JP7074300B2 - ガバペンチノイドからの干渉が減少し、hgf異型体を発現するdnaコンストラクトを用いる神経病症の治療 - Google Patents
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Description
特に定義されない限り、本願に使われた全ての技術及び科学的用語は、本発明の属する技術分野における当業者に一般的に理解される意味を有する。本明細書で使われている通り、次の用語は、次に説明される意味を有する。
本明細書で引用された範囲は、短縮したものと理解される。
例えば、1~50の範囲は、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、及び50から構成された群からの任意の数、数の組合せ、又は下位範囲を含むものと理解される。
一態様において、ガバペンチノイドを投与された患者において神経病症を治療するための方法が提示される。これらの方法は、ガバペンチノイドを投与された神経病症を有する患者を選択する段階、ガバペンチノイド投与を中断する段階、及びヒトHGFタンパク質の2つの異型体を発現する核酸コンストラクトの治療学的有効量を投与する段階を含む。好ましい具現例において、核酸コンストラクトは、VM202である。
本願に記載された方法において、治療のために選択された患者は神経病症を持つ。前記患者は、末梢神経病症(peripheral neuropathy)、脳神経病症(cranial neuropathy)、自律神経病症(autonomic neuropathy)又は局所神経病症(focal neuropathy)を有し得る。神経病症は、疾病、負傷、感染又はビタミン欠乏状態によって発生し得る。例えば、神経病症は、糖尿病、ビタミン欠乏、自己免疫疾患、遺伝の(genetic)又は遺伝的(inherited)障害、アミロイド症(amyloidosis)、尿毒症(uremia)、毒素(toxins)又は毒(poisons)、外傷(trauma)又は傷害(injury)、腫瘍(tumors)によって誘発されるか、特発性(idiopathic)であり得る。
ガバペンチノイドを投与された患者は、従来知られた様々な方法によって選択され得る。例えば、標準化したアンケートに対する応答の一部として又はインタビュー時に患者又は患者の保護者から得られた情報に基づいて選択することができる。前記選択はまた、患者に関する医療、臨床、処方、又は保険記録、又は他の記録、又は患者のための医療専門家から得た情報に基づいてもよい。選択に関連している情報は、投与された薬物の名、及びその服量、頻度、投与経路、最初投与日、最終投与日などを含むが、これに制限されない。選択的に、前記選択は、血液検査のような診断によって得られた情報に基づいてもよい。
患者が選択されると、ガバペンチノイド投与は中断される。一部の具現例において、ガバペンチノイド投与は中断される。一部の具現例において、ガバペンチノイド投与は、ガバペンチノイド投与を完全に中止させることによって中断される。
選択された患者に、ヒトHGFタンパク質の2つの異型体を発現する核酸コンストラクトの治療学的有効量が投与される。
本明細書に記載された方法において、核酸コンストラクトは、ヒトHGFタンパク質の少なくとも2つの異型体を発現する。一部の具現例において、前記核酸コンストラクトは2つの異型体を発現する。典型的な具現例において、前記核酸コンストラクトは少なくとも一つのflHGF及びdHGFを発現する。特定の具現例において、前記核酸コンストラクトはflHGF及びdHGFの両方を発現する。
一部の具現例において、前記コンストラクトは、各異型体コーディング配列(CDS)に対する発現調節配列を含むことによって2つ又はそれ以上のHGF異型体を発現する。一部の具現例において、前記コンストラクトは、例えば、(1)発現調節配列-(2)一番目の異型体のコーディング配列-(3)IRES-(4)二番目の異型体のコーディング配列-(5)転写終結配列の順に、2つのコーディング配列間のIRES(internal ribosomal entry site)を含む。IRESはIRES配列において翻訳が始まるようにし、単一コンストラクトから関心の2つの遺伝子の発現を可能にする。さらに他の具体例において、それぞれHGFの単一異型体をコードする複数のコンストラクトは、投与された対象(subject)においてHGFの1つ以上の異型体の発現を誘導するために共に使用される。
本発明の方法で用いられるコンストラクトは、発現された配列に作動的に連結された1つ又はそれ以上の調節配列(例えば、プロモーター又はエンハンサー)を有するベクターを典型的に含む。
具体的な具現例において、核酸コンストラクトは、2つ又はそれ以上のHGF異型体を発現可能な非ウイルス性ベクターである。
他の具現例において、従来公知された様々なウイルス性ベクターが本発明の1つ又は2つ以上のHGF異型体タンパク質を運搬し発現することに用いられ得る。例えば、レトロウイルス、レンチウイルス、アデノウイルス又はアデノ関連ウイルスを用いて開発したベクターが本発明の一部の具現例で用いられ得る。
比較的大きい外因性遺伝子を運搬できるレトロウイルスは、それらがそれらのゲノムを宿主ゲノムに統合させ、広い宿主スペクトルを有するということから、ウイルス遺伝子伝達ベクターとして用いられてきた。
レンチウイルスも本発明の一部の具現例で用いられ得る。レンチウイルスはレトロウイルスの下位クラスである。しかし、レンチウイルスは非分裂細胞のゲノムに統合され得るのに対し、レトロウイルスは分裂細胞(dividing cells)だけを感染させることができる。
アデノウイルスは一般に、その中間サイズのゲノム(mid-sized genome)、操作容易性、高い力価(high titer)、広いターゲット-細胞範囲及び高い感染性の点で遺伝子伝達システムとして採用されてきた。ウイルスゲノムの両端は100~200bp ITR(inverted terminal repeats)を含み、これはウイルスDNA複製及びパッケージングに必要なシース要素(cis elements)である。El領域(ElA及びElB)は、ウイルスゲノム及びいくつかの細胞遺伝子の転写調節を担当するタンパク質をコードする。E2領域(E2A及びE2B)の発現は、ウイルスDNA複製のためのタンパク質の合成を招く。
アデノ関連ウイルスは非分裂細胞及び様々なタイプの細胞を感染させることができ、それらを本発明の遺伝子伝達システムの構築において有用にさせる。AAVベクターの使用及び製造に関する詳細な説明は、米国特許第5,139,941号及び第4,797,368号に記載されている。
他のウイルスベクターが本発明における遺伝子伝達システムとして用いられ得る。ワクシニアウイルス(Puhlmann M.et al.,Human Gene Therapy 10:649-657(1999);Ridgeway,“Mammalian expression vectors,” In:Vectors:A survey of molecular cloning vectors and their uses.Rodriguez and Denhardt,eds.Stoneham:Butterworth,467-492(1988);Baichwal and Sugden,“Vectors for gene transfer derived from animal DNA viruses:Transient and stable expression of transferred genes,” In:Kucherlapati R,ed.Gene transfer.New York:Plenum Press,117-148(1986) and Coupar et al.,Gene,68:1-10(1988))、レンチウイルス(Wang G.et al.,J.Clin.Invest.104(11):RS 5-62(1999))、及びヘルペスシンプルレックスウイルス(Chamber R.,et al.,Proc.Natl.10 15 Acad.Sci USA 92:1411-1415(1995))のようなウイルスから由来したベクターは、細胞内で本発明の両ポリヌクレオチドを全て転移させるための本発明の伝達システムにおいて用いられ得る。
3.6.1.伝達方法
本明細書に記載された方法においてHGFの1つ以上の異型体を発現するポリヌクレオチドコンストラクトを投与するために様々な伝達方法が用いられ得る。
典型的な具現例において、核酸コンストラクトは液状薬剤学的組成物の注射によって投与される。
プラスミドDNAのin vivo細胞への形質転換効率は、一部の場合に、注射に続く電気穿孔(electroporation)を行うことによって改善され得る。したがって、一部の具現例において、ポリヌクレオチドは注射に続く電気穿孔によって投与される。特定の具現例において、電気穿孔は、TriGridTMDelivery System(Ichor Medical Systems,Inc.,San Diego,USA)を用いて投与される。
一部の具現例において、超音波穿孔法(Sonoporation)は、本発明のコンストラクトの形質転換効率を向上させるために用いられる。超音波穿孔法は、超音波を用いて細胞膜を一時的に透過性にさせてDNAの細胞内吸収を許容する。ポリヌクレオチドコンストラクトはマイクロバブル内に統合され、全身循環で投与された後、超音波の外部適用が続き得る。超音波はターゲット組織内のマイクロバブルの空洞化(cavitation)を誘導してコンストラクトの放出及び形質感染の結果を誘導する。
一部の具現例において、磁気注入法は、本発明のコンストラクトの形質転換効率を向上させるために用いられる。前記コンストラクトは磁性ナノ粒子に結合された後に投与される。高い勾配(gradient)外部磁石の適用は、ターゲットに複合体が捕獲され、維持されるようにする。ポリヌクレオチドコンストラクトは、架橋された分子の酵素分解、電荷相互作用又はメトリックス分解によって放出され得る。
一部の具現例において、本発明のポリヌクレオチドはリポソームによって伝達され得る。リン脂質が過量の水性媒質に懸濁される時にリポソームが自動的に形成される。リポソーム媒介核酸伝達は、Nicolau and Sene,Biochim.Biophys.Acta,721:185-190(1982)及びNicolau et al.,Methods Enzymol.,149:157-176(1987)に記述された通り、非常に成功的だった。リポソームを用いて動物細胞を形質感染させるための市販試薬の例は、リポフェクタミン(Gibco BRL)を含む。本発明のポリヌクレオチドを捕獲するリポソームは、エンドサイトーシス、吸着(adsorption)及び融合(fusion)のようなメカニズムによって細胞と相互作用した後、細胞内に配列を運搬する。
ウイルスベクターがHGFをコードするポリヌクレオチドを運搬するために用いられるとき、ポリヌクレオチド配列は従来知られた様々なウイルス感染方法によって細胞内に伝達され得る。ウイルスベクターを用いた宿主細胞の感染は、上に言及された引用文献に記載されている。
ポリヌクレオチドコンストラクトは、治療学的有効服量で投与される。本願に記載された方法において、治療学的有効服量は、対象(subject)において神経病症を治療するのに効果的な服量である。
In vivo及び/又はIn vitro分析は、最適の投与量範囲を確認することに役立つように任意に用いられ得る。また、製剤(formulation)に使用される正確な投与量は投与経路及び状態の深刻性によって可変可能であり、医師の判断及び各対象subject)の状況(circumstances)によって決定される必要がある。効果的な投与量は、In vitro又は動物モデルテストシステムから誘導された容量-反応カーブから推定され得る。
典型的な具現例において、核酸コンストラクトは液状薬剤学的組成物として投与され得る。
静脈内(intravenous)、筋肉内(intramuscular)、皮内(intradermal)又は皮下(subcutaneous)注射の場合、核酸コンストラクトは非経口的に許容される水溶液の形態で存在でき、発熱源がなく(pyrogen-free)、適度のpH、等張性及び安定性を有する。当業者は、例えば、塩化ナトリウム注射剤(Sodium Chloride Injection)、リンゲル注射剤(Ringer’s Injection)、乳酸加リンゲル液(Lactated Ringer’s Injection)のような等張性ビークルを用いて適切な溶液を製造することができる。必要によって、保存剤(preservatives)、安定化剤(stabilizers)、緩衝剤(buffers)、酸化防止剤(antioxidants)及び/又は他の添加剤(other additives)が含まれ得る。
一部の具現例において、本発明の核酸コンストラクトは、凍結乾燥剤形から再構成された液状組成物として投与される。具体的な具現例において、本明細書にその全体が参照として統合された米国特許第8,389,492号に開示された凍結乾燥したDNA剤形は、再構成された後に用いられる。
下記の実施例は、当業者に本発明を作って使用する方法に関する完全な開示及び説明を提供するために提示されるもので、本発明者らが本発明と見なすものの範囲を制限しようとする意図はなく、以下の実験が、行われた全部又は唯一の実験であることを示そうとする意図はない。使用された数字(例えば、量、温度など)と関連して正確性を保障するために努力したが、一部の実験の誤り及び偏差が考慮されるべきだろう。特に指示しない限り、部(parts)は重量部(parts by weight)、分子量(molecular weight)は重量平均分子量(weight average molecular weight)であり、温度は摂氏温度、圧力は大気圧又は周辺大気圧(near atmospheric)である。標準略語、例えば、bp、塩基対(base pair(s));kb、キロベース(kilobase(s));pl、ピコリットル(picoliter(s));s又はsec、秒;min、分;h又はhr、時間;aa、アミノ酸;nt、ヌクレオチド;など。
VM202媒介神経再生に対するガバペンチノイドの効果は神経損傷動物モデルで試験した。プロトコルは、図5に図式化している。具体的に、9週齢C57BL/6マウスに短い圧力を加えることによってその坐骨神経(sciatic nerve)に神経損傷を導入した。その当日(1日)、マウスに神経損傷直後、頭蓋大腿筋肉(cranial thigh muscle)に200μgのVM202を注射した。翌日(2日)から、100mg/kgのガバペンチンを毎日投与した。
c-Junは、神経再生に関与する主要因子としてよく確立されており、その過程に対するマーカーとして用いられてきた。シャムマウス(”Sham”)又は神経損傷マウス(“Crush”)から得た後根神経節(Dorsal root ganglion;DRG)細胞から製造されたc-Junタンパク質の発現は、c-Junに対する抗体を用いてウェスタンブロット分析で測定された。c-Junの発現は、シャム動物に比べて神経損傷モデルで有意に増加した(図7Aのレーン1及び2比較)。VM202処理はc-Jun発現レベルを1.3倍さらに増加させたが(図7Aのレーン2及び3比較)、マウスがガバペンチンに露出されたとき、このような誘導は観察されなかった(図7Aのレーン5及び6比較)。ウェスタンブロット分析結果をバンド強度に基づいて定量化し、それらの分析及び比較のために図7Bに提示した。データは、VM202から生産されたHGFがカルシウム信号伝達経路を用いてc-Junタンパク質のレベルを増加させ、結局は、損傷した神経の再生につながり得ることを示唆した。
VM202投与と関連して、異なる時点でガバペンチノイド投与の効果を慢性収縮損傷(CCI)マウスで試験した。CCIマウスを5個のグループに割り当て、図8Aに例示するように処理し、下表1に要約した。
本明細書に引用された全ての刊行物、特許、特許出願及びその他文書は、それぞれの個別刊行物、特許、特許出願又はその他文書が個別的に全ての目的のために参照として含まれたものと表示されるのと同じ程度に、全ての目的のためにその全体が参照として本明細書に含まれる。
様々な具体的な具現例が図示及び説明されてきたが、前記詳細な説明は制限的なものではない。本発明の思想及び範囲を逸脱することなく様々な変更が可能であることが理解できよう。本発明の詳細な説明を検討することで多くの変形が当業者にとって明らかであろう。
Claims (6)
- VM202を含む神経病症(neuropathy)の治療のため医薬組成物であって、
ガバペンチノイドを投与された神経病症患者に、ガバペンチノイド投与が完全に中断されてから少なくとも1日、2日、3日、5日、7日、14日、21日、30日、60日、又は90日後に投与され、
前記医薬組成物の投与後少なくとも10日間の間、前記患者に対するガバペンチノイド投与が保留され、その後、ガバペンチノイドの投与が再開される、
前記医薬組成物。 - 前記神経病症は、糖尿病性末梢神経病症である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記神経病症は、帯状疱疹後神経病症(post-herpetic neuropathy)である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記ガバペンチノイドは、ガバペンチン又はプレガバリンである、請求項1~請求項3のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物は患者の患肢(affected limb)当たり8mgのVM202が複数回の筋肉内注射及び複数回の診察に同等に分けられるように投与され、所定の1回の診察において前記複数回の筋肉内注射のそれぞれは、離隔した注射部位で行われる、請求項1~請求項4のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物は16mgの用量のVM202が64回の筋肉内注射で均等に分けられるように投与され、
16回の筋肉内注射は、一番目の診察において一番目のふくらはぎの離隔した注射部位に投与され、
16回の筋肉内注射は、前記一番目の診察において二番目のふくらはぎの離隔した注射部位に投与され、
16回の筋肉内注射は、二番目の診察において一番目のふくらはぎの離隔した注射部位に投与され、
16回の筋肉内注射は、前記二番目の診察において二番目のふくらはぎの離隔した注射部位に投与され、
前記64回の筋肉内注射のそれぞれは0.5ml体積中の0.25mgのVM202を用いて行われる、請求項5に記載の医薬組成物。
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