JP7380670B2 - Igf-1-暗号化dna作製物及びhgf-暗号化dna作製物を用いた神経病症治療 - Google Patents
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- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
Description
本出願は、2018年7月17日に出願された米国仮出願番号62/699,667の優先権を主張し、これは、参照することによってその全体として本明細書に組み込まれる。
本出願は、EFS-Webを通じて提出された配列目録を含み、これは、参照するによってその全体として組み込まれる。前記ASCIIコピー本は2019年7月1日に生成され、37536US_CRF_sequencelisting.txtと命名されており、そのサイズは130,163バイトである。
別に断らない限り、本明細書で使われた全ての技術的及び学術的用語は、本発明の属する分野における技術者に共通に理解される意味を有する。本明細書で使われるように、下記用語は、下記のようにそれらに与えられた意味を有する。
本明細書で引用される範囲は、引用された終結点を始めとする、その範囲内の全ての値に対する略称と理解される。例えば、1~50の範囲は、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、及び50からなる群からの任意の数、数字の組合せ、又は副次範囲を含むものと理解される。
第1観点において、神経病症を治療する方法が提供される。前記方法は、神経病症を有する対象体にヒトIGF-1異型体を発現可能な第1IGF-1-暗号化DNA作製物の治療的有効量;及びヒトHGF異型体を発現可能な第1HGF-暗号化DNA作製物の治療的有効量を投与することを含む。
本明細書で提供される方法において、ヒトIGF-1の少なくとも1つの異型体を発現させることができるDNA作製物を用いる。
本明細書で提供される方法において、ヒトHGFの少なくとも1つの異型体を発現できるDNA作製物を使用する。
本明細書に説明の方法において用いられるIGF-1異型体又はHGF異型体を暗号化するDNA作製物は、一般に、前記発現された配列に作動的に連結された1つ以上の調節配列(例えば、プロモーター又はエンハンサー)を有するベクターを含む。前記調節配列は、IGF-1の異型体又はHGFの異型体の発現を調節する。
一具体例において、ヒトIGF-1異型体を発現可能なIGF-1-暗号化DNA作製物及び/又はヒトHGF異型体を発現可能なHGF-暗号化DNA作製物は、IGF-1異型体又は1つ以上のHGF異型体を発現できる非ウイルス性ベクターである。
他の具体例において、当該分野に公知の様々なウイルス性ベクターを用いて本発明の1つ以上のIGF-1異型体及び/又は1つ以上のHGF異型体を伝達し発現させることができる。例えば、レトロウイルス、レンチウイルス、アデノウイルス、又はアデノ関連ウイルスを用いて開発されたベクターを、本発明の特定の具体例において用いた。
相対的に大きい外因性遺伝子を伝達できるレトロウイルスは、それらのゲノムを宿主ゲノムに統合させるという点で、ウイルス性遺伝子伝達ベクターとして用いられており、広範な宿主範囲を有する。
レンチウイルスも本発明の一具体例に用いることができる。レンチウイルスは、レトロウイルスのサブクラスである。しかし、レンチウイルスは分裂せずにいる細胞のゲノムに統合されてもよいが、レトロウイルスは、分裂する細胞にのみ感染される。
アデノウイルスは、中間サイズのゲノム、操作の容易性、高力価性、広いターゲット細胞範囲、及び高感染能の点で、遺伝子伝達システムに通常用いられてきた。前記ウイルスゲノムの量末端は、100~200bp ITRs(inverted terminal repeats)を含み、それらは、ウイルスDNA複製及びパッケージングに必要なシス要素(cis-element)である。El部位(E1A及びE1B)は、ウイルス性ゲノム及びいくつかの細胞性遺伝子の転写を調節するために必要なタンパク質を暗号化する。E2部位(E2A及びE2B)が発現して、ウイルス性DNA複製のためのタンパク質を合成する。
アデノ関連ウイルスは非分裂細胞及び様々な類型の細胞を感染させることができ、よって、これらは本発明の遺伝子伝達システムを製造するのに有用である。AAVベクターの使用と製造に関する詳細な説明が米国特許第10,308,958号;第10,301,650号;第10,301,648号;第10,266,846号;第10,265,417号;第10,208,107号;第10,167,454号;第10,155,931号;第10,149,873号;第10,144,770号;第10,138,295号;第10,137,176号;第10,113,182号;第10,041,090号;第9,890,365号;第9,790,472号;第9,770,011号;第9,738,688号;第9,737,618号;第9,719,106号;第9,677,089号;第9,617,561号;第9,597,363号;第9,593,346号;第9,587,250号;第9,567,607号;第9,493,788号;第9,382,551号;第9,359,618号;第9,217,159号;第9,206,238号;第9,163,260号;第9,133,483号;第8,962,332に開始されており、その内容は、参照することによってその全体が本明細書に組み込まれ、及び米国特許第5,139,941号及び第4,797,368号に開示され、その内容は参照することによってその全体が本明細書に組み込まれる。
その他ウイルス性ベクターを本発明の遺伝子伝達システムとして用いることができる。ワクシニアウイルス(Puhlmann M.et al.,Human Gene Therapy 10:649-657(1999);Ridgeway,“Mammalian expression vectors”,In:Vectors:A survey of molecular cloning vectors and their uses.Rodriguez and Denhardt,eds.Stoneham:Butterworth,467-492(1988);Baichwal and Sugden,“Vectors for gene transfer derived from animal DNA viruses:Transient and stable expression of transferred genes”,In:Kucherlapati R,ed.gene transfer.New York:Plenum Press,117-148(1986)and Coupar et al.,Gene,68:1-10(1988))、レンチウイルス(Wang G.et al.,J.Clin.Invest.104(11):RS5-62(1999)及び単純疱疹ウイルス(Chamber R.,et al.,Proc.Natl.1015 Acad.Sci USA 92:1411-1415(1995))のようなウイルスから由来したベクターを、本発明のポリヌクレオチドを細胞に伝達する伝達システムに用いることができる。
様々な方法を用いて前記IGF-1-暗号化DNA作製物及び前記HGF-暗号化DNA作製物を投与できる。
一具体例において、前記DNA作製物は、液体薬学組成物を注射することによって投与される。一具体例において、前記IGF-1-暗号化DNA作製物及び前記HGF-暗号化DNA作製物は1回注射で共に投与される。一具体例において、前記IGF-1-暗号化DNA作製物及び前記HGF-暗号化DNA作製物は多重注射によって共に投与される。一具体例において、前記IGF-1-暗号化DNA作製物及び前記HGF-暗号化DNA作製物は、多回注射によって個別に投与される。
プラスミドDNAの細胞への形質転換効率は、特定の場合には、注射後に電気穿孔法で向上させることができる。したがって、一具体例において、前記DNA作製物は、注射後に電気穿孔することによって投与される。特定の具体例において、TriGrid(登録商標)伝達システム(Ichor Medical Systems,Inc.,San Diego,USA)を用いて電気穿孔する。
一具体例において、超音波穿孔法を用いて本発明のDNA作製物の形質転換効率を向上させる。超音波穿孔法は、超音波を用いて細胞膜を一時的に透過性にしてDNAを細胞に流入させる。DNA作製物を微細バブルに含めて体循環に投与した後、超音波を外部適用する。前記超音波はターゲット組織内で前記微細バブルの空洞現象を誘導して作製物を排出し形質注入する。
一具体例において、磁性形質感染法を用いて本発明のDNA作製物の形質転換効率を向上させる。前記作製物を磁性粒子に結合した後に投与する。高い勾配の外部磁場を適用すれば、前記複合体を捕獲し、ターゲットに閉じ込めておく。前記DNA作製物は架橋分子を、酵素的切断、電荷相互作用したり、又は前記マトリックスを崩壊することによって排出することができる。
一具体例において、本発明のDNA作製物はリポソームによって伝達されてよい。リン脂質を過量の水性媒質に懸濁させればポソームは自然的に形成される。リポソーム媒介DNA伝達は、Dos Santos Rodrigues et al.,Int.J.Pharm.566:717-730(2019);Rasoulianboroujeni et al.,Mater Sci Eng C Mater Biol Appl.75:191-197(2017);Xiong et al.,Pharmazie 66(3):l58-l64(2011);Nicolau and Sene,Biochim.Biophys.Acta,721:185-190(1982) and Nicolau et al.,Methods Enzymol.,149:157-176(1987)に説明されている通り成功的であった。リポソームを用いて動物細胞を形質感染させるための商業的な試薬の例は、Lipofectamine(Gibco BRL)を含む。本発明のDNA作製物を捕集しているリポソームは 細胞内取込み(endocytosis)、吸着、及び融合のような機序によって細胞と相互作用し、その後、前記配列を細胞内に伝達する。
ウイルス性ベクターを用いてIGF-1-暗号化DNA作製物又はHGF-暗号化DNA作製物を伝達するとき、当該分野に公知の様々なウイルス性感染方法で前記作製物を伝達することができる。ウイルス性ベクターを用いて宿主細胞を感染させることが当分野に公知されている。
前記IGF-1-暗号化DNA作製物及び前記HGF-暗号化DNA作製物を治療的有効量で投与する。本明細書で説明された方法において、DNA作製物の治療的有効量、又は投与量は、単独で、DNA作製物との組合せで、又は他の治療剤との組合せで、前記対象体に神経病症を治療するのに効果的な投与量である。
本明細書で説明された方法において、治療に対して選択された患者は神経病症を有する。前記患者は、末梢神経病症、頭蓋骨神経病症、自己分泌神経病症又は局所神経病症を持つことがある。前記神経病症は、疾患、傷害、感染、又はビタミン欠乏状態に起因し得る。例えば、前記神経病症は、糖尿病、ビタミン欠乏症、自己免疫疾患、遺伝子又は遺伝性疾患、アミロイド症、尿毒症、毒素や毒薬、外傷や傷害、腫瘍によって生じることがあり、又は特発性であり得る。一具体例において、前記患者は糖尿性末梢神経病症を有する。
本明細書に説明の方法は、ヒトIGF-1異型体を発現可能な第1IGF-1-暗号化DNA作製物の治療的有効量を投与し、及びヒトHGF異型体を発現可能な第1HGF-暗号化DNA作製物の治療的有効量を投与する段階を含む。前記治療的有効量は、前記疾病を組み合わせて又は個別的に治療するのに有効な量である。
静脈内、筋肉内、皮膚内、又は皮下注射用に使用するために、前記DNA作製物は、非経口的に許容された、発熱因子がなく、適度のpH、等張性、及び安定性を有する水溶液の形態でよい。当該分野における関連者らは、塩化ナトリウム注射液、リンゲル液、乳酸化点滴注射液のように、等張性賦形剤を使用する適切な溶液も製造できる。防腐剤、安定化剤、緩衝剤、抗酸化剤及び/又は他の添加剤を必要時に使用することができる。
一具体例において、本発明のDNA作製物は、凍結乾燥した組成物として剤形化される。特定の具体例において、DNA作製物は、米国特許8,389,492に開示されているように凍結乾燥し、前記特許は参照することによってその全体が本明細書に組み込まれる。
他の観点において、本発明は、IGF-1-暗号化DNA作製物及びHGF-暗号化DNA作製物を使用する併用療法用キットを提供する。
IGF-1-暗号化作製物及びHGF-暗号化作製物の併用投与の治療的効果を、神経病症の研究において広く認定されたモデルであるマウスの慢性収縮性損傷モデル(CCI)において試験した。CCIマウスモデルは、末梢で慢性神経損傷を招くいくつかの過程を開始するものと知られた坐骨神経の慢性収縮性損傷によって生成した。また、CCIマウスは神経性疼痛を有するものと知られている。
CCI神経病症マウスは、実施例1と同様にして生成し、それを表2のように7群に分割した。総200μgのDNA作製物をCCI手術当日に、CCIマウスに筋肉内注射し(第1注射)、及び3週後に再び注射した(第2注射)。各群に対して第1注射及び第2注射で投与されたDNA作製物を、下記表2に要約した。各群は、6匹のマウスで構成され、2回以上の独立的実験を行った(平均±SEM;*,p<0.05;**,p<0.01;***,p<0.001)。
IGF-1クラスI Ecを発現させる第1IGF-1-暗号化DNA作製物(IGF-1#1)及びクラスI Eaを暗号化する第2IGF-1-暗号化DNA作製物(IGF-1#4)は併用時に、前記説明された行動実験において機械的異質痛を減少させるのに統計的に有意により大きい能力を有するので、本発明者らは、RNA転写体の選択的スプライシングを用いてIGF-1クラスI Ec(異型体#1)及びクラスI Ea(異型体#4)の2つの異型体を同時に発現するように設計されたいくつかのプラスミドを作製した。特に、IGF-1遺伝子のエクソン1、3/4、5及び6及びイントロンの配列又はそれらの断片を含むDNA作製物を生成した。異なる変異を含むいくつかのDNA作製物を作り、IGF-1クラスI Ec異型体(異型体#1)及びクラスI Ea異型体(異型体#4)両方を発現させる能力を試験した。
前記実施例1及び2で論議された通り、VM202及びIGF-1-暗号化DNA作製物-pCK-IGF-1#l及びpCK-IGF-1#4(すなわち、IGF-1異型体#1又はIGF-1異型体#4を発現可能なIGF-1-暗号化DNA作製物)-を同時又は順次に投与すれば、神経病症のマウスCCIモデルにおいて機械的異質痛が有意に減少する。
前記実施例1~4で論議された通り、VM202及びIGF-1-暗号化DNA作製物を同時又は順次に投与すると、神経病症のマウスCCIモデルにおいて機械的異質痛が有意に減少する。IGF-1-暗号化DNA作製物と組み合わせられた他のHGF-暗号化DNA作製物、HGF728の治療効果をさらに試験した。
本出願に引用された全ての出版物、特許、特許出願、及び他の文書は、各個別の出版物、特許、特許出願、又は他の文書が個別に全ての目的に対して参照して組み込まれると示されるのと同じ程度に、参照だけすることによって全ての目的に対してそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
様々な特定の具体例が実証され説明されてきたが、前記明細書は制限的ではない。様々な変化が本発明の思想及び範囲から逸脱することなく可能であることが理解できよう。多くの変形が本明細書を検討する上で当分野における技術者にとって明らかであろう。
本発明の態様は以下を含む。
[付記1]
神経病症を治療する方法であって、前記方法は:
神経病症を持つ対象体に、ヒトIGF-1異型体を発現可能な第1IGF-1-暗号化DNA作製物の治療的有効量を投与する段階;及び
前記対象体に、ヒトHGF異型体を発現可能な第1HGF-暗号化DNA作製物の治療的有効量を投与する段階を含む、神経病症を治療する方法。
[付記2]
前記第1IGF-1-暗号化DNA作製物は、配列番号14のポリペプチドを含むクラスI IGF-1Eaタンパク質又は配列番号16のポリペプチドを含むクラスI IGF-1Ecタンパク質を発現可能である、付記1に記載の神経病症を治療する方法。
[付記3]
前記第1IGF-1-暗号化DNA作製物は、配列番号18のポリペプチドを含むクラスII IGF-1Eaタンパク質及び配列番号20のポリペプチドを含むクラスI IGF-1Ebタンパク質の両方を全て発現可能なわけではない、付記1又は2に記載の神経病症を治療する方法。
[付記4]
前記第1IGF-1-暗号化DNA作製物は、配列番号15のポリヌクレオチドを含む、付記1~3のいずれかに記載の神経病症を治療する方法。
[付記5]
前記対象体に第2IGF-1-暗号化DNA作製物を投与する段階をさらに含み、前記第2IGF-1-暗号化DNA作製物は、配列番号17のポリヌクレオチドを含む、付記4に記載の神経病症を治療する方法。
[付記6]
前記第1IGF-1-暗号化DNA作製物は、配列番号17のポリヌクレオチドを含む、付記1~3のいずれかに記載の神経病症を治療する方法。
[付記7]
前記対象体に第2IGF-1-暗号化DNA作製物を投与する段階をさらに含み、前記第2IGF-1-暗号化DNA作製物は、配列番号15のポリヌクレオチドを含む、付記6に記載の神経病症を治療する方法。
[付記8]
前記第1IGF-1-暗号化DNA作製物を投与する段階及び前記第2IGF-1-暗号化DNA作製物を投与する段階は、同時に行われる、付記5又は7に記載の神経病症を治療する方法。
[付記9]
前記第1IGF-1-暗号化DNA作製物を投与する段階及び前記第2IGF-1-暗号化DNA作製物を投与する段階は、順次に行われる、付記5又は7に記載の神経病症を治療する方法。
[付記10]
前記第1IGF-1-暗号化DNA作製物は、1つより多いヒトIGF-1異型体を暗号化する、付記1~9のいずれかに記載の神経病症を治療する方法。
[付記11]
前記1つより多いヒトIGF-1異型体は、配列番号14のポリペプチド及び配列番号16のポリペプチドを含む、付記10に記載の神経病症を治療する方法。
[付記12]
前記第1IGF-1-暗号化DNA作製物は:
配列番号1の第1IGFポリヌクレオチド(エクソン1、3、4)又はその縮退物;
配列番号2の第2IGFポリヌクレオチド(イントロン4)又はその断片物;
配列番号3の第3IGFポリヌクレオチド(エクソン5及び6-1)又はその縮退物;
配列番号4の第4IGFポリヌクレオチド(イントロン5)又はその断片物;及び
配列番号5の第5IGFポリヌクレオチド(エクソン6-2)又はその縮退物を含み、
前記第1ポリヌクレオチド、前記第2ポリヌクレオチド、前記第3ポリヌクレオチド、前記第4ポリヌクレオチド及び前記第5ポリヌクレオチドは順次に、5’から3’の順に連結されている、付記10に記載の神経病症を治療する方法。
[付記13]
前記第2IGFポリヌクレオチドは、配列番号6のポリヌクレオチドである、付記12に記載の神経病症を治療する方法。
[付記14]
前記第2IGFポリヌクレオチドは、配列番号7のポリヌクレオチドである、付記12に記載の神経病症を治療する方法。
[付記15]
前記第4IGFポリヌクレオチドは、配列番号8のポリヌクレオチドである、付記12に記載の神経病症を治療する方法。
[付記16]
前記第1IGF-1-暗号化DNA作製物は、プラスミドベクターを含む、付記1~5のいずれかに記載の神経病症を治療する方法。
[付記17]
前記プラスミドベクターは、pCKである、付記16に記載の神経病症を治療する方法。
[付記18]
前記プラスミドベクターは、pTxである、付記16に記載の神経病症を治療する方法。
[付記19]
前記第1IGF-1-暗号化DNA作製物は、配列番号10のポリヌクレオチドを含む、付記12~18のいずれかに記載の神経病症を治療する方法。
[付記20]
前記第1IGF-1-暗号化DNA作製物は、配列番号9のポリヌクレオチドを含む、付記12~18のいずれかに記載の神経病症を治療する方法。
[付記21]
前記第1IGF-1-暗号化DNA作製物及び前記第1HGF-暗号化DNA作製物を、前記対象体において疼痛を減少させるのに十分な量で投与する、付記1~20のいずれかに記載の神経病症を治療する方法。
[付記22]
前記対象体は、糖尿性神経病症を有する、付記1~21のいずれかに記載の神経病症を治療する方法。
[付記23]
前記第1IGF-1-暗号化DNA作製物及び前記第1HGF-暗号化DNA作製物を多重の筋肉内注射によって投与する、付記1~22のいずれかに記載の神経病症を治療する方法。
[付記24]
前記ヒトHGF異型体は、配列番号11のflHGF又は配列番号12のDhgfである、付記1~23のいずれかに記載の神経病症を治療する方法。
[付記25]
前記第1HGF-暗号化DNA作製物は、1つ以上のヒトHGF異型体を暗号化する、付記24に記載の神経病症を治療する方法。
[付記26]
前記第1HGF-暗号化DNA作製物は、2つのヒトHGF異型体を暗号化し、前記2つのヒトHGF異型体は、配列番号11のflHGF及び配列番号12のdHGFである、付記25に記載の神経病症を治療する方法。
[付記27]
前記第1HGF-暗号化DNA作製物は、プラスミドベクターを含み、選択的に前記プラスミドベクターは、pCKベクター又はpTxベクターである、付記1~26のいずれかに記載の神経病症を治療する方法。
[付記28]
前記第1HGF-暗号化DNA作製物は:
配列番号22の第1HGFポリヌクレオチド(エクソン1-4)又はその縮退物;
配列番号25の第2HGFポリヌクレオチド(イントロン4)又はその機能的断片物;及び
配列番号23の第3HGFポリヌクレオチド(エクソン5-18)又はその縮退物を含み、前記第2HGFポリヌクレオチドは、前記第1HGFポリヌクレオチド及び前記第3HGFポリヌクレオチドの間に位置し、及び前記第1HGF-暗号化DNA作製物は、2つのヒトHGF異型体を暗号化する、付記1~27のいずれかに記載の神経病症を治療する方法。
[付記29]
前記第1HGF-暗号化DNA作製物は、配列番号13のポリヌクレオチドを含む、付記28に記載の神経病症を治療する方法。
[付記30]
前記第1IGF-1-暗号化DNA作製物及び前記第1HGF-暗号化DNA作製物は、併用投与される、付記1~29のいずれかに記載の神経病症を治療する方法。
[付記31]
前記第1IGF-1-暗号化DNA作製物及び前記第1HGF-暗号化DNA作製物は、筋肉内注射で併用投与される、付記30に記載の神経病症を治療する方法。
[付記32]
前記第1IGF-1-暗号化DNA作製物を投与する段階及び前記第1HGF-暗号化DNA作製物を投与する段階は、別々に行われる、付記1~29のいずれかに記載の神経病症を治療する方法。
[付記33]
前記第1IGF-1-暗号化DNA作製物を投与する方法及び前記第1HGF-暗号化DNA作製物を投与する段階は、少なくとも3週の間隔で行われる、付記32に記載の神経病症を治療する方法。
[付記34]
前記対象体に、配列番号11のflHGF及び配列番号12のdHGFから選ばれるヒトHGF異型体を発現可能な第2HGF-暗号化DNA作製物を投与する段階をさらに含む、付記1~33のいずれかに記載の神経病症を治療する方法。
[付記35]
神経病症を治療する方法であって、前記方法は:
神経病症を有する対象体に、配列番号13のポリヌクレオチドを含むHGF-暗号化DNA作製物を投与する段階;及び
前記対象体に、配列番号10のポリヌクレオチド又は配列番号9のポリヌクレオチドを含むIGF-1-暗号化DNA作製物を投与する段階を含み、
前記HGF-暗号化DNA作製物を投与する段階及び前記IGF-1-暗号化DNA作製物を投与する段階は、少なくとも3週の間隔で行われる、神経病症治療方法。
[付記36]
神経病症を治療する方法であって、前記方法は:
神経病症を有する対象体に、配列番号33のポリヌクレオチドを含むHGF-暗号化DNA作製物を投与する段階;及び
前記対象体に、配列番号10のポリヌクレオチド又は配列番号9のポリヌクレオチドを含むIGF-1-暗号化DNA作製物を投与する段階を含み、
前記HGF-暗号化DNA作製物を投与する段階及び前記IGF-1-暗号化DNA作製物を投与する段階は、少なくとも3週の間隔で行われる、神経病症治療方法。
[付記37]
神経病症を治療する方法であって、前記方法は:
神経病症を有する対象体に、配列番号13のポリヌクレオチドを含むHGF-暗号化DNA作製物を投与する段階;及び
前記対象体に、配列番号15のポリヌクレオチドを暗号化する第1IGF-1-暗号化DNA作製物及び配列番号17のポリヌクレオチドを暗号化する第2IGF-1-暗号化DNA作製物を投与する段階を含み、
前記HGF-暗号化DNA作製物を投与する段階及び前記第1IGF-1-暗号化DNA作製物及び前記第2IGF-1-暗号化DNA作製物を投与する段階は、少なくとも3週の間隔で行われる、神経病症治療方法。
[付記38]
次を含む薬学組成物:
少なくとも1つのヒトIGF-1異型体を発現可能なIGF-1-暗号化DNA作製物;
少なくとも1つのヒトHGF異型体を発現可能なHGF-暗号化DNA作製物、及び
薬学的許容可能な賦形剤を含む、薬学組成物。
[付記39]
前記IGF-1-暗号化DNA作製物は、配列番号14のポリペプチドを含むクラスI IGF-1Eaタンパク質又は配列番号16のポリペプチドを含むクラスI IGF-1Ecタンパク質を暗号化する、付記38に記載の薬学組成物。
[付記40]
前記IGF-1-暗号化DNA作製物は、1つ以上のヒトIGF-1異型体を暗号化する、付記38又は39に記載の薬学組成物。
[付記41]
前記IGF-1-暗号化DNA作製物は、2つのヒトIGF-1異型体を暗号化し、前記2つのヒトIGF-1異型体は、配列番号14のポリペプチド及び配列番号16のポリペプチドを含むクラスI IGF-1Ecタンパク質である、付記40に記載の薬学組成物。
[付記42]
前記IGF-1-暗号化DNA作製物は:
配列番号1の第1IGFポリヌクレオチド(エクソン1、3、4)又はその縮退物;
配列番号2の第2IGFポリヌクレオチド(イントロン4)又はその断片物;
配列番号3の第3IGFポリヌクレオチド(エクソン5及び6-1)又はその縮退物;
配列番号4の第4IGFポリヌクレオチド(イントロン5)又はその断片物;及び
配列番号5の第5IGFポリヌクレオチド(エクソン6-2)又はその縮退物を含み、
前記第1ポリヌクレオチド、前記第2ポリヌクレオチド、前記第3ポリヌクレオチド、前記第4ポリヌクレオチド及び前記第5ポリヌクレオチドは順次に、5’から3’の順に連結されている、付記41に記載の薬学組成物。
[付記43]
前記第2IGFポリヌクレオチドは、配列番号6のポリヌクレオチドである、付記42に記載の薬学組成物。
[付記44]
前記第2IGFポリヌクレオチドは、配列番号7のポリヌクレオチドである、付記42に記載の薬学組成物。
[付記45]
前記第4IGFポリヌクレオチドは、配列番号8のポリヌクレオチドである、付記42に記載の薬学組成物。
[付記46]
前記IGF-1-暗号化DNA作製物は、プラスミドベクターをさらに含む、付記42に記載の薬学組成物。
[付記47]
前記プラスミドベクターは、pCKである、付記46に記載の薬学組成物。
[付記48]
前記IGF-1-暗号化DNA作製物は、pCK-IGF-1X6及びpCK-IGF-1X10からなる群から選ばれる、付記47に記載の薬学組成物。
[付記49]
前記プラスミドベクターは、pTxである、付記46に記載の薬学組成物。
[付記50]
前記IGF-1-暗号化DNA作製物は、pTx-IGF-1X6及びpTx-IGF-1X10からなる群から選ばれる、付記49に記載の薬学組成物。
[付記51]
前記IGF-1-暗号化DNA作製物は、配列番号9のポリヌクレオチドを含む、付記48又は50に記載の薬学組成物。
[付記52]
前記IGF-1-暗号化DNA作製物は、配列番号10のポリヌクレオチドを含む、付記48又は50に記載の薬学組成物。
[付記53]
前記少なくとも1つのヒトHGF異型体は、配列番号11のflHGF又は配列番号12のdHGFである、付記38~52のいずれかに記載の薬学組成物。
[付記54]
前記HGF-暗号化DNA作製物は、配列番号11のflHGF及び配列番号12のdHGFの両方を発現可能である、付記53に記載の薬学組成物。
[付記55]
前記HGF-暗号化DNA作製物は:
配列番号22の第1HGFポリヌクレオチド(エクソン1-4)又はその縮退物;
配列番号25の第2HGFポリヌクレオチド(イントロン4)又はその機能的断片物;及び
配列番号23の第3HGFポリヌクレオチド(エクソン5-18)又はその縮退物を含み、
前記第2HGFポリヌクレオチドは、前記第1HGFポリヌクレオチド及び前記第3HGFポリヌクレオチドの間に位置し、及び前記第1HGF-暗号化DNA作製物は、2つのヒトHGF異型体を暗号化する、付記54に記載の薬学組成物。
[付記56]
前記HGF-暗号化DNA作製物は、配列番号26-32及び13のうち任意の配列番号のポリヌクレオチドを含む、付記38~55のいずれかに記載の薬学組成物。
[付記57]
前記HGF-暗号化DNA作製物は、配列番号13のポリヌクレオチドを含む、付記56に記載の薬学組成物。
[付記58]
配列番号13のポリヌクレオチド;及び配列番号9のポリヌクレオチドを含む、薬学組成物。
[付記59]
配列番号13のポリヌクレオチド;及び配列番号10のポリヌクレオチドを含む、薬学組成物。
[付記60]
配列番号13のポリヌクレオチド;及び配列番号15のポリヌクレオチド又は配列番号17のポリヌクレオチドを含む、薬学組成物。
[付記61]
配列番号13のポリヌクレオチド;配列番号15のポリヌクレオチド及び配列番号17のポリヌクレオチドを含む、薬学組成物。
[付記62]
配列番号33のポリヌクレオチド及び配列番号9、配列番号10、配列番号15、配列番号17、又は配列番号39のポリヌクレオチドを含む、薬学組成物。
[付記63]
神経病症治療用キットであって、前記キットは:
少なくとも1つのヒトIGF-1異型体を発現可能なIGF-1-暗号化DNA作製物、及び第1薬学的に許容可能な賦形剤を含む第1薬学組成物;及び
少なくとも1つのヒトHGF異型体を発現可能なHGF-暗号化DNA作製物、及び第2薬学的に許容可能な賦形剤を含む第2薬学組成物を含む、神経病症治療用キット。
[付記64]
前記IGF-1-暗号化DNA作製物は、配列番号14のポリペプチドを含むクラスI IGF-1Eaタンパク質又は配列番号16のポリペプチドを含むクラスI IGF-1Ecタンパク質を暗号化する、付記63に記載の神経病症治療用キット。
[付記65]
前記IGF-1-暗号化DNA作製物は、1つより多いヒトIGF-1異型体を暗号化する、付記63又は64に記載の神経病症治療用キット。
[付記66]
前記IGF-1-暗号化DNA作製物は、2つのヒトIGF-1異型体を暗号化し、前記2つのヒトIGF-1異型体は、配列番号14のポリペプチド及び配列番号16のポリペプチドを含むクラスI IGF-1Ecタンパク質である、付記65に記載の神経病症治療用キット。
[付記67]
前記IGF-1-暗号化DNA作製物は:
配列番号1の第1IGFポリヌクレオチド(エクソン1、3、4)又はその縮退物;
配列番号2の第2IGFポリヌクレオチド(イントロン4)又はその断片物;
配列番号3の第3IGFポリヌクレオチド(エクソン5及び6-1)又はその縮退物;
配列番号4の第4IGFポリヌクレオチド(イントロン5)又はその断片物;及び
配列番号5の第5IGFポリヌクレオチド(エクソン6-2)又はその縮退物を含み、
前記第1ポリヌクレオチド、前記第2ポリヌクレオチド、前記第3ポリヌクレオチド、前記第4ポリヌクレオチド及び前記第5ポリヌクレオチドは順次に、5’から3’の順に連結されている、付記66に記載の神経病症治療用キット。
[付記68]
前記第2IGFポリヌクレオチドは、配列番号6のポリヌクレオチドである、付記67に記載の神経病症治療用キット。
[付記69]
前記第2IGFポリヌクレオチドは、配列番号7のポリヌクレオチドである、付記67に記載の神経病症治療用キット。
[付記70]
前記第4IGFポリヌクレオチドは、配列番号8のポリヌクレオチドである、付記67に記載の神経病症治療用キット。
[付記71]
前記IGF-1-暗号化DNA作製物は、プラスミドベクターをさらに含む、付記63~70のいずれかに記載の神経病症治療用キット。
[付記72]
前記プラスミドベクターは、pCKである、付記71に記載の神経病症治療用キット。
[付記73]
前記IGF-1-暗号化DNA作製物は、pCK-IGF-X6又はpCK-IGF-1X10を含む、付記72に記載の神経病症治療用キット。
[付記74]
前記プラスミドベクターは、pTxである、付記71に記載の神経病症治療用キット。
[付記75]
前記IGF-1-暗号化DNA作製物は、pTx-IGF-1X6又はpTx-IGF-1X10を含む、付記74に記載の神経病症治療用キット。
[付記76]
前記IGF-1-暗号化DNA作製物は、配列番号9のポリヌクレオチドを含む、付記73又は75に記載の神経病症治療用キット。
[付記77]
前記IGF-1-暗号化DNA作製物は、配列番号10のポリヌクレオチドを含む、付記73又は75に記載の神経病症治療用キット。
[付記78]
前記少なくとも1つのヒトHGF異型体は、配列番号11のflHGF又は配列番号12のdHGFである、付記63~77のいずれかに記載の神経病症治療用キット。
[付記79]
前記HGF-暗号化DNA作製物は、配列番号11のflHGF及び配列番号12のdHGFの両方を発現可能である、付記78に記載の神経病症治療用キット。
[付記80]
前記HGF-暗号化DNA作製物は:
配列番号22の第1HGFポリヌクレオチド(エクソン1-4)又はその縮退物;
配列番号25の第2HGFポリヌクレオチド(イントロン4)又はその機能的断片物;及び
配列番号23の第3HGFポリヌクレオチド(エクソン5-18)又はその縮退物を含み、
前記第2HGFポリヌクレオチドは、前記第1HGFポリヌクレオチド及び前記第3HGFポリヌクレオチドの間に位置し、及び前記第1HGF-暗号化DNA作製物は、2つのヒトHGF異型体を暗号化する、付記79に記載の神経病症治療用キット。
[付記81]
前記HGF-暗号化DNA作製物は、配列番号26~32及び13のうち任意のポリヌクレオチドを含む、付記63~79のいずれかに記載の神経病症治療用キット。
[付記82]
前記HGF-暗号化DNA作製物は、配列番号13のポリヌクレオチドを含む、付記81に記載の神経病症治療用キット。
[付記83]
前記第1薬学組成物は、配列番号9のポリヌクレオチドを含み;及び前記第2薬学組成物は、配列番号13のポリヌクレオチドを含む、付記63に記載の神経病症治療用キット。
[付記84]
前記第1薬学組成物は、配列番号10のポリヌクレオチドを含み;及び前記第2薬学組成物は、配列番号13のポリヌクレオチドを含む、付記63に記載の神経病症治療用キット。
[付記85]
前記第1薬学組成物は、配列番号15のポリヌクレオチド及び配列番号17のポリヌクレオチドを含み;及び前記第2薬学組成物は、配列番号13のポリヌクレオチドを含む、付記63に記載の神経病症治療用キット。
[付記86]
前記第1薬学組成物は、配列番号9、配列番号10、配列番号15、又は配列番号17のポリヌクレオチドを含み、及び前記第2薬学組成物は、配列番号33のポリヌクレオチドを含む、付記63に記載の神経病症治療用キット。
[付記87]
神経病症を治療する医療方法の用途に用いるための、ヒトIGF-1異型体を発現可能な第1IGF-1-暗号化DNA作製物であって、前記医療方法は:
神経病症を有する対象体に、前記第1IGF-1-暗号化DNA作製物の治療的有効量を投与する段階、及び
前記対象体に、ヒトHGF異型体を発現可能な第1HGF-暗号化DNA作製物の治療的有効量を投与する段階を含む、第1IGF-1-暗号化DNA作製物。
[付記88]
前記第1IGF-1-暗号化DNA作製物は、配列番号14のポリペプチドを含むクラスI IGF-1Eaタンパク質又は配列番号16のポリペプチドを含むクラスI IGF-1Ecタンパク質を発現可能である、付記87に記載の第1IGF-1-暗号化DNA作製物。
[付記89]
前記第1IGF-1-暗号化DNA作製物は、配列番号18のポリペプチドを含むクラスII IGF-1Eaタンパク質及び配列番号20のポリペプチドを含むクラスI IGF-1Ebタンパク質の両方を全て発現可能なわけではない、付記87又は88に記載の第1IGF-1-暗号化DNA作製物。
[付記90]
前記第1IGF-1-暗号化DNA作製物は、配列番号15のポリヌクレオチドを含む、付記87~89のいずれかに記載の第1IGF-1-暗号化DNA作製物。
[付記91]
前記医療方法は:
前記対象体に第2IGF-1-暗号化DNA作製物を投与する段階をさらに含み、前記第2IGF-1-暗号化DNA作製物は、配列番号17のポリヌクレオチドを含む、付記90に記載の第1IGF-1-暗号化DNA作製物。
[付記92]
前記第1IGF-1-暗号化DNA作製物は、配列番号17のポリヌクレオチドを含む、付記87~89のいずれかに記載の第1IGF-1-暗号化DNA作製物。
[付記93]
前記医療方法は:
前記対象体に第2IGF-1-暗号化DNA作製物を投与する段階をさらに含み、前記第2IGF-1-暗号化DNA作製物は、配列番号15のポリヌクレオチドを含む、付記92に記載の第1IGF-1-暗号化DNA作製物。
[付記94]
前記第1IGF-1-暗号化DNA作製物を投与する段階及び前記第2IGF-1-暗号化DNA作製物を投与する段階は、同時に行われる、付記91又は93に記載の第1IGF-1-暗号化DNA作製物。
[付記95]
前記第1IGF-1-暗号化DNA作製物を投与する段階及び前記第2IGF-1-暗号化DNA作製物を投与する段階は、順次に行われる、付記91又は93に記載の第1IGF-1-暗号化DNA作製物。
[付記96]
前記第1IGF-1-暗号化DNA作製物は、1以上のヒトIGF-1異型体を暗号化する、付記87~95のいずれかに記載の第1IGF-1-暗号化DNA作製物。
[付記97]
前記1以上のヒトIGF-1異型体は、配列番号14のポリペプチド及び配列番号16のポリペプチドを含む、付記96に記載の第1IGF-1-暗号化DNA作製物。
[付記98]
前記第1IGF-1-暗号化DNA作製物は:
配列番号1の第1IGFポリヌクレオチド(エクソン1、3、4)又はその縮退物;
配列番号2の第2IGFポリヌクレオチド(イントロン4)又はその断片物;
配列番号3の第3IGFポリヌクレオチド(エクソン5及び6-1)又はその縮退物;
配列番号4の第4IGFポリヌクレオチド(イントロン5)又はその断片物;及び
配列番号5の第5IGFポリヌクレオチド(エクソン6-2)又はその縮退物を含み、
前記第1ポリヌクレオチド、前記第2ポリヌクレオチド、前記第3ポリヌクレオチド、前記第4ポリヌクレオチド及び前記第5ポリヌクレオチドは順次に、5’から3’の順に連結されている、付記96に記載の第1IGF-1-暗号化DNA作製物。
[付記99]
前記第2IGFポリヌクレオチドは、配列番号6のポリヌクレオチドである、付記98に記載の第1IGF-1-暗号化DNA作製物。
[付記100]
前記第2IGFポリヌクレオチドは、配列番号7のポリヌクレオチドである、付記98に記載の第1IGF-1-暗号化DNA作製物。
[付記101]
前記第4IGFポリヌクレオチドは、配列番号8のポリヌクレオチドである、付記98に記載の第1IGF-1-暗号化DNA作製物。
[付記102]
前記第1IGF-1-暗号化DNA作製物は、プラスミドベクターを含む、付記87~101のいずれかに記載の第1IGF-1-暗号化DNA作製物。
[付記103]
前記プラスミドベクターは、pCKである、付記102に記載の第1IGF-1-暗号化DNA作製物。
[付記104]
前記プラスミドベクターは、pTxである、付記102に記載の第1IGF-1-暗号化DNA作製物。
[付記105]
前記第1IGF-1-暗号化DNA作製物は、配列番号10のポリヌクレオチドを含む、付記87~104のいずれかに記載の第1IGF-1-暗号化DNA作製物。
[付記106]
前記第1IGF-1-暗号化DNA作製物は、配列番号9のポリヌクレオチドを含む、付記87~104のいずれかに記載の第1IGF-1-暗号化DNA作製物。
[付記107]
前記第1IGF-1-暗号化DNA作製物及び前記第1HGF-暗号化DNA作製物は、前記対象体において疼痛を減少させるのに十分な量で投与される、付記87~106のいずれかに記載の第1IGF-1-暗号化DNA作製物。
[付記108]
前記対象体は、糖尿性神経病症を有する、付記87~107のいずれかに記載の第1IGF-1-暗号化DNA作製物。
[付記109]
前記第1IGF-1-暗号化DNA作製物及び前記第1HGF-暗号化DNA作製物は、複数回の筋肉内注射で投与される、付記87~108のいずれかに記載の第1IGF-1-暗号化DNA作製物。
[付記110]
前記ヒトHGF異型体は、配列番号11のflHGF又は配列番号12のdHGFである、付記87~109のいずれかに記載の第1IGF-1-暗号化DNA作製物。
[付記111]
前記第1HGF-暗号化DNA作製物は、1つ以上のヒトHGF異型体を暗号化する、付記110に記載の第1IGF-1-暗号化DNA作製物。
[付記112]
前記第1HGF-暗号化DNA作製物は、2つのヒトHGF異型体を暗号化し、前記2つのヒトHGF異型体は、配列番号11のflHGF及び配列番号12のdHGFである、付記111に記載の第1IGF-1-暗号化DNA作製物。
[付記113]
前記第1HGF-暗号化DNA作製物は、プラスミドベクターを含み、選択的に前記プラスミドベクターは、pCKベクター又はpTxベクターである、付記87~112のいずれかに記載の第1IGF-1-暗号化DNA作製物。
[付記114]
前記第1HGF-暗号化DNA作製物は:
配列番号22の第1HGFポリヌクレオチド(エクソン1-4)又はその縮退物;
配列番号25の第2HGFポリヌクレオチド(イントロン4)又はその機能的断片物;及び
配列番号23の第3HGFポリヌクレオチド(エクソン5-18)又はその縮退物を含み、
前記第2HGFポリヌクレオチドは前記第1HGFポリヌクレオチド及び前記第3HGFポリヌクレオチドの間に位置し、及び前記第1HGF-暗号化DNA作製物は、2つのヒトHGF異型体を暗号化する、付記87~113のいずれかに記載の第1IGF-1-暗号化DNA作製物。
[付記115]
前記第1HGF-暗号化DNA作製物は、配列番号13のポリヌクレオチドを含む、付記114に記載の第1IGF-1-暗号化DNA作製物。
[付記116]
前記第1IGF-1-暗号化DNA作製物及び前記第1HGF-暗号化DNA作製物は、併用投与される、付記87~115のいずれかに記載の第1IGF-1-暗号化DNA作製物。
[付記117]
前記第1IGF-1-暗号化DNA作製物及び前記第1HGF-暗号化DNA作製物は、筋肉内注射で併用投与される、付記116に記載の第1IGF-1-暗号化DNA作製物。
[付記118]
前記第1IGF-1-暗号化DNA作製物を投与する段階及び前記第1HGF-暗号化DNA作製物を投与する段階は、別々に行われる、付記87~115のいずれかに記載の第1IGF-1-暗号化DNA作製物。
[付記119]
前記第1IGF-1-暗号化DNA作製物を投与する段階及び前記第1HGF-暗号化DNA作製物を投与する段階は、少なくとも3週の間隔で行われる、付記118に記載の第1IGF-1-暗号化DNA作製物。
[付記120]
前記医療方法は、前記対象体に、配列番号11のflHGF及び配列番号12のdHGFから選ばれたヒトHGF異型体を発現可能な第2HGF-暗号化DNA作製物を投与する段階をさらに含む、付記87~119のいずれかに記載の第1IGF-1-暗号化DNA作製物。
[付記121]
神経病症を治療する医療方法の用途に用いるための、ヒトHGF異型体を発現可能な第1HGF-暗号化DNA作製物であって、前記医療方法は:
神経病症を有する対象体に、前記第1HGF-暗号化DNA作製物の治療的有効量を投与する段階、及び
前記対象体に、ヒトHGF異型体を発現可能な第1IGF-1-暗号化DNA作製物の治療的有効量を投与する段階を含む、第1HGF-暗号化DNA作製物。
Claims (2)
- 配列番号13のポリヌクレオチド;及び
(i)配列番号10のポリヌクレオチド、又は(ii)配列番号15のポリヌクレオチド及び配列番号17のポリヌクレオチド
を含む、神経病症を治療するための薬学組成物。 - 配列番号33のポリヌクレオチド、及び配列番号10又は配列番号39のポリヌクレオチドを含む、神経病症を治療するための薬学組成物。
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