ゴリムマブ、インフリキシマブ、リツキシマブ、トシリズマブ、シクロスポリン、IFN-ガンマ、エベロリムス、ラパマイシン又はそれらの組み合わせを含む、項55に記載の方法。
[項57]
前記細胞が、1つ以上の免疫調節剤を組換え発現するように改変される、項49~56のいずれか一項に記載の方法。
[項58]
前記免疫調節剤が、FASリガンド、IL-2、IL-4、IL-10、IL-20、IL-35、HLA-G、I-309、IDO、iNOS、CD200、ガレクチン3、アルギナーゼ、PGE-2、TGF-ベータ、CTLA-4、PD-L1、IFN-ガンマ又はそれらの組み合わせである、項57に記載の方法。
[項59]
前記1つ以上の免疫調節剤の発現が、構成的プロモーター、誘導性プロモーター、組織特異的プロモーター又はそれらの組み合わせによって制御される、項57~58のいずれか一項に記載の方法。
[項60]
前記自己免疫状態又は炎症状態が、急性散在性脳脊髄炎、急性壊死性出血性白質脳炎、アジソン病、癒着性関節包炎、無ガンマグロブリン血症、円形脱毛症、アミロイドーシス、強直性脊椎炎、抗GBM腎炎、抗リン脂質抗体症候群(APS)、抗TBM腎炎、関節線維症、心房線維症、自己免疫性血管性浮腫、自己免疫性再生不良性貧血、自己免疫性自律神経障害、自己免疫性肝炎、自己免疫性高脂血症、自己免疫性免疫不全、自己免疫性内耳疾患(AIED)、自己免疫性心筋炎、自己免疫性好中球減少症、自己免疫性卵巣炎、自己免疫性膵炎、自己免疫性網膜症、自己免疫性血小板減少性紫斑病(ATP)、自己免疫性甲状腺疾患、自己免疫性じんま疹、軸索型及び神経型ニューロパシー、バロー病、ベーチェット病、良性粘膜類天疱瘡、水疱性類天疱瘡、心筋症、キャッスルマン病、セリアック病、シャーガス病、慢性疲労症候群、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパシー(CIDP)、慢性ライム病、慢性再発性多発性骨髄炎(CRMO)、チャーグ・ストラウス症候群、瘢痕性類天疱瘡、肝硬変、コーガン症候群、寒冷凝集素病、先天性心ブロック、コクサッキー心筋炎、CREST病、クローン病、嚢胞性線維症、インターロイキン-1受容体アンタゴニスト欠損症、脱髄性ニューロパシー、疱疹状皮膚炎、皮膚筋炎、デビック病
(視神経脊髄炎)、円板状狼瘡、ドレスラー症候群、デュピュイトラン拘縮、子宮内膜症、心内膜心筋線維症、好酸球性食道炎、好酸球性筋膜炎、結節性紅斑、本態性混合型クリオグロブリン血症、エヴァンズ症候群、実験的アレルギー性脳脊髄炎、家族性地中海熱、線維筋痛症 線維化肺胞炎、巨細胞性動脈炎(側頭動脈炎)、巨細胞心筋炎、糸球体腎炎、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、移植片対宿主病(GVHD)、多発血管炎性肉芽腫症、グレーヴズ病、ギランバレー症候群、橋本脳炎、橋本甲状腺炎、溶血性貧血、ヘノッホシェーンライン紫斑病、肝炎、妊娠性疱疹、低ガンマグロブリン血症、特発性肺線維症、特発性血小板減少性紫斑病(ITP)、IgA腎症、IgG4関連硬化性疾患、免疫調節性リポタンパク質、封入体筋炎、炎症性腸障害、間質性膀胱炎、若年性関節炎、若年性糖尿病(1型糖尿病)、若年性筋炎、川崎症候群、ケロイド、ランバート・イートン症候群、白血球破砕性血管炎、扁平苔癬、硬化性苔癬、木質性結膜炎、線状IgA病、狼瘡(SLE)、ライム病、縦隔線維症、メニエール病、顕微鏡的多発血管炎、混合結合組織病(MCTD)、モーレン潰瘍、ムッハ・ハーベルマン病、多発性硬化症(MS)、重症筋無力症、骨髄線維症、筋炎、ナルコレプシー、新生児期発症多臓器性炎症性疾患、腎性全身性線維症、視神経脊髄炎(デビック病)、好中球減少症、非アルコール性脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、眼瘢痕性類天疱瘡、視神経炎、回帰性リウマチ、傍腫瘍性小脳変性症、発作性夜間血色素尿症(PNH)、パリー・ロンベルグ症候群、扁平部炎(周辺性ブドウ膜炎)、パーソネージ・ターナー症候群、連鎖球菌関連小児自己免疫神経精神疾患(PANDAS)、天疱瘡、末梢神経障害、静脈周囲脳脊髄炎、悪性貧血、ペーロニー病、POEMS症候群、結節性多発性動脈炎、リウマチ性多発性筋痛、多発性筋炎、心筋梗塞後症候群、心膜切開後症候群、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、プロゲステロン皮膚炎、進行性塊状線維症、乾癬、乾癬性関節炎、赤芽球癆、壊疽性膿皮症、レイノー現象、反応性関節炎、反射性交感神経性ジストロフィ、ライター症候群、再発性多発性軟骨炎、下肢静止不能症候群、後腹膜線維症、リウマチ熱、関節リウマチ、サルコイドーシス、シュミット症候群、強膜炎、強皮症、シェーグレン症候群、精子自己免疫及び精巣自己免疫、スティッフパーソン症候群、亜急性細菌性心内膜炎、スザック症候群、交感性眼炎、全身性エリテマトーデス(SLE)、高安動脈炎、側頭動脈炎、血小板減少性紫斑病(TTP)、トロサ・ハント症候群、横断性脊髄炎、腫瘍壊死因子受容体関連周期性症候群、1型糖尿病、I型多腺性自己免疫症候群、II型多腺性自己免疫症候群、III型多腺性自己免疫症候群、潰瘍性大腸炎、未分化結合組織病、ブドウ膜炎、脈管炎、小水疱水疱性皮膚病、白斑、ヴェゲナー肉芽腫症(現在は多発血管炎性肉芽腫症(GPA)と呼ばれる)を含む、項49~59のいずれか一項に記載の方法。
[項61]
前記さらなる作用物質が、bFGF、EGF、IGF-I、PDGF又はそれらの組み合わせを含む、項49~60のいずれか一項に記載の方法。
[項62]
前記自己免疫状態又は炎症状態が、関節炎である、項49~61のいずれか一項に記載の方法。
[項63]
細胞療法用の制御性T細胞の集団を作製するための方法であって、活性化線維芽細胞及び必要に応じて1つ以上のさらなる作用物質を含む組成物をCD25 + 制御性T細胞に曝露する工程を含む、方法。
[項64]
前記活性化線維芽細胞が、IFN-ガンマに曝露された細胞である、項63に記載の方法。
[項65]
前記曝露工程が、エクスビボ培養又はインビボにおいて行われる、項63又は64に記載の方法。
[項66]
前記CD25+制御性T細胞が、胸腺、末梢血、臍帯血、G-CSF動員末梢血、脂肪組織及び胎盤又はそれらの組み合わせから単離される、項63~65のいずれか一項に記載の方法。
[項67]
前記培養物中の線維芽細胞とT細胞との比が、1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10、1:15、1:20、1:25、1:30、1:35、1:40、1:45、1:50、1:55、1:60、1:65、1:70、1:75、1:80、1:85、1:90、1:95、1:100、2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1、10:1、15:1、20:1、25:1、30:1、35:1、40:1、45:1、50:1、55:1、60:1、65:1、70:1、75:1、80:1、85:1、90:1、95:1又は100:1を含む、項63~66のいずれか一項に記載の方法。
[項68]
前記さらなる作用物質が、CD3リガンド、CD28リガンド、ラパマイシン、IL-10、TGF-ベータ、IL-2又はそれらの組み合わせを含む、項63~67のいずれか一項に記載の方法。
[項69]
前記1つ以上のさらなる作用物質が、前記組成物に可溶性である、項63~68のいずれか一項に記載の方法。
[項70]
前記組成物において、1つ以上のさらなる作用物質が、前記線維芽細胞の表面に付着されている、項63~68のいずれか一項に記載の方法。
[項71]
前記組成物において、1つ以上のさらなる作用物質が、ビーズ上に固定化されている、項63~68のいずれか一項に記載の方法。
[項72]
前記組成物において、1つ以上のさらなる作用物質が、操作された細胞の表面上に固定化されていてもよい、項63~68のいずれか一項に記載の方法。
[項73]
前記組成物において、1つ以上のさらなる作用物質が、前記線維芽細胞によって発現される、項63~72のいずれか一項に記載の方法。
[項74]
前記1つ以上のさらなる作用物質が、IL-2及び/又はIL-12を含む、項73に記載の方法。
[項75]
前記CD25 + 制御性T細胞が、同種異系ナイーブCD4 + T細胞に由来する、項63~74のいずれか一項に記載の方法。
[項76]
前記さらなる作用物質が、ヒト多血小板血漿を含む、項63~75のいずれか一項に記載の方法。
[項77]
前記制御性T細胞の集団が、選択下での培養において維持される、項63~76のいずれか一項に記載の方法。
[項78]
前記培養中の制御性T細胞が、約7~12μmの直径を有するように選択される、項77に記載の方法。
[項79]
前記さらなる作用物質が、ラパマイシン、IL-2、IL-10、TGF-ベータ又はそれらの組み合わせを含む、項63~78のいずれか一項に記載の方法。
[項80]
前記制御性T細胞集団の少なくとも一部が、好適な条件下で保存される、項63~79のいずれか一項に記載の方法。
[項81]
有効量の前記制御性T細胞を個体に投与して自己免疫状態又は炎症状態を処置する、項63~80のいずれか一項に記載の方法。
[項82]
前記自己免疫状態又は炎症状態が、急性散在性脳脊髄炎、急性壊死性出血性白質脳炎、アジソン病、癒着性関節包炎、無ガンマグロブリン血症、円形脱毛症、アミロイドーシス、強直性脊椎炎、抗GBM腎炎、抗リン脂質抗体症候群(APS)、抗TBM腎炎、関節線維症、心房線維症、自己免疫性血管性浮腫、自己免疫性再生不良性貧血、自己免疫性自律神経障害、自己免疫性肝炎、自己免疫性高脂血症、自己免疫性免疫不全、自己免疫性内耳疾患(AIED)、自己免疫性心筋炎、自己免疫性好中球減少症、自己免疫性卵巣炎、自己免疫性膵炎、自己免疫性網膜症、自己免疫性血小板減少性紫斑病(ATP)、自己免疫性甲状腺疾患、自己免疫性じんま疹、軸索型及び神経型ニューロパシー、バロー病、ベーチェット病、良性粘膜類天疱瘡、水疱性類天疱瘡、心筋症、キャッスルマン病、セリアック病、シャーガス病、慢性疲労症候群、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパシー(CIDP)、慢性ライム病、慢性再発性多発性骨髄炎(CRMO)、チャーグ・ストラウス症候群、瘢痕性類天疱瘡、肝硬変、コーガン症候群、寒冷凝集素病、先天性心ブロック、コクサッキー心筋炎、CREST病、クローン病、嚢胞性線維症、インターロイキン-1受容体アンタゴニスト欠損症、脱髄性ニューロパシー、疱疹状皮膚炎、皮膚筋炎、デビック病
(視神経脊髄炎)、円板状狼瘡、ドレスラー症候群、デュピュイトラン拘縮、子宮内膜症、心内膜心筋線維症、好酸球性食道炎、好酸球性筋膜炎、結節性紅斑、本態性混合型クリオグロブリン血症、エヴァンズ症候群、実験的アレルギー性脳脊髄炎、家族性地中海熱、線維筋痛症 線維化肺胞炎、巨細胞性動脈炎(側頭動脈炎)、巨細胞心筋炎、糸球体腎炎、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、移植片対宿主病(GVHD)、多発血管炎性肉芽腫症、グレーヴズ病、ギランバレー症候群、橋本脳炎、橋本甲状腺炎、溶血性貧血、ヘノッホシェーンライン紫斑病、肝炎、妊娠性疱疹、低ガンマグロブリン血症、特発性肺線維症、特発性血小板減少性紫斑病(ITP)、IgA腎症、IgG4関連硬化性疾患、免疫調節性リポタンパク質、封入体筋炎、炎症性腸障害、間質性膀胱炎、若年性関節炎、若年性糖尿病(1型糖尿病)、若年性筋炎、川崎症候群、ケロイド、ランバート・イートン症候群、白血球破砕性血管炎、扁平苔癬、硬化性苔癬、木質性結膜炎、線状IgA病、狼瘡(SLE)、ライム病、縦隔線維症、メニエール病、顕微鏡的多発血管炎、混合結合組織病(MCTD)、モーレン潰瘍、ムッハ・ハーベルマン病、多発性硬化症(MS)、重症筋無力症、骨髄線維症、筋炎、ナルコレプシー、新生児期発症多臓器性炎症性疾患、腎性全身性線維症、視神経脊髄炎(デビック病)、好中球減少症、非アルコール性脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、眼瘢痕性類天疱瘡、視神経炎、回帰性リウマチ、傍腫瘍性小脳変性症、発作性夜間血色素尿症(PNH)、パリー・ロンベルグ症候群、扁平部炎(周辺性ブドウ膜炎)、パーソネージ・ターナー症候群、連鎖球菌関連小児自己免疫神経精神疾患(PANDAS)、天疱瘡、末梢神経障害、静脈周囲脳脊髄炎、悪性貧血、ペーロニー病、POEMS症候群、結節性多発性動脈炎、リウマチ性多発性筋痛、多発性筋炎、心筋梗塞後症候群、心膜切開後症候群、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、プロゲステロン皮膚炎、進行性塊状線維症、乾癬、乾癬性関節炎、赤芽球癆、壊疽性膿皮症、レイノー現象、反応性関節炎、反射性交感神経性ジストロフィ、ライター症候群、再発性多発性軟骨炎、下肢静止不能症候群、後腹膜線維症、リウマチ熱、関節リウマチ、サルコイドーシス、シュミット症候群、強膜炎、強皮症、シェーグレン症候群、精子自己免疫及び精巣自己免疫、スティッフパーソン症候群、亜急性細菌性心内膜炎、スザック症候群、交感性眼炎、全身性エリテマトーデス(SLE)、高安動脈炎、側頭動脈炎、血小板減少性紫斑病(TTP)、トロサ・ハント症候群、横断性脊髄炎、腫瘍壊死因子受容体関連周期性症候群、1型糖尿病、I型多腺性自己免疫症候群、II型多腺性自己免疫症候群、III型多腺性自己免疫症候群、潰瘍性大腸炎、未分化結合組織病、ブドウ膜炎、脈管炎、小水疱水疱性皮膚病、白斑、ヴェゲナー肉芽腫症(現在は多発血管炎性肉芽腫症(GPA)と呼ばれる)を含む、項81に記載の方法。
[項83]
前記制御性T細胞が、有効量の1つ以上のさらなる免疫制御性細胞とともに個体に投与される、項63~82のいずれか一項に記載の方法。
[項84]
前記制御性T細胞が、1つ以上の免疫調節剤とともに個体に投与される、項63~83のいずれか一項に記載の方法。
[項85]
前記1つ以上の免疫調節剤が、イノシン、FASリガンド、IL-2R、IL-1Ra、IL-2、IL-4、IL-8、IL-10、IL-20、IL-35、HLA-G、PD-L1、I-309、IDO、iNOS、CD200、ガレクチン3、sCR1、アルギナーゼ、PGE-2、アスピリン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、ピタバスタチン、n-アセチルシステイン、ラパマイシン、IVIG、ナルトレキソン、TGF-ベータ、VEGF、PDGF、CTLA-4、抗CD45RB抗体、ヒドロキシクロロキン、レフルノミド、オーラノフィン、ジシアノ金、スルファサラジン、メトトレキサート、糖質コルチコイド、エタネルセプト、アダリムマブ、アバタセプト、アナキンラ、セルトリズマブ、エタネルセプト-szzs、ゴリムマブ、インフリキシマブ、リツキシマブ、トシリズマブ、シクロスポリン、IFN-ガンマ、エベロリムス、ラパマイシン又はそれらの組み合わせである、項84に記載の方法。
[項86]
前記制御性T細胞を投与される前記個体が、該個体のマイクロバイオームの調節に曝されている、曝されてきた、かつ/又は曝されることになっている、項63~85のいずれか一項に記載の方法。
[項87]
前記マイクロバイオームが、1つ以上のプレバイオティクス及び/又は1つ以上のプロバイオティクスを含む組成物によって調節される、項86に記載の方法。
[項88]
前記プレバイオティクスが、アラビノキシラン、キシロース、可溶性繊維デキストラン、可溶性トウモロコシ繊維、ポリデキストロース、ラクトース、N-アセチル-ラクトサミン、グルコース、ガラクトース、フルクトース、ラムノース、マンノース、ウロン酸、3’-フコシルラクトース、3’シアリラクトース、6’-シアリルラクトース、ラクト-N-ネオテトラオース、2’-2’-フコシルラクトース、アラビノース、フルクトース、フコース、ラクトース、ガラクトース、グルコース、マンノース、D-キシロース、キシリトール、リボース、キシロビオース、スクロース、マルトース、ラクトース、ラクツロース、トレハロース、セロビオース及びそれらの組み合わせからなる群より選択されるモノマー又はポリマーを含む、項87に記載の方法。
[項89]
前記組成物が、1以下、2以下、3以下、4以下、5以下、6以下、7以下、8以下、9以下、10以下、11以下、12以下、13以下、14以下、15以下、16以下、17以下、18以下、19以下、20以下、25以下、30以下又は35以下のタイプのプレバイオティクスを含む、項87又は88に記載の組成物。
[項90]
前記組成物が、1~35、1~30、1~25、1~20;1~10、2~10、3~10、4~10、5~10、6~10、7~10、8~10、9~10;1~9、2~9、3~9、4~9、5~9、6~9、7~9、8~9;1~8、2~8、3~8、4~8、5~8、6~8、7~8;1~7、2~7、3~7、4~7、5~7、6~7;1~6、2~6、3~6、4~6、5~6;1~5、2~5、3~5、4~5;1~4、2~4、3~4;1~3、2~3;1~2;又は1タイプのプレバイオティクスを含む、項87又は88に記載の組成物。
[項91]
前記組成物が、該組成物中に存在する他の任意のタイプのプレバイオティクスよりも少なくとも2、5、10、50、100倍多い又は100倍超多い量で存在する1タイプのプレバイオティクスを含む、項87~90のいずれか一項に記載の組成物。
[項92]
前記組成物中のプレバイオティクスが、少なくとも1μM又は少なくとも2μM又は少なくとも3μM又は少なくとも4μM又は少なくとも5μM又は少なくとも6μM又は少なくとも7μM又は少なくとも8μM又は少なくとも9μM又は少なくとも10μM又は少なくとも20μM又は少なくとも30μM又は少なくとも40μM又は少なくとも50μM又は少なくとも60μM又は少なくとも70μM又は少なくとも80μM又は少なくとも90μM又は少なくとも100μM又は少なくとも150μM又は少なくとも200μM又は少なくとも250μM又は少なくとも300μM又は少なくとも350μM又は少なくとも400μM又は少なくとも450μM又は少なくとも500μM又は少なくとも550μM又は少なくとも600μM又は少なくとも650μM又は少なくとも700μM又は少なくとも750μM又は少なくとも800μM又は少なくとも850μM又は少なくとも900μM又は少なくとも950μM又は少なくとも1mM又は少なくとも2mM又は少なくとも3mM又は少なくとも4mM又は少なくとも5mM又は少なくとも6mM又は少なくとも7mM又は少なくとも8mM又は少なくとも9mM又は少なくとも10mMの濃度で存在する、項87~91のいずれか一項に記載の組成物。
[項93]
前記プロバイオティクスが、Lactobacillus reuteriを含む、項87~92のいずれか一項に記載の方法。
[項94]
前記プロバイオティクスが、Acetanaerobacterium、Acetivibrio、Alicyclobacillus、Alkaliphilus、Anaerofustis、Anaerosporobacter、Anaerostipes、Anaerotruncus、Anoxybacillus、Bacillus、Bacteroides、Blautia、Brachyspira、Brevibacillus、Bryantella、Bulleidia、Butyricicoccus、Butyrivibrio、Catenibacterium、Chlamydiales、Clostridiaceae、Clostridiales、Clostridium、Collinsella、Coprobacillus、Coprococcus、Coxiella、Deferribacteres、Desulfitobacterium、Desulfotomaculum、Dorea、Eggerthella、Erysipelothrix、Erysipelotrichaceae、Ethanoligenens、Eubacterium、Faecalibacterium、Filifactor、Flavonifractor、Flexistipes、Fulvimonas、Fusobacterium、Gemmiger、Geobacillus、Gloeobacter、Holdemania、Hydrogenoanaerobacterium、Kocuria、Lachnobacterium、Lachnospira、Lachnospiraceae、Lactobacillus、Lactonifactor、Leptospira、Lutispora、Lysinibacillus、Mollicutes、Moorella、Nocardia、Oscillibacter、Oscillospira、Paenibacillus、Papillibacter、Pseudoflavonifractor、Robinsoniella、Roseburia、Ruminococcaceae、Ruminococcus、Saccharomonospora、Sarcina、Solobacterium、Sporobacter、Sporolactobacillus、Streptomyces、Subdoligranulum、Sutterella、Syntrophococcus、Thermoanaerobacter、Thermobifida、Turicibacter、Acetonema、Amphibacillus、Ammonifex、Anaerobacter、Caldicellulosiruptor、Caloramator、Candidatus、Carboxydibrachium、Carboxydothermus、Cohnella、Dendrosporobacter Desulfitobacterium、Desulfosporosinus、Halobacteroides、Heliobacterium、Heliophilum、Heliorestis、Lachnoanaerobaculum、Oceanobacillus、Orenia(S.)、Oxalophagus、Oxobacter、Pelospora、Pelotomaculum、Propionispora、Sporohalobacter、Sporomusa、Sporosarcina、Sporotomaculum、Symbiobacterium、Syntrophobotulus、Syntrophospora、Terribacillus、Thermosinus又はそれらの組み合わせを含む、項87~93のいずれか一項に記載の方法。
[項95]
前記組成物が、1以下、2以下、3以下、4以下、5以下、6以下、7以下、8以下、9以下、10以下、11以下、12以下、13以下、14以下、15以下、16以下、17以下、18以下、19以下、20以下、50以下又は100以下のタイプのプロバイオティクスを含み得るか、それらからなり得るか、又はそれらから本質的になり得る、項87~94のいずれか一項に記載の方法。
[項96]
前記組成物が、1~100、1~50若しくは1~20;又は1~10、2~10、3~10、4~10、5~10、6~10、7~10、8~10若しくは9~10;又は1~9、2~9、3~9、4~9、5~9、6~9、7~9若しくは8~9;又は1~8、2~8、3~8、4~8、5~8、6~8若しくは7~8;又は1~7、2~7、3~7、4~7、5~7若しくは6~7;又は1~6、2~6、3~6、4~6若しくは5~6;又は1~5、2~5、3~5若しくは4~5;又は1~4、2~4、3~4;1~3、2~3;1~2;又は1タイプのプロバイオティクスを含み得るか、それらからなり得るか、又はそれらから本質的になり得る、項87~94のいずれか一項に記載の方法。
[項97]
前記組成物が、該組成物中に存在する他の任意のタイプのプロバイオティクスよりも少なくとも2、5、10、50、100倍多い又は100倍超多い量で存在する1タイプのプロバイオティクスを含むか、それからなるか、又はそれから本質的になる、項87~96のいずれか一項に記載の方法。
[項98]
前記組成物において、前記プロバイオティクスの大部分が、Lactobacillus reuteriである、項87~97のいずれか一項に記載の方法。
[項99]
前記組成物において、Lactobacillus reuteriが、該組成物中の前記プロバイオティクスの少なくとも25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、96、97、98、99%又は99%超である、項87~98のいずれか一項に記載の方法。
[項100]
前記組成物中のプロバイオティクスの相対的存在が、1:1又は1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10、1:15、1:20、1:25;1:50;1:75、1:100、1:200、1:500、1:1000、1:10,000、1:100,000という比若しくは1:100,000を超える比を含むか、それらからなるか、又はそれらから本質的になる第1のタイプのプロバイオティクスと第2のタイプのプロバイオティクスとの比として表現される、項87~99のいずれか一項に記載の方法。
[項101]
所与のプロバイオティクスの濃度又は凝集組成物の濃度が、組成物1グラムあたり1×10 3 、1×10 4 、1×10 5 、1×10 6 、1×10 7 、1×10 8 、1×10 9 、1×10 10 、1×10 11 、1×10 12 、1×10 13 、1×10 14 、1×10 15 個又は1×10 15 個を超える生存プロバイオティクスを含む、項87~100のいずれか一項に記載の方法。
[項102]
個体における肝不全を処置する方法であって、該方法は、有効量の細胞集団を該個体に投与する工程を含み、前記細胞集団は、免疫細胞に曝露された線維芽細胞集団;間葉系幹細胞、CD34+細胞;極小胚様幹細胞;セルトリ細胞;又はそれらの混合物である、方法。
[項103]
前記免疫細胞が、同種異系PBMC;制御性T細胞;2型単球;CD5陽性B細胞;2型NKT細胞;免疫寛容原性樹状細胞;ガンマデルタT細胞;免疫制御特性を有するT細胞;又はそれらの混合物である、項102に記載の方法。
[項104]
前記細胞集団中の細胞では、1つ以上の肝臓再生因子の産生が高まっている、項102又は103に記載の方法。
[項105]
前記肝臓再生因子が、肝細胞成長因子である、項104に記載の方法。
[項106]
前記細胞集団中の細胞は、肝臓におけるオーバル細胞の増殖を増強する高い能力を有する、項102~105のいずれか一項に記載の方法。
[項107]
前記PBMCが、臍帯血単核細胞である、項103に記載の方法。
[項108]
前記免疫細胞が、前記線維芽細胞集団に曝露される前に免疫調節物質で処置される、項102~107のいずれか一項に記載の方法。
[項109]
免疫調節物質による前記免疫細胞の前記処置が、該免疫細胞が活性化T細胞の増殖を阻害するのに十分な条件下での処置である、項108に記載の方法。
[項110]
免疫調節物質による前記免疫細胞の前記処置が、該免疫細胞が活性化T細胞のインターフェロンガンマ産生を阻害するのに十分な条件下での処置である、項108又は109に記載の方法。
[項111]
前記免疫調節物質が、IL-4、IL-10、IL-13、IL-20、TGF-ベータ、CXCL12、インヒビン、VEGF、PGE-2及びそれらの組み合わせからなる群より選択される、項108~110のいずれか一項に記載の方法。
[項112]
前記間葉系幹細胞が、a)ワルトン膠様質;b)骨髄;c)末梢血;d)動員末梢血;e)子宮内膜;f)毛嚢;g)乳歯;h)精巣;i)脂肪組織;j)皮膚;k)羊水;l)臍帯血;m)網;n)筋肉;o)羊膜;o)脳室周囲液(periventricular fluid);p)胎盤組織;及びq)それらの混合物からなる群より選択される組織に由来する、項102~111のいずれか一項に記載の方法。
[項113]
前記間葉系幹細胞が、STRO-1、CD90、CD73、CD105、CD54、CD106、HLA-Iマーカー、ビメンチン、ASMA、コラーゲン-1、フィブロネクチン、LFA-3、ICAM-1、PECAM-1、P-セレクチン、L-セレクチン、CD49b/CD29、CD49c/CD29、CD49d/CD29、CD61、CD18、CD29、トロンボモジュリン、テロメラーゼ、CD10、CD13、STRO-2、VCAM-1、CD146、THY-1及びそれらの組み合わせからなる群より選択される1つ以上のマーカーを発現する、項102~112のいずれか一項に記載の方法。
[項114]
前記間葉系幹細胞が、実質的なレベルのHLA-DR、CD117、CD45又はそれらの組み合わせを発現しない、項102~113のいずれか一項に記載の方法。
[項115]
前記間葉系幹細胞が、多能性幹細胞から発生する、項102~114のいずれか一項に記載の方法。
[項116]
前記多能性幹細胞が、a)胚性幹細胞;b)誘導性多能性幹細胞;c)単為生殖幹細胞;d)体細胞核移植由来幹細胞;及びそれらの混合物からなる群より選択される、項115に記載の方法。
[項117]
前記胚性幹細胞が、ステージ特異的胎児抗原(SSEA)3、SSEA4、Tra-1-60及びTra-1-81、Oct-3/4、Cripto、ガストリン放出ペプチド
(GRP)受容体、ポドカリキシン様タンパク質(PODXL)、Rex-1、GCTM-2、Nanog、ヒトテロメラーゼ逆転写酵素(hTERT)及びそれらの組み合わせからなる群より選択される遺伝子を発現する、項116に記載の方法。
[項118]
前記誘導性多能性幹細胞が、CD10、CD13、CD44、CD73、CD90、PDGFr-アルファ、PD-L2及びHLA-A,B,Cからなる群より選択されるマーカーを有し、前記誘導性多能性幹細胞が、継代の際に正常な核型を維持しつつ、培養中に少なくとも約40回の倍加を起こす能力を有する、項116に記載の方法。
[項119]
前記単為生殖幹細胞が、カルシウム流動誘導剤(calcium flux inducing agent)を添加して卵母細胞を活性化した後、SSEA-4、TRA1-60、TRA1-81及びそれらの組み合わせからなる群より選択されるマーカーを発現する細胞の濃縮によって作製される、項116に記載の方法。
[項120]
前記体細胞核移植由来幹細胞が、a)SSEA-1が陰性である表現型;b)SSEA-3、SSEA-4、TRA-1-60、TRA-1-81及び/又はアルカリホスファターゼが陽性である表現型;又はc)その両方を含む、項116に記載の方法。
[項121]
前記間葉系幹細胞が、SMAD-2/3経路の1つ以上の阻害剤の存在下の培養によって多能性幹細胞源から分化される、項102~120のいずれか一項に記載の方法。
[項122]
前記阻害剤が、核酸である、項121に記載の方法。
[項123]
前記核酸阻害剤が、a)アンチセンスオリゴヌクレオチド;b)ヘアピンループ低分子干渉RNA;c)化学的に合成された低分子干渉RNA分子;d)ハンマーヘッド型リボザイム;及びe)それらの組み合わせ又は混合物からなる群より選択される、項122に記載の方法。
[項124]
前記SMAD-2/3経路の阻害剤が、小分子阻害剤である、項121に記載の方法。
[項125]
前記小分子阻害剤が、SB-431542である、項124に記載の方法。
[項126]
前記線維芽細胞集団に曝露された細胞を濃縮するために選択プロセスが使用される、項102~125のいずれか一項に記載の方法。
[項127]
前記線維芽細胞を間葉系幹細胞に曝露する前に、該間葉系幹細胞が、多能性幹細胞集団から分化した間葉系幹細胞を濃縮するための選択プロセスに供されている、項126に記載の方法。
[項128]
選択プロセスが、間葉系幹細胞に関連する1つ以上のマーカーを発現する細胞をポジティブ選択する、項127に記載の方法。
[項129]
前記マーカーが、STRO-1、CD90、CD73、CD105、CD54、CD106、HLA-Iマーカー、ビメンチン、ASMA、コラーゲン-1、フィブロネクチン、LFA-3、ICAM-1、PECAM-1、P-セレクチン、L-セレクチン、CD49b/CD29、CD49c/CD29、CD49d/CD29、CD61、CD18、CD29、トロンボモジュリン、テロメラーゼ、CD10、CD13、STRO-2、VCAM-1、CD146、THY-1及びそれらの組み合わせからなる群より選択される、項128に記載の方法。
[項130]
前記線維芽細胞に曝露される細胞が、増強された免疫調節活性を示す間葉系幹細胞である、項102~129のいずれか一項に記載の方法。
[項131]
前記増強された免疫調節活性が、前記間葉系幹細胞においてストレス応答を誘導する1つ以上の作用物質への曝露によって誘導される、項130に記載の方法。
[項132]
前記免疫調節活性が、肝星細胞の活性化を阻害する能力;肝線維症を阻害する能力;肝臓の再生を刺激する能力;及び/又はオーバル細胞若しくは肝臓前駆細胞の活性を増強する能力である、項130又は131に記載の方法。
[項133]
星細胞の活性の阻害が、肝線維症の低減に関連する、項132に記載の方法。
[項134]
前記肝臓の再生が、傷害後の肝臓組織成長の開始期又は増殖期の刺激を含む、項132~133のいずれか一項に記載の方法。
[項135]
前記細胞集団中の細胞が、肝臓におけるオーバル細胞の増殖を増強する高い能力を有し、前記オーバル細胞又は肝臓前駆細胞が、傷害又は損傷に応答して肝細胞が増殖を停止する条件下において新しい肝臓組織を生み出す、項102~134のいずれか一項に記載の方法。
[項136]
ストレス応答を誘導することができる前記作用物質が、前記間葉系幹細胞において、a)核因子カッパーB(NF-kB);b)低酸素誘導因子アルファ(HIF-1アルファ)、c)ヘモキシゲナーゼ-1(HO-1);d)インドールアミン2,3デオキシゲナーゼ;e)熱ショックタンパク質65(hsp-65);及びf)それらの組み合わせからなる群より選択される1つ以上の因子のベースラインと比べて15パーセント高い転写のアップレギュレーションを誘導することができることを特徴とする、項131に記載の方法。
[項137]
ストレス応答を誘導することができる前記作用物質が、a)インターフェロンガンマ;b)IVIG;c)単球条件培地;d)好中球細胞外トラップに曝露された末梢血単核球からの上清;e)単球との共培養物;f)IVIGで前処置された単球との共培養物;g)T細胞との共培養物;h)T細胞刺激に曝露されたT細胞との共培養物;i)NK細胞との共培養物;j)グラム陽性菌から単離されたペプチドグリカン;k)グラム陽性菌から単離されたリポテイコ酸;l)グラム陽性菌から単離されたリポタンパク質;m)マイコバクテリアから単離されたリポアラビノマンナン、n)酵母細胞ウェルから単離されたザイモサン;o)ポリアデニル酸-ポリウリジル酸;p)ポリ(IC);q)リポ多糖;r)モノホスホリルリピドA;s)フラジェリン;t)ガーディキモド;u)イミキモド;v)R848;w)CpGモチーフを含むオリゴヌクレオシド;x)23SリボソームRNA;及びy)それらの組み合わせからなる群より選択される、項131又は136に記載の方法。
[項138]
前記間葉系幹細胞が、a)脂肪由来間葉系幹細胞;b)骨髄間葉系幹細胞;c)臍帯間葉系幹細胞;d)ワルトン膠様質間葉系幹細胞;e)歯間葉系幹細胞;f)羊水間葉系幹細胞;g)胎盤間葉系幹細胞;h)循環血間葉系幹細胞;i)毛包間葉系幹細胞;及びj)それらの組み合わせからなる群より選択される、項102~137のいずれか一項に記載の方法。
[項139]
前記脂肪由来間葉系幹細胞が、CD13、CD29、CD44、CD63、CD73、CD90、CD166、アルデヒドデヒドロゲナーゼ(ALDH)、ABCG2及びそれらの組み合わせからなる群より選択される1つ以上のマーカーを発現する、項138に記載の方法。
[項140]
前記脂肪由来間葉系幹細胞が、約1ヶ月超にわたって培養中に増殖することができる脂肪組織から抽出され、精製された単核細胞の集団を含む、項138又は139に記載の方法。
[項141]
前記骨髄間葉系幹細胞が、骨髄単核細胞に由来する、項138に記載の方法。
[項142]
前記骨髄間葉系幹細胞が、分化刺激への曝露の後に以下の細胞型:骨;軟骨;又は脂肪組織のうちの1つ以上に分化する能力に基づいて選択される、項138又は141に記載の方法。
[項143]
前記骨髄間葉系幹細胞が、以下の抗原:CD90、c-kit、flk-1、Stro-1、CD105、CD73、CD31、CD146、血管内皮カドヘリン、CD133及び/又はCXCR-4のうちの1つ以上の発現に基づいて選択される、項138、141又は142のいずれか一項に記載の方法。
[項144]
前記骨髄間葉系幹細胞が、CD90及び/又はCD73の発現について濃縮される、項138、141、142又は143のいずれか一項に記載の方法。
[項145]
前記骨髄間葉系幹細胞が、CD34の有意な発現を欠く、項138、141、142、141、144又は145のいずれか一項に記載の方法。
[項146]
前記胎盤間葉系幹細胞が、Oct-4、Rex-1、CD9、CD13、CD29、CD44、CD166、CD90、CD105、SH-3、SH-4、TRA-1-60、TRA-1-81、SSEA-4 Sox-2及びそれらの組み合わせからなる群より選択される1つ以上の抗原の発現に基づいて同定される、項138に記載の方法。
[項147]
前記羊水間葉系幹細胞が、超音波誘導下における羊膜腔への体液採取手段の挿入によって単離される、項138に記載の方法。
[項148]
前記羊水間葉系幹細胞が、以下の抗原:SSEA3、SSEA4、Tra-1-60、Tra-1-81、Tra-2-54、HLAクラスI、CD13、CD44、CD49b、CD105、Oct-4、Rex-1、DAZL及び/又はRunx-1のうちの1つ以上の発現に基づいて選択される、項138又は147に記載の方法。
[項149]
前記羊水間葉系幹細胞が、以下の抗原:CD34、CD45及び/又はHLAクラスIIのうちの1つ以上の発現の欠如に基づいて選択される、項138、147又は148のいずれか一項に記載の方法。
[項150]
前記循環血間葉系幹細胞が、1ヶ月超の期間にわたってインビトロにおいて増殖する能力を特徴とする、項138に記載の方法。
[項151]
前記循環血間葉系幹細胞が、CD34、CXCR4、CD117、CD113及び/又はc-metの発現を特徴とする、項138又は150に記載の方法。
[項152]
前記循環血間葉系幹細胞が、1つ以上の分化関連マーカーの実質的な発現を欠く、項138、150又は151のいずれか一項に記載の方法。
[項153]
前記分化関連マーカーが、CD2、CD3、CD4、CD11、CD11a、Mac-1、CD14、CD16、CD19、CD24、CD33、CD36、CD38、CD45、CD56、CD64、CD68、CD86、CD66b、HLA-DR及びそれらの組み合わせからなる群より選択される、項152に記載の方法。
[項154]
前記間葉系幹細胞が、以下のマーカー:STRO-1、CD105、CD54、CD106、HLA-Iマーカー、ビメンチン、ASMA、コラーゲン-1、フィブロネクチン、LFA-3、ICAM-1、PECAM-1、P-セレクチン、L-セレクチン、CD49b/CD29、CD49c/CD29、CD49d/CD29、CD61、CD18、CD29、トロンボモジュリン、テロメラーゼ、CD10、CD13、STRO-2、VCAM-1、CD146及び/又はTHY-1のうちの1つ以上を発現する、項102~153のいずれか一項に記載の方法。
[項155]
前記間葉系幹細胞が、実質的なレベルのHLA-DR、CD117及び/又はCD45を発現しない、項102~154のいずれか一項に記載の方法。
[項156]
前記細胞が、約1時間~約160時間、約3時間~約72時間又は約48時間という時間にわたってインターフェロンガンマで処置されたワルトン膠様質由来間葉系幹細胞である、項138に記載の方法。
[項157]
前記細胞が、約20~1000IU/ml、約50~500IU/ml又は約150IU/mlに及ぶ総濃度のインターフェロンガンマで処置されたワルトン膠様質由来間葉系幹細胞である、項138に記載の方法。
[項158]
個体におけるウイルス誘導肝不全を処置する方法であって、1つ以上のストレス誘導刺激で予め調節された有効量の線維芽細胞の集団を該個体に投与する工程を含む、方法。
[項159]
前記ストレス誘導刺激が、インターフェロンガンマを含む、項158に記載の方法。
[項160]
前記ストレス誘導刺激が、a)オゾン及び/又はオゾン処理された培地;b)過酸化水素;c)7、6、5、4、3又は2未満のpH;並びにd)それらの組み合わせからなる群より選択される培養条件への曝露を含む、項158又は159に記載の方法。
[項161]
前記線維芽細胞が、免疫学的に活性な細胞に曝露された細胞である、項158~160のいずれか一項に記載の方法。
[項162]
前記個体に、前記線維芽細胞と免疫学的に活性な細胞とを同時に投与する、項161に記載の方法。
[項163]
前記免疫学的に活性な細胞が、単球である、項161又は162に記載の方法。
[項164]
前記単球が、M2マクロファージに分化した、項163に記載の方法。
[項165]
前記M2マクロファージが、単球によるアルギナーゼの産生を、インターロイキン4で処置されていない単球が産生するベースラインの50%を超えるまで増加させる条件下で該単球をインターロイキン4において培養することによって作製される、項164に記載の方法。
[項166]
血管新生性マクロファージを産生する方法であって、a)単球及び/又は単球前駆細胞を得る工程;及びb)前記単球及び/又は単球前駆細胞に血管新生を刺激する能力を付与する条件下で前記単球及び/又は単球前駆細胞を線維芽細胞と接触させる工程を含む、方法。
[項167]
前記単球及び/又は単球前駆細胞が、以下の特徴:(a)末梢血単核球に由来すること;(b)CD14、CD16、CD11b;CD14、CD16のうちの1つ以上を発現すること、(c)プラスチック接着性であること;(d)骨髄前駆細胞であること;(e)骨髄に由来すること;及び/又は(f)動員末梢血に由来すること、のうちの1つ以上を有する、項166に記載の方法。
[項168]
前記動員末梢血が、G-CSF、flt-3リガンド及び/又はプレリキサホルのうちの1つ以上による個体の前処置によって産生される、項167に記載の方法。
[項169]
前記線維芽細胞が、線維芽細胞の増殖に適した培地中で培養される、項166~168のいずれか一項に記載の方法。
[項170]
前記培地が、1つ以上の分裂促進因子を含む、項169に記載の方法。
[項171]
前記分裂促進因子が、a)FGF-1;b)FGF-2;c)FGF-5;d)EGF;e)CNTF;f)KGF-1;g)PDGF;h)多血小板血漿;i)TGF-アルファ;j)HGF-1;及びk)それらの組み合わせからなる群より選択される、項170に記載の方法。
[項172]
前記線維芽細胞が、低酸素条件下で培養される、項166~171のいずれか一項に記載の方法。
[項173]
前記線維芽細胞が、1つ以上の炎症性刺激で処置される、項166~172のいずれか一項に記載の方法。
[項174]
前記炎症性刺激が、1つ以上の炎症性サイトカインを含む、項173に記載の方法。
[項175]
前記炎症性サイトカインが、TNF-アルファ、IL-1、IL-6、IL-11、IL-12、IL-17、IL-18、IL-21、IL-33及びそれらの組み合わせからなる群より選択される、項174に記載の方法。
[項176]
前記炎症性サイトカインが、IL-6、ミオシン1、IL-33、低酸素誘導因子-1、グアニル酸結合タンパク質アイソフォームI、アミノレブリン酸デルタシンターゼ2、AMPデアミナーゼ、IL-17、DNAJ様2タンパク質、カテプシンL、転写因子-20、M31724、ピエニルアルキルアミン結合タンパク質;HEC、GA17、アリールスルファターゼD遺伝子、アリールアウルファターゼE遺伝子、サイクリンタンパク質遺伝子、血小板前駆細胞塩基性タンパク質遺伝子、PDGFRA、ヒトSTS WI-12000、マンノシダーゼ、ベータA、リソソームMANBA遺伝子、UBE2D3遺伝子、Igガンマ重鎖に対するヒトDNA、STRL22、BHMT、homo sapiensダウン症候群重要領域、ZNF遺伝子ファミリーメンバーを含むFI5613、IL8、ELFR、二重特異性ホスファターゼMKP-5に対するhomo sapiens mRNA、Gタンパク質シグナル伝達10の完全mRNAのhomo sapiens制御因子、Homo sapiens Wnt-13 Mma、homo sapiens N末端アセチルトランスフェラーゼ複合体ard1サブユニット、リボソームタンパク質L15 mRNA、PCNA mRNA、ATRM遺伝子エキソン21、無毛タンパク質エキソン2に対するHR遺伝子、N-末端アセチルトランスフェラーゼ複合体ard1サブユニット、HSM801431 homo sapiens mRNA、CDNA DKFZp434N2072、RPL26及び無毛タンパク質に対するHR遺伝子、Gタンパク質シグナル伝達の制御因子からなる群より選択される遺伝子の発現を線維芽細胞において刺激することができる、項174又は175に記載の方法。
[項177]
前記単球及び/又は単球前駆細胞が、1個の単球及び/若しくは単球前駆細胞対100個の線維芽細胞という比;1個の単球及び/若しくは単球前駆細胞対10個の線維芽細胞という比;1個の単球及び/若しくは単球前駆細胞対10個の線維芽細胞という比;又は1個の単球及び/若しくは単球前駆細胞対1個の線維芽細胞という比で前記線維芽細胞とともに培養される、項166~176のいずれか一項に記載の方法。
[項178]
前記単球及び/又は単球前駆細胞が、1時間~7日間;12時間~5日間;又は1~3日間という期間にわたって前記線維芽細胞とともに培養される、項166~177のいずれか一項に記載の方法。
[項179]
前記単球及び/又は単球前駆細胞が、ロズウェルパーク記念研究所(RPMI-1640)、ダルベッコ変法基本培地(DMEM)、ダルベッコ変法基本培地-低グルコース(DMEM-LG)、イーグル変法基本培地(EMEM)、Optimem、イスコーブ培地及びそれらの組み合わせからなる群より選択される培地中で前記線維芽細胞とともに培養される、項166~178のいずれか一項に記載の方法。
[項180]
前記培地に、ヒト多血小板血漿、血小板溶解物、臍帯血血清、自己血清、ヒト血清、血清代替物又はそれらの組み合わせからなる群より選択される1つ以上の成長因子が補充されている、項179に記載の方法。
[項181]
前記血管新生性マクロファージが、新しい血管の成長を刺激することができる、項166~179のいずれか一項に記載の方法。
[項182]
前記血管新生性マクロファージが、M2マクロファージである、項166~181のいずれか一項に記載の方法。
[項183]
前記マクロファージが、IL-33を発現する、項166~182のいずれか一項に記載の方法。
[項184]
個体における虚血状態を処置する方法であって、IFN-ガンマ又はPGE-2並びに必要に応じて1つ以上のさらなる作用物質及び/又は条件に曝された治療有効量の細胞を含む組成物を該個体に投与する工程を含む、方法。
[項185]
前記さらなる作用物質が、1つ以上の免疫調節剤を含む、項184に記載の方法。
[項186]
前記免疫調節剤が、FASリガンド、IL-2R、IL-1Ra、IL-2、IL-4、IL-8、IL-10、IL-20、IL-35、HLA-G、PD-L1、I-309、IDO、iNOS、CD200、ガレクチン3、sCR1、アルギナーゼ、アスピリン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、ピタバスタチン、n-アセチルシステイン、ラパマイシン、IVIG、ナルトレキソン、TGF-ベータ、VEGF、PDGF、CTLA-4、抗CD45RB抗体、ヒドロキシクロロキン、レフルノミド、オーラノフィン、ジシアノ金、スルファサラジン、メトトレキサート、糖質コルチコイド、エタネルセプト、アダリムマブ、アバタセプト、アナキンラ、セルトリズマブ、エタネルセプト-szzs、ゴリムマブ、インフリキシマブ、リツキシマブ、トシリズマブ、シクロスポリン、IFN-ガンマ、エベロリムス、ラパマイシン又はそれらの組み合わせを含む、項185に記載の方法。
[項187]
前記細胞が、1つ以上の免疫調節剤を組換え発現するように改変される、項184~186のいずれか一項に記載の方法。
[項188]
免疫調節剤が、FASリガンド、IL-2R、IL-1Ra、IL-2、IL-4、IL-8、IL-10、IL-20、IL-35、HLA-G、PD-L1、I-309、IDO、iNOS、CD200、ガレクチン3、sCR1、アルギナーゼ、PGE-2、アスピリン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、ピタバスタチン、n-アセチルシステイン、ラパマイシン、IVIG、ナルトレキソン、TGF-ベータ、VEGF、PDGF、CTLA-4、抗CD45RB抗体、ヒドロキシクロロキン、レフルノミド、オーラノフィン、ジシアノ金、スルファサラジン、メトトレキサート、糖質コルチコイド、エタネルセプト、アダリムマブ、アバタセプト、アナキンラ、セルトリズマブ、エタネルセプト-szzs、ゴリムマブ、インフリキシマブ、リツキシマブ、トシリズマブ、シクロスポリン、IFN-ガンマ、エベロリムス、ラパマイシン又はそれらの組み合わせを含む、項187に記載の方法。
[項189]
前記1つ以上の免疫調節剤の発現が、構成的プロモーター、誘導性プロモーター、組織特異的プロモーター又はそれらの組み合わせによって制御される、項187又は188に記載の方法。
[項190]
前記個体が、血管新生療法を必要とする、項184~189のいずれか一項に記載の方法。
[項191]
前記1つ以上のさらなる作用物質が、1つ以上の血管新生剤である、項184~190のいずれか一項に記載の方法。
[項192]
前記細胞が、1つ以上の血管新生剤を組換え発現するように改変される、項191に記載の方法。
[項193]
前記1つ以上の血管新生剤の発現が、構成的プロモーター、誘導性プロモーター又は組織特異的プロモーターによって制御される、項192に記載の方法。
[項194]
前記血管新生剤が、VEGF、FGF-1、FGF-2、アンジオポエチン、HIF-1-アルファ又はそれらの組み合わせである、項191~193のいずれか一項に記載の方法。
[項195]
前記さらなる作用物質が、ヒト多血小板血漿、血小板溶解物、臍帯血血清、自己血清、ヒト血清、血清代替物又はそれらの組み合わせを含む、項184~194のいずれか一項に記載の方法。
[項196]
樹状細胞の成熟を誘導する方法であって、ストレスを受けた線維芽細胞に未熟樹状細胞を曝露する工程を含む、方法。
[項197]
前記ストレスを受けた線維芽細胞が、高熱、血清枯渇又はその両方に曝露された、項196に記載の方法。
[項198]
前記高熱曝露が、前記線維芽細胞において1つ以上の熱ショック因子の発現をもたらした、項197に記載の方法。
[項199]
前記熱ショック因子が、熱ショックタンパク質90である、項198に記載の方法。
[項200]
前記高熱が、39~42℃を含む、項197~199のいずれか一項に記載の方法。
[項201]
前記高熱が、1~8時間の持続時間を有する、項197~200のいずれか一項に記載の方法。
[項202]
前記血清枯渇が、12~48時間の持続時間である、項197~201のいずれか一項に記載の方法。
[項203]
前記方法によって産生された成熟樹状細胞が、骨髄樹状細胞又はリンパ系樹状細胞である、項197~202のいずれか一項に記載の方法。
[項204]
前記未熟骨髄樹状細胞が、高レベルのCD83、IL-10又はその両方を発現する、項203に記載の方法。
[項205]
前記未熟骨髄樹状細胞が、低レベルのIL-12、CD40、CD80、CD86又はそれらの組み合わせを発現する、項203又は204に記載の方法。
[項206]
前記未熟樹状細胞が、混合リンパ球反応の不十分な刺激物質、T細胞活性化の不十分な刺激物質(例えば、LPSによって活性化されたDCと比べて50%未満)又はその両方である、項196~205のいずれか一項に記載の方法。
[項207]
前記未熟樹状細胞が、前記線維芽細胞と同種異系である、項196~205のいずれか一項に記載の方法。
[項208]
前記未熟樹状細胞が、前記線維芽細胞に対して自家である、項196~207のいずれか一項に記載の方法。
[項209]
前記未熟樹状細胞が、単球を含む、項196~208のいずれか一項に記載の方法。
[項210]
CD8T細胞の1つ以上の活性を高める方法であって、ストレスを受けた線維芽細胞を、免疫細胞又は該免疫細胞から産生された若しくは得られたCD8T細胞に曝露する工程を含む、方法。
[項211]
前記ストレスを受けた線維芽細胞に曝露される又は曝露された前記免疫細胞からCD8T細胞を抽出する工程を含む、項210に記載の方法。
[項212]
前記1つ以上の活性が、前記ストレスを受けた線維芽細胞への曝露の非存在下におけるCD8T細胞のそれぞれの活性と比べて、高い増殖、サイトカイン産生、細胞傷害性、及び/又は少ない共刺激分子の所要量を含む、項210又は211に記載の方法。
[項213]
前記サイトカイン産生が、IL-2、IL-7及び/又はIL-15の分泌を含む、項212に記載の方法。
[項214]
前記増殖が、前記CD8T細胞への1つ以上のサイトカインの投与に応答して増大する、項212又は213に記載の方法。
[項215]
前記サイトカインが、IL-2、IL-7及び/又はIL-15を含む、項214に記載の方法。
[項216]
前記増殖が、T細胞受容体連結に応答して増大する、項212又は213に記載の方法。
[項217]
前記T細胞受容体連結が、1つ以上の抗原及び/又は1つ以上のマイトジェンによって達成される、項216に記載の方法。
[項218]
前記細胞傷害性が、標的細胞を殺滅する能力、パーフォリン産生及び/又はグランザイム産生を含む、項212~217のいずれか一項に記載の方法。
[項219]
前記少ない共刺激分子の所要量が、CD80、CD86、CD40、IL-2、IL-21、及び/又はCD28の連結の少ない所要量を含む、項212に記載の方法。
[項220]
前記免疫細胞及び/又は前記CD8T細胞が、非内在性遺伝子産物を発現するように操作される、項210~219のいずれか一項に記載の方法。
[項221]
前記免疫細胞及び/又は前記CD8T細胞が、siRNA、キメラ抗原受容体(CAR)又はT細胞受容体を発現するように操作される、項220に記載の方法。
[項222]
前記siRNAが、免疫阻害性分子を標的化する、項221に記載の方法。
[項223]
前記免疫阻害剤分子が、CTLA-4、STAT6、IL-10又はPD-1である、項222に記載の方法。
[項224]
前記CARが、腫瘍抗原を標的化する、項221に記載の方法。
[項225]
前記曝露工程が、T細胞増殖を刺激することができる1つ以上の抗原を含む培地中で行われる、項210~224のいずれか一項に記載の方法。
[項226]
前記線維芽細胞が、1つ以上の非内在性遺伝子産物を発現する、項210~224のいずれか一項に記載の方法。
[項227]
前記線維芽細胞が、T細胞増殖を刺激することができる1つ以上の抗原を発現する、項226に記載の方法。
[項228]
前記曝露工程が、ウシ胎仔血清、ヒト血清、IL-2、インスリン、IFN-ガンマ、IL-4、IL-7、GM-CSF、IL-10、IL-12、IL-15、IL-21、TGF-ベータ及び/又はTNF-アルファを含む培地中で行われる、項210~227のいずれか一項に記載の方法。
[項229]
前記線維芽細胞が、皮膚、心臓、血管、骨髄、骨格筋、肝臓、膵臓、脳、脂肪組織、胎盤及び/又は包皮を含む組織に由来する、項1~228のいずれか一項に記載の方法。
[項230]
前記線維芽細胞が、胎盤、胎児、新生児若しくは成体の線維芽細胞又はそれらの混合物である、項1~229のいずれか一項に記載の方法。
[項231]
前記線維芽細胞が、生検材料に由来し、前記生検材料は、処置される個体、又は処置される個体とは異なる個体に由来する、項1~230のいずれか一項に記載の方法。
[項232]
前記線維芽細胞と前記免疫細胞とが、同種異系細胞である、項1~231のいずれか一項に記載の方法。
[項233]
前記線維芽細胞と前記免疫細胞とが、自家細胞である、項1~232のいずれか一項に記載の方法。
[項234]
前記IFN-ガンマが、前記組成物中に1~500IU/mL、5~500IU/mL、10~500IU/mL、15~500IU/mL、20~500IU/mL、25~500IU/mL、30~500IU/mL、35~500IU/mL、40~500IU/mL、45~500IU/mL、50~500IU/mL、60~500IU/mL、70~500IU/mL、80~500IU/mL、90~500IU/mL、100~500IU/mL、150~500IU/mL、200~500IU/mL、250~500IU/mL、300~500IU/mL、350~500IU/mL、400~500IU/mL、450~500IU/mL;又は0.1~450IU/mL、0.5~450IU/mL、1~450IU/mL、5~450IU/mL、10~450IU/mL、15~450IU/mL、20~450IU/mL、25~450IU/mL、30~450IU/mL、35~450IU/mL、40~450IU/mL、45~450IU/mL、50~450IU/mL、60~450IU/mL、70~450IU/mL、80~450IU/mL、90~450IU/mL、100~450IU/mL、150~450IU/mL、200~450IU/mL、250~450IU/mL、300~450IU/mL、350~450IU/mL、400~450IU/mL;又は0.1~400IU/mL、0.5~400IU/mL、1~400IU/mL、5~400IU/mL、10~400IU/mL、15~400IU/mL、20~400IU/mL、25~400IU/mL、30~400IU/mL、35~400IU/mL、40~400IU/mL、45~400IU/mL、50~400IU/mL、60~400IU/mL、70~400IU/mL、80~400IU/mL、90~400IU/mL、100~400IU/mL、150~400IU/mL、200~400IU/mL、250~400IU/mL、300~400IU/mL、350~400IU/mL;又は0.1~350IU/mL、0.5~350IU/mL、1~350IU/mL、5~350IU/mL、10~350IU/mL、15~350IU/mL、20~350IU/mL、25~350IU/mL、30~350IU/mL、35~350IU/mL、40~350IU/mL、45~350IU/mL、50~350IU/mL、60~350IU/mL、70~350IU/mL、80~350IU/mL、90~350IU/mL、100~350IU/mL、150~350IU/mL、200~350IU/mL、250~350IU/mL、300~350IU/mL;又は0.1~300IU/mL、0.5~300IU/mL、1~300IU/mL、5~300IU/mL、10~300IU/mL、15~300IU/mL、20~300IU/mL、25~300IU/mL、30~300IU/mL、35~300IU/mL、40~300IU/mL、45~300IU/mL、50~300IU/mL、60~300IU/mL、70~300IU/mL、80~300IU/mL、90~300IU/mL、100~300IU/mL、150~300IU/mL、200~300IU/mL、250~300IU/mL;又は0.1~250IU/mL、0.5~250IU/mL、1~250IU/mL、5~250IU/mL、10~250IU/mL、15~250IU/mL、20~250IU/mL、25~250IU/mL、30~250IU/mL、35~250IU/mL、40~250IU/mL、45~250IU/mL、50~250IU/mL、60~250IU/mL、70~250IU/mL、80~250IU/mL、90~250IU/mL、100~250IU/mL、150~250IU/mL、200~250IU/mL;又は0.1~200IU/mL、0.5~200IU/mL、1~200IU/mL、5~200IU/mL、10~200IU/mL、15~200IU/mL、20~200IU/mL、25~200IU/mL、30~200IU/mL、35~200IU/mL、40~200IU/mL、45~200IU/mL、50~200IU/mL、60~200IU/mL、70~200IU/mL、80~200IU/mL、90~200IU/mL、100~200IU/mL、150~200IU/mL;又は0.1~150IU/mL、0.5~150IU/mL、1~150IU/mL、5~150IU/mL、10~150IU/mL、15~150IU/mL、20~150IU/mL、25~150IU/mL、30~150IU/mL、35~150IU/mL、40~150IU/mL、45~150IU/mL、50~150IU/mL、60~150IU/mL、70~150IU/mL、80~150IU/mL、90~150IU/mL、100~150IU/mL;又は0.1~100IU/mL、0.5~100IU/mL、1~100IU/mL、5~100IU/mL、10~100IU/mL、15~100IU/mL、20~100IU/mL、25~100IU/mL、30~100IU/mL、35~100IU/mL、40~100IU/mL、45~100IU/mL、50~100IU/mL、60~100IU/mL、70~100IU/mL、80~100IU/mL、90~100IU/mL;又は0.1~90IU/mL、0.5~90IU/mL、1~90IU/mL、5~90IU/mL、10~90IU/mL、15~90IU/mL、20~90IU/mL、25~90IU/mL、30~90IU/mL、35~90IU/mL、40~90IU/mL、45~90IU/mL、50~90IU/mL、60~90IU/mL、70~90IU/mL、80~90IU/mL;又は0.1~80IU/mL、0.5~80IU/mL、1~80IU/mL、5~80IU/mL、10~80IU/mL、15~80IU/mL、20~80IU/mL、25~80IU/mL、30~80IU/mL、35~80IU/mL、40~80IU/mL、45~80IU/mL、50~80IU/mL、60~80IU/mL、70~80IU/mL;又は0.1~70IU/mL、0.5~70IU/mL、1~70IU/mL、5~70IU/mL、10~70IU/mL、15~70IU/mL、20~70IU/mL、25~70IU/mL、30~70IU/mL、35~70IU/mL、40~70IU/mL、45~70IU/mL、50~70IU/mL、60~70IU/mL;又は0.1~60IU/mL、0.5~60IU/mL、1~60IU/mL、5~60IU/mL、10~60IU/mL、15~60IU/mL、20~60IU/mL、25~60IU/mL、30~60IU/mL、35~60IU/mL、40~60IU/mL、45~60IU/mL、50~60IU/mL;又は0.1~50IU/mL、0.5~50IU/mL、1~50IU/mL、5~50IU/mL、10~50IU/mL、15~50IU/mL、20~50IU/mL、25~50IU/mL、30~50IU/mL、35~50IU/mL、40~50IU/mL、45~50IU/mL;又は0.1~45IU/mL、0.5~45IU/mL、1~45IU/mL、5~45IU/mL、10~45IU/mL、15~45IU/mL、20~45IU/mL、25~45IU/mL、30~45IU/mL、35~45IU/mL、40~45IU/mL;又は0.1~40IU/mL、0.5~40IU/mL、1~40IU/mL、5~40IU/mL、10~40IU/mL、15~40IU/mL、20~40IU/mL、25~40IU/mL、30~40IU/mL、35~40IU/mL;又は0.1~35IU/mL、0.5~35IU/mL、1~35IU/mL、5~35IU/mL、10~35IU/mL、15~35IU/mL、20~35IU/mL、25~35IU/mL、30~35IU/mL;又は0.1~30IU/mL、0.5~30IU/mL、1~30IU/mL、5~30IU/mL、10~30IU/mL、15~30IU/mL、20~30IU/mL、25~30IU/mL;又は0.1~25IU/mL、0.5~25IU/mL、1~25IU/mL、5~25IU/mL、10~25IU/mL、15~25IU/mL、20~25IU/mL;又は0.1~20IU/mL、0.5~20IU/mL、1~20IU/mL、5~20IU/mL、10~20IU/mL、15~20IU/mL;又は0.1~15IU/mL、0.5~15IU/mL、1~15IU/mL、5~15IU/mL、10~15IU/mL;又は0.1~10IU/mL、0.5~10IU/mL、1~10IU/mL、5~10IU/mL;又は0.1~5IU/mL、0.5~5IU/mL、1~5IU/mL;又は0.1~1IU/mL、0.5~1IU/mL;又は0.1~0.5IU/mLで含まれる、項5、9、31、37、39、49、56、58、64、85、184、186、188又は228のいずれか一項に記載の方法。
[項235]
前記細胞が、1時間~14日間、2時間~14日間、3時間~14日間、4時間~14日間、5時間~14日間、6時間~14日間、7時間~14日間、8時間~14日間、9時間~14日間、10時間~14日間、11時間~14日間、12時間~14日間、18時間~14日間、1日間~14日間、2日間~14日間、3日間~14日間、4日間~14日間、5日間~14日間、6日間~14日間、7日間~14日間、8日間~14日間、9日間~14日間、10日間~14日間、11日間~14日間、12日間~14日間、13日間~14日間;又は1時間~13日間、2時間~13日間、3時間~13日間、4時間~13日間、5時間~13日間、6時間~13日間、7時間~13日間、8時間~13日間、9時間~13日間、10時間~13日間、11時間~13日間、12時間~13日間、1日間~13日間、2日間~13日間、3日間~13日間、4日間~13日間、5日間~13日間、6日間~13日間、7日間~13日間、8日間~13日間、9日間~13日間、10日間~13日間、11日間~13日間、12日間~13日間;又は1時間~12日間、2時間~12日間、3時間~12日間、4時間~12日間、5時間~12日間、6時間~12日間、7時間~12日間、8時間~12日間、9時間~12日間、10時間~12日間、11時間~12日間、12時間~12日間、1日間~12日間、2日間~12日間、3日間~12日間、4日間~12日間、5日間~12日間、6日間~12日間、7日間~12日間、8日間~12日間、9日間~12日間、10日間~12日間、11日間~12日間;又は1時間~11日間、2時間~11日間、3時間~11日間、4時間~11日間、5時間~11日間、6時間~11日間、7時間~11日間、8時間~11日間、9時間~11日間、10時間~11日間、11時間~11日間、12時間~11日間、1日間~11日間、2日間~11日間、3日間~11日間、4日間~11日間、5日間~11日間、6日間~11日間、7日間~11日間、8日間~11日間、9日間~11日間、10日間~11日間11日間;又は1時間~10日間、2時間~10日間、3時間~10日間、4時間~10日間、5時間~10日間、6時間~10日間、7時間~10日間、8時間~10日間、9時間~10日間、10時間~10日間、11時間~10日間、12時間~10日間、1日間~10日間、2日間~10日間、3日間~10日間、4日間~10日間、5日間~10日間、6日間~10日間、7日間~10日間、8日間~10日間、9日間~10日間10日間;又は1時間~9日間、2時間~9日間、3時間~9日間、4時間~9日間、5時間~9日間、6時間~9日間、7時間~9日間、8時間~9日間、9時間~9日間、10時間~9日間、11時間~9日間、12時間~9日間、1日間~9日間、2日間~9日間、3日間~9日間、4日間~9日間、5日間~9日間、6日間~9日間、7日間~9日間、8日間~9日間9日間;又は1時間~8日間、2時間~8日間、3時間~8日間、4時間~8日間、5時間~8日間、6時間~8日間、7時間~8日間、8時間~8日間、9時間~8日間、10時間~8日間、11時間~8日間、12時間~8日間、1日間~8日間、2日間~8日間、3日間~8日間、4日間~8日間、5日間~8日間、6日間~8日間、7日間~8日間;又は1時間~7日間、2時間~7日間、3時間~7日間、4時間~7日間、5時間~7日間、6時間~7日間、7時間~7日間、8時間~7日間、9時間~7日間、10時間~7日間、11時間~7日間、12時間~7日間、1日間~7日間、2日間~7日間、3日間~7日間、4日間~7日間、5日間~7日間、6日間~7日間;又は1時間~6日間、2時間~6日間、3時間~6日間、4時間~6日間、5時間~6日間、6時間~6日間、7時間~6日間、8時間~6日間、9時間~6日間、10時間~6日間、11時間~6日間、12時間~6日間、1日間~6日間、2日間~6日間、3日間~6日間、4日間~6日間、5日間~6日間;又は1時間~5日間、2時間~5日間、3時間~5日間、4時間~5日間、5時間~5日間、6時間~5日間、7時間~5日間、8時間~5日間、9時間~5日間、10時間~5日間、11時間~5日間、12時間~5日間、1日間~5日間、2日間~5日間、3日間~5日間、4日間~5日間;又は1時間~4日間、2時間~4日間、3時間~4日間、4時間~4日間、5時間~4日間、6時間~4日間、7時間~4日間、8時間~4日間、9時間~4日間、10時間~4日間、11時間~4日間、12時間~4日間、1日間~4日間、2日間~4日間、3日間~4日間;又は1時間~3日間、2時間~3日間、3時間~3日間、4時間~3日間、5時間~3日間、6時間~3日間、7時間~3日間、8時間~3日間、9時間~3日間、10時間~3日間、11時間~3日間、12時間~3日間、1日間~3日間、2日間~3日間;又は1時間~2日間、2時間~2日間、3時間~2日間、4時間~2日間、5時間~2日間、6時間~2日間、7時間~2日間、8時間~2日間、9時間~2日間、10時間~2日間、11時間~2日間、12時間~2日間、1日間~2日間;又は1時間~1日間、2時間~1日間、3時間~1日間、4時間~1日間、5時間~1日間、6時間~1日間、7時間~1日間、8時間~1日間、9時間~1日間、10時間~1日間、11時間~1日間、12時間~1日間;又は1時間~12時間、2時間~12時間、3時間~12時間、4時間~12時間、5時間~12時間、6時間~12時間、7時間~12時間、8時間~12時間、9時間~12時間、10時間~12時間、11時間~12時間;又は1時間~11時間、2時間~11時間、3時間~11時間、4時間~11時間、5時間~11時間、6時間~11時間、7時間~11時間、8時間~11時間、9時間~11時間、10時間~11時間;又は1時間~10時間、2時間~10時間、3時間~10時間、4時間~10時間、5時間~10時間、6時間~10時間、7時間~10時間、8時間~10時間、9時間~10時間;又は1時間~9時間、2時間~9時間、3時間~9時間、4時間~9時間、5時間~9時間、6時間~9時間、7時間~9時間、8時間~9時間;又は1時間~8時間、2時間~8時間、3時間~8時間、4時間~8時間、5時間~8時間、6時間~8時間、7時間~8時間;又は1時間~7時間、2時間~7時間、3時間~7時間、4時間~7時間、5時間~7時間、6時間~7時間;又は1時間~6時間、2時間~6時間、3時間~6時間、4時間~6時間、5時間~6時間;又は1時間~5時間、2時間~5時間、3時間~5時間、4時間~5時間;又は1時間~4時間、2時間~4時間、3時間~4時間;又は1時間~3時間、2時間~3時間;又は1時間~2時間に及ぶ時間にわたってIFN-ガンマに曝される、項55、9、31、37、39、49、56、58、64、85、184、186、188又は228のいずれか一項に記載の方法。
[項236]
個体における移植片対宿主病を処置する方法であって、該個体に有効量の線維芽細胞を、細胞移植片、組織移植片若しくは器官移植片とともに、及び/又は前記移植の間に若しくは前記移植の後に、該個体に提供する工程を含む、方法。
[項237]
前記線維芽細胞が、CD105陽性である、項236に記載の方法。
[項238]
前記線維芽細胞が、十分量のプロスタグランジンE2に曝露された、項236又は237に記載の方法。
[項239]
心筋再生を必要とする個体における心筋再生の方法であって、有効量の、線維芽細胞と単球との共培養物を該個体に投与する工程を含む、方法。
[項240]
前記線維芽細胞及び単球が、好適な条件下において、プロスタグランジン-E2と共培養された、項239に記載の方法。
[項241]
前記単球が、CD14陽性である、項239又は240に記載の方法。
[項242]
前記単球が、アルギナーゼ陽性である、項239~241のいずれか一項に記載の方法。
[項243]
前記単球及び/又は線維芽細胞が、VEGF、PDGF-BB及び/又はEGFを産生する、項239~242のいずれか一項に記載の方法。
長年の特許法の慣習に沿って、語「a」及び「an」は、語「~を含む」と合わせて本明細書(請求項を含む)において使用されるとき、「1つ以上の」を表す。本開示のいくつかの実施形態は、本開示の1つ以上のエレメント、方法工程及び/又は方法からなり得るか、又は本質的になり得る。本明細書中に記載される任意の方法又は組成物が、本明細書中に記載される他の任意の方法又は組成物に対して実行され得ることが企図される。
本開示の特定の実施形態では、非同一タイプの第1の細胞と第2の細胞との間に、生物学的な機能的クロストークがあり、その相互作用(interation)によって、(直接又は間接的に)それらの2つのタイプの細胞のうちの少なくとも1つが、特定の治療目的のために利用され得るような1つ以上の改変を有するようになる。いくつかの場合では、第1のタイプの細胞と第2のタイプの細胞との間に、生物学的な機能的クロストークがあり、その相互作用によって、両方のタイプの細胞がそれぞれの治療目的のために利用され得るような1つ以上の改変を各タイプの細胞が有するようになる。いくつかの実施形態において、免疫細胞(単球、単球前駆細胞、PBMC、MSCなどを含む)又は他の細胞への線維芽細胞の曝露によって、それぞれの線維芽細胞、及び免疫細胞又は他の細胞が、その曝露の非存在下ではそれぞれの細胞が発現できなかった及び/又は有することができなかった1つ以上の作用物質を発現できる及び/又は1つ以上の活性を有することができるようになる。特定の実施形態において、線維芽細胞及び免疫細胞又は他の細胞は、互いに対して同種異系であるが、他の実施形態では、それらは互いに対して自家である。
本開示のいくつかの実施形態において、細胞集団の免疫原性を低下させる方法が存在し、ここで、その集団は、IFN-ガンマ並びに必要に応じて1つ以上のさらなる作用物質及び/又は条件を含む組成物に曝される。
自己免疫疾患は、内在性組織に対する免疫系の過剰な反応を特徴とする。免疫系は、内在性組織を戦うべき異物として誤って認識する。これにより、重篤な炎症反応が生じ、それらに影響される器官が損傷する。内因性構造と外因性構造を区別する上で重要な部分は、Tリンパ球またはT細胞によって行われる。Tリンパ球またはT細胞は、胸腺で「トレーニング」されて、内因性細胞表面分子、いわゆるMHC分子にのみドッキングし、内因性構造を許容する。
本例は、特定のT細胞の拡大に対する当該分野における長年にわたる必要性に対して解決策を提供する。
本開示の実施形態は、肝不全などの肝臓の病状の処置又は予防を必要とする個体において肝臓再生プロセスを増強するためのものを含む、肝臓の病状の処置又は予防の分野に関する。より詳細には、本開示は、少なくともいくつかの場合では同時に肝線維症を低減しつつ、肝臓再生を刺激する免疫調節特性を付与された線維芽細胞の利用に関する。
本開示のある特定の実施形態は、炎症の阻害及び/又は血管新生の刺激を必要とする個体において炎症の阻害及び/又は血管新生の刺激に有用な細胞調製物を包含する。具体的な実施形態において、本開示の方法によって作製された細胞は、炎症の阻害及び/又は血管新生の刺激を必要とする個体において、炎症の阻害及び/又は血管新生の刺激のために利用される。1つの実施形態において、線維芽細胞(及び/又は1つ以上の作用物質)と単球及び/又は単球前駆細胞との培養によって、炎症の阻害及び/又は血管新生の刺激に有用な免疫細胞がもたらされる。1つの実施形態において、M2マクロファージが、ある特定の細胞を線維芽細胞とともに培養することによって生成され、それは、血管新生を刺激するため及び炎症を阻害するための治療用細胞として利用され、特徴付けられる。ある特定の実施形態において、それらの治療用細胞は、アルギナーゼを発現すること及び/又は一酸化窒素(NO)を産生する能力が低下していることによって表される。いくつかの場合では、その方法によって作製された細胞は、個体に送達する前に、アルギナーゼの発現及び/又はNO産生能力の低下について試験されるが、他の場合では、試験されない。
血管新生の刺激及び/又は創傷治癒の加速を必要とする個体にある特定の細胞を投与することによって、血管新生を刺激する及び/又は創傷治癒を加速させる方法が開示される。特定の実施形態において、その個体は、自家T細胞にTh1サイトカインプロファイルの阻害及びTh2/Th3プロファイルの増強を付与することができる条件下、並びにT細胞において遺伝的プログラムを誘導して、応答するT細胞が血管新生促進遺伝子プログラムの発現を惹起できるようにすることができる条件下において線維芽細胞(例えば、同種異系のものを含む)によって再プログラムされた有効量の自家T細胞を投与され、ここで、その血管新生促進遺伝子プログラムは、いくつかの場合において、HIF-1アルファの核移行を少なくともいくつかの場合において含む。1つの実施形態において、身体における1つ以上の虚血状態を処置する新規の手段が提供される。
いくつかの実施形態において、本開示は、免疫療法の分野に関し、より詳細には、本開示は、特定の抗原に対して免疫を誘導するための抗原提示細胞の使用に関し、より詳細には、本開示は、樹状細胞の免疫原性を増強するための、ストレスを受けた線維芽細胞の使用(ストレスを受けたとは、生理的ではない任意の状態である)に関する。本開示の具体的な実施形態は、ストレスを受けた線維芽細胞の特性を利用して、樹状細胞の成熟を誘導する。
T細胞は、元々は胸腺に由来し、免疫系が機能する際に決定的な役割を果たすことが示されている。大まかには、T細胞は、マーカーCD4を発現するTヘルパー細胞と、マーカーCD8を発現する傷害性T細胞とに分けられる。癌免疫療法の分野において、研究から、腫瘍へのCD8 T細胞の浸潤が、生存時間の延長と相関することが示された。残念なことに、腫瘍は、免疫抑制因子の分泌によって、免疫が媒介する破壊から自身を守る(Wile et al.,1984;Medoff et al.,1986;Stratton and DiSaia et al.,1982;O’Mahony et al.,1993;Spellman et al.,1996;Avradopoulos et al.,1997;Young et al.,1997;Pope,1985;Pope,1985b,Pillay et al.,1986;Kppi and Halliday,1983)。エクスビボで(身体外で)免疫細胞を刺激することは、インビボよりもかなり容易である。なぜなら、前者において、免疫細胞は、腫瘍が分泌する免疫抑制因子の非存在下で維持されるので、活性化が容易になるからである。一部の研究者は、患者を免疫調節物質「漬けにする」ことによって、インビボにおいて宿主の免疫細胞を活性化しようと試みた。しかしながら、適切な活性化を達成するために必要な大量のサイトカインは、毒性を誘導し得るので、これらのプロトコルには問題があった。周知の例は、免疫活性化を達成するために必要な投与量が、多くの患者が毒性のために治療を中止しなければならないほど多かった、インターロイキン-2(IL-2)試験である(Atkins et al.,1999;Rubin et al.,1989;Rosenberg et al.,1987;Lotze et al.,1986;Rosenberg et al.,1986;Bruton and Koieller,1994;Richards eet al.,1988;Du Bois et al.,1995;Shulman et al.,1996)。いくつかのグループは現在も、デキサメタゾン(Mier et al.,1990)、ペントキシフィリン(Edwards et al.,1991)、インドメタシン(Mertens et al.,1993)及びメラトニン(Lissoni et al.,1996)をはじめとした様々な作用物質とIL-2を同時投与することによって、IL-2の毒性を低下させようと試みている。エクスビボでの免疫細胞の刺激は、使用する免疫賦活薬の量がより少ないので、全身の免疫調節よりも毒性が低く、また、安価である。
特定の実施形態において、本開示は、細胞療法、より詳細には、移植片対宿主病を刺激する可能性を有する細胞要素を運ぶことができる、器官及び/又は細胞移植片の移植に関する。具体的な実施形態において、本開示は、移植片対宿主病を予防するため、抑制するため、及び逆転させるための細胞療法の利用に関する。具体的な実施形態では、個体における移植片対宿主病(GVHD)を抑制するために、線維芽細胞を利用する。
いくつかの実施形態において、線維芽細胞の存在下において培養された自家単球の投与による、梗塞後の心臓損傷の修復に有用な組成物、処置及びプロトコルが存在する。1つの実施形態において、プロスタグランジン-E2の存在下における線維芽細胞と単球との共培養は、心筋再生を誘導でき、病的な梗塞後リモデリングを抑制できる、細胞組成物を生成する。
この実施形態において、個体において多発性硬化症の発症を阻害できる免疫学的プロセスを刺激する手段が存在する。本開示の1つの特定の実施形態において、多発性硬化症を阻害するための線維芽細胞の投与(静脈内投与を含む)、及び/又は多発性硬化症における再生の刺激が存在する。他の特定の処置方法は、ミエリン塩基性タンパク質及びその抗原性フラグメントに特異的な制御性T細胞を増強するために、線維芽細胞に続く低用量でのインターロイキン-2の投与を含む。
この実施形態は、誘導性の様式又は恒常的な様式で目的の抗原を発現するように線維芽細胞を遺伝的に改変することによって抗原特異的寛容を誘導する手段に関する。当該分野の以前の研究は、非免疫原性の経路(例えば、経口的、鼻腔内、又は未熟樹状細胞を用いた送達)における自己抗原の投与を含み、これらは、臨床的有効性のいくつかの徴候を示した。しかしながら、その効果は、ヒトにおいて治療の成功を可能にするほど十分強くなかった。本実施形態では、自己免疫などに対する処置としてユニバーサルドナー抗原特異的免疫寛容誘発ワクチンを作製するための、制御された様式で自己抗原の過剰発現を誘導する線維芽細胞の遺伝子改変が存在する。線維芽細胞は、これまで知られていなかった、線維芽細胞のa)制御性T細胞を誘導する能力;b)ヘルパーT細胞、傷害性T細胞及びNK細胞(例えば)を抑制する能力;及びc)抗原提示細胞が抗原提示のプロセスを行う能力を低下させる阻害性プロセスを刺激する能力の発見に基づいて、抗原特異的寛容の誘導の基礎として利用される。本開示の1つの実施形態において、線維芽細胞が同種異系の様式で利用されることを考えると、寛容の誘導は、主に抗原提示の間接的経路によって生じ得、これは、免疫調節因子の状況において免疫寛容誘発(tolerogenesis)の影響を受けやすい。
免疫細胞への線維芽細胞(及び/又はある特定の作用物質)の曝露を含む方法は、いくつかの場合において、共通のパラメータを共有し得る。そのようなパラメータの例は、下記で述べられるが、実際には、1つ以上が適宜変更され得る。
本明細書中に記載される細胞性及び/若しくは非細胞性組成物の任意のもの、又はそれに類似のものが、キットに含められ得る。非限定的な例では、細胞療法を調製するための方法において使用するための1つ以上の試薬が、キットに含められ得る。そのような試薬としては、細胞、IFN-ガンマ、多血小板血漿、血小板溶解物、1つ以上の血管新生因子、1つ以上の成長因子、ベクター、1つ以上の共刺激因子、培地、酵素、緩衝液、ヌクレオチド、塩、プライマーなどが挙げられ得る。キットは、本開示に列挙される任意のタンパク質を含み得る。キットの構成要素は、好適な容器手段の中に提供される。
インターフェロンガンマによる前処置は線維芽細胞の同種刺激活性を低下させる
本実施例では、線維芽細胞のタイプの一例として包皮線維芽細胞の同種刺激活性を低下させるための、IFN-ガンマの使用を特徴付ける。
インターフェロンガンマで処置された線維芽細胞は同種異系リンパ球からのインターフェロンガンマ産生を阻害する
包皮線維芽細胞を、実施例1に記載されたように2つの濃度のインターフェロンガンマで処置し、それを利用して混合リンパ球反応を刺激した。48時間培養した後、培養上清に対してELISAアッセイを行うことによって、インターフェロンガンマの分泌を評価した(図3)。そこに示されているように、処置された線維芽細胞は、リンパ球からのIFN-ガンマの産生を阻害した。
インターフェロンガンマで処置された線維芽細胞は同種異系リンパ球からのインターロイキン-4産生を刺激する
包皮線維芽細胞を、実施例1に記載されたようにインターフェロンガンマで処置し、それを利用して混合リンパ球反応を刺激した。48時間培養した後、培養上清に対してELISAアッセイを行うことによって、インターロイキン-4の分泌を評価した(図4)。
インターフェロンガンマで処置された線維芽細胞は同種異系リンパ球からのTNF-アルファ産生を阻害する
包皮線維芽細胞を、実施例1に記載されたようにインターフェロンガンマで処置し、それを利用して混合リンパ球反応を刺激した。48時間培養した後、培養上清に対してELISAアッセイを行うことによって、TNF-アルファの分泌を評価したところ(図5)、IFN-ガンマで処置された線維芽細胞ではTNF-アルファの分泌が減少することが示された。
多血小板血漿による前処置は線維芽細胞の同種刺激活性を低下させる
包皮線維芽細胞を、ATCC(Manassas VA)から購入し、記載の濃度の多血小板血漿(5%及び10%容積/容積)で24時間、5%二酸化炭素の十分に加湿された雰囲気において前処置した(図6)。細胞に曝露し、それを混合リンパ球反応(MLR)の刺激物質として利用した。このMLRにおける応答細胞は、5mlの血液からフィコール密度勾配(Sigma-Aldrich)によって単離された末梢血単核球(PBMC)であった。細胞をリン酸緩衝食塩水(PBS)で2回洗浄し、丸底96ウェルプレート(Nunc)にプレーティングした。各ウェルにおいて、10,000、20,000又は100,000個のPBMCを、10%ウシ胎仔血清(Life Technologies)を含むRPMI培地中に総体積が200uLになるまで加えた。細胞を48時間培養し、培養の最後の8時間において1マイクロキュリーのトリチウムチミジンによるローディングの後のチミジン取り込みによって、増殖を評価した(図6)。
免疫調節のための細胞移植療法
本実施例は、細胞療法の免疫調節を必要とする個体に対する、細胞療法の免疫調節のための方法に関する。
包皮線維芽細胞を、ATCC(Manassas VA)から購入し、記載の濃度のインターフェロンガンマ(25単位)で24時間、5%二酸化炭素の十分に加湿された雰囲気において前処置した。下記に記載されるように作製されたコラーゲン誘発関節炎マウスに、1回目のコラーゲンII免疫化の後、7日目及び14日目に2回、500万個の線維芽細胞を静脈内注射した。それらの動物を、関節炎発症後(2回目のCII免疫化の7日後)、4週間観察した。各肢を0~4のスケールで採点し、患部の足1本あたりの平均臨床スコアを計算した。
包皮線維芽細胞を、ATCC(Manassas VA)から購入し、記載の濃度のPRP(5%v/v)で24時間、5%二酸化炭素の十分に加湿された雰囲気において前処置した。下記に記載されるように作製されたコラーゲン誘発関節炎マウスに、1回目のコラーゲンII免疫化の後、7日目及び14日目に2回、500万個の線維芽細胞を静脈内注射した。それらの動物を、関節炎発症後(2回目のCII免疫化の7日後)、4週間観察した。各肢を0~4のスケールで採点し、患部の足1本あたりの平均臨床スコアを計算した。
制御性T細胞の培養及び拡大
本実施例は、インビトロ及びインビボにおいて線維芽細胞を用いた、自己免疫を阻害できる制御性T細胞の生成に関する。
同種異系リンパ球によって活性化された線維芽細胞による肝不全の処置
本実施例は、同種異系末梢血単核球で前処置された線維芽細胞の利用による肝不全の処置及び肝臓再生の増強の手段に関する。1つの実施形態では、肝細胞成長因子の産生を増強するために同種異系末梢血単核球とともに予め培養された線維芽細胞によって肝不全を処置する。
線維芽細胞によって再プログラムされた単球によるHUVEC培養物からのVEGF産生の刺激
マクロファージは、炎症の制御並びに組織リモデリングなどの生理学的プロセスにおいて主要な役割を果たす自然免疫系の重要な構成要素である(van Furth and Cohn,1968;Wynn et al.,2013)。このマクロファージの多様な役割は、創傷治癒(Smith et al.,2017;Vannella and Wynn,2017;Boddupalli et al.,2016;Snyder et al.,2016)から心筋梗塞(Gombozhapova et al.,2017;Hu et al.,2011;Ma et al.,2013;Lee et al.,2013;Yan et al.,2013;Fernandez-Velasco et al.,2014)、腎不全(Guiteras et al.,2016;Meng et al.,2015;Yamamoto et al.,2015;Li et al.,2015)及び肝不全(Sun et al.,2017)に至る状態において見られる。
線維芽細胞によって再プログラムされた単球によるHUVEC培養物からのIL-33産生の刺激
インビトロにおいて血管新生プロセスを再現するために、ヒト臍帯静脈内皮細胞(HUVEC)の培養を96ウェルプレートにおいて行う。HUVEC細胞を、1ウェルあたり20,000細胞の濃度でプレーティングする。様々な濃度の単球、線維芽細胞、又は予め線維芽細胞とともにインキュベートしておいた単球を、HUVEC細胞に加える。単球を、末梢血単核球のプラスチックへの接着性によって得て、CD14磁気活性化分離(MACS)によって精製する。線維芽細胞をATCCから購入する。単球を線維芽細胞とともにインキュベーションするために、1対1の比の単球と線維芽細胞とを、10%ウシ胎仔血清を含むRMPI培地中、37℃にて、5%二酸化炭素を含む十分に加湿された雰囲気において48時間、培養する。培養の後、細胞をトリプシン処理し、MACSを用いてCD14選択によって単球を精製する。その後、細胞を1ウェルあたり合計200uLの培地においてHUVEC細胞と記載の比でインキュベートする。48時間培養した後、条件培地を抽出し、ELISAによってIL-33産生を解析する(図13)。
線維芽細胞によって再プログラムされた単球によるHUVEC増殖の刺激
インビトロにおいて血管新生プロセスを再現するために、ヒト臍帯静脈内皮細胞(HUVEC)の培養を96ウェルプレートにおいて行う。HUVEC細胞を、1ウェルあたり20,000細胞の濃度でプレーティングする。様々な濃度の単球、線維芽細胞、又は予め線維芽細胞とともにインキュベートしておいた単球を、HUVEC細胞に加える。単球を、末梢血単核球のプラスチックへの接着性によって得て、CD14磁気活性化分離(MACS)によって精製する。線維芽細胞をATCCから購入する。単球を線維芽細胞とともにインキュベーションするために、1対1の比の単球と線維芽細胞とを、10%ウシ胎仔血清を含むRMPI培地中、37℃にて、5%二酸化炭素を含む十分に加湿された雰囲気において48時間、培養する。培養の後、細胞をトリプシン処理し、MACSを用いてCD14選択によって単球を精製する。
線維芽細胞によって再プログラムされた自家T細胞を用いた血管新生の刺激/創傷治癒の加速
虚血性疾患は、今日の社会の著しい罹患率及び死亡率の原因である。手術又は血管内インターベンションなどの現在用いられている介入の成功は限定的であり、再狭窄及び炎症反応に部分的に起因して、再介入が必要になることが多い。虚血性疾患を処置する有望な手段の1つは、血管新生療法の使用によるものである。しかしながら、例えば重症虚血肢を有する患者への血管新生因子の投与は、初期の試験ではいくらかの利点を誘導するが、無作為化試験のデータは、現在までに広範な使用を裏付けるものではない。HIF-1アルファなどの上流転写因子のトランスフェクションは、トランスフェクション後に複数の成長因子が誘導されるという点において天然の血管新生を模倣するので、有望なアプローチである。しかしながら、臨床結果は、確固たる結論に達するには早すぎるものであった。本開示は、線維芽細胞によって再プログラムされたPBMCを用いてT細胞を再プログラムすることによって、血管新生療法の使用の限界を克服する。
線維芽細胞によって再プログラムされた末梢血単核球によるHUVEC増殖の刺激
インビトロにおいて血管新生プロセスを再現するために、ヒト臍帯静脈内皮細胞(HUVEC)の培養を96ウェルプレートにおいて行う。HUVEC細胞を、1ウェルあたり20,000細胞の濃度でプレーティングする。様々な濃度のPBMC、線維芽細胞、又は予め線維芽細胞とともにインキュベートしておいたPBMCを、HUVEC細胞に加える。
ストレスを受けた線維芽細胞による樹状細胞CD80の刺激
末梢血単核球をフィコール法によって末梢血から単離した。簡潔には、血液を、ヘパリンEDTAを用いて抽出し、50mlコニカルチューブ内のFicoll Histopaqueに重層した。細胞を1200gで30分間遠心し、単核細胞を単離した。前記単核細胞をリン酸緩衝食塩水で2回洗浄し、10%ウシ胎仔血清を含むRPMA培地に再懸濁した。細胞を6ウェルフラスコにプレーティングし、2時間、接着させた。接着細胞を単球の起源として使用した。単球を、コントロール線維芽細胞並びにストレスを受けた線維芽細胞の存在下、10ng/mlのIL-4及び10ng/mlのGM-CSF中で7日間培養した。
ストレスを受けた線維芽細胞による樹状細胞CD86の刺激
末梢血単核球をフィコール法によって末梢血から単離した。簡潔には、血液を、ヘパリンEDTAを用いて抽出し、50mlコニカルチューブ内のFicoll Histopaqueに重層した。細胞を1200gで30分間遠心し、単核細胞を単離した。前記単核細胞をリン酸緩衝食塩水で2回洗浄し、10%ウシ胎仔血清を含むRPMA培地に再懸濁した。細胞を6ウェルフラスコにプレーティングし、2時間、接着させた。接着細胞を単球の起源として使用した。単球を、コントロール線維芽細胞並びにストレスを受けた線維芽細胞の存在下、10ng/mlのIL-4及び10ng/mlのGM-CSF中で7日間培養した。
高熱又は血清枯渇線維芽細胞における培養によるCD8増殖の増加
包皮線維芽細胞をATCCから購入し、製造者の指示書(Thermo Fischer)のとおり10%ウシ胎仔血清及び抗生物質/抗真菌剤混合物が補充されたMedia106(Thermo Fisher)中で培養した。75%培養密度に達するまで、細胞を、37℃、5%CO2の十分に加湿された雰囲気において、T-175フラスコ内で培養した。細胞を40℃のウォーターバス内で4時間加熱することによって、高熱を適用した。コントロール細胞は、37℃のウォーターバスに入れた。
PGE2中で培養された線維芽細胞及び単球の投与による拡張末期容量の保存
心筋梗塞を模倣するために、C57BL/6マウスを左冠動脈前下行枝の結紮に供した。1日目に、マウスをヒト単球、ヒト線維芽細胞又はその組み合わせで処置した。ヒト単球とヒト線維芽細胞との組み合わせの培養を、100ng/mlのPGE-2における36時間の培養によって行った。細胞をトリプシン処理によって解離し、洗浄し、静脈内投与した。投与は、100万個の細胞で行った。拡張末期容量を心エコー図によって計測した。1群あたり10匹のマウスを使用した。組み合わせで処置された動物では、心室容量の有意な保存が観察された(図19)。菱形は単球であり、正方形は線維芽細胞であり、三角形は食塩水であり、「x」は、単球と線維芽細胞との組み合わせである。
線維芽細胞及びその集団による移植片対宿主病の処置
実施例A:前臨床試験
8~12週齢の雌B6マウスを、0日目に、150mg/kgの5-FU(Sigma Chemical Corp.,St.Louis,MO)の腹腔内注射で処置して、同種異系再構成を可能にできる造血傷害の状態を誘導した。
C反応性タンパク質(CRP)が正常よりも増加している、GVHDに罹患している12人の患者に、>80%のCD73及び>80%のCD105を発現している皮膚起源に由来する2000万個の線維芽細胞を静脈内投与する。CRP(図20A~20C)、TNFアルファ(図21A~21C)及びIL-6(図22A~22C)のレベルを、細胞投与前並びに1、2及び3週間後に計測した。
多発性硬化症を有する患者における線維芽細胞の臨床試験
処置抵抗性の二次性進行型MSを有する患者において静脈内投与された線維芽細胞の安全性を明らかにするために、臨床試験を行う。安全性は、処置に関連する有害事象が無いことと定義される。有効性パラメータは、a)EDSS;b)Scripps神経評価尺度(NRS);c)定速聴覚的連続加算テスト(PASAT);d)9ホールペグ試験;e)25歩歩行時間;f)ショートフォーム36(SF-36)QoL質問票;g)ガドリニウムMRIの変化並びに;e)CD4、CD25及びFoxP3発現によって定義される制御性T(Treg)細胞の変化というエンドポイントを含む。
インフォームドコンセント
病歴
理学的検査
McDonald及びPoser基準に従ったMS診断
臨床検査-化学及びCBC
EDSS
Scripps神経評価尺度(NRS)
定速聴覚的連続加算テスト(PASAT)
9ホールペグ試験
25歩歩行時間
ショートフォーム36(SF-36)QoL質問票
ガドリニウムMRI
Treg評価
JD-001静脈内注射
注射部位評価
EKG
・有害事象
・EKG
・有害事象評価
・臨床検査-化学及びCBC
・EDSS
・Scripps神経評価尺度(NRS)
・定速聴覚的連続加算テスト(PASAT)
・9ホールペグ試験
・25歩歩行時間
・ショートフォーム36(SF-36)QoL質問票
・ガドリニウムMRI
・Treg評価
・臨床検査-化学及びCBC
・EDSS
・Scripps神経評価尺度(NRS)
・定速聴覚的連続加算テスト(PASAT)
・9ホールペグ試験
・25歩歩行時間
・ショートフォーム36(SF-36)QoL質問票
・Treg評価
・臨床検査-化学及びCBC
・EDSS
・Scripps神経評価尺度(NRS)
・定速聴覚的連続加算テスト(PASAT)
・9ホールペグ試験
・25歩歩行時間
・ショートフォーム36(SF-36)QoL質問票
・ガドリニウムMRI
・Treg評価
・McDonald及びPoser基準に従って、臨床的に確定的な二次性進行型MSを有する18~65歳。
・総合障害度評価尺度(EDSS)スコアが2.0~6.5である。
・再発ではなく一定の進行が、前の2年間における障害の増大の主な原因でなければならない。進行が、EDSSの少なくとも1点の上昇又は患者メモにおける障害の増大の臨床記述から明らかであり得る。
・ガドリニウムMRIを受けることができる。
・出血性障害。
・治験参加前の6ヶ月以内にインターフェロンベータ又は酢酸グラチラマーを投与されていた。
・心臓血管の状態が不安定な患者。
・試験担当医師によって処置が必要であると判断されていない場合を除く、活動性感染を有する患者。
・HIV、B型肝炎又はC型肝炎への感染の血清学的エビデンスを有する患者。
・a)閉経後ではない、b)外科的に生殖不能にされていない、又はc)許容され得る避妊方法:経口避妊薬、ノルプラント、デポプロベラ、及び殺精子ゲルと併用するバリアデバイスを用いない、性的に活発な女性。
・悪性病変を有することが判明しているか又は以前に悪性病変を有していた患者。試験担当医師の意見によれば、線維芽細胞による処置を受けることを危険にし得る任意の状態又は任意の状況を有する患者。
・網膜症を有する患者。
・ウシの製品に対してアレルギーを有する患者。
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U.S. Patent No. 9,580,687
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U.S. Patent No. 6,162,643
U.S. Patent No. 6,103,529
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本開示及びその利点を詳細に記載してきたが、添付の請求項によって定義される本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく、様々な変更、置換及び改変が本明細書中で行われ得ることが理解されるべきである。さらに、本願の範囲は、本明細書に記載されたプロセス、機械、製造、組成物、手段、方法及び工程の特定の実施形態に限定されると意図されていない。当業者は、本明細書中に記載される対応する実施形態と実質的に同じ機能を果たす又は実質的に同じ結果を達成する、すでに現在存在している又は後に開発される、プロセス、機械、製造、組成物、手段、方法又は工程が本開示に従って利用され得ることを本開示の開示からすぐに認識する。したがって、添付の請求項は、そのようなプロセス、機械、製造、組成物、手段、方法又は工程の範囲内に含めるように意図されている。
Claims (19)
- 活性化免疫細胞を作製するインビトロ方法であって、該方法は、下記工程(a)を含むか、下記工程(a)及び(b)の両方を含み:
(a)免疫細胞由来の1つ以上の作用物質が、線維芽細胞を活性化して活性化線維芽細胞にするような条件下、及び線維芽細胞由来の1つ以上の抗原が、該免疫細胞からの1つ以上のサイトカインの産生を誘発して活性化免疫細胞を産生するような条件下において、該線維芽細胞を該免疫細胞に曝露する工程;
(b)1つ以上の成長因子及び/又は1つ以上のサイトカインが、線維芽細胞を活性化して活性化線維芽細胞にするような条件下において、該1つ以上の成長因子及び/又は該1つ以上のサイトカインに該線維芽細胞を曝露する工程;
前記活性化線維芽細胞及び/又は前記活性化免疫細胞が、その治療有効量を、それを必要とする個体に提供するためのものであり、
前記免疫細胞が、単球である、方法。 - 工程(a)において、前記線維芽細胞を活性化して活性化線維芽細胞にする前記免疫細胞由来の前記1つ以上の作用物質が、サイトカイン、成長因子又はそれらの混合物である、請求項1に記載の方法。
- 前記サイトカインが、IFN-ガンマ、TNF-アルファ、インターロイキン(IL)-1、IL-6、IL-7、IL-8、IL-12、IL-15、IL-17、IL-33及びそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項2に記載の方法。
- 前記成長因子が、FGF-1、VEGF及びそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項2又は3に記載の方法。
- 工程(a)において、前記免疫細胞からの1つ以上のサイトカインの産生を誘発する前記線維芽細胞由来の1つ以上の抗原が、IL-10、TGF-ベータ、IL-32、IL-35、IL-12p40ホモ二量体、ILA-G、ILT-3、インドールアミン2,3デオキシゲナーゼ又はそれらの組み合わせである、請求項1~4のいずれか一項に記載の方法。
- 工程(b)において、前記線維芽細胞を活性化して活性化線維芽細胞にする前記1つ以上のサイトカインが、IFN-ガンマ、TNF-アルファ、インターロイキン(IL)-1、IL-6、IL-7、IL-8、IL-12、IL-15、IL-17、IL-33又はそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項1~5のいずれか一項に記載の方法。
- 工程(b)において、前記線維芽細胞を活性化して活性化線維芽細胞にする前記1つ以上の成長因子が、IFN-ガンマ、TNF-アルファ、インターロイキン(IL)-1、IL-6、IL-7、IL-8、IL-12、IL-15、IL-17、IL-33又はそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項1~6のいずれか一項に記載の方法。
- 工程(a)と工程(b)とが同時に起きる、請求項1~7のいずれか一項に記載の方法。
- 工程(a)と工程(b)とが異なる時点において起きる、請求項1~7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記線維芽細胞が、1つ以上のさらなる作用物質及び/又は条件に曝露される、請求項1~9のいずれか一項に記載の方法。
- 前記免疫細胞が、1つ以上のさらなる作用物質及び/又は条件に曝露される、請求項1~10のいずれか一項に記載の方法。
- 前記さらなる条件が、培地への曝露を含む、請求項10又は11に記載の方法。
- 前記培地が、ロズウェルパーク記念研究所(RPMI-1640)、ダルベッコ変法基本培地(DMEM)、イーグル変法基本培地(EMEM)、Optimem、イスコーブ培地又はそれらの組み合わせを含む、請求項12に記載の方法。
- 前記さらなる作用物質が、ヒト多血小板血漿、血小板溶解物、臍帯血血清、自己血清、ヒト血清、血清代替物又はそれらの組み合わせを含む、請求項10~13のいずれか一項に記載の方法。
- 前記線維芽細胞が、前記免疫細胞と少なくともPGE-2の存在下で共培養される、請求項1~14のいずれか一項に記載の方法。
- PGE-2の濃度が1~10,000ng/mLである、請求項15に記載の方法。
- 前記線維芽細胞が、前記免疫細胞とPGE-2の存在下で1~72時間共培養される、請求項15又は16に記載の方法。
- 請求項1~17のいずれか一項に記載の活性化免疫細胞を含む、血管新生療法を必要とする個体の治療のための組成物。
- 請求項1~17のいずれか一項に記載の活性化免疫細胞を含む、心室容量の保存の必要性がある個体の治療のための組成物。
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