JP7365378B2 - P75ntrニューロトロフィン結合タンパク質の治療的使用 - Google Patents
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Description
a.上述のp75NTR(NBP)、核酸分子、複製可能な発現ベクター、宿主細胞、または医薬組成物;および
b.変形性関節症および/または変形性関節症の症状の予防または処置のいずれか1つまたは複数のため、または、変形性関節症および/または変形性関節症の症状の発生率を改善、制御、低下させ、または、その発達または進行を遅滞または反転させるための、個体への有効量のp75NTR(NBP)、核酸分子、複製可能な発現ベクターまたは医薬組成物の投与に関する説明書。
a.上述のp75NTR(NBP)、核酸分子、複製可能な発現ベクター、宿主細胞、または医薬組成物;および
b.変形性関節症および/または変形性関節症の症状の予防または処置のいずれか1つまたは複数のため、または、変形性関節症および/または変形性関節症の症状の発生率を改善、制御、低下させ、または、その発達または進行を遅滞または反転させるための、個体への有効量のp75NTR(NBP)、核酸分子、複製可能な発現ベクターまたは医薬組成物の投与に関する説明書。
方法
p75NTRのカイネティクスおよびアフィニティは、ビアコアT200(GE Healthcare,Sweden)を用いた表面プラズモン共鳴技術により判定される。ビアコア法は、Abdiche and colleagues(Abdiche,et al.,2008)により推奨されるものに基づく。プロテインA(10mM酢酸ナトリウムバッファー中、10μg/mL)を、アミンカップリングキットに提供される1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミド)(EDC)およびN-ヒドロキシ-スクシンイミド(NHS)およびエタノールアミンを用いて、アミンカップリング法により、CM5バイオセンサーチップの表面上に固定化する。
・EDCおよびNHSを、1:1混合する。
・EDC/NHS混合物を、10μL/分で420秒間、CM5チップの各フローセルの上に注入する。
・10mM酢酸ナトリウムバッファー(pH4.5)中のプロテインA[10μg/mL]を、10μL/分で420秒間、同一のフローセルの上に注入する。
・エタノールアミンを、10μL/分で420秒間、同一のフローセル上に注入する。
p75NTRは、ニューロトロフィンNGF、BDNF、NT-3およびNT-4に可逆的に結合する。ビアコアを用いて測定されるアフィニティを表1に提供する。
ラットの膝後部におけるモノヨード酢酸(MIA)の関節内注入により誘導される実験的な変形性関節症は、変形性関節症のよく認識されたモデルである。疾患の病理学的進行および疼痛の挙動が報告されている(Guzman,et al.,2003)(Fernihough,et al.,2004)。MIAは、グリセルアルデヒド-3-リン酸デヒドロゲナーゼの阻害により解糖作用を破壊し、軟骨細胞の死をもたらす(Harvey&Dickenson,2009)。軟骨の構造的完全性は、軟骨細胞の正常機能に依存し、したがって、MIAにより誘導される軟骨細胞の損失は、軟骨変性および軟骨下骨の変化をもたらし、OAの臨床組織病理学と一致する(Janusz,et al.,2001;Kobayashi,et al.,2003;Naveen,et al.,2014)。0.3mgのMIAの注入は、10週の期間にわたって軟骨の損失を誘導する。軟骨の損失は3週目と6周目の間で最も大きい(図1)。
全ての処置群由来の動物で、ETF-PBSが注入された膝には、OAの特徴も組織変性も見られなかった(図2B、D、F、H、図3B、D、F、H)。対照的に、コントロール抗体で処置した動物において、MIAを注入した膝は、軽度の軟骨細胞変性の領域を示し、頻繁に関節軟骨の全層に関与した(図2A)。一部の領域において最近の炎症性応答の証拠が存在し、白血球蓄積が著しかった。p75NTRでの処置は、OAの進行を加速しなかった(図2C、E、G)。コントロール抗体で処置された動物と比較して、p75NTRで処置された低MIA処置の膝のアーキテクチャでは組織学的変化がより少なく、外傷からの保護または損傷の修復が示された。このことは、試験した全てのp75NTR濃度(0.3~3.0mg/kg)において明らかであった。実際に、p75NTR-Fcを最も高い投与量で処置した動物は、軟骨領域において有意な(P<0.05)増加を有した(OAにおけるp75NTR-Fcで誘導された修復の証拠は、図4参照)。
MIAで処置した膝における軟骨領域全体は、p75NTR-Fcで処置した動物において改善された:このことは、関節内注入後26日目に、対応するコントロール動物と比較して、3.0mg/kgのp75NTR-Fcで処置した動物に関して有意に異なった(P<0.05)(図4)。
この試験の目的は、疾患が確立された時点で、p75NTR-Fcの上昇する投与量がOAの回帰を引き起こすことができるかどうかを評価することである。加えて、ラットにおけるMIAで誘導される関節炎と関連する疼痛の観点から処置の効能を評価し、タネズマブ様の抗-ニューロトロフィン成長因子(NGF)抗体、PG-007を用いた処置と比較する。
MIAを、6mg/ml MIAストック溶液と同等である0.3mg/50μlETF-PBSの濃度で調製した(関節内注入それぞれに用いた容量)。68mgのMIAを量り取り、11.3mlのETF-PBS中に溶解させた。MIAを、1日前もって調製して、必要になるまで暗所に4℃で保管した。全ての動物は、同一バッチから調製されたMIAを受けた。
この試験で用いた試験薬を、動物が投薬される特定の日に新たに調製した(表4参照)。抗体を注入するインビボ科学者が、各バイアルにおいて何の処置であるか分からないように、可能な限り、調製された各抗体の容量は等量であった(表5参照)。
体重120~150g(到着時)の39匹の雄Wistarラット(Charles River,UK由来)を実施例3において用いた。到着次第、各動物を検査して外見上健康であることが分かった。それらを3個のケージに無作為に割り当てて、各ラットに、入れ墨によって尾に固有の識別番号を割り当てた。動物を、0日目の試験の開始前に、少なくとも10日間、動物ユニットに慣れさせた。
片方の膝におけるMIAの関節内注入による関節炎の誘導後に、ETF-PBSで処置されたその対側コントロールの肢と比較してMIAで処置された肢の荷重負荷(無能力(incapacitance)測定)に有意差が見られた時点で、動物を、侵害受容挙動(nociceptive behaviour)が同等の5つの処置群(n=6動物/群)および1つのビヒクルコントロール群(n=3)に無作為化した。6匹の無処置の動物を、ネガティブコントロールとして含めた。
抗NGF抗-ニューロトロフィンは、ラットが顔と首じゅうを引っ掻くのを引き起こすことが示されているので、動物を皮膚病変の兆候に関して定期的に観察して、具体的には6日目以降、任意の病変スコアを記録して、以前の試験で決定された人道的な臨床エンドポイントに我々が到達していないことを確認した(皮膚全体の病変の最大領域が10cm2を超えた場合、または、いずれか1つの病変のサイズが2cm×3cmよりも大きく、そしてより深く湿潤となり、24時間内に治癒する兆候がない場合に、動物は殺される)。
MIAの注入
各ラットの左または右膝のいずれかにMIAが注入されるように、無作為化を行なった(各ラット由来の対側膝はETF-PBSを注入した)。各ラットについてMIAまたは生理食塩水をどちらの膝が受けるかという割り当ては、MacのMicrosoft Excel(Version 14.1.1)における乱数発生器を用いて作成した。動物と接触したことのない職員が、無作為化手順および割り当てを行なった(スケジュールについては別表1参照)。2個の7mlポリプロピレンバイアルを各動物に関して標識して、左または右膝を示した(合計66バイアル)。2人(1人は、スコア付け、およびマスター無作為化シートをチェックして、1人は、関節内注入のために溶液を等分化する)が、66バイアルを調製した。等分化は、MIAバイアルが最初に充填された後に残りのバイアルがETF-PBSで充填されるように順々に行なった(これは、各動物に関する対側膝のバイアルであった)。無処置の動物に関するバイアルは、空のままにした。
ビヒクルコントロールで処置した膝と比較してMIAで処置された膝の侵害受容挙動(nociceptive behaviour)が等差の処置群に動物を無作為化した。これは、OAの誘導後28日目に行なった。
膝の関節内注入
ラットを、Boyles Apparatusを用いたイソフルランの吸入により麻酔した。各動物の両膝の毛を刈って、膝をエタノールで拭いた。50μlの、ETF-PBS中の0.3mg MIAまたはETF-PBSのみのいずれかを、27Gニードルが取り付けられた0.5mlの滅菌Becton Dickinson Micro-Fineインスリンシリンジを用いて、膝蓋下靭帯を通して各膝に注入した。6匹の無処置の動物を麻酔して、両膝の毛だけ刈った。試験全体を通じて、インビボ科学者は、全ての動物の処置状態が見えなかった。
試験薬を、5ml/kgの投与容量を用いて、首の首筋または横腹に皮下経路により投与した。
自発痛を、各動物に関して、無能力試験器(Linton Instruments,U.K.)を用いて左および右の後肢の荷重負荷を測定することにより、週間隔で判定した。ラットを、それらの後足が別々のセンサー上に乗るように、無能力試験器上の適切なサイズのパースペックス動物ボックス中に置いた。選択されるボックスのサイズは、ラットの体重に基づき(450gまでのラットに関しては小さいラットホルダー、および、450gを超えるラットに関しては大きいラット/モルモットホルダー)、ラットが押し潰されずに快適に座ることを可能にしたが、同様に、ラットが方向転換することができるような十分すぎる空間を与えなかった。ラットが安定して落ち着いた時点で、各肢の荷重負荷を5秒にわたり記録し、両後肢によって発揮される力(グラム)の平均を記録した。後足の荷重配分を各時点で各ラットに関して5回判定して、5回の測定値の平均を計算した。右肢の荷重を両後肢に関する合計荷重で割ることにより、個々の荷重負荷データを荷重配分に変換した。
末端血液サンプルを、MilliQ水中の1%EDTAカリウムで洗い流されたTerumoの2mlシリンジおよび21Gニードルを用いて、イソフルラン麻酔薬の下で心臓穿刺により採取した。回収した血液を、2mlポリプロピレンチューブに入れた。それから動物は頚椎脱臼により殺された。
末端血液サンプルを、2700×gで10分間遠心分離して、血漿をポリプロピレンチューブ中に等分して(動物あたり4アリコート)、-80℃で凍結した。
足の下側の皮膚を除去して筋束を骨から分離したが、膝は無傷のままにした。大腿骨、腓骨および脛骨を切断して、筋肉が付着した膝を取り出して、125mlのスクリューキャップ容器内の、およそ80mlの10%中性緩衝化ホルマリン中に置いた。膝を、組織学的分析のために処理される前に、緩衝化ホルマリン中に48~72時間保持した。
組織サンプルを、標準的な手順を用いて光学顕微鏡のために調製して、ケンブリッジ大学獣医学校で外部的に行なった。手短には、膝関節を固定した後、組織をPBSでリンスした後に、10日間8%ギ酸中で脱石灰化した。脱石灰化の後に、一連の段階的なエタノール濃度(75%~100%エタノールの範囲、4時間の6交換)を通して、組織を脱水するShandon Citadel組織プロセッサを用いて組織を処理して、100%クロロホルムでリンスして(4時間の3交換)、最後に溶解パラフィンワックス中に埋め込んで組織ブロックを形成した(4時間の2交換)。Surgipath PEC 3001装置を用いて、溶解パラフィンワックスで組織をカセット中に埋め込んだ。組織切片が免疫組織化学に潜在的に用いられ得るようにホルマリン固定により生じる損傷を最小限化するために、採取後できる限り迅速に組織を処理した。
Image-Pro Plus画像解析ソフトウェア(suite v7.0,Media Cybernetics,U.K.)を用いたOlympus AX70顕微鏡を用いて、2倍、4倍または10倍拡大のいずれかでスライドを観察した。各ラットの内側膝関節の全体的な肉眼的変化を示すために、OA様の特徴に関する、染色された組織切片の最初の非公式の分析を行なった。
画像解析(軟骨領域など)および疼痛評価データ(例えば、荷重配分の不均衡)を、古典統計学を用いて各動物について解析した。多数の測定値を収集して、p75-NTR-Fc(異なる投与量)またはPG-007のいずれかで処置した動物から平均して、適切な古典統計的試験を用いて、値をコントロール動物と比較した。全ての解析に関して、p<0.05は、統計的有意性を示すと理解した。
体重
異なる群内のラットの体重を、動物のサイズの違いについて試験するために比較した。0日目には、異なる処置群内の動物の体重間に、統計的に有意な差はなかった(p=0.76 n.s.,one-way ANOVA,図30参照)。
OAにより引き起される自発痛に対する、p75NTR-FcおよびPG-007の効果
後部肢を通した荷重の分配を測定するために、無能力試験器を用いて自発痛を評価した。評価をベースラインで行ない(グループ7、無処置の動物を除く)、再度、片膝へのMIAの注入後、15、21および28日目に行なった(対側膝はETF-PBSを注入した)。データを図32に示し、MIAで処置された後部肢により支えられている後部肢にわたる合計荷重の比として表す。無処置の動物については、左後部肢を通る荷重の比を示す。
OAの回帰に対する、p75NTR-FcおよびPG007の効果
コントロール抗体で処置された動物由来のMIAを注入した膝は、軟骨細胞変性の領域を示し、一部の領域では、軟骨の完全な損失をもたらした(図34)。このことは、軟骨におけるSafranin O Fast Green染色の関連する損失により強調される。加えて、最大の軟骨損傷の領域の下にある軟骨下骨において、有意な病理学的変化が存在した(図34)。軟骨下骨には変化の分布(spectrum)が存在し、反応性変化(reactive change)、および、再構築から硬化性変化まで動因される進行の両方を反映する(図34)。
組織病理を、脱石灰化された膝のSafranin O Fast Greenで染色された切片について行なった。概して組織の処理と染色の両方の質は優れていて、3つのスライドのみが質の理由で拒絶された。スライドを処置群に体系化したので、最初の病理評価は見えないものではなかった。しかしながら、等級付けの目的のために、全ての群(ビヒクルを除く)を、観察者の先入観および診断傾向を減らすために単純な乱数配列を用いて無作為化した。
コントロール群
対にしたスライドの間には明白な差異があった。最も顕著な軟骨病理を有するスライドは:4RA、5LA、6LB、10RA、11LB(スライド11RAに等級付けするには不十分な軟骨)および12RBである。軟骨変化の大部分は、明らかな末梢軟骨細胞壊死を有する全層浸食であった。
対にしたスライドの間には明白な差異があった。最も顕著な軟骨病理を有するスライドは:1RA、2RB、3LB、34LA、35LA、36RBである。概して、軟骨病理は、コントロール群と組織学的に同様であった。
対にしたスライドの間の差異は、コントロール群と比較してそれほど顕著でなかった。P75NTR-Fcの投与は、MIAで誘導された軟骨病理の顕著な阻害と関連し-実際に2つの場合において正常に近かった。3つのスライドは、質の理由でこのグループから拒絶された。
対にしたスライドの間の差異は、コントロール群と比較してそれほど顕著でなかった。最も顕著な軟骨病理を有するスライドは(コントロールの病変と比較して控えめであるが):7LA、8LA、13RB、15RA、31RB、33LBである。P75NTR-Fcの投与は、MIAで誘導された軟骨病理の顕著な阻害と関連した。
このグループは、軟骨病理に対する効能効果の観点から-コントロールタイプの病変からグループ1に似たものまでの効果の範囲で(50%)、顕著な変動性を示した。最も顕著な軟骨病理を有するスライドは:16LB、17RA、18RB、22RB、23LAおよび24LAである。最高の投与量でのP75NTR-Fcの投与は、0.3および1.0mg/kgと関連する明確な効果は示さなかった。
グレードの割り当ては、それぞれの解剖学的ゾーン内で観察される最も頻繁な病変に基づく。最初の評価に基づいて、重要な組織学的特徴をコントロール群において特定し、それは1.0mg/kgのP75NTR-Fc投与後に明白な変化を示した。グレード基準は、以前のMIA試験の病理評価(MLF)において用いられたものであった。
多くの刊行物が、ヒト軟骨病理の等級付けに関するMankin Scoreの使用を詳述する。オリジナルのMankin Score(またはHHGSスコア)は、0(正常)~14(重度の病理)の範囲であり、観察者間の著しい先入観の影響を受ける。加えて、このスコアシステムは、パンヌス病理の関与を過小評価し、早期の変化を正常な変動と融合することが多い。重要なことに、Mankin Scoreは、中度から重度の病理に関するグレード範囲を拡張し、軽度から中度の変化を著しく融合する。したがって、直接適用されるMankin Scoreは、薬力学的範囲の説明がほとんどなく、齧歯類と人との間の細胞ターンオーバーの違いに鈍いので、前臨床試験での有用性が疑わしい。この試験において用いられる等級付けシステムは、Pelletierの説明スキームを用いたOARSIシステムの改変である:
軟骨下骨板は、退行性の変化(本質的には骨溶解が介在する)を受ける前に、軟骨グレードの範囲にわたる軟骨の完全性の損失に反応する。0-重大でない異常;1-表面ゾーンの組織破壊(不規則な類骨ゾーン);2-全層組織破壊;3-多病巣性骨溶解;4-多病巣性骨減少;5-融合性の骨減少(osteopaenic)ゾーン
間質腔は、軟骨下板の中およびちょうど遠位(immediately distal)の髄質腔である。0-重大でない異常;1-最小限の骨溶解;2-中度の骨溶解;3-空洞の大部分において多数の溶解性ピットの証拠を有する顕著な骨溶解;4-溶骨後の空洞の融合;5-融合された空洞が軟骨下骨および/または骨膜を破壊(breach)
海綿骨システムは、関節の生物力学における変化に起因して、最小限の軟骨病理における反応性変化を受けて-炎症に続発して、より退行性の表現型に進行する。
0-重大でない異常;1-髄質間質内の細胞の多数の病巣が凝縮した病巣;2-髄質間質および骨膜ピット内の細胞の多数の病巣が凝縮した病巣;3-びまん性髄質細胞過多-帯状;4-間質腔への骨髄の拡張;5-軟骨下板、または、パンヌスの混合を有する/有さない骨膜への、髄質区画の切れ目
骨硬化症は、間質腔からの線維形成性の拡張の領域として通常見られる。0-重大でない異常;1-時折の小さな病巣;2-多数の病巣;3-多数の融合性の病巣;4-関連する骨変性を有する多数の融合性の病巣;5-骨嚢腫を有する多数の融合性の病巣
0-重大でない異常;1-多数の造骨細胞板;2-多数の肥大性造骨細胞板;3-明らかな造骨細胞柵状配置;4-肥大性造骨細胞板-帯状;5-肥大性造骨細胞板-多数の帯状。
軟骨病理
PG007の投与は、組織学的に有意な効能効果を示さなかった。P75NTR-Fcは、0.3および1.0mg/kgにおいて、軟骨保護に対して顕著な効能を示した。3.0mg/kgにおける効能プロファイルは、より変動的であり-グループの50%がコントロール群と重なった(図39)。
PG007の投与は、3.0mg/kgのP75NTRFcで観察されたプロファイルと同様に、コントロール群と比較して軟骨下骨の病理の組織学的に有意な増大と関連した。対照的に、0.3および1.0mg/kgでのP75NTR-Fcの投与は、軟骨下骨の組織学における顕著な改善と関連した(図40)。
PG007の投与は、いかなる組織学的に有意な効能効果とも関連しなかった。対照的に、P75NTR-Fcの投与は、0.3および1.0mg/kgでの効果が最も顕著であったが-両方のグループとも、ほぼ正常レベルまで病理を低減し、とにかく、溶骨性の病理の低減および間質腔の拡張と関連した(図41)。
PG007の投与は、コントロールと同様に海綿骨の病理と関連し-2つのサンプルはコントロールの範囲を超えた。対照的に、P75NTR-Fcは、0.3および1.0mg/kgの投与量レベルで、海綿骨の病理を著しく低減させた。3.0mg/kgでのP75NTF-Fcは、より変動的なプロファイルを示し、サンプルの大部分がコントロール群と重なった(図42)。
PG007の投与は、骨髄内の骨髄性細胞の拡張と関連し、4つのサンプルが最高であるか、またはコントロールの範囲を超えた。P75NTR-Fcは-骨髄性の拡張の低減が顕著な特徴であり-0.3および1.0mg/kgの投与量において髄質細胞性を低減させた。3.0mg/kgの投与量は、阻害に向かう傾向を示すが、コントロール群における低レベルのレスポンダーと重なった(図43)。
P75NTR-Fcサンプルはコントロール範囲の上端に向けてクラスタリングを見せたが、試験群の間に組織学的に有意な差は無かった(図44)。
0.3および1.0mg/kgでのP75NTR-Fcの投与は、組織学的に有意な造骨細胞増殖と関連し、柵状配置および造骨細胞板の形成は、軟骨下骨/軟骨ゾーンにおいて、骨端ゾーンで特に顕著であった。加えて、等級付けられはしないが、このゾーン内に、顕著な「線維芽細胞様」細胞が存在した。PG007およびP75NTR-Fc(3.0mg/kg)は、組織学的にコントロールと同様であった(図45)。
3mg/kgのPG-007で処置された2匹のラットは、皮膚病変が発症した。非常に少数の皮膚病変が、45日目までに(処置後15日)、一部のラットにおいて、顔、首および肩の領域の周りに現れ始めたが、1匹のラットでは、49日目から(処置後19日)ずっと、より明らかになった。これらの病変は、注入部位と関連しなかった。ラットを定期的に検査して、数、サイズおよび各病変の程度を定量化して、試験の人道的臨床エンドポイント内に我々が留まっていることを確認した。いかなる濃度のp75NTR-Fcで処置されたラットも、皮膚病変を発症しなかった。
組織病理学
PG007は、効能の組織学的証拠と関連しなかった。対照的に、P75NTR-Fcは、0.3および1.0mg/kgで、組織学的に有意な軟骨保護と関連し、骨の病理の重症度および骨溶解が仲介する骨浸食が低減した。骨髄細胞過多(とりわけ骨髄性の拡張)が低減するという知見は、この表現型を支持し、炎症が仲介する溶骨性の動因の制限が、効能の応答に関与することを示唆する。重要なことに、これらの投与量は、造骨細胞プールの拡張とも関連し-P75NTR-Fcの効能のメカニズムが二重のメカニズムであり、骨溶解を制限し(したがって、骨髄性細胞の活性化の制限)、一方で、造骨細胞プールを拡張する(したがって、間葉細胞プールを増大させる)ことを示唆した。3.0mg/kgのP75NTR-Fc群の組織学的プロファイルは、P75NTR-Fcが、「釣鐘状」の用量応答曲線を示すことを示唆する。多くの点において3.0mg/kgのP75NTR-FcおよびPG007の組織学的プロファイルは似ているが、正確な表現型は、P75NTRFcの溶骨性の動因が、用量等価基準でPG007のものよりも少ないことを示唆する。古典的に、MIAモデルの組織病理評価は、原発性の軟骨病理からの線形関係に基づき、反応性の骨変化をもたらす。骨髄変化は、必然的であり、軟骨の損失に起因する生物力学的変化から生じる反応性の滑膜炎に続発するものと見なされることが多い。骨免疫学により蓄積しているデータがあり、この線形関係は無処置(naive)であること、および、骨区画が、軟骨応答の表現型および一時的な進行の両方の調整において重要な役割を発揮し得ることを示唆する。実際に、この研究は、最小限のグレードの軟骨病変においてさえ骨の再構築を示すヒト試験による画像データを支持する。したがって、軟骨および軟骨下骨は、統合された機能性ユニットとして見られるべきであり-後者は、軟骨細胞の増殖および生存を支持する調整を与えて、そのようにして、変形性関節症における構造的結果に影響を及ぼす可能性がある。この試験によるデータは、NGFパスウェイの操作が、骨溶解を低減する可能性を提供しながら、間葉細胞が仲介する骨保護を増大させることもできるという仮説に対する支持を提供し-したがって、表面軟骨壊死から深いゾーンの病変、それ故に、全層軟骨浸食および軟骨の損失までの動因を支持する。
この試験では、p75NTR-Fc(0.3~3mg/kg)を用いた治療的投与レジメンの効果を試験して、MIA注入後にOA病理の回帰を見ることができるかどうかを判定した。OAは、投与が開始される前に30日間進行させられて、理論的平均の0.5から有意に異なる疼痛の測定値により特定した。
Claims (13)
- 医薬組成物であって、
p75NTRニューロトロフィン結合タンパク質(p75NTR(NBP))を含み、
前記p75NTR(NBP)は、配列番号3に記載のアミノ酸配列を有し、
変形性関節症の処置のためのものであり、
変形関節症の処置は、疾患進行の反転、軟骨の再成長および/または治癒的処置を含む、
医薬組成物。 - 請求項1に記載の医薬組成物であって、
疾患進行は、軟骨の喪失または再成長の割合により判定される、
医薬組成物。 - 請求項1に記載の医薬組成物であって、
変形性関節症の処置は、予防的処置を含む、
医薬組成物。 - 請求項1から3のいずれかに記載の医薬組成物であって、
前記p75NTR(NBP)は、1つまたは複数の補助分子に連結されたp75NTR(NBP)を含む、
医薬組成物。 - 請求項4に記載の医薬組成物であって、
前記1つまたは複数の補助分子は、(a)トランスフェリンまたはその一部;(b)アルブミンまたはその一部;(c)免疫グロブリンFcまたはその一部;または(d)ポリエチレングリコールポリマー鎖から選択される、
医薬組成物。 - 請求項4または5に記載の医薬組成物であって、
前記p75NTR(NBP)は、1つまたは複数のリンカーを介して、前記1つまたは複数の補助分子に連結される、
医薬組成物。 - 請求項5または6に記載の医薬組成物であって、
前記p75NTR(NBP)は、免疫グロブリンFcまたはその一部に連結されたp75NTR(NBP)を含む、
医薬組成物。 - 請求項1から7のいずれかに記載の医薬組成物であって、
前記p75NTR(NBP)は、第二の薬理学的に活性の化合物と組み合わせた、別々の、連続の、または、組み合わせて同時の使用のためのものである、
医薬組成物。 - 請求項8に記載の医薬組成物であって、
前記組み合わせにおける第二の薬理学的に活性の化合物は、オピオイド鎮痛薬、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、バルビツレート鎮静剤、鎮静作用を有するベンゾジアゼピン、鎮静作用を有するH1拮抗薬、グルテチミド、メプロバメート、メタカロンまたはジクロラルフェナゾンのような、鎮静剤;骨格筋弛緩薬;NMDA受容体拮抗薬、α-アドレナリン作用薬、三環系抗うつ薬、抗痙攣薬、タキキニン(NK)拮抗薬、具体的には、NK-3、NK-2またはNK-1拮抗薬、ムスカリン性拮抗薬、COX-2選択的阻害剤、コールタール鎮痛剤、具体的にはパラセタモール;神経遮断薬バニロイド受容体作動薬または拮抗薬;β-アドレナリン作用薬;局部麻酔薬;コルチコステロイド;5-HT受容体作動薬または拮抗薬;5-HT2A受容体拮抗薬;コリン作動性(ニコチン性)鎮痛剤;Tramadol(登録商標);PDEV阻害剤;カンナビノイド;代謝型グルタミン酸サブタイプ1受容体(mGluR1)拮抗薬;セロトニン再取り込み阻害剤;ノルアドレナリン(ノルエピネフリン)再取り込み阻害剤;デュアルのセロトニン-ノルアドレナリン再取り込み阻害剤;誘導型一酸化窒素合成酵素(iNOS)阻害剤;アセチルコリンエステラーゼ阻害剤;プロスタグランジンE2サブタイプ4(EP4)拮抗薬;ロイコトリエンB4拮抗薬;5-リポキシゲナーゼ阻害剤;ナトリウムチャネルブロッカー;または5-HT3拮抗薬、およびそれらの薬学的に許容できる塩類および溶媒和物、から選択される、
医薬組成物。 - 請求項1から9のいずれかに記載の医薬組成物であって、
前記p75NTR(NBP)は、経口、舌下、口腔、局所、直腸、吸入、経皮、皮下、静脈内、動脈内、筋肉内、心臓内、骨内、関節滑液嚢内、皮内、腹腔内、経粘膜、膣、硝子体内、関節内、関節周囲、局部または経皮の投与のために製剤化される、
医薬組成物。 - 医薬組成物であって、
請求項1から10のいずれかに定義されるp75NTR(NBP)をコードする核酸を含み、
変形性関節症の処置のための、
医薬組成物。 - 細胞をトランスフェクトするための複製可能な発現ベクターを含む医薬組成物であって、
請求項1から10のいずれかに定義されるp75NTR(NBP)をコードする核酸を含み、変形性関節症の処置のための、
医薬組成物。 - 請求項1から10のいずれかに定義されるp75NTR(NBP)を発現する宿主細胞を含む医薬組成物であって、
変形性関節症の処置のための、
医薬組成物。
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