JP7346466B2 - スプライシング調節薬の使用方法 - Google Patents

スプライシング調節薬の使用方法 Download PDF

Info

Publication number
JP7346466B2
JP7346466B2 JP2020566958A JP2020566958A JP7346466B2 JP 7346466 B2 JP7346466 B2 JP 7346466B2 JP 2020566958 A JP2020566958 A JP 2020566958A JP 2020566958 A JP2020566958 A JP 2020566958A JP 7346466 B2 JP7346466 B2 JP 7346466B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
pharmaceutically acceptable
compound
acceptable salt
cancer
cell
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2020566958A
Other languages
English (en)
Other versions
JPWO2019232433A5 (ja
JP2021525765A (ja
Inventor
エーミラ パッゾーリ，
シルヴィア ブオナミーチ，
ジェームズ パラチノ，
マイケル セイラー，
ピン ズー，
エヴァン バリー，
リーファ ユー，
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Eisai R&D Management Co Ltd
Original Assignee
Eisai R&D Management Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eisai R&D Management Co Ltd filed Critical Eisai R&D Management Co Ltd
Publication of JP2021525765A publication Critical patent/JP2021525765A/ja
Publication of JPWO2019232433A5 publication Critical patent/JPWO2019232433A5/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP7346466B2 publication Critical patent/JP7346466B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
    • A61K35/14—Blood; Artificial blood
    • A61K35/17—Lymphocytes; B-cells; T-cells; Natural killer cells; Interferon-activated or cytokine-activated lymphocytes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/191—Tumor necrosis factors [TNF], e.g. lymphotoxin [LT], i.e. TNF-beta
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/20—Interleukins [IL]
    • A61K38/2013—IL-2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/20—Interleukins [IL]
    • A61K38/2066—IL-10
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/20—Interleukins [IL]
    • A61K38/208—IL-12
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/20—Interleukins [IL]
    • A61K38/2086—IL-13 to IL-16
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/21—Interferons [IFN]
    • A61K38/217—IFN-gamma
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/0005—Vertebrate antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/0005—Vertebrate antigens
    • A61K39/0011—Cancer antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/39—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the immunostimulating additives, e.g. chemical adjuvants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
    • A61K47/646—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent the entire peptide or protein drug conjugate elicits an immune response, e.g. conjugate vaccines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
    • A61K2039/53—DNA (RNA) vaccination
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/60—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characteristics by the carrier linked to the antigen
    • A61K2039/6031—Proteins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/60—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characteristics by the carrier linked to the antigen
    • A61K2039/6031—Proteins
    • A61K2039/6037—Bacterial toxins, e.g. diphteria toxoid [DT], tetanus toxoid [TT]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/60—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characteristics by the carrier linked to the antigen
    • A61K2039/6031—Proteins
    • A61K2039/6056—Antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/60—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characteristics by the carrier linked to the antigen
    • A61K2039/6031—Proteins
    • A61K2039/6081—Albumin; Keyhole limpet haemocyanin [KLH]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C07K16/2818—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against CD28 or CD152

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Developmental Biology & Embryology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Flanged Joints, Insulating Joints, And Other Joints (AREA)

Description

本開示は、２０１８年６月１日に出願された米国仮特許出願第６２／６７９，６９６号明細書；及び２０１８年６月１日に出願された米国仮特許出願第６２／６７９，６９９号明細書に対する優先権の利益を主張する。前述の出願は、全て全体として参照により本明細書に援用される。
本開示は、化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩を投与することによるＲＮＡスプライシングの破壊による治療に適している癌の治療又は診断方法に関する。本開示は更に、化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩の投与時にネオ抗原が誘導される治療又は診断方法に関する。
ヒトゲノムにおけるタンパク質コード遺伝子の大部分は、複数のエクソン（コード領域）がイントロン（非コード領域）により隔てられて構成されている。遺伝子発現の結果、単一の前駆体メッセンジャーＲＮＡ（プレｍＲＮＡ）となる。続いてスプライシングと呼ばれる過程によってイントロン配列がプレｍＲＮＡから取り除かれると、成熟メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）となる。選択的スプライシングでは、様々な組み合わせのエクソンが包含されることにより、個別的なタンパク質アイソフォームをコードするｍＲＮＡが生じる。
ＲＮＡスプライシングは、５つの核内低分子ＲＮＡ（ｓｎＲＮＡ Ｕ１、Ｕ２、Ｕ４、Ｕ５、及びＵ６）と関連タンパク質とで構成される動的多タンパク質－ＲＮＡ複合体であるスプライセオソームによって触媒される。スプライセオソームはプレｍＲＮＡ上に集合して、イントロンの切り出し及びエクソンのライゲーションを触媒する複数のＲＮＡ及びタンパク質相互作用の動的カスケードを構築する（Ｍａｔｅｒａ ａｎｄ Ｗａｎｇ（２０１４）Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．１５（２）：１０８－２１）。多くの遺伝子に影響を与えるＲＮＡスプライシングの異常制御にヒト疾患を関係付けるエビデンスが増えつつある（Ｓｃｏｔｔｉ ａｎｄ Ｓｗａｎｓｏｎ（２０１６）Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｇｅｎｅｔ．１７（１）：１９－３２）。
スプライセオソームは、癌生物学の重要な標的である。現在、幾つかの研究において、癌細胞のスプライシングプロファイル、並びにスプライシング因子それ自体の重大な変化が実証されている（Ａｇｒａｗａｌ ｅｔ ａｌ．（２０１８）Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｇｅｎｅｔ Ｄｅｖ．４８：６７－７４）。選択的スプライシングは、エクソン包含／除去、イントロンリテンション、又は潜在的スプライス部位の使用率の違いにつながり得る（Ｓｅｉｌｅｒ ｅｔ ａｌ．（２０１８）Ｃｅｌｌ Ｒｅｐ．２３（１）：２８２－２９６）。まとめると、これらのイベントは、腫瘍発生又は治療抵抗性に寄与し得る機能変化を説明する（Ｓｉｅｇｆｒｉｅｄ ａｎｄ Ｋａｒｎｉ（２０１８）Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｇｅｎｅｔ Ｄｅｖ．４８：１６－２１）。
ある種の天然産物及びその誘導体は、ＳＦ３ｂスプライセオソーム複合体と結合することができる（ある種のプラジエノライドＢ化合物及び関連する化合物など、例示的天然産物及びその誘導体については、国際公開第２００２／０６０８９０号パンフレット；国際公開第２００４／０１１４５９号パンフレット；国際公開第２００４／０１１６６１号パンフレット；国際公開第２００４／０５０８９０号パンフレット；国際公開第２００５／０５２１５２号パンフレット；国際公開第２００６／００９２７６号パンフレット；及び国際公開第２００８／１２６９１８号パンフレットに開示されている）。これらの小分子は、イントロンリテンション及び／又はエクソンスキッピングを増進することによりスプライシングを調節する（Ｔｅｎｇ ｅｔ ａｌ．（２０１７）Ｎａｔ Ｃｏｍｍｕｎ．８：１５５２２）。結果として生じる転写物のかなりの割合が、ナンセンス変異依存ｍＲＮＡ分解機構（ＮＭＤ）を惹起する未成熟終止コドンを含む。更に、カノニカルなスプライシングが損なわれるため、カノニカルな転写物が著しく減少し、これが細胞の機能及び生存能力に負の影響を与え得る。このため、スプライシング調節薬は癌の治療に有望な薬物クラスとなっている（Ｐｕｔｈｅｎｖｅｅｔｉｌ ｅｔ ａｌ．（２０１６）Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．２７：１８８０－８）。
本明細書において「化合物１」と称される、式Ｉを有するプラジエノライドピリジン化合物、及びその薬学的に許容可能な塩：
Figure 0007346466000001
別名（２Ｓ，３Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，１０Ｒ，Ｅ）－７，１０－ジヒドロキシ－３，７－ジメチル－１２－オキソ－２－（（Ｒ，２Ｅ，４Ｅ）－６－（ピリジン－２－イル）ヘプタ－２，４－ジエン－２－イル）オキサシクロドデカ－４－エン－６－イル４－メチルピペラジン－１－カルボキシレートは、ＳＦ３ｂ１突然変異細胞株においてスプライシング調節薬活性及び細胞致死性を実証することが以前示された。例えば、米国特許第９，４８１，６６９ Ｂ２号明細書及びＰＣＴ／ＵＳ２０１６／０６２５２５号明細書（これらは全て参照によって援用される）を参照されたい。
近年、免疫チェックポイント遮断（ＩＣＢ）が、幾つかの異なる癌種の治療にとってパラダイムシフトであることが明らかになっている。しかしながら、全ての患者がＩＣＢにロバストな／持続性のある奏効を示すわけではない。例えば、Ｚａｐｐａｓｏｄｉ，Ｒ．ｅｔ ａｌ．Ｅｍｅｒｇｉｎｇ Ｃｏｎｃｅｐｔｓ ｆｏｒ Ｉｍｍｕｎｅ Ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ Ｂｌｏｃｋａｄｅ－Ｂａｓｅｄ Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ．Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ３３，５８１－５９８，ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｃｃｅｌｌ．２０１８．０３．００５（２０１８）；及びＷｏｌｃｈｏｋ，Ｊ．Ｄ．ｅｔ ａｌ．Ｏｖｅｒａｌｌ Ｓｕｒｖｉｖａｌ ｗｉｔｈ Ｃｏｍｂｉｎｅｄ Ｎｉｖｏｌｕｍａｂ ａｎｄ Ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ ｉｎ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｍｅｌａｎｏｍａ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ３７７，１３４５－１３５６，ｄｏｉ：１０．１０５６／ＮＥＪＭｏａ１７０９６８４（２０１７）を参照されたい。従って、患者の奏効性を改善し及び／又は最大化するための、ＩＣＢ又は任意の他の療法と併用して投与する補完的治療剤を発見することが必要とされている。
様々な実施形態において、本開示は、一部には、新生物細胞に対する生物学的活性を有するプラジエノライドピリジン化合物を提供する。本化合物は、哺乳類における腫瘍成長を減速させ、阻害し、及び／又は逆転させるものであってもよく、ヒト癌患者の治療に有用であり得る。
本開示は、より具体的には、様々な実施形態において、新生物細胞に結合してそれを殺傷する能力を有する化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
様々な実施形態において、本開示は更に、細胞傷害剤、例えば本明細書に開示される化合物に結合してそれを送達する能力を有し、例えばそれにより標的化した新生物細胞を殺傷するコンジュゲート（例えば、抗体－薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）、ペプチド－薬物コンジュゲート（ＰＤＣ）等）に関する。様々な実施形態において、本明細書に開示されるコンジュゲートは、化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩を細胞結合剤（例えば、抗体、抗原結合断片、ペプチド、受容体、受容体断片等）に結び付けるリンカーを含む。
一部の実施形態において、本明細書に開示されるコンジュゲートは、式ＩＩ：
Ｘ－（Ｌ－Ｄ）ｐ （ＩＩ）
（式中
Ｘは、新生物細胞又は別の腫瘍学関連標的（例えば、癌細胞に主に、専ら、又は優先的に発現する抗原）を標的化する細胞結合剤であり；
Ｄは、式Ｉの化合物（例えば、化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩）であり；
Ｌは、ＸをＤに共有結合的に結び付けるリンカーであり；及び
ｐは１～１５の整数である）
によって表されてもよい。
一部の実施形態において、コンジュゲート（例えば、抗体－薬物コンジュゲート）における使用のための細胞結合剤は、抗体又はその抗原結合断片を含むか、又はそれからなる。一部の実施形態において、コンジュゲートは抗体－薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）である。一部の実施形態において、コンジュゲートは、式ＩＩ（ａ）の抗体－薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）：
Ａｂ－（Ｌ－Ｄ）ｐ （ＩＩ（ａ））
（式中
Ａｂは、新生物細胞を標的化する抗体又はその抗原結合断片であり；
Ｄは、式Ｉの化合物（例えば、化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩）であり；
Ｌは、ＡｂをＤに共有結合的に結び付けるリンカーであり；及び
ｐは１～１５の整数である）
である。
一部の実施形態において、コンジュゲート（例えば、ペプチド－薬物コンジュゲート）における使用のための細胞結合剤は、ペプチド（例えば、線状又は環状ペプチド）を含むか、又はそれからなる。一部の実施形態において、コンジュゲートはペプチド－薬物コンジュゲート（ＰＤＣ）である。一部の実施形態において、コンジュゲートは、式ＩＩ（ｂ）のペプチド－薬物コンジュゲート（ＰＤＣ）：
Ｐ－（Ｌ－Ｄ）ｐ （ＩＩ（ｂ））
（式中
Ｐは、新生物細胞を標的化するペプチドであり；
Ｄは、式Ｉの化合物（例えば、化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩）であり；
Ｌは、ＰをＤに共有結合的に結び付けるリンカーであり；及び
ｐは１～１５の整数である）
である。
一部の実施形態において、コンジュゲートにおける使用のための細胞結合剤は、受容体又は受容体断片を含むか、又はそれからなる。
開示されるコンジュゲート（例えば、式ＩＩのコンジュゲート）における使用のための他の例示的細胞結合剤もまた本明細書に提供され、記載される。例えば、一部の実施形態において、細胞結合剤は、ＤＡＲＰｉｎ、デュオボディ（ｄｕｏｂｏｄｙ）、二環状ペプチド、ナノボディ、センチリン、ＭＳＨ（メラニン細胞刺激ホルモン）、受容体－Ｆｃ融合分子、Ｔ細胞受容体構造、ステロイドホルモン、成長因子、又はコロニー刺激因子を含んでもよい。一部の実施形態において、細胞結合剤は、非抗体足場（例えば、ドメインサイズの足場又は制約されたペプチド）を含んでもよい。
一部の実施形態において、本明細書に開示されるコンジュゲートに使用されるリンカーは細胞の外部で安定しており、従って本コンジュゲートは細胞外条件に存在するときインタクトなままであるが、細胞、例えば新生物細胞の中にインターナライズされると、例えば細胞結合剤と細胞傷害剤とをつなぐリンカー中の切断可能部分を用いて切断される能力を有する。一部の実施形態において、化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩は、コンジュゲートの細胞結合剤によって標的化される抗原を発現する細胞にコンジュゲートが侵入したとき細胞結合剤（例えば、抗体、抗原結合断片、ペプチド、受容体、又は受容体断片）から切断される。一部の実施形態において、リンカーは切断可能リンカーである。他の実施形態において、化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩は、細胞結合剤及び／又はリンカーの分解によってコンジュゲートから放出される。一部の実施形態において、リンカーは非切断可能リンカーである。
一部の実施形態において、ｐは１～１５の整数である。一部の実施形態において、ｐは１～１０の整数である。一部の実施形態において、ｐは１～８の整数である。一部の実施形態において、ｐは１～４の整数である。一部の実施形態において、ｐは、１～１０、１～９、１～８、１～７、１～６、１～５、１～４、１～３、又は１～２の整数である。一部の実施形態において、ｐは、２～１０、２～９、２～８、２～７、２～６、２～５、２～４、又は２～３の整数である。一部の実施形態において、ｐは２～３の整数である。一部の実施形態において、ｐは、１、２、３、４、５、６、７、又は８である。
一部の実施形態において、本明細書には、少なくとも１つのネオ抗原を誘導する方法であって、有効量の化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩を新生物細胞に接触させることを含む方法が提供される。一部の実施形態において、かかる接触は、少なくとも１つのネオ抗原の産生を誘導し得る。
一部の実施形態において、本明細書には、新生物障害を有する又は有する疑いがある対象において少なくとも１つのネオ抗原及び／又はＴ細胞応答を誘導する方法であって、有効量の化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩を対象に投与することを含む方法が提供される。
一部の実施形態において、本明細書には、新生物障害を有する又は有する疑いがある対象を治療する方法が提供される。特定の実施形態において、本方法は、有効量の化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩を対象に投与することを含む。一部の実施形態において、化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩の投与は、少なくとも１つのネオ抗原及び／又はＴ細胞応答を誘導する。
一部の実施形態において、本明細書に提供される方法は、少なくとも１つの追加療法を投与することを更に含み得る。一部の実施形態において、本明細書に提供される方法は、全身毒性の低下及び／又は忍容性の向上をもたらし得る。
他の実施形態において、本明細書には、新生物障害を有する又は有する疑いがある対象を治療する方法が提供される。一部の実施形態において、本方法は、有効量の化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩を対象に投与することを含み、ここでは投与により、少なくとも１つのネオ抗原及び／又はＴ細胞応答が誘導されることになり得る。一部の実施形態において、本方法はまた、化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩の投与後に対象において１つ以上のネオ抗原及び／又はＴ細胞応答を検出することも含み得る。一部の実施形態において、本方法はまた、１つ以上のネオ抗原及び／又はＴ細胞応答が検出された場合、化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩の投与を継続することも含み得る。
一部の実施形態において、本明細書には、新生物障害を有する又は有する疑いがある対象を治療する方法であって、有効量の化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩を対象に投与することを含む方法が提供される。
本明細書に提供される方法の一部の実施形態において、化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩は、単独で、又はコンジュゲート（例えば、本明細書に開示される例示的コンジュゲートのいずれか）の薬物部分として投与される。一部の実施形態において、化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩は、本化合物の複数のコピー又は本化合物を含むコンジュゲートの複数のコピーを含む組成物として投与される。かかる組成物は、本明細書に開示される。
一部の実施形態において、本明細書には、少なくとも１つのネオ抗原ペプチドを含むネオ抗原ワクチンが提供される。一部の実施形態において、少なくとも１つのネオ抗原ペプチドは、有効量の化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩を新生物細胞に接触させることによって誘導される修飾された又は新規のネオ抗原配列を含む。
図１Ａ～図１Ｃは、ただ一つの単剤療法としての化合物１、単剤療法としての抗ＣＴＬＡ４抗体、並びに併用療法としての化合物１及び抗ＣＴＬＡ４抗体の投与の抗腫瘍効果を示す。 図１Ａ～図１Ｃは、ただ一つの単剤療法としての化合物１、単剤療法としての抗ＣＴＬＡ４抗体、並びに併用療法としての化合物１及び抗ＣＴＬＡ４抗体の投与の抗腫瘍効果を示す。 図１Ａ～図１Ｃは、ただ一つの単剤療法としての化合物１、単剤療法としての抗ＣＴＬＡ４抗体、並びに併用療法としての化合物１及び抗ＣＴＬＡ４抗体の投与の抗腫瘍効果を示す。
開示される組成物及び方法は、本開示の一部を成す添付の図との関係で考慮される以下の詳細な説明を参照することにより更に容易に理解され得る。
本文書全体を通じて、記載は組成物及び当該組成物の使用方法に言及している。本開示が、ある組成物に関連する特徴又は実施形態を記載又は特許請求する場合、かかる特徴又は実施形態は、その組成物の使用方法にも等しく適用可能である。同様に、本開示が、ある組成物の使用方法に関連する特徴又は実施形態を記載又は特許請求する場合、かかる特徴又は実施形態は、その組成物にも等しく適用可能である。
値の範囲が表されるとき、それには、その範囲内にある任意の特定の値を用いる実施形態が含まれる。更に、範囲で記述される値への言及には、当該範囲内にある一つ一つの値が含まれる。全ての範囲はその端点を含み、且つ組み合わせ可能である。先行語「約」の使用によって値が近似値として表されるとき、その特定の値が別の実施形態を成すことは理解されるであろう。特定の数値への言及には、文脈上特に明確に指示されない限り、少なくとも当該の特定の値が含まれる。「又は」の使用は、それが使用されている具体的な文脈上特に指示されない限り、「及び／又は」を意味するものとする。本明細書に引用する全ての参考文献は、あらゆる目的で参照によって援用される。参考文献と本明細書が矛盾する場合、本明細書が優先するものとする。
明確にするため、本明細書に別々の実施形態の文脈で記載されている本開示の組成物及び方法の特定の特徴がまた、単一の実施形態で組み合わせて提供されてもよいことが理解されるべきである。逆に、簡略にするため、単一の実施形態の文脈で記載されている本開示の組成物及び方法の様々な特徴がまた、別々に又は任意の部分的な組み合わせで提供されてもよい。
定義
本明細書及び特許請求の範囲全体を通じて、記載の態様に関して様々な用語が用いられる。特に指示されない限り、かかる用語には、当該技術分野におけるその通常の意味が与えられるべきである。他の具体的に定義される用語は、本明細書に提供される定義と整合するように解釈されるべきである。
本明細書で使用されるとき、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈上特に明確に指示されない限り、複数形を含む。
数的な値及び範囲の文脈で用語「約」又は「近似的に」は、当業者には本明細書に含まれる教示から明らかなとおり、反応混合物中に所望の量の核酸又はポリペプチドを有するなど、実施形態が意図したとおりに動作し得るような、記載される値若しくは範囲を近似する又はそれに近い値若しくは範囲を指す。一部の実施形態において、約とは、ある数的な量の±１０％を意味する。
用語「コンジュゲート」は、本明細書で使用されるとき、１つ以上の細胞結合剤に連結された１つ以上の治療化合物（例えば、化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩）を指し、一般式：Ｘ－（Ｌ－Ｄ）ｐ（式ＩＩ）（式中、Ｘ＝細胞結合剤、Ｌ＝リンカー部分、Ｄ＝薬物部分（例えば、化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩）、及びｐ＝各細胞結合剤当たりの薬物部分の数）によって定義される。化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩の薬物部分を含むコンジュゲートにおいて、「ｐ」は、細胞結合剤に連結した薬物部分の数を指す。例示的コンジュゲートは、式ＩＩのコンジュゲート：
Ｘ－（Ｌ－Ｄ）ｐ （ＩＩ）
（式中
Ｘは、新生物細胞を標的化する細胞結合剤であり；
Ｄは、化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩であり；
Ｌは、ＸをＤに共有結合的に結び付けるリンカーであり；及び
ｐは１～１５の整数である）
である。
一部の実施形態において、リンカーＬは切断可能リンカーである。一部の実施形態において、リンカーＬは、細胞結合剤と治療化合物との間に切断可能部分を含むことができる。一部の実施形態において、リンカーＬは、１つ又は複数のスペーサー単位によって細胞結合剤及び治療化合物のいずれか一方又は両方に結び付けられてもよい切断可能部分を含むことができる。一部の実施形態において、スペーサー単位が切断可能部分を治療化合物に結び付ける場合、それは自己犠牲性スペーサー単位である。一部の実施形態において、リンカーＬは切断可能部分を含まず、非切断可能リンカーである。一部の実施形態において、リンカーＬは、細胞結合剤及び治療化合物に直接結び付くことのできる少なくとも１つのスペーサー単位を含み得る。
一部の実施形態において、細胞結合剤Ｘは抗体又はその抗原結合断片を含む。一部の実施形態において、細胞結合剤Ｘはペプチドを含む。一部の実施形態において、細胞結合剤Ｘは、抗原、例えば、癌細胞に専ら、主に、又は優先的に発現する抗原と相互作用する受容体又は受容体断片を含む。
本明細書で使用されるとき、用語「細胞結合剤」は、動物（例えば、ヒト）細胞に結合し且つ薬物部分（例えば、化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩）を送達する能力を有する任意の薬剤を指す。この用語は、抗体及び抗原結合断片（例えば、モノクローナル抗体並びにＦａｂ及びｓｃＦＶなどのその断片）を包含する。この用語は更に、ペプチド及び他の例示的細胞結合剤を包含する。例えば、一部の実施形態において、細胞結合剤は、抗体、抗原結合断片、ペプチド、又は種々の非抗体足場のいずれか（例えば、ＤＡＲＰｉｎ、デュオボディ（ｄｕｏｂｏｄｙ）、二環状ペプチド、ナノボディ、センチリン、ＭＳＨ（メラニン細胞刺激ホルモン）、受容体－Ｆｃ融合分子、Ｔ細胞受容体構造、アンドロゲン及びエストロゲンなどのステロイドホルモン、成長因子、並びにＥＧＦなどのコロニー刺激因子）であってもよい。一部の実施形態において、細胞結合剤は、ＤＡＲＰｉｎ、デュオボディ（ｄｕｏｂｏｄｙ）、二環状ペプチド、ナノボディ、センチリン、ＭＳＨ（メラニン細胞刺激ホルモン）、受容体－Ｆｃ融合分子、Ｔ細胞受容体構造、ステロイドホルモン、成長因子、又はコロニー刺激因子を含む。一部の実施形態において、細胞結合剤は非抗体足場を含む。一部の実施形態において、非抗体足場は、広義には、２つの構造クラス、即ちドメインサイズの化合物（約６～２０ｋＤａ）及び制約されたペプチド（約２～４ｋＤａ）に分けることができる。例示的なドメインサイズの足場としては、限定はされないが、アフィボディ（ａｆｆｉｂｏｄｙ）、アフィリン（ａｆｆｉｌｉｎ）、アンチカリン、アトリマー（ａｔｒｉｍｅｒ）、ＤＡＲＰｉｎ、ＦＮ３足場（例えば、アドネクチン及びセンチリン）、フィノマー（ｆｙｎｏｍｅｒ）、クニッツドメイン、プロネクチン（ｐｒｏｎｅｃｔｉｎ）、Ｏボディ（Ｏ－ｂｏｄｙ）、及び受容体－Ｆｃ融合タンパク質が挙げられ、一方、例示的な制約されたペプチドとしては、アビマー、二環状ペプチド、及びＣｙｓノットが挙げられる。一部の実施形態において、細胞結合剤はドメインサイズの足場を含む。一部の実施形態において、細胞結合剤及び／又はドメインサイズの足場は、アフィボディ（ａｆｆｉｂｏｄｙ）、アフィリン（ａｆｆｉｌｉｎ）、アンチカリン、アトリマー（ａｔｒｉｍｅｒ）、ＤＡＲＰｉｎ、ＦＮ３足場、フィノマー（ｆｙｎｏｍｅｒ）、クニッツドメイン、プロネクチン（ｐｒｏｎｅｃｔｉｎ）、Ｏボディ（Ｏ－ｂｏｄｙ）、又は受容体－Ｆｃ融合タンパク質である。一部の実施形態において、細胞結合剤は制約されたペプチドを含む。一部の実施形態において、細胞結合剤及び／又は制約されたペプチドは、アビマー、二環状ペプチド、又はＣｙｓノットである。非抗体足場については、例えば、Ｖａｚｑｕｅｚ－Ｌｏｍｂａｒｄｉ ｅｔ ａｌ．（２０１５）Ｄｒｕｇ Ｄｉｓ Ｔｏｄａｙ ２０（１０）：１２７１－８３にレビューされている。
用語「抗体－薬物コンジュゲート」及び「ＡＤＣ」は同義的に使用され、１つ以上の抗体又は抗原結合断片に連結された１つ以上の治療化合物（例えば、化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩）を指し、一般式：Ａ－（Ｌ－Ｄ）ｐ（式ＩＩ（ａ））（式中、Ａｂ＝抗体又は抗原結合断片、Ｌ＝リンカー部分、Ｄ＝薬物部分（例えば、化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩）、及びｐ＝各抗体又は抗原結合断片当たりの薬物部分の数）によって定義される。化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩の薬物部分を含むＡＤＣにおいて、「ｐ」は、抗体又は抗原結合断片に連結した薬物部分の数を指す。例示的ＡＤＣは、式ＩＩ（ａ）のＡＤＣ：
Ａｂ－（Ｌ－Ｄ）ｐ （ＩＩ（ａ））
（式中
Ａｂは、新生物細胞を標的化する抗体又はその抗原結合断片であり；
Ｄは、化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩であり；
Ｌは、ＡｂをＤに共有結合的に結び付けるリンカーであり；及び
ｐは１～１５の整数である）
である。
一部の実施形態において、リンカーＬは切断可能リンカーである。一部の実施形態において、リンカーＬは、抗体又は抗原結合断片と治療化合物との間に切断可能部分を含むことができる。一部の実施形態において、リンカーＬは、１つ又は複数のスペーサー単位によって抗体又は抗原結合断片及び治療化合物のいずれか一方又は両方に結び付けられてもよい切断可能部分を含むことができる。一部の実施形態において、スペーサー単位が切断可能部分を治療化合物に結び付ける場合、それは自己犠牲性スペーサー単位である。一部の実施形態において、リンカーＬは切断可能部分を含まず、非切断可能リンカーである。一部の実施形態において、リンカーＬは、抗体又は抗原結合断片及び治療化合物に直接結び付くことのできる少なくとも１つのスペーサー単位を含み得る。
一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片Ａｂは４本鎖抗体（免疫グロブリン又は完全長抗体若しくはインタクトな抗体とも称される）であり、２本の重鎖と２本の軽鎖とを含む。一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片Ａｂは、二本鎖ハーフボディ（ｈａｌｆ ｂｏｄｙ）（１本の軽鎖及び１本の重鎖）、又は免疫グロブリンの抗原結合断片である。一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片Ａｂは、標的癌抗原に結合し及び／又は免疫グロブリンの機能を提供する能力を保持している免疫グロブリンの抗原結合断片である。一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片Ａｂは高い特異性及び高い親和性で標的癌抗原に結合することが可能である。一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片Ａｂはインターナライズ性抗体又はそのインターナライズ性抗原結合断片である。
一部の実施形態において、インターナライズ性抗体又はそのインターナライズ性抗原結合断片は、細胞の表面に発現する標的癌抗原に結合し、結合次第、その細胞に侵入する。一部の実施形態において、標的癌抗原を発現する細胞にＡＤＣが侵入し、そこに存在するようになった後（即ち、ＡＤＣがインターナライズし終えた後）、例えば、切断によるか、抗体又は抗原結合断片の分解によるか、又は任意の好適な放出機構（例えば、酵素作用、加水分解、酸化）により、ＡＤＣの抗体又は抗原結合断片から化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩が放出される。
用語「抗体」は、最も広義には、免疫グロブリン分子の可変領域内にある少なくとも１つの抗原認識部位を通じて、タンパク質、ポリペプチド、炭水化物、ポリヌクレオチド、脂質、又は前述の組み合わせなどの標的を認識し、それに特異的に結合する免疫グロブリン分子を指して使用される。抗体の重鎖は重鎖可変ドメイン（ＶＨ）と重鎖定常領域（ＣＨ）とで構成される。軽鎖は軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）と軽鎖定常ドメイン（ＣＬ）とで構成される。本願の目的上、成熟重鎖及び軽鎖可変ドメインは、各々が、３つの相補性決定領域（ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を４つのフレームワーク領域（ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３、及びＦＲ４）内に、Ｎ末端からＣ末端にＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、及びＦＲ４に並んで含む。「抗体」は、天然に存在するものであっても、又は従来のハイブリドーマ技術によって作製されるモノクローナル抗体など、人工的であってもよい。用語「抗体」には、完全長モノクローナル抗体及び完全長ポリクローナル抗体、並びに、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、及び単鎖抗体などの抗体断片が含まれる。抗体は、５つの主要な免疫グロブリンクラス：ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、及びＩｇＭ、又はそのサブクラス（例えば、アイソタイプＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４）のうちのいずれか１つであり得る。この用語は更に、ヒト抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、及び所望の生物学的活性を示す（例えば、標的抗原に結合する、標的抗原発現細胞内にインターナライズする）限りにおいて、抗原認識部位を含有する任意の修飾免疫グロブリン分子を包含する。
抗体の「抗原結合断片」又は「抗原結合部分」という用語は、本明細書で使用されるとき、抗原に特異的に結合する能力を保持している抗体又はタンパク質の１つ以上の断片を指す。抗原結合断片はまた、抗原発現細胞にインターナライズする能力も保持していてよい。一部の実施形態において、抗原結合断片はまた、免疫エフェクター活性も保持している。完全長抗体の断片が完全長抗体の抗原結合機能を果たし得ることが示されている。抗体の「抗原結合断片」又は「抗原結合部分」という用語の範囲内に包含される結合断片の例としては、（ｉ）ＶＬ、ＶＨ、ＣＬ、及びＣＨ１ドメインからなる一価断片であるＦａｂ断片；（ｉｉ）ヒンジ領域でジスルフィド架橋によって連結した２つのＦａｂ断片を含む二価断片であるＦ（ａｂ’）２断片；（ｉｉｉ）ＶＨ及びＣＨ１ドメインからなるＦｄ断片；（ｉｖ）抗体の単一アームのＶＬ及びＶＨドメインからなるＦｖ断片；（ｖ）単一の可変ドメイン、例えばＶＨドメインを含むｄＡｂ断片（例えば、Ｗａｒｄ ｅｔ ａｌ．（１９８９）Ｎａｔｕｒｅ ３４１：５４４－６；及び国際公開第１９９０／００５１４４号パンフレットを参照されたい）；及び（ｖｉ）単離された相補性決定領域（ＣＤＲ）が挙げられる。更に、Ｆｖ断片の２つのドメイン、ＶＬ及びＶＨは別個の遺伝子によってコードされるが、組換え方法を用いると、これらを合成リンカーによってつなぎ合わせることができ、ＶＬ及びＶＨ領域が対になって一価分子を形成する単一のタンパク質鎖（単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）として知られる）として作製することが可能となる。例えば、Ｂｉｒｄ ｅｔ ａｌ．（１９８８）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４２：４２３－６；及びＨｕｓｔｏｎ ｅｔ ａｌ．（１９８８）Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８５：５８７９－８３を参照されたい。かかる単鎖抗体もまた、抗体の「抗原結合断片」又は「抗原結合部分」という用語の範囲内に包含されることが意図され、当該技術分野では、結合時に細胞内にインターナライズすることのできる例示的なタイプの結合断片として公知である（例えば、Ｚｈｕ ｅｔ ａｌ．（２０１０）９：２１３１－４１；Ｈｅ ｅｔ ａｌ．（２０１０）Ｊ Ｎｕｃｌ Ｍｅｄ．５１：４２７－３２；及びＦｉｔｔｉｎｇ ｅｔ ａｌ．（２０１５）ＭＡｂｓ ７：３９０－４０２を参照されたい）。特定の実施形態において、ｓｃＦｖ分子は融合タンパク質に組み込まれてもよい。ダイアボディなど、他の形態の単鎖抗体もまた包含される。ダイアボディは、ＶＨ及びＶＬドメインが単一のポリペプチド鎖上に発現する二価の二重特異性抗体であるが、同じ鎖上の２つのドメイン間での対合を許容しないほど短いリンカーを使用し、従ってそれらのドメインが強制的に別の鎖の相補ドメインと対合して２つの抗原結合部位を作り出すものである（例えば、Ｈｏｌｌｉｇｅｒ ｅｔ ａｌ．（１９９３）Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９０：６４４４－８；及びＰｏｌｊａｋ ｅｔ ａｌ．（１９９４）Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ２：１１２１－３を参照）。抗原結合断片は、当業者に公知の従来技法を用いて得られ、そうした結合断片は、インタクトな抗体と同じ方法で有用性（例えば、結合親和性、インターナリゼーション）に関してスクリーニングされる。抗原結合断片は、インタクトなタンパク質を例えばプロテアーゼ又は化学的切断によって切断することにより調製されてもよい。
用語「ペプチド－薬物コンジュゲート」及び「ＰＤＣ」は同義的に使用され、１つ以上のペプチドに連結された１つ以上の治療化合物（例えば、化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩）を指し、一般式：Ｐ－（Ｌ－Ｄ）ｐ（式ＩＩ（ｂ））（式中、Ｐ＝ペプチド（例えば、線状又は環状ペプチド）、Ｌ＝リンカー部分、Ｄ＝薬物部分（例えば、化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩）、及びｐ＝各ペプチド当たりの薬物部分の数）によって定義される。化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩の薬物部分を含むＰＤＣにおいて、「ｐ」は、ペプチドに連結した薬物部分の数を指す。例示的ＰＤＣは、式ＩＩ（ｂ）のＰＤＣ：
Ｐ－（Ｌ－Ｄ）ｐ （ＩＩ（ｂ））
（式中
Ｐは、新生物細胞を標的化するペプチドであり；
Ｄは、化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩であり；
Ｌは、ＰをＤに共有結合的に結び付けるリンカーであり；及び
ｐは１～１５の整数である）
である。
一部の実施形態において、リンカーＬは切断可能リンカーである。一部の実施形態において、リンカーＬは、ペプチドと治療化合物との間に切断可能部分を含むことができる。一部の実施形態において、リンカーＬは、１つ又は複数のスペーサー単位によってペプチド及び治療化合物のいずれか一方又は両方に結び付けられてもよい切断可能部分を含むことができる。一部の実施形態において、スペーサー単位が切断可能部分を治療化合物に結び付ける場合、それは自己犠牲性スペーサー単位である。一部の実施形態において、リンカーＬは切断可能部分を含まず、非切断可能リンカーである。一部の実施形態において、リンカーＬは、ペプチド及び治療化合物に直接結び付くことのできる少なくとも１つのスペーサー単位を含み得る。
一部の実施形態において、ペプチドＰは高い特異性及び高い親和性で標的癌抗原に結合することが可能である。一部の実施形態において、ペプチドによって標的化される標的癌抗原は、サイトゾル又は核の中ではなく、細胞表面に発現する。一部の実施形態において、ペプチドＰは線状ペプチドである。一部の実施形態において、ペプチドＰは環状ペプチドである。一部の実施形態において、ペプチドＰは、約２５０、約２００、約１５０、約１００、約５０、約３０、約２０、約１０、又は約５アミノ酸長未満である。一部の実施形態において、ペプチドＰは、約１００、約５０、約３０、約２０、約１０、又は約５アミノ酸長未満である。
本明細書で使用されるとき、用語「ペプチド」はアミノ酸残基のポリマーを指す。この用語は、ペプチド結合によって互いにつなぎ合わされた２個以上のアミノ酸を含むアミノ酸ポリマー、１つ以上のアミノ酸残基が、対応する天然に存在するアミノ酸の人工の化学的模倣体であるアミノ酸ポリマー、並びに天然に存在するアミノ酸ポリマー及び天然に存在しないアミノ酸ポリマーを包含する。この用語には、例えば、生物学的に活性な断片、実質的に相同なポリペプチド、オリゴペプチド、ホモ二量体、ヘテロ二量体、ポリペプチドの変異体、修飾されたポリペプチド、誘導体、類似体、融合タンパク質がとりわけ含まれる。この用語にはまた、天然ペプチド、組換えペプチド、合成ペプチド、又はこれらの組み合わせも含まれる。
「インターナリゼーション性」は、細胞結合剤（例えば、抗体、抗原結合断片、ペプチド、受容体、又は受容体断片）に関連して本明細書で使用されるとき、細胞への結合時に細胞の脂質二重層膜を通って細胞の内部コンパートメント、好ましくは分解性コンパートメントの中に取り込まれる（即ち、「インターナライズされる」）能力を有する細胞結合剤を指す。一部の実施形態において、本明細書に開示されるコンジュゲートに使用される細胞結合剤は細胞表面抗原を標的化し、且つインターナリゼーション性細胞結合剤である（即ち、このコンジュゲートは抗原結合後に細胞膜を通って移行する）。一部の実施形態において、インターナリゼーション性細胞結合剤は細胞表面上の受容体に結合する。細胞膜上の受容体を標的化するインターナリゼーション性細胞結合剤は、受容体介在性エンドサイトーシスを誘導し得る。一部の実施形態において、インターナリゼーション性細胞結合剤は、受容体介在性エンドサイトーシスによって細胞内に取り込まれる。
「非インターナリゼーション性」は、細胞結合剤（例えば、抗体、抗原結合断片、ペプチド、受容体、又は受容体断片）に関連して本明細書で使用されるとき、細胞への結合時に細胞表面に留まる細胞結合剤を指す。一部の実施形態において、本明細書に開示されるコンジュゲートに使用される細胞結合剤は細胞表面抗原を標的化し、且つ非インターナリゼーション性細胞結合剤である（即ち、このコンジュゲートは抗原結合後に細胞表面に留まり、細胞膜を通って移行しない）。一部の実施形態において、非インターナリゼーション性細胞結合剤は非インターナリゼーション性受容体又は他の細胞表面抗原に結合する。例示的非インターナリゼーション性細胞表面抗原としては、限定はされないが、ＣＡ１２５及びＣＥＡが挙げられ、非インターナリゼーション性抗原標的に結合する細胞結合剤についてもまた、当該技術分野において公知である（例えば、Ｂａｓｔ ｅｔ ａｌ．（１９８１）Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ．６８（５）：１３３１－７；Ｓｃｈｏｌｌｅｒ ａｎｄ Ｕｒｂａｎ（２００７）Ｂｉｏｍａｒｋ Ｍｅｄ．１（４）：５１３－２３；及びＢｏｕｄｏｕｓｑ ｅｔ ａｌ．（２０１３）ＰＬｏＳ Ｏｎｅ ８（７）：ｅ６９６１３を参照されたい）。
「リンカー」又は「リンカー部分」は、本明細書では、化合物、通常は化合物１又はその薬学的に許容可能な塩などの薬物部分を細胞結合剤（例えば、抗体、抗原結合断片、ペプチド、受容体、又は受容体断片）などの別の部分に共有結合的につなぎ合わせる能力を有する任意の化学的部分を指して使用される。リンカーは、化合物及び／又は細胞結合剤が活性のままである条件で、ペプチダーゼ誘導切断、酸誘導切断、光に基づく切断、エステラーゼ誘導切断、及び／又はジスルフィド結合切断を起こし易くてもよく、又はそれに対して実質的に抵抗性であってもよい。例えば、リンカーは「切断可能」又は「非切断可能」であってもよい（Ｄｕｃｒｙ ａｎｄ Ｓｔｕｍｐ（２０１０）Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．２１：５－１３）。切断可能リンカーは、特定の環境因子に供されたとき、例えば標的細胞内にインターナライズされたとき薬物部分（例えば、化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩）を放出するように設計され、一方、非切断可能リンカーは、概して細胞結合剤それ自体の分解に頼る。
一部の実施形態において、リンカーは非切断可能リンカーである。一部の実施形態において、本明細書に開示されるコンジュゲートの薬物部分（例えば、化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩）は細胞結合剤の分解によって放出される。非切断可能リンカーは、標的細胞によるインターナリゼーション及びその内部での分解を受けても、細胞結合剤及び薬物の少なくとも１つのアミノ酸と共有結合的に会合したまま残る傾向がある。例示的非切断可能リンカーは、チオエーテル、シクロヘキシル、Ｎ－スクシンイミジル４－（Ｎ－マレイミドメチル）シクロヘキサン－１カルボキシレート（ＳＭＣＣ）、又はＮ－ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）、１個以上のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）部分、又は１個以上のアルキル部分を含み得る。
一部の実施形態において、リンカーは切断可能リンカーである。切断可能リンカーとは、切断可能部分を含む任意のリンカーを指す。本明細書で使用されるとき、用語「切断可能部分」は、切断されることのできる任意の化学結合を指す。好適な切断可能化学結合は当該技術分野において周知であり、限定はされないが、プロテアーゼ／ペプチダーゼ不安定性結合、酸不安定性結合、光不安定性結合、ジスルフィド結合、及びエステラーゼ不安定性結合が挙げられる。切断可能部分を含むリンカーは、リンカーの特定の部位における切断により、コンジュゲートからの薬物部分（例えば、化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩）の放出を可能にし得る。一部の実施形態において、リンカー及び／又は切断可能部分は、切断可能なペプチド部分、即ち、細胞内環境に存在する薬剤によって切断されることのできる任意の化学結合連結アミノ酸（天然又は合成アミノ酸誘導体）を含む。
一部の実施形態において、リンカーは細胞内条件下で切断可能であり、従って細胞内環境ではリンカーの切断によることで十分に細胞結合剤から薬物部分（例えば、化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩）が放出されて薬物が活性化し、及び／又は薬物が治療上有効になる。一部の実施形態において、薬物部分は、コンジュゲートの細胞結合剤に特異的な抗原を発現する細胞内にコンジュゲートが入るまでは細胞結合剤から切断されず、細胞に入り次第、薬物部分は細胞結合剤から切断される。一部の実施形態において、リンカーは、切断時にリンカー又は細胞結合剤のいかなる一部も薬物部分に結合したまま残ることのないような位置にある切断可能部分を含む。例示的切断可能リンカーとしては、プロテアーゼ／ペプチダーゼ感受性リンカー、ｐＨ感受性リンカー（例えば、酸不安定性及び／又は加水分解性リンカー）、光不安定性リンカー、ジメチル含有、ジスルフィド含有、又はスルホンアミド含有リンカーが挙げられる。
一部の実施形態において、リンカーは、分岐した多官能性リンカー部分を介して２つ以上の薬物部分（例えば、化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩）を細胞結合剤に共有結合的に結び付ける樹状型リンカーであってもよい。例えば、Ｓｕｎ ｅｔ ａｌ．（２００２）Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ．１２：２２１３－５；及びＳｕｎ ｅｔ ａｌ．（２００３）Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．１１：１７６１－８を参照されたい。樹状リンカーは薬物対細胞結合剤のモル比、即ち薬物負荷量を増加させることができ、薬物負荷量はコンジュゲートの効力に関係する。従って、細胞結合剤が１つの反応性システインチオール基のみを担持する場合、例えば、樹状リンカーによって多数の薬物部分を結び付けてもよい。一部の実施形態において、リンカー部分又はリンカー－薬物部分は、還元型ジスルフィド架橋化学又はリジン限定利用技術によって細胞結合剤に結び付けられてもよい。例えば、国際公開第２０１３／１７３３９１号パンフレット及び国際公開第２０１３／１７３３９３号パンフレットを参照されたい。
国際公開第２０１７／１５１９７９号パンフレット、米国特許出願公開第２０１７／０２５２４５８号明細書、及び米国特許出願公開第２０１８／０１９３４７８号明細書が、全ての例示的リンカー、細胞結合剤（例えば、抗体）との例示的リンカー結合点、及び例示的細胞結合剤（例えば、抗体）を提供し、それらについて参照により本明細書に援用される。
一部の実施形態において、本明細書に開示されるコンジュゲートのいずれかにおけるリンカーは、細胞結合剤を薬物部分（例えば、化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩）につなぎ合わせる少なくとも１つのスペーサー単位を含み得る。一部の実施形態において、細胞結合剤と切断可能部分との間のスペーサー単位は、存在する場合、リンカー中の切断部位（例えば、切断可能なペプチド部分）を細胞結合剤につなぎ合わせる。一部の実施形態において、薬物部分と切断可能部分との間のスペーサー単位は、存在する場合、リンカー中の切断部位（例えば、切断可能なペプチド部分）を薬物部分につなぎ合わせる。一部の実施形態において、切断部位は存在せず、細胞結合剤を薬物部分に連結するためにスペーサー単位が使用される。
スペーサー単位は「自己犠牲性」又は「非自己犠牲性」であってもよい。「非自己犠牲性」スペーサー単位は、リンカーの切断を受けてもスペーサー単位の一部又は全てが薬物部分（例えば、化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩）に結合したまま残るものである。非自己犠牲性スペーサー単位の例としては、限定はされないが、グリシンスペーサー単位及びグリシン－グリシンスペーサー単位が挙げられる。非自己犠牲性スペーサー単位は、時間が経つと最終的には分解し得るが、細胞条件下においても、連結された天然薬物部分全体を直ちに放出することはない。「自己犠牲性」スペーサー単位は細胞内条件下で天然薬物部分の放出を可能にする。「天然薬物」又は「天然薬物部分」は、スペーサー単位の切断／分解後にスペーサー単位又は他の化学修飾のいかなる一部も残らないものである。
薬物負荷量はｐによって表される。用語「ｐ」又は「薬物負荷量」は、各細胞結合剤当たりの薬物部分の数、即ち、例えば式ＩＩのコンジュゲート中にある各細胞結合剤（Ｘ）当たりの－Ｌ－Ｄ部分の数を指す。この用語はまた、例えば式ＩＩ（ａ）のＡＤＣ中にある各抗体又は抗原結合断片（Ａｂ）当たりのＬ－Ｄ部分の数を指してもよく、又は例えば式ＩＩ（ｂ）のＰＤＣ中にある各ペプチド（Ｐ）当たりのＬ－Ｄ部分の数を指してもよい。例えば、式ＩＩのコンジュゲートにおいて、２つの化合物（例えば、化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩の構造を各々有する２つの化合物）が細胞結合剤に連結される場合、ｐ＝２である。一部の実施形態において、ｐは１～１５の整数である。一部の実施形態において、ｐは、１～１０、１～８、又は１～４の整数である。一部の実施形態において、ｐは、１～１０、１～９、１～８、１～７、１～６、１～５、１～４、１～３、又は１～２の整数である。一部の実施形態において、ｐは、２～１０、２～９、２～８、２～７、２～６、２～５、２～４、又は２～３の整数である。一部の実施形態において、ｐは２～３の整数である。一部の実施形態において、ｐは、１、２、３、４、５、６、７、又は８である。
コンジュゲート、例えば式ＩＩのコンジュゲートの複数のコピーを含む組成物において、「平均ｐ」は各細胞結合剤当たりの－Ｌ－Ｄ部分の数の平均を指し、「平均薬物負荷量」とも称される。
用語「化学療法剤」又は「抗癌剤」は、本明細書では、作用機序に関わらず、癌の治療に有効なあらゆる薬剤を指して使用される。転移又は血管新生の阻害が、高い頻度で化学療法剤の特性である。化学療法剤には、抗体、生体分子、及び小分子が含まれ、本明細書に記載されるスプライシング調節薬化合物が包含される。化学療法剤は、細胞傷害剤又は細胞増殖抑制剤であり得る。用語「細胞増殖抑制剤」は、細胞成長及び／又は細胞の増大を阻害し又は抑制する薬剤を指す。用語「細胞傷害剤」は、主に細胞の発現活性及び／又は機能への干渉によって細胞死を引き起こす物質を指す。
用語「化合物１」又は「化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩」は、本明細書で使用されるとき、式Ｉの化合物及びその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの実体を指す。更に、特に指定されない限り、「式Ｉの化合物」は、１つ又は複数の本化合物のエナンチオマー形態、ジアステレオマー形態、及び／又は幾何学的（又は立体配座的）形態のうちの１つ以上；例えば、各不斉中心についてのＲ配座及びＳ配座、（Ｚ）及び（Ｅ）二重結合異性体、並びに（Ｚ）及び（Ｅ）配座異性体であってもよい。特に指定されない限り、互変異性型で共存する本明細書に描かれる化合物は、本開示の範囲内にある。加えて、特に指定されない限り、本明細書に描かれる構造にはまた、１つ以上の同位体濃縮原子の存在のみが異なる化合物も含まれることが意図される。例えば、水素が重水素又はトリチウムに置き換わっている点、又は炭素が１３Ｃ若しくは１４Ｃ濃縮炭素に置き換わっている点を除いて描かれる構造を有する化合物は、本開示の範囲内にある。かかる化合物は、例えば分析ツール又は生物学的アッセイのプローブとして有用であり得る。
式Ｉは、以下：
Figure 0007346466000002
及び／又は化学名（２Ｓ，３Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，１０Ｒ，Ｅ）－７，１０－ジヒドロキシ－３，７－ジメチル－１２－オキソ－２－（（Ｒ，２Ｅ，４Ｅ）－６－（ピリジン－２－イル）ヘプタ－２，４－ジエン－２－イル）オキサシクロドデカ－４－エン－６－イル４－メチルピペラジン－１－カルボキシレートによって表されてもよい。
用語「～を阻害する」又は「～の阻害」は、本明細書で使用されるとき、測定可能な量だけ減少させることを意味し、必須ではないが、完全な防止又は阻害を含み得る。
用語「新生物障害」及び「癌」は、本明細書では、無制御な増殖、不死性、転移能、急激な成長及び増殖速度、及び／又はある種の形態学的特徴など、癌を引き起こす細胞に典型的な特性を備える細胞の存在を指して同義的に使用される。多くの場合に、癌細胞は腫瘍又は腫瘤の形態であり得るが、かかる細胞は対象体内に単独で存在してもよく、又は白血病細胞若しくはリンパ腫細胞のように、独立した細胞として血流中に循環してもよい。用語「新生物障害」及び「癌」には、血液学的悪性腫瘍、固形腫瘍、肉腫、癌腫並びに他の固形及び非固形腫瘍癌を含め、あらゆる種類の癌及び癌転移が含まれる。血液学的悪性腫瘍には、Ｂ細胞悪性腫瘍、血液の癌（白血病）、形質細胞の癌（骨髄腫、例えば多発性骨髄腫）、又はリンパ節の癌（リンパ腫）が含まれ得る。例示的Ｂ細胞悪性腫瘍には、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、及びびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫が含まれる。白血病には、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄球性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、急性単球性白血病（ＡＭｏＬ）等が含まれ得る。リンパ腫には、ホジキンリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫が含まれ得る。他の血液学的悪性腫瘍には、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）が含まれ得る。固形腫瘍には、腺癌、例えば、乳癌、膵癌、前立腺癌、結腸又は結腸直腸癌、肺癌、胃癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、卵巣癌、胆管癌、神経膠腫、黒色腫などの癌腫が含まれ得る。
用語「腫瘍」及び「新生物」は、前癌病変を含め、良性又は悪性いずれかの、過剰な細胞成長又は増殖によって生じる任意の組織腫瘤を指す。
用語「腫瘍細胞」及び「新生物細胞」は同義的に使用され、非腫瘍原性細胞及び癌幹細胞の両方を含め、腫瘍又は新生物に由来する個々の細胞又は全細胞集団を指す。本明細書で使用されるとき、用語「腫瘍細胞」は、単に再生・分化能を欠いている腫瘍細胞を指す場合には用語「非腫瘍原性」で修飾して、そうした腫瘍細胞を癌幹細胞と区別することになる。
用語「対象」及び「患者」は、本明細書では、限定はされないが、ヒト、非ヒト霊長類、げっ歯類などを含め、任意の哺乳類など、任意の動物を指して同義的に使用される。一部の実施形態において、哺乳類はマウスである。一部の実施形態において、哺乳類はヒトである。一部の実施形態において、対象はマウスである。一部の実施形態において、対象はヒトである。
用語「共投与」又は１つ以上の療法剤「と併用した」投与は、同時に行われる投与及びいずれの順序であれ連続的な投与を含む。
「医薬組成物」は、投与を可能にし、続いて１つ又は複数の活性成分の意図した生物学的活性を提供するような形態、及び／又は治療効果を実現するような形態の調製物であって、その製剤が投与され得る対象にとって許容し難いほど毒性の高い追加の構成成分を含有しない調製物を指す。医薬組成物は無菌であり得る。
「医薬賦形剤」は、アジュバント、担体、ｐＨ調整剤及び緩衝剤、等張化剤、湿潤剤、保存剤などの材料を含む。
「薬学的に許容可能」は、動物、より詳細にはヒトにおける使用が連邦政府若しくは州政府の規制機関によって承認済み若しくは承認見込みであること、又は米国薬局方若しくは他の一般に認められている薬局方に掲載されていることを意味する。
「薬学的に許容可能な塩」は、親化合物の所望の生物学的活性を保持している、且つ望ましくない毒物学的効果を与えない塩である。かかる塩の例は、（ａ）無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸などと形成される酸付加塩；及び有機酸、例えば、酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、グルコン酸、クエン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パルミチン酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、ポリガラクツロン酸などと形成される塩；及び（ｂ）塩素、臭素、及びヨウ素などの元素アニオンから形成される塩である。例えば、Ｈａｙｎｅｓ ｅｔ ａｌ．“Ｃｏｍｍｅｎｔａｒｙ：Ｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ Ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ Ａｎｉｏｎｓ ａｎｄ Ｃａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ Ｄａｔａｂａｓｅ，”Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，ｖｏｌ．９４，ｎｏ．１０（２００５）、及びＢｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，”Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，ｖｏｌ．６６，ｎｏ．１（１９７７）（これらは参照によって本明細書に援用される）を参照されたい。
用語「有効量」は、本明細書で使用されるとき、具体的に記載される目的を果たすのに十分な、例えば、投与後に、腫瘍成長速度又は腫瘍容積の低下、癌の症状の低下、又は他の何らかの治療有効性を示すものなど、治療効果を生み出すのに十分な、本明細書に記載される化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩の量を指す。有効量は、記載される目的に関連してルーチンの方法で決定することができる。用語「治療有効量」は、腫瘍細胞の成長又は広がり、腫瘍のサイズ又は数、及び／又はその他、癌のレベル、ステージ、進行及び／又は重症度の尺度の検出可能な殺傷、低減、及び／又は阻害に有効な、本明細書に記載される化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩の量を指す。治療有効量は、意図される適用（インビトロ又はインビボ）、又は治療下の対象及び疾患状態、例えば、対象の体重及び年齢、疾患状態の重症度、投与方法などに応じて異なってもよく、当業者が容易に決定することができる。この用語はまた、標的細胞において特定の応答、例えば細胞成長の阻害を誘導するであろう用量にも適用される。具体的な用量は、例えば、詳細な医薬組成物、対象及びその年齢並びに既存の健康状態又は健康状態に関するリスク、従うべき投与レジメン、疾患の重症度、それが他の薬剤と併用して投与されるかどうか、投与タイミング、それが投与される組織、及びそれが運ばれる物理的送達システムに応じて異なり得る。癌の場合、化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩の治療有効量は、癌細胞の数を低減し、腫瘍サイズを低減し、腫瘍転移を阻害し（例えば、減速又は停止させ）、腫瘍成長を阻害し（例えば、減速又は停止させ）、及び／又は１つ以上の症状を緩和することができる。
「予防有効量」は、所望の予防的結果を実現するのに必要な投薬量及び期間で有効な量を指す。典型的には、予防的用量は対象において疾患に先立ち、又は疾患の初期ステージで使用されるため、予防有効量は治療有効量より少ないことになる。
本明細書で使用されるとき、「治療すること」又は「療法的」及び文法的に関連する用語は、生存の長期化、低い罹患率、及び／又は代替的な治療モダリティから生じる副作用の軽減など、疾患の任意の帰結の任意の改善を指す。当該技術分野においては容易に理解されるとおり、疾患の完全な根絶が包含されるが、治療行為に必須ではない。「治療」又は「治療する」は、本明細書で使用されるとき、対象、例えば患者への、本明細書に記載される化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩の投与を指す。治療とは、例えば癌などの障害、障害の症状又は障害になり易い素因を治癒すること、癒すこと、緩和すること、軽減すること、変化させること、改善すること、寛解させること、和らげること、向上させること又はそれに影響を及ぼすことであり得る。一部の実施形態において、ある病態を有する対象を治療することに加えて、本明細書に開示される組成物はまた、当該の病態が発症する可能性を防止又は低減するため予防的に提供することもできる。
ネオ抗原及び使用方法
本明細書には、様々な実施形態において、患者の免疫系がクリアランスの標的とし得るネオ抗原を腫瘍細胞に誘導することにより患者を治療する方法が開示される。理論により拘束されるものではないが、様々な実施形態において、化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩を単独で、及び／又はコンジュゲート若しくは組成物の一部として投与すると、免疫応答を誘導する、例えばイントロン常在内因性レトロウイルスが再発現する結果として二本鎖ＲＮＡ免疫応答を誘導するネオ抗原が生じ、及び／又は免疫原性細胞死を誘導するネオ抗原が生じ得る。
本明細書で使用されるとき、用語「ネオ抗原」は、免疫系が過去に曝露したことのない、１つ以上の腫瘍特異的突然変異によって生じる任意の抗原を指す。腫瘍特異的突然変異には、ミスセンス突然変異、フレームシフト、転座、及びｍＲＮＡスプライシング変異体、並びにリン酸化及びグリコシル化などの翻訳後プロセシングに影響を与える突然変異が含まれ得る。これらの例示的突然変異は、様々な実施形態において、非同義的コード変化及び／又はｍＲＮＡプロセシング（例えば、スプライシング）を変化させる突然変異に由来し得る。これらの例示的突然変異は全て、様々な実施形態において、適切なＴ細胞受容体が判別することのできる分子変化を生じさせ得る。様々な好ましい実施形態において、例示的ネオ抗原は、化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩の単独での、及び／又はコンジュゲート若しくは組成物の一部としての送達によって誘導されるネオ抗原である。様々な実施形態において、化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩の単独での、及び／又はコンジュゲート若しくは組成物の一部としての送達は、免疫系が過去に曝露したことのないネオ抗原に相当するタンパク質の翻訳を生じさせる新規ｍＲＮＡスプライシングを誘導することができる。ネオ抗原は天然に存在してもよく、又は薬剤、例えばスプライス調節薬によって誘導されてもよい。様々な実施形態において、腫瘍特異的突然変異は、化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩の単独での、及び／又はコンジュゲート若しくは組成物の一部としての送達又は投与によって生じるｍＲＮＡスプライシング変異体であってもよい。
理論によって拘束されるものではないが、様々な実施形態において、化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩の単独での、及び／又はコンジュゲート若しくは組成物の一部としての投与は、免疫系によって外来性と認識されるネオ抗原に相当するタンパク質の翻訳を生じさせるｍＲＮＡスプライシングを誘導し得る。これらは例えばＴ細胞によって標的化されることができ、ネオ抗原が産生される腫瘍細胞に対する宿主応答が増幅することになる。また、理論によって拘束されるものではないが、様々な実施形態において、化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩の単独での、及び／又はコンジュゲート若しくは組成物の一部としての送達は、イントロン常在内因性レトロウイルスの再発現を引き起こしてもよく、二本鎖ＲＮＡ免疫応答につながり得る。更に、理論によって拘束されるものではないが、様々な実施形態において、化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩の単独での、及び／又はコンジュゲート若しくは組成物の一部としての送達は、化合物１によって誘導される突然変異由来のネオ抗原の放出により惹起される免疫原性細胞死につながり得る。様々な実施形態において、化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩の単独での、及び／又はコンジュゲート若しくは組成物の一部としての送達は、二本鎖ＲＮＡ免疫応答を誘導し得る。様々な実施形態において、二本鎖ＲＮＡ免疫応答はイントロン常在内因性レトロウイルスの再発現によって生じ得る。様々な実施形態において、二本鎖ＲＮＡ免疫応答は腫瘍細胞死を生じさせることができる。様々な実施形態において、化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩の単独での、及び／又はコンジュゲート若しくは組成物の一部としての送達は、免疫原性細胞死を誘導し得る。様々な実施形態において、免疫原性細胞死は、突然変異由来のネオ抗原の放出及び／又は腫瘍細胞に対する宿主免疫応答によって生じ得る。
従って、様々な実施形態において、化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩を投与することによってネオ抗原を誘導することを含む治療方法が開示される。様々な実施形態において、本方法は、ネオ抗原の誘導がなかったならば必要となったであろう投薬量と比較したとき、減少した投薬量の化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む。一部の実施形態において、本方法は、１つ以上の初期導入用量を投与してネオ抗原を産生させ、免疫応答を誘導すること（例えば、ナイーブＴ細胞を記憶細胞に変換させること）と、続く低減した投薬量又は投与頻度（即ち、化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩とネオ抗原の免疫ターゲティングとの併用効果に起因する）を含む。一部の実施形態において、治療は、化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩を投与してネオ抗原ベースの免疫応答を誘導することと、少なくとも１つの追加療法（例えば、第２の抗癌療法）との併用を含み得る。例えば、一部の実施形態では、治療は、化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩を投与してネオ抗原ベースの免疫応答を誘導することと、１つ以上のチェックポイント阻害薬との併用を含み得る。一部の実施形態において、治療は、化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩を投与してネオ抗原ベースの免疫応答を誘導することと、１つ以上のサイトカイン又はサイトカイン類似体との併用を含み得る。一部の実施形態において、治療は、化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩を投与してネオ抗原ベースの免疫応答を誘導することと、１つ以上のネオ抗原ワクチンとの併用を含み得る。一部の他の実施形態において、治療は、化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩を投与してネオ抗原ベースの免疫応答を誘導することと、改変腫瘍標的化Ｔ細胞（例えば、ＣＡＲ－Ｔ）との併用を含み得る。
一部の実施形態では、ネオ抗原を使用して、化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩による治療の有効性をモニタすることができる。例えば、化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩の投与後に患者試料（例えば、腫瘍生検）を入手し、ネオ抗原に関して、又は免疫応答若しくは炎症反応の同定因子に関してスクリーニングすることができる。ネオ抗原及び／又は免疫応答が検出された場合、更なる治療が例えば低減した投薬量で提供されてもよい。
様々な実施形態において、化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩を投与することによって二本鎖ＲＮＡ免疫応答を誘導することを含む治療方法が開示される。
様々な実施形態において、化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩を投与することによって免疫原性細胞死を誘導することを含む治療方法が開示される。
様々な実施形態において、化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩の投与は、任意の公知の抗癌療法と併用することができる。現行の腫瘍科治療に利用可能な免疫活性化戦略の例としては、限定はされないが、免疫チェックポイント阻害薬（ＩＣＩ）分子による治療、サイトカイン又はサイトカイン類似体による治療、腫瘍関連ワクチンの接種、及び腫瘍標的化Ｔ細胞の改変（例えば、腫瘍浸潤リンパ球の拡大又はＣＡＲ－Ｔ）が挙げられる。これらの技術は主に、既に存在している腫瘍抗原（突然変異又は細胞表面タンパク質の異常発現のいずれか）に対する免疫応答を亢進させ又は誘導することに焦点を置いている。これらの戦略のうちの１つ以上に、抗原性Ｔ細胞応答の誘導能を有する１つ以上の突然変異が関わり得る。例えば、チェックポイント阻害に対する患者奏効は非同義突然変異荷重と相関し得る。加えて、既存の突然変異及びそれらの突然変異の抗原性に頼る癌ワクチン手法が用いられてもよい。
化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩は、多系統に起こる広範囲のトランスクリプトーム変化を誘導し得る。これらのｍＲＮＡ変化が翻訳されると、複数のＨＬＡアイソタイプにわたって高親和性を有するＭＨＣ１結合ネオペプチドを生み出すロバストな再現性のあるタンパク質変化が生じ得る。理論により拘束されるものではないが、トランスクリプトーム及びプロテオームの変化の数が多いことに起因して、化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩による治療は、潜在的に応答性のネオ抗原の数を増強して適応免疫応答の関与を亢進させ得る。
本明細書に記載される方法の様々な実施形態において、化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩は単独で投与される。本明細書に記載される方法の様々な実施形態において、化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩は、コンジュゲート又は組成物、例えば、化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩と薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物の一部として投与される。様々な実施形態において、化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩は、化合物の複数のコピーを含む組成物（例えば、医薬組成物）として投与される。様々な実施形態において、化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩は、化合物を担持する１つ以上のコンジュゲートの複数のコピーを含む組成物（例えば、医薬組成物）として投与される。様々な実施形態において、化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩は、抗体－薬物コンジュゲート、ペプチド－薬物コンジュゲート、又は本明細書に開示される例示的コンジュゲートのいずれかとして投与される。
本明細書に記載される方法の様々な実施形態において、化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩は、コンジュゲートの一部として投与される。
一部の実施形態において、コンジュゲートは、式ＩＩのコンジュゲート：
Ｘ－（Ｌ－Ｄ）ｐ （ＩＩ）
（式中
Ｘは、新生物細胞を標的化する細胞結合剤であり；
Ｄは、化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩であり；
Ｌは、ＸをＤに共有結合的に結び付けるリンカーであり；及び
ｐは１～１５の整数である）
である。
一部の実施形態において、細胞結合剤は抗体又はその抗原結合断片を含む。一部の実施形態において、コンジュゲートは抗体－薬物コンジュゲートである。一部の実施形態において、コンジュゲートは、式ＩＩ（ａ）の抗体－薬物コンジュゲート：
Ａｂ－（Ｌ－Ｄ）ｐ （ＩＩ（ａ））
（式中
Ａｂは、新生物細胞を標的化する抗体又はその抗原結合断片であり；
Ｄは、化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩であり；
Ｌは、ＡｂをＤに共有結合的に結び付けるリンカーであり；及び
ｐは１～１５の整数である）
である。
一部の実施形態において、細胞結合剤はペプチドを含む。一部の実施形態において、コンジュゲートはペプチド－薬物コンジュゲートである。一部の実施形態において、コンジュゲートは、式ＩＩ（ｂ）のペプチド－薬物コンジュゲート：
Ｐ－（Ｌ－Ｄ）ｐ （ＩＩ（ｂ））
（式中
Ｐは、新生物細胞を標的化するペプチドであり；
Ｄは、化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩であり；
Ｌは、ＰをＤに共有結合的に結び付けるリンカーであり；及び
ｐは１～１５の整数である）
である。
一部の実施形態において、細胞結合剤は、ＤＡＲＰｉｎ、デュオボディ（ｄｕｏｂｏｄｙ）、二環状ペプチド、ナノボディ、センチリン、ＭＳＨ（メラニン細胞刺激ホルモン）、受容体－Ｆｃ融合分子、Ｔ細胞受容体構造、ステロイドホルモン、成長因子、又はコロニー刺激因子を含む。一部の実施形態において、細胞結合剤は非抗体足場を含む。一部の実施形態において、非抗体足場は、ドメインサイズの足場又は制約されたペプチドを含む。一部の実施形態において、ドメインサイズの足場は、アフィボディ（ａｆｆｉｂｏｄｙ）、アフィリン（ａｆｆｉｌｉｎ）、アンチカリン、アトリマー（ａｔｒｉｍｅｒ）、ＤＡＲＰｉｎ、ＦＮ３足場、フィノマー（ｆｙｎｏｍｅｒ）、クニッツドメイン、プロネクチン（ｐｒｏｎｅｃｔｉｎ）、Ｏボディ（Ｏ－ｂｏｄｙ）、又は受容体－Ｆｃ融合タンパク質である。一部の実施形態において、制約されたペプチドは、アビマー、二環状ペプチド、又はＣｙｓノットである。
一部の実施形態において、Ｌは切断可能リンカーである。一部の実施形態において、Ｌは非切断可能リンカーである。一部の実施形態において、ｐは１～１０の整数である。一部の実施形態において、ｐは１～８の整数である。一部の実施形態において、ｐは１～４の整数である。
免疫誘導及び治療レジメン：
様々な実施形態において、本開示は、有効量の化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩を新生物細胞に接触させることにより少なくとも１つのネオ抗原を誘導する方法を提供する。様々な実施形態において、本開示は、有効量の化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩を新生物細胞に接触させることにより二本鎖ＲＮＡ免疫応答を誘導する方法を提供する。様々な実施形態において、本開示は、有効量の化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩を新生物細胞に接触させることにより免疫原性細胞死を誘導する方法を提供する。様々な実施形態において、化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩は、単独で、及び／又はコンジュゲート若しくは組成物の一部として投与される。
一部の実施形態において、新生物細胞はインビトロ細胞培養物中に存在する。一部の実施形態において、新生物細胞は対象から入手される。一部の実施形態において、新生物細胞は対象に存在する。一部の実施形態において、新生物細胞は血液学的悪性腫瘍又は固形腫瘍に由来する。一部の実施形態において、血液学的悪性腫瘍は、Ｂ細胞悪性腫瘍、白血病、リンパ腫、及び骨髄腫から選択される。一部の実施形態において、血液学的悪性腫瘍は、急性骨髄性白血病及び多発性骨髄腫から選択される。一部の実施形態において、固形腫瘍は、乳癌（例えば、ＨＥＲ２陽性乳癌）、胃癌（例えば、胃腺癌）、前立腺癌、卵巣癌、肺癌、子宮癌、唾液管癌、黒色腫、結腸癌、及び食道癌から選択される。一部の実施形態において、固形腫瘍は、ＨＥＲ２陽性乳癌、胃腺癌、及び前立腺癌から選択される。
様々な実施形態において、本開示は、新生物障害を有する又は有する疑いがある対象において、有効量の化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩を対象に投与することにより少なくとも１つのネオ抗原及び／又はＴ細胞応答を誘導する方法を更に提供する。また本明細書には、様々な実施形態において、新生物障害を有する又は有する疑いがある対象を、有効量の化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩を対象に投与することにより治療する方法も提供され、ここでは化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩の投与が、少なくとも１つのネオ抗原及び／又はＴ細胞応答を誘導する。様々な実施形態において、化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩は、単独で、及び／又はコンジュゲート若しくは組成物の一部として投与される。
様々な他の実施形態において、本開示は、新生物障害を有する又は有する疑いがある対象において、有効量の化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩を対象に投与することにより二本鎖ＲＮＡ免疫応答を誘導する方法を提供する。また本明細書には、様々な実施形態において、新生物障害を有する又は有する疑いがある対象を、有効量の化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩を対象に投与することにより治療する方法も提供され、ここでは化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩の投与が、二本鎖ＲＮＡ免疫応答を誘導する。様々な実施形態において、化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩は、単独で、及び／又はコンジュゲート若しくは組成物の一部として投与される。
なおも他の実施形態において、本開示は、新生物障害を有する又は有する疑いがある対象において、有効量の化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩を対象に投与することにより免疫原性細胞死を誘導する方法を提供する。更に本明細書には、様々な実施形態において、新生物障害を有する又は有する疑いがある対象を、有効量の化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩を対象に投与することにより治療する方法が提供され、ここでは化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩の投与が、免疫原性細胞死を誘導する。様々な実施形態において、化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩は、単独で、及び／又はコンジュゲート若しくは組成物の一部として投与される。
本明細書に記載される治療法の一部の実施形態において、化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩の投与される量は、化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩の標準的な投薬量と比べて少なくとも１つのネオ抗原及び／又はＴ細胞応答の誘導が理由で低減される。一部の実施形態において、化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩の投与量は、化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩の標準的な投薬量と比べて１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、７５％、又は９０％低減される。一部の実施形態において、化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩は、化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩の標準的な投与レジメンと比べて少なくとも１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、７５％、又は９０％低い頻度で投与される。一部の実施形態において、化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩の投与量及び／又は投薬量は、全身毒性の低下及び／又は忍容性の向上をもたらす。
一部の実施形態において、本明細書に記載される方法は、少なくとも１つの追加療法（例えば、チェックポイント阻害薬、ネオ抗原ワクチン、サイトカイン又はサイトカイン類似体、ＣＡＲ－Ｔ等）を投与することを更に含み得る。一部の実施形態において、化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩、及び／又は少なくとも１つの追加療法の投与される量は、化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩、及び／又は少なくとも１つの追加療法の標準的な投薬量と比べて少なくとも１つのネオ抗原及び／又はＴ細胞応答の誘導が理由で低減される。一部の実施形態において、化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩、及び／又は少なくとも１つの追加療法の投与される量は、化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩、及び／又は少なくとも１つの追加療法の標準的な投薬量と比較したとき、二本鎖ＲＮＡ免疫応答の誘導が理由で低減される。一部の実施形態において、化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩、及び／又は少なくとも１つの追加療法の投与される量は、化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩、及び／又は少なくとも１つの追加療法の標準的な投薬量と比較したとき、免疫原性細胞死の誘導が理由で低減される。一部の実施形態において、化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩、及び／又は少なくとも１つの追加療法の投与量は、化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩、及び／又は少なくとも１つの追加療法の標準的な投薬量と比べて１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、７５％、又は９０％低減される。一部の実施形態において、化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩、及び／又は少なくとも１つの追加療法は、化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩、及び／又は少なくとも１つの追加療法の標準的な投与レジメンと比べて少なくとも１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、７５％、又は９０％低い頻度で投与される。一部の実施形態において、化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩、及び／又は少なくとも１つの追加療法の投与量及び／又は投薬量は、全身毒性の低下及び／又は忍容性の向上をもたらす。
本明細書で使用されるとき、用語「標準的な投薬量」又は「標準的な投与レジメン」は、療法剤についての任意の通常の又はルーチンの投与レジメン、例えば、製造者によって提案されるレジメン、規制当局によって承認されているレジメン、又は他の形で平均的な患者の必要に応えるためヒト対象で試験されるレジメンを指す。一部の実施形態において、療法剤は、化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩である。
同様に、例示的抗ＣＴＬＡ４チェックポイント阻害薬抗体であるイピリムマブの標準的な投与レジメンは、４用量にわたって３週間毎に９０分かけて静脈内投与される３ｍｇ／ｋｇであってもよい（Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標）（イピリムマブ）ＦＤＡ表示補足、２０１８）。イピリムマブの別の標準的な投与レジメンは、４用量にわたって３週間毎に９０分かけて静脈内投与される１０ｍｇ／ｋｇと、それに続く最長３年間の１２週間毎の１０ｍｇ／ｋｇであってもよい（Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標）（イピリムマブ）ＦＤＡ表示補足、２０１８）。
別の例として、例示的抗ＰＤ１チェックポイント阻害薬抗体であるニボルマブの標準的な投与レジメンは、２週間毎に６０分かけて静脈内投与される３ｍｇ／ｋｇであってもよい（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標）（ニボルマブ）ＦＤＡ表示、２０１５）。
別の例として、例示的抗ＰＤＬ１チェックポイント阻害薬抗体であるアテゾリズマブの標準的な投与レジメンは、３週間毎に６０分かけて静脈内投与される１２００ｍｇであってもよい（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ（登録商標）（アテゾリズマブ）ＦＤＡ表示補足、２０１８）。
一部の実施形態において、化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩の投与は、少なくとも１つの追加療法の投与前に開始される。他の実施形態において、化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩の投与は、少なくとも１つの追加療法の投与後に開始される。なおも他の実施形態において、化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩の投与は、少なくとも１つの追加療法の投与と同時に開始される。
一部の実施形態において、化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩の投与は、初回投与後に少なくとも１回反復される。一部の実施形態において、反復投与に使用される化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩は、初回投与に使用される量と比べて低減される。一部の実施形態において、化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩の反復投与に使用される量は、化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩の標準的な投薬量と比べて低減される。一部の実施形態において、化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩の反復投与に使用される量は、化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩の標準的な投薬量又は初回投薬量と比べて１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、７５％、又は９０％低減される。
一部の実施形態において、少なくとも１つの追加療法の投与は、初回投与後に少なくとも１回反復される。一部の実施形態において、少なくとも１つの追加療法の反復投与に使用される量は、初回投与に使用される量と比べて低減される。一部の実施形態において、少なくとも１つの追加療法の反復投与に使用される量は、少なくとも１つの追加療法の標準的な投薬量と比べて低減される。一部の実施形態において、少なくとも１つの追加療法の反復投与に使用される量は、少なくとも１つの追加療法の標準的な投薬量又は初回投薬量と比べて１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、７５％、又は９０％低減される。
一部の実施形態において、化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩の反復投与は、少なくとも１つの追加療法の反復投与と同時である。一部の実施形態において、化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩の投与は、少なくとも１つの追加療法の反復投与と逐次的であるか、又は時間をずらされる。
一部の実施形態において、少なくとも１つの追加療法は、チェックポイント阻害薬、例えば、本明細書に開示される任意のチェックポイント阻害薬を投与することを含む。一部の実施形態において、対象は、単独投与時のチェックポイント阻害薬に不忍容、不応性、又は難反応性である。一部の実施形態において、チェックポイント阻害薬は、ＰＤ１／ＰＤＬ１、ＣＴＬＡ４、ＯＸ４０、ＣＤ４０、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、ＧＩＴＲ、及び／又はＫＩＲを標的とする。一部の実施形態において、チェックポイント阻害薬は、ＣＴＬＡ４、ＯＸ４０、ＣＤ４０、及び／又はＧＩＴＲを標的とする。一部の実施形態において、チェックポイント阻害薬は、その標的に対する阻害活性又はアゴニスト活性を有する抗体である。一部の実施形態において、チェックポイント阻害薬は阻害抗体又は他の類似の阻害分子で標的化される。他の実施形態において、チェックポイント阻害薬はアゴニスト抗体又は他の類似のアゴニスト分子で標的化される。
一部の他の実施形態において、少なくとも１つの追加療法は、ネオ抗原ワクチン、例えば、本明細書に開示される任意のネオ抗原ワクチンを投与することを含む。一部の実施形態において、ネオ抗原ワクチンは少なくとも１つのネオ抗原ペプチドを含む。一部の実施形態において、少なくとも１つのネオ抗原ペプチドは約１０～約３５アミノ酸長の範囲である。一部の実施形態において、少なくとも１つのネオ抗原ペプチドは約１５～約２５アミノ酸長の範囲である。一部の実施形態において、少なくとも１つのネオ抗原ペプチドは既知のネオ抗原配列を含む。一部の実施形態において、既知のネオ抗原配列は、対象に合わせて個別化されたネオ抗原ワクチンである。
用語「個別化された」は、ネオ抗原ワクチンについての記載に使用されるとき、好ましくは、化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩に以前曝露した結果として患者において産生される１つ以上のネオ抗原を同定し、次にそれらのネオ抗原のうちの１つ以上を同じ患者用のワクチンのベースとして使用することにより作成されるワクチンを指す。従って、一部の実施形態では、患者に化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩を与え、その治療によって産生されたネオ抗原に関してスクリーニングする。その後、一部の実施形態では、それらのネオ抗原のうちの１つ以上を使用して、患者に与える個別化されたワクチンを作成する。一部の実施形態では、化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩、及び／又はペプチド又はｍＲＮＡワクチンは、患者に１回又は反復して投与されてもよい。
用語「ユニバーサル」は、ネオ抗原ワクチンについての記載に使用されるとき、好ましくは、化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩に以前曝露した結果として複数の患者及び／又は患者組織試料において産生されるネオ抗原をシーケンシングすることによって認められる共通の又は既知の１つ又は複数のネオ抗原をベースとするペプチド又はｍＲＮＡ配列を有するワクチンを指す。その後、一部の実施形態では、当該のペプチド又はｍＲＮＡ配列が更なる患者のワクチン接種に使用される。一部の実施形態では、患者に化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩を与え、次に既知のネオ抗原のペプチド又はｍＲＮＡワクチンを与えることにより、化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩によって産生されるネオ抗原に対する免疫応答を亢進させる。一部の実施形態において、化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩、及び／又はペプチド又はｍＲＮＡワクチンは、患者に１回又は反復して投与されてもよい。
一部の実施形態において、既知のネオ抗原配列は、有効量の化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩を投与することにより対象に誘導される少なくとも１つのネオ抗原ペプチド、又はそのコードｍＲＮＡをシーケンシングすることによって同定されている。一部の実施形態において、少なくとも１つのネオ抗原ペプチドは、有効量の化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩を新生物細胞に接触させることによって誘導される修飾された又は新規のネオ抗原配列を含む。一部の実施形態において、新生物細胞はインビトロ細胞培養物中に存在する。一部の実施形態において、新生物細胞は対象から入手される。一部の実施形態において、新生物細胞は対象に存在する。
一部の実施形態において、ネオ抗原ワクチンは、少なくとも１つのネオ抗原ペプチドと、薬学的に許容可能な担体（例えば、本明細書に記載される例示的担体のいずれか）とを含む。一部の実施形態において、少なくとも１つのネオ抗原ペプチドは薬学的に許容可能な担体に連結される。一部の実施形態において、薬学的に許容可能な担体は、ペプチド、血清アルブミン、キーホールリンペットヘモシアニン、免疫グロブリン、チログロブリン、オボアルブミン、トキソイド又は弱毒化トキソイド誘導体、サイトカイン、及びケモカインから選択される。一部の実施形態において、ネオ抗原ペプチドと薬学的に許容可能な担体とは、リンカーを介して共有結合的に結び付けられる。一部の実施形態において、ネオ抗原ペプチドと薬学的に許容可能な担体とは、融合タンパク質として発現する。一部の実施形態において、ネオ抗原ワクチンは、少なくとも１つのネオ抗原ペプチドと薬学的に許容可能な希釈剤とを含む。一部の実施形態において、ネオ抗原ワクチンは、少なくとも１つのネオ抗原ペプチドと薬学的に許容可能なアジュバントとを含む。
一部の実施形態において、ネオ抗原ワクチンは少なくとも１つのネオ抗原ｍＲＮＡを含む。一部の実施形態において、少なくとも１つのネオ抗原ｍＲＮＡは既知のネオ抗原配列をコードする。一部の実施形態において、既知のネオ抗原配列は、対象に合わせて個別化されたネオ抗原ワクチンである。一部の実施形態において、既知のネオ抗原配列は、有効量の化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩を投与することにより対象において誘導される少なくとも１つのネオ抗原をシーケンシングすることによって同定されている。一部の実施形態において、少なくとも１つのネオ抗原ｍＲＮＡは、有効量の化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩を新生物細胞に接触させることによって誘導される修飾された又は新規のネオ抗原配列をコードする。一部の実施形態において、新生物細胞はインビトロ細胞培養物中に存在する。一部の実施形態において、新生物細胞は対象から入手される。一部の実施形態において、新生物細胞は対象に存在する。
一部の実施形態において、ネオ抗原ワクチンは、少なくとも１つのネオ抗原ｍＲＮＡと薬学的に許容可能な担体（例えば、本明細書に記載される例示的担体のいずれか）とを含む。一部の実施形態において、少なくとも１つのネオ抗原ｍＲＮＡは薬学的に許容可能な担体に連結される。一部の実施形態において、薬学的に許容可能な担体は、ペプチド、血清アルブミン、キーホールリンペットヘモシアニン、免疫グロブリン、チログロブリン、オボアルブミン、トキソイド又は弱毒化トキソイド誘導体、サイトカイン、及びケモカインから選択される。一部の実施形態において、ネオ抗原ワクチンは、少なくとも１つのネオ抗原ｍＲＮＡと薬学的に許容可能な希釈剤とを含む。一部の実施形態において、ネオ抗原ワクチンは、少なくとも１つのネオ抗原ｍＲＮＡと薬学的に許容可能なアジュバントとを含む。一部の実施形態において、ネオ抗原ｍＲＮＡは封入剤に封入される。一部の実施形態において、封入剤はリポソームである。一部の実施形態において、封入剤はナノ粒子である。
一部の実施形態において、少なくとも１つの追加療法は、サイトカイン又はサイトカイン類似体、例えば、本明細書に開示される任意のサイトカイン又はサイトカイン類似体を投与することを含む。一部の実施形態において、対象は、単独投与時のサイトカイン又はサイトカイン類似体に不忍容、不応性、又は難反応性である。一部の実施形態において、サイトカイン又はサイトカイン類似体はＴ細胞エンハンサーを含む。一部の実施形態において、サイトカイン又はサイトカイン類似体は、ＩＬ－２、ＩＬ－１０、ＩＬ－１２、ＩＬ－１５、ＩＦＮγ、及び／又はＴＮＦαを含む。一部の実施形態において、サイトカイン又はサイトカイン類似体は、ＩＬ－２、ＩＬ－１０、ＩＬ－１２、及び／又はＩＬ－１５を含む。一部の実施形態において、サイトカイン又はサイトカイン類似体を投与すると、ネオ抗原の誘導及び提示に起因して、化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩の投与後のＴ細胞プライミングが亢進する。
一部の実施形態において、少なくとも１つの追加療法は、改変腫瘍標的化Ｔ細胞（即ち、ＣＡＲ－Ｔ）、例えば、本明細書に開示される任意のＣＡＲ－Ｔ療法を投与することを含む。
一部の実施形態において、本明細書に記載される方法は、化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩の投与後に対象において１つ以上のネオ抗原及び／又はＴ細胞応答を検出すること、及び任意選択で、１つ以上のネオ抗原及び／又はＴ細胞応答が検出された場合、化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩の投与を継続することを更に含み得る。一部の実施形態において、対象における１つ以上のネオ抗原及び／又はＴ細胞応答の検出により、化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩による治療の有効性が指示される。一部の実施形態において、１つ以上のネオ抗原及び／又はＴ細胞応答が検出された場合、化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩と併せて、追加療法による治療が継続される。一部の実施形態において、１つ以上のネオ抗原及び／又はＴ細胞応答が検出された場合、低減した投薬量及び／又は頻度で治療が継続される。
一部の実施形態において、本明細書に記載される方法は、化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩の投与後に対象において二本鎖ＲＮＡ免疫応答を検出すること、及び任意選択で、二本鎖ＲＮＡ免疫応答が検出された場合、化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩の投与を継続することを更に含み得る。一部の実施形態において、対象における二本鎖ＲＮＡ免疫応答の検出により、化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩による治療の有効性が指示される。一部の実施形態において、二本鎖ＲＮＡ免疫応答が検出された場合、化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩と併せて、追加療法による治療が継続される。一部の実施形態において、二本鎖ＲＮＡ免疫応答が検出された場合、低減した投薬量及び／又は頻度で治療が継続される。
一部の実施形態において、本明細書に記載される方法は、化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩の投与後に対象において免疫原性細胞死を検出すること、及び任意選択で、免疫原性細胞死が検出された場合、化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩の投与を継続することを更に含み得る。一部の実施形態において、対象における免疫原性細胞死の検出により、化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩による治療の有効性が指示される。一部の実施形態において、免疫原性細胞死が検出された場合、化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩と併せて、追加療法による治療が継続される。一部の実施形態において、免疫原性細胞死が検出された場合、低減した投薬量及び／又は頻度で治療が継続される。
一部の実施形態において、対象は約１５０個以下の突然変異の非同義突然変異荷重を有する。一部の実施形態において、対象は約１００個以下の突然変異の非同義突然変異荷重を有する。一部の実施形態において、対象は約５０個以下の突然変異の非同義突然変異荷重を有する。一部の実施形態において、対象は、新生物障害、例えば血液学的悪性腫瘍又は固形腫瘍を有するか、又は有する疑いがある。一部の実施形態において、血液学的悪性腫瘍は、Ｂ細胞悪性腫瘍、白血病、リンパ腫、及び骨髄腫から選択される。一部の実施形態において、血液学的悪性腫瘍は、急性骨髄性白血病及び多発性骨髄腫から選択される。一部の実施形態において、固形腫瘍は、乳癌、胃癌、前立腺癌、卵巣癌、肺癌、子宮癌、唾液管癌、黒色腫、結腸癌、及び食道癌から選択される。一部の実施形態において、固形腫瘍は、ＨＥＲ２陽性乳癌、胃腺癌、及び前立腺癌から選択される。
様々な実施形態において、本開示は、新生物障害を有する又は有する疑いがある対象を治療する方法であって、（ａ）有効量の化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩を対象に投与することであって、化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩の投与が、少なくとも１つのネオ抗原及び／又はＴ細胞応答を誘導すること；（ｂ）化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩の投与後に対象において１つ以上のネオ抗原及び／又はＴ細胞応答を検出すること；及び（ｃ）１つ以上のネオ抗原及び／又はＴ細胞応答が検出された場合、化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩の投与を継続することを含む方法を更に提供する。一部の実施形態において、対象における１つ以上のネオ抗原及び／又はＴ細胞応答の検出により、化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩による治療の有効性が指示される。様々な実施形態において、化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩は、単独で、及び／又はコンジュゲート若しくは組成物の一部として投与される。
化合物１と免疫チェックポイント阻害との併用：
様々な実施形態において、本明細書に記載されるとおりの癌を有する患者は、化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩と、チェックポイント阻害薬療法との併用で治療することができる。免疫チェックポイントは、免疫応答を減速又は停止させて、免疫細胞の無制御な活性による過度の組織損傷を防ぐ抑制経路である。本明細書で使用されるとき、用語「チェックポイント阻害薬」は、そうした抑制経路のうちの１つ以上を阻害し、それにより更なる広範な免疫活性を可能にする、任意の小分子化学的化合物、抗体、核酸分子、又はポリペプチド、又はその任意の断片を含めた任意の療法剤を指すことが意図される。
免疫チェックポイント阻害による患者の治療は、ある種の臨床適応にロバストな有効性を有することが示されている。最近になって、ＦＤＡは、組織系統に依存せず、高マイクロサテライト不安定性を呈する腫瘍を有する患者におけるチェックポイント阻害薬の使用を承認した。この承認は、一部には、奏効率が突然変異荷重と正の相関関係にあるという観察に基づくものであった（Ｒｉｚｖｉ ｅｔ ａｌ．（２０１５）Ｓｃｉｅｎｃｅ ３４８（６２３０）：１２４－８；Ｈｅｌｌｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．（２０１８）Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ３３（５）：８５３－８６１）。文献からの推定では、絶対数の点で、及び系統毎にばらつきがあるが、概して、約１５０～２５０個の突然変異の閾値を上回ると奏効確率が上昇することが裏付けられる。ＴＣＧＡデータの分析が示すところによれば、成人発症型腫瘍系統の大部分が比較的低い非同義突然変異荷重を有する（Ｖｏｇｅｌｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．（２０１３）Ｓｃｉｅｎｃｅ ３３９：１５４９－５８）。ほとんどの系統について、非同義突然変異率中央値は、チェックポイント阻害薬の奏効可能性が向上する閾値をはるかに下回る患者１人当たり約３０～８０である。
例えば、ＨＥＲ２陽性乳癌は、患者試料１例当たりに存在する非同義突然変異の中央値が約６０個であることが示されている。しかしながら、上述のとおり、チェックポイント阻害薬の治療有効性閾値は約１５０～２５０個の非同義突然変異の範囲であると推定され、即ち、この閾値を上回る患者は、完全寛解、部分寛解、及び／又は病勢安定を示す可能性が高く、一方、この閾値を下回る患者は病勢進行を呈する可能性が高い。従って、腫瘍細胞上に提示される見かけ上の非同義突然変異数及び／又はネオ抗原数を亢進させる戦略が望ましく、それにより例えばチェックポイント阻害薬療法の全体的な奏効確率が亢進し得る。サイトカイン（及びその類似体）も同様の作用機序によって働くため、かかる戦略は、サイトカインベースの療法の全体的な奏効確率もまた亢進させ得る。
ＨＥＲ２陽性乳癌における現在の奏効率は約１５～２５％である（ＣＴＩ ＮＣＴ０２１２９５５６）。本明細書に開示される様々な実施形態において、チェックポイント阻害薬及び／又はサイトカイン療法と併用した化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩による治療によれば、かかる奏効率が向上し得る。様々な実施形態において、化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩によるチェックポイント阻害薬及び／又はサイトカイン療法との併用での治療は、任意の成人発症型腫瘍、特に非同義突然変異率中央値が推定約１５０個の突然変異の閾値を下回るものに適用され得る。様々な実施形態において、化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩による単独での、又は追加療法（例えば、チェックポイント阻害薬療法、サイトカイン療法）との併用での治療に好適な例示的癌種としては、限定はされないが、食道癌、非ホジキンリンパ腫、結腸直腸癌、頭頸部癌、胃癌、子宮内膜癌、膵臓腺癌、卵巣癌、前立腺癌、肝細胞癌、膠芽腫、乳癌（例えば、ＨＥＲ２陽性乳癌）、肺癌（例えば、非小細胞肺癌）、慢性リンパ球性白血病、及び急性骨髄性白血病が挙げられる。他の例示的な好適な癌種は、例えば、Ｖｏｇｅｌｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．（２０１３）Ｓｃｉｅｎｃｅ ３３９：１５４９－５８（これは全体として参照により本明細書に援用される）に特定されている。
多くのチェックポイント阻害薬療法が慢性的な腫瘍関連抗原発現に基づくことに伴い、有効性のため、及び応答性Ｔ細胞集団の「再ブースト」のため、定期的な治療ブーストが必要である。本明細書に記載される化合物１由来、又はその薬学的に許容可能な塩由来のネオ抗原の誘導可能な性質から、慢性的抗原刺激によって引き起こされることの多いＴ細胞枯渇を抑えつつ、ネオ抗原応答性Ｔ細胞の免疫応答を亢進させるように設計され得る療法的投与レジメンが提供される。例えば、一部の実施形態では、化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩の初回用量を対象に投与して、異常スプライシング及びネオ抗原ペプチドの産生を惹起する。タンパク質産生及び抗原提示に十分な時間の経過後、一部の実施形態では、次に対象にチェックポイント阻害薬の初回用量を投与して、エフェクターＴ細胞プライミング及び拡大をブーストし、及び／又は亢進させる。一部の実施形態において、化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩とチェックポイント阻害薬との用量間の待機期間は、約２、約３、約４、約５、約６、又は約７日である。一部の実施形態において、待機期間は約３日～約５日である。一部の実施形態において、チェックポイント阻害薬は、ＣＴＬＡ４、ＯＸ４０、ＣＤ４０、及び／又はＧＩＴＲを標的化する。一部の実施形態において、化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩とチェックポイント阻害薬との併用療法利益は相加的又は超相加的であり得る。
一部の実施形態において、Ｔ細胞プライミング及び拡大に十分な期間の経過後、次に対象に、化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩の第２の用量又は後続用量を投与して、ネオ抗原ペプチドの再提示を惹起する。一部の実施形態において、チェックポイント阻害薬の初回用量と、化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩の第２の用量又は後続用量との間の待機期間は、約２、約３、約４、又は約５週間である。一部の実施形態において、待機期間は約３週間である。化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩の第２の用量又は後続用量を受けて、一部の実施形態では、免疫系がネオ抗原提示腫瘍細胞に会合し、及び／又は腫瘍細胞殺傷を誘発し得る。一部の実施形態では、二次的Ｔ細胞プライミング及び拡大を可能にした後、次に対象にチェックポイント阻害薬の第２の用量又は後続用量が投与され、記憶エフェクターＴ細胞集団が更に拡大される。
一部の実施形態において、この例示的初期治療レジメンに続く化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩の投与はパルス投与であることができ、即ち、化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩は、抗原提示、Ｔ細胞会合及び／又は腫瘍細胞殺傷、及び／又は記憶Ｔ細胞集団の回復に十分な長い間隔で（例えば、約４週間毎、約５週間毎、約６週間毎に）投与されてもよい。後の時点で、一部の実施形態では、化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩の治療は、枯渇したＴ細胞集団へのエフェクター機能の回復を標的化する１つ以上のチェックポイント阻害薬と併用されてもよい。例えば、一部の実施形態では、後の時点で、化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩の治療は、ＰＤ１／ＰＤＬ１、ＬＡＧ３、及び／又はＴＩＭ３を標的化する１つ以上のチェックポイント阻害薬と併用されてもよい。一部の実施形態において、ネオ抗原提示及びプライミングがパルス状の性質であることにより、チェックポイント阻害薬及び／又は化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩をより低い頻度及び／又はより低い用量で投与することが可能となり得る。一部の実施形態において、ネオ抗原提示がパルス状の性質であることにより、化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩の同時治療なしに投与したときのチェックポイント阻害薬と比べると、例えば、チェックポイント阻害薬の標準的な投与レジメンで観察されることの多い有害反応の潜在的リスクが低下することにより、チェックポイント阻害薬（例えば、イピリムマブなどの抗ＣＴＬＡ４抗体）に１つ以上の治療利益がもたらされ得る。
特定の実施形態において、チェックポイント阻害薬は、細胞傷害性Ｔリンパ球関連抗原（ＣＴＬＡ４）経路の阻害薬である。ＣＴＬＡ４は、ＣＤ１５２としても知られ、免疫応答を下方制御するタンパク質受容体である。ＣＴＬＡ４は制御性Ｔ細胞に構成的に発現するが、従来のＴ細胞では活性化後にのみ上方制御される。本明細書で使用されるとき、用語「ＣＴＬＡ４阻害薬」とは、ＣＴＬＡ４及び／又はＣＴＬＡ４経路の任意の阻害薬を指すことが意図される。例示的ＣＴＬＡ４阻害薬としては、限定はされないが、抗ＣＴＬＡ４抗体が挙げられる。ヒトにおける使用のためのＣＴＬＡ４遮断抗体は、抗腫瘍免疫のマウスモデルで見られる前臨床活性に基づき開発された。例示的抗ＣＴＬＡ４抗体としては、限定はされないが、イピリムマブ（ＭＤＸ－０１０）及びトレメリムマブ（ＣＰ－６７５，２０６）が挙げられ、これらは両方とも完全ヒトである。イピリムマブは、血漿中半減期が約１２～１４日のＩｇＧ１である；トレメリムマブは、血漿中半減期が約２２日のＩｇＧ２である。例えば、Ｐｈａｎ ｅｔ ａｌ．（２００３）Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ．１００：８３７２－７；Ｒｉｂａｓ ｅｔ ａｌ．（２００５）Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．２３：８９６８－７７；Ｗｅｂｅｒ ｅｔ ａｌ．（２００８）Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．２６：５９５０－６を参照されたい。一部の実施形態において、抗ＣＴＬＡ４抗体はイピリムマブである。
特定の実施形態において、チェックポイント阻害薬は、プログラム死－１（ＰＤ１）経路の阻害薬である。プログラム細胞死１（ＰＤ１）経路は、腫瘍細胞が活性Ｔ細胞免疫監視を切り抜けるため会合し得る主要な免疫制御スイッチに相当する。ＰＤ１のリガンド（ＰＤＬ１及びＰＤＬ２）は様々な腫瘍に構成的に発現し、又は誘導することができる。腫瘍細胞上でのＰＤＬ１（及び程度は低いがＰＤＬ２）の高発現は、様々な他の固形腫瘍種における予後及び生存の不良と相関することが分かっている。更に、ＰＤ１は、悪性黒色腫患者において腫瘍特異的Ｔ細胞拡大を制御することが示唆されている。これらの観察は、ＰＤ１／ＰＤＬ１経路が腫瘍免疫回避において決定的な役割を果たすものであり、治療介入に魅力的な標的と見なし得ることを示唆している。本明細書で使用されるとき、用語「ＰＤ１阻害薬」は、ＰＤ１及び／又はＰＤ１経路の任意の阻害薬を指すことが意図される。例示的ＰＤ１阻害薬としては、限定はされないが、抗ＰＤ１及び抗ＰＤＬ１抗体が挙げられる。特定の実施形態において、チェックポイント阻害薬は抗ＰＤ１抗体である。例示的抗ＰＤ１抗体としては、限定はされないが、ニボルマブ及びペンブロリズマブ（ＭＫ－３４７５）が挙げられる。例えば、ニボルマブは、ＰＤ１受容体とそのリガンドＰＤＬ１及びＰＤＬ２との相互作用、それによる細胞性免疫応答の抑制を破壊する完全ヒト免疫グロブリンＧ４（ＩｇＧ４）ＰＤ１免疫チェックポイント阻害薬抗体である（Ｇｕｏ ｅｔ ａｌ．（２０１７）Ｊ Ｃａｎｃｅｒ ８（３）：４１０－６）。一部の実施形態において、抗ＰＤ１抗体はニボルマブである。例えば、ペンブロリズマブは、ＰＤ１とそのリガンドＰＤＬ１及びＰＤＬ２との間の相互作用を直接遮断するように設計されたＩｇＧ４／κアイソタイプの強力で高度に選択的なヒト化ｍＡｂである。ペンブロリズマブは、健常ヒトドナー、癌患者、及び霊長類からの培養血液細胞においてＴリンパ球免疫応答を強力に亢進させる。ペンブロリズマブはまた、インターロイキン－２（ＩＬ－２）、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）、インターフェロンγ（ＩＦＮγ）、及び他のサイトカインのレベルを調節することも報告されている。例示的抗ＰＤＬ１抗体としては、限定はされないが、アテゾリズマブ、アベルマブ、及びデュルバルマブが挙げられる。例えば、アテゾリズマブは、非常に多くの種類の悪性細胞上に発現するＰＤＬ１を標的化することによりＰＤ１／ＰＤＬ１相互作用を遮断することが報告されているＩｇＧ１ヒト化ｍＡｂである。ＰＤ１／ＰＤＬ１経路のこの遮断は、抗腫瘍免疫防御機構を刺激し得る（Ａｂｄｉｎ ｅｔ ａｌ．（２０１８）Ｃａｎｃｅｒｓ（Ｂａｓｅｌ）１０（２）：３２）。一部の実施形態において、抗ＰＤＬ１抗体はアテゾリズマブである。
特定の実施形態において、チェックポイント阻害薬は、ＰＤ１／ＰＤＬ１、ＣＴＬＡ４、ＯＸ４０、ＣＤ４０、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、ＧＩＴＲ、及び／又はＫＩＲを標的化する。特定の実施形態において、チェックポイント阻害薬は、ＣＴＬＡ４、ＯＸ４０、ＣＤ４０、及び／又はＧＩＴＲを標的化する。特定の実施形態において、チェックポイント阻害薬は、阻害抗体又は他の類似の阻害性分子（例えば、阻害性抗ＣＴＬＡ４又は抗ＰＤ１／ＰＤＬ１抗体）で標的化される。特定の他の実施形態において、チェックポイント阻害薬は、標的のアゴニストで標的化される；このクラスの例としては、刺激性標的ＯＸ４０、ＣＤ４０、及び／又はＧＩＴＲが挙げられる。一部の実施形態において、ＯＸ４０、ＣＤ４０、及び／又はＧＩＴＲを標的化するチェックポイント阻害薬は、アゴニスト抗体である。ＯＸ４０に仕向けられるアゴニスト抗体は、制御性Ｔ細胞抑制を阻害することと、一方でエフェクターＴ細胞機能を亢進させることとの二重の役割を有し得る。アゴニスト抗ＧＩＴＲ抗体はまた、制御性Ｔ細胞によって誘導される抑制に対するエフェクターＴ細胞の抵抗性を高めることも示されている（Ｋａｒａｋｉ ｅｔ ａｌ．（２０１６）Ｖａｃｃｉｎｅｓ（Ｂａｓｅｌ）４（４）：３７）。同様に、アゴニストＣＤ４０抗体もＴ細胞依存的抗腫瘍活性を実証している。樹状細胞上でＣＤ４０が活性化すると、腫瘍抗原の交差提示が増加し、結果的に活性化腫瘍標的化エフェクターＴ細胞の数が増加する（Ｅｌｌｍａｒｋ ｅｔ ａｌ．（２０１５）Ｏｎｃｏｉｍｍｕｎｏｌ．４（７）：ｅ１０１１４８４）。
特定の実施形態において、チェックポイント阻害薬はＣＴＬＡ４を標的化する（例えば、抗ＣＴＬＡ４抗体）。特定の実施形態において、ＣＴＬＡ４の標的化は、ナイーブＴ細胞のプライミング及び活性化を促進する。特定の実施形態において、チェックポイント阻害薬はＯＸ４０を標的化する（例えば、抗ＯＸ４０抗体）。特定の実施形態において、ＯＸ４０の標的化は、エフェクターＴ細胞の拡大を亢進させる。特定の実施形態において、チェックポイント阻害薬はＣＤ４０を標的化する（例えば、抗ＣＤ４０抗体）。特定の実施形態において、ＣＤ４０の標的化は、Ｔ細胞の「寛容原性」プライミング及び／又は制御性Ｔ細胞の形成を阻害する。特定の実施形態において、チェックポイント阻害薬はＧＩＴＲを標的化する（例えば、抗ＧＩＴＲ抗体）。特定の実施形態において、ＧＩＴＲの標的化は、制御性Ｔ細胞の活性を阻害する。特定の実施形態において、化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩とＣＴＬＡ４標的化、ＯＸ４０標的化、ＣＤ４０標的化、及び／又はＧＩＴＲ標的化薬剤とによる併用療法の利益（例えば、少なくとも１つの症状又は疾患進行リスク／速度に及ぼす効果）は相加的である。一部の実施形態において、化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩とＣＴＬＡ４標的化、ＯＸ４０標的化、ＣＤ４０標的化、及び／又はＧＩＴＲ標的化薬剤とによる併用療法の利益は超相加的（即ち、相乗的）である。
チェックポイント阻害薬治療戦略は、抗原性が弱い又は低い腫瘍に対するＴ細胞応答のプライミングが治療によって促進される及び／又は亢進するか（例えば、ＣＴＬＡ４）、又は腫瘍抗原に応答するが、抗原提示の慢性的性質に起因して「枯渇した」状態になったＴ細胞が治療によって回復する及び／又は再活性化する（例えば、ＰＤ１、ＰＤＬ１）という仮説に基づく（Ｃｈｅｎ ａｎｄ Ｍｅｌｌｍａｎ（２０１３）Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ３９（１）：１－１０）。好適なチェックポイント阻害療法及び薬剤の例、例えば、抗ＰＤ１、抗ＰＤＬ１、又は抗ＣＴＬＡ４抗体については、当該技術分野において公知である。例えば、国際公開第２００１／０１４４２４号パンフレット 国際公開第２０１３／１７３２２３号パンフレット、国際公開第２０１６／００７２３５号パンフレットを参照されたい。
チェックポイント阻害薬療法後のこれらのプライミングされたＴ細胞応答と、プライミングされた免疫系が応答し得るネオ抗原を（例えば、化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩の投与によって）腫瘍細胞に誘導する治療との併用は、有益な相乗作用をもたらし得る。化合物１由来、又はその薬学的に許容可能な塩由来のネオ抗原は、Ｔ細胞プライミングのために提示されたことがまだないため、ＣＴＬＡ４阻害薬との併用が特に有益であり得る。一部の実施形態において、治療は、化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩を投与してネオ抗原の産生を誘導し、その前、それと同時、又はその後に、ＣＴＬＡ４阻害薬の初回投与を続けてＣＤ８ Ｔ細胞プライミングを刺激することを含む。一部の実施形態において、例えばネオ抗原応答性ＣＤ８集団のプライミング及び／又は活性化を更に刺激するため、ＣＴＬＡ４阻害薬の追加投与が患者に提供される。一部の実施形態において、化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩の追加投与を患者に与えることにより、腫瘍によるネオ抗原提示を増加させることができる。化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩及びチェックポイント阻害薬療法の反復投与は、同時に、又は時間をずらした間隔で行うことができる。一部の実施形態において、治療は、ＰＤ１／ＰＤＬ１阻害薬共治療を投与することであって、例えばそれにより、枯渇したネオ抗原標的化Ｔ細胞のエフェクター機能を腫瘍微小環境内において回復させることを更に含む。
用語「併用」又は「併用療法」は、本明細書で使用されるとき、化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩の投与を追加の薬剤又は療法（例えば、チェックポイント阻害薬、サイトカイン又はサイトカイン類似体、ネオ抗原ワクチン、ＣＡＲ－Ｔ）と一緒に、投与される薬剤のうちの１つ以上の共作用による有益な（即ち、相加的又は相乗的な）効果を提供することを意図した治療レジメンの一環として投与することを指す。一部の実施形態において、併用にはまた、限定はされないが、化学療法剤、抗血管新生剤、及び免疫抑制を低減する薬剤（例えば、第２のチェックポイント阻害薬）を含めた１つ以上の追加の薬剤も含まれ得る。併用の有益な効果としては、限定はされないが、療法剤の併用によって生じる薬物動態学的又は薬力学的共作用が挙げられる。これらの療法剤の併用での投与は、典型的には、定義付けられた期間（例えば、選択の併用に応じて数分間、数時間、数日間、又は数週間）にわたって行われる。
「併用して」投与される又は「共投与」は、本明細書で使用されるとき、対象が医学的病態（例えば、新生物障害）に罹患している間に対象に２つ以上の異なる治療が送達されることを意味する。例えば、一部の実施形態では、対象が疾患又は障害と診断された後、且つその疾患又は障害が治癒又は消失する前に、又は対象がその疾患のリスクがあると同定されたとき、しかし対象がその症状を発症する前に、２つ以上の治療が送達される。一部の実施形態において、１つの治療の送達は、第２の治療の送達の開始時になおも行われており、そのため重複がある。一部の実施形態において、第１及び第２の治療は同じ時点で開始される。この種の送達は、本明細書では時に、「同時」、「並行」、又は「併用」送達と称される。他の実施形態では、一つの治療の送達が第２の治療の送達の開始前に終わる。この種の送達は、本明細書では時に、「連続」又は「逐次」送達と称される。
一部の実施形態において、２つの治療（例えば、化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩及びチェックポイント阻害薬）は同じ組成物中に含まれる。かかる組成物は、任意の適切な形態で、及び任意の好適な経路によって投与されてもよい。他の実施形態において、２つの治療（例えば、化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩及びチェックポイント阻害薬）は、別個の組成物で、任意の適切な形態で、及び任意の好適な経路によって投与される。例えば、一部の実施形態では、化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩を含む組成物とチェックポイント阻害薬を含む組成物とが、並行して、又はいずれの順序であれ異なる時点で逐次的に投与されてもよい；いずれの場合にも、それらは所望の治療的又は予防的効果をもたらすように時間的に十分に近接して投与されなければならない。
同時送達又は逐次送達のいずれの実施形態においても、併用投与であることにより、治療は一層有効となり得る。一部の実施形態において、第１の治療は、第２の治療がない中で第１の治療が投与されたならば見られたであろうよりも有効性が高く、例えば、より少ない第１の治療で（例えば、より低い用量で）等価な効果が見られる。一部の実施形態において、第１の治療は、症状、又は疾患若しくは障害に関連する他のパラメータの低減が、第２の治療がない中で第１の治療を送達して観察されるであろうよりも大きくなるなど有効性が高くなる。他の実施形態において、同様の状況が第２の治療でも観察される。一部の実施形態において、併用療法の利益（例えば、少なくとも１つの症状又は疾患進行リスク／速度に及ぼす効果）は相加的である。一部の実施形態において、併用療法の利益は超相加的である。
様々な実施形態において、本開示は、新生物障害を有する又は有する疑いがある対象を、有効量の化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩；及び少なくとも１つの追加療法（例えば、チェックポイント阻害薬療法、サイトカイン又はサイトカイン類似体、ネオ抗原ワクチン、ＣＡＲ－Ｔ）を対象に投与することにより治療する方法を提供する。一部の実施形態において、化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩の投与は、少なくとも１つのネオ抗原及び／又はＴ細胞応答を誘導する。一部の実施形態において、化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩の投与は、二本鎖ＲＮＡ免疫応答を誘導する。一部の実施形態において、化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩の投与は、免疫原性細胞死を誘導する。一部の実施形態において、少なくとも１つの追加療法は、少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、又は少なくとも５つの追加療法を含む。例えば、一部の実施形態において、化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩は、２つのチェックポイント療法と併用して、即ち、２つの異なるチェックポイント阻害薬を使用して投与されてもよい。一部の他の実施形態において、化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩は、チェックポイント阻害薬療法及びネオ抗原ワクチンと併用して投与されてもよい。一部の実施形態において、化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩は、単独で、及び／又はコンジュゲート若しくは組成物の一部として投与されてもよい。
併用療法の一部の実施形態において、化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩、及び／又は少なくとも１つの追加療法の投与量は、化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩、及び／又は少なくとも１つの追加療法の標準的な投薬量と比べて１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、７５％、又は９０％低減される。一部の実施形態において、化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩、及び／又は少なくとも１つの追加療法は、化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩、及び／又は少なくとも１つの追加療法の標準的な投与レジメンと比べて少なくとも１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、７５％、又は９０％低い頻度で投与される。一部の実施形態において、化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩、及び／又は少なくとも１つの追加療法の投与量及び／又は投薬量は、全身毒性の低下及び／又は忍容性の向上をもたらす。
一部の実施形態において、化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩の投与は、少なくとも１つの追加療法の投与前に開始される。一部の実施形態において、化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩の投与は、少なくとも１つの追加療法の投与後に開始される。一部の実施形態において、化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩の投与は、少なくとも１つの追加療法の投与と同時に開始される。
一部の実施形態において、化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩の投与は、初回投与後に少なくとも１回反復される。一部の実施形態において、化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩の反復投与に使用される量は、初回投与に使用される量と比べて低減される。一部の実施形態において、化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩の反復投与に使用される量は、化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩の標準的な投薬量と比べて低減される。一部の実施形態において、化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩の反復投与に使用される量は、化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩の標準的な投薬量と比べて１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、７５％、又は９０％低減される。
一部の実施形態において、少なくとも１つの追加療法の投与は、初回投与後に少なくとも１回反復される。一部の実施形態において、少なくとも１つの追加療法の反復投与に使用される量は、初回投与に使用される量と比べて低減される。一部の実施形態において、少なくとも１つの追加療法の反復投与に使用される量は、少なくとも１つの追加療法の標準的な投薬量と比べて低減される。一部の実施形態において、少なくとも１つの追加療法の反復投与に使用される量は、少なくとも１つの追加療法の標準的な投薬量と比べて１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、７５％、又は９０％低減される。
一部の実施形態において、化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩の反復投与は、少なくとも１つの追加療法の反復投与と同時である。一部の実施形態において、化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩の反復投与は、少なくとも１つの追加療法の反復投与と逐次的であるか、又は時間をずらされる。
様々な実施形態において、本開示は、新生物障害を有する又は有する疑いがある対象を、有効量の化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩；及びチェックポイント阻害薬療法を対象に投与することにより治療する方法を提供する。一部の実施形態において、チェックポイント阻害薬療法は、少なくとも１つのチェックポイント阻害薬を投与することを含む。一部の実施形態において、対象は、単独投与時の少なくとも１つのチェックポイント阻害薬に不忍容、不応性、又は難反応性である。一部の実施形態において、対象は、例えば、免疫関連効果評価基準（ｉｍｍｕｎｅ－ｒｅｌａｔｅｄ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｃｒｉｔｅｒｉａ：ｉｒＲＣ）及び／又は免疫関連固形癌効果評価基準（ｉｍｍｕｎｅ－ｒｅｌａｔｅｄ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｉｎ Ｓｏｌｉｄ Ｔｕｍｏｒｓ：ｉｒＲＥＣＩＳＴ）を用いて決定したとき、少なくとも１つのチェックポイント阻害薬に不応性又は難反応性であると見なされ得る。例えば、Ｗｏｌｃｈｏｋ ｅｔ ａｌ．（２００９）Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１５（２３）：７４１２－２０；Ｂｏｈｎｓａｃｋ ｅｔ ａｌ．“Ａｄａｐｔａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｉｍｍｕｎｅ－Ｒｅｌａｔｅｄ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｃｒｉｔｅｒｉａ：ｉｒＲＥＣＩＳＴ”（Ａｂｓｔｒａｃｔ ４９５８）ＥＳＭＯ ２０１４を参照されたい。例示的評価基準には、評価される治療が免疫腫瘍学的薬物（例えば、チェックポイント阻害薬）である場合に、治療中に癌患者の腫瘍が改善するとき（「奏効する」）、同じままであるとき（「安定化する」）、又は悪化するとき（「進行する」）を定義するため当該技術分野で用いられているものが含まれ得る。一部の実施形態において、それぞれのチェックポイント阻害薬（例えば、イピリムマブ）について特定される１つ又は２つ以上の有害な（グレード２以上の）事象が対象に見られる場合、その対象は少なくとも１つのチェックポイント阻害薬に不忍容と見なされ得る。一部の実施形態において、例えば、腸炎、肝炎、皮膚炎（中毒性表皮壊死症を含む）、ニューロパチー、及び内分泌病から選択される１つ以上の有害事象が対象に見られる場合、その対象はイピリムマブ治療に不忍容と見なされ得る（Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標）（イピリムマブ）ＦＤＡ表示補足、２０１８）。一部の実施形態において、化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩は、単独で、及び／又はコンジュゲート若しくは組成物の一部として投与されてもよい。
一部の実施形態において、チェックポイント阻害薬は、ＰＤ１／ＰＤＬ１、ＣＴＬＡ４、ＯＸ４０、ＣＤ４０、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、ＧＩＴＲ、及び／又はＫＩＲを標的化する。一部の実施形態において、チェックポイント阻害薬は、ＣＴＬＡ４、ＯＸ４０、ＣＤ４０、及び／又はＧＩＴＲを標的化する。一部の実施形態において、チェックポイント阻害薬は阻害抗体又は他の類似の阻害性分子で標的化される。一部の他の実施形態において、チェックポイント阻害薬はアゴニスト抗体又は他の類似のアゴニスト分子で標的化される。一部の実施形態において、チェックポイント阻害薬は細胞傷害性Ｔリンパ球関連抗原４経路（ＣＴＬＡ４）阻害薬を含む。一部の実施形態において、ＣＴＬＡ４阻害薬は抗ＣＴＬＡ４抗体である。一部の実施形態において、抗ＣＴＬＡ４抗体はイピリムマブである。一部の実施形態において、チェックポイント阻害薬はプログラム死－１経路（ＰＤ１）阻害薬を含む。一部の実施形態において、ＰＤ１阻害薬は抗ＰＤ１抗体である。一部の実施形態において、抗ＰＤ１抗体はニボルマブである。一部の実施形態において、ＰＤ１阻害薬は抗ＰＤＬ１抗体である。一部の実施形態において、抗ＰＤＬ１抗体はアテゾリズマブである。一部の実施形態において、チェックポイント阻害薬はＣＴＬＡ４阻害薬及びＰＤ１阻害薬を含む。一部の実施形態において、チェックポイント阻害薬はＯＸ４０を標的化する。一部の実施形態において、チェックポイント阻害薬はＣＤ４０を標的化する。一部の実施形態において、チェックポイント阻害薬はＧＩＴＲを標的化する。一部の実施形態において、化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩とチェックポイント阻害薬（例えば、ＣＴＬＡ４標的化、ＰＤ１／ＰＤＬ１標的化、ＯＸ４０標的化、ＣＤ４０標的化、及び／又はＧＩＴＲ標的化抗体又は分子）とによる併用療法の利益（例えば、少なくとも１つの症状又は疾患進行リスク／速度に及ぼす効果）は相加的である。一部の実施形態において、化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩とチェックポイント阻害薬（例えば、ＣＴＬＡ４標的化、ＰＤ１／ＰＤＬ１、ＯＸ４０標的化、ＣＤ４０標的化、及び／又はＧＩＴＲ標的化抗体又は分子）とによる併用療法の利益は超相加的（即ち、相乗的）である。
様々な実施形態において、本開示は、新生物障害を有する又は有する疑いがある対象を、有効量の化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩；及びサイトカイン又はサイトカイン類似体療法を対象に投与することにより治療する方法を提供する。一部の実施形態において、サイトカイン又はサイトカイン類似体療法は、少なくとも１つのサイトカイン又はサイトカイン類似体を投与することを含む。一部の実施形態において、対象は、単独投与時の少なくとも１つのサイトカイン又はサイトカイン類似体に不忍容、不応性、又は難反応性である。一部の実施形態において、化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩は、単独で、及び／又はコンジュゲート若しくは組成物の一部として投与される。
一部の実施形態において、サイトカイン又はサイトカイン類似体はＴ細胞エンハンサーを含む。一部の実施形態において、サイトカイン又はサイトカイン類似体は、ＩＬ－２、ＩＬ－１０、ＩＬ－１２、ＩＬ－１５、ＩＦＮγ、及び／又はＴＮＦαを含む。一部の実施形態において、サイトカイン又はサイトカイン類似体は、ＩＬ－２、ＩＬ－１０、ＩＬ－１２、及び／又はＩＬ－１５を含む。一部の実施形態において、サイトカイン又はサイトカイン類似体を投与すると、ネオ抗原の誘導及び提示に起因して、化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩の投与後のＴ細胞プライミングが亢進する。
一部の実施形態において、サイトカイン又はサイトカイン類似体はＩＬ－２を含む。一部の実施形態において、ＩＬ－２はエフェクター細胞へのシグナルをブーストしてその拡大を増進させる（Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ（２０１４）Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９２（１２）：５４５１－８）。一部の実施形態において、サイトカイン又はサイトカイン類似体はＩＬ－１０を含む。一部の実施形態において、ＩＬ－１０はＣＤ８＋ Ｔ細胞プライミング及び活性化をブーストする（Ｍｕｍｍ ｅｔ ａｌ．（２０１１）Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ２０（６）：７８１－９６）。一部の実施形態において、サイトカイン又はサイトカイン類似体はＩＬ－１２を含む。一部の実施形態において、ＩＬ－１２は自然免疫応答と適応免疫応答とを結び付けて抗原特異的プライミング及びターゲティングをブーストする（Ｔｕｇｕｅｓ ｅｔ ａｌ．（２０１５）Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ Ｄｉｆｆｅｒ．２２（２）：２３７－４６）。一部の実施形態において、サイトカイン又はサイトカイン類似体はＩＬ－１５を含む。一部の実施形態において、ＩＬ－１５はＴエフェクター（ＣＤ８）細胞プライミング及び／又は活性化をブーストする。一部の実施形態において、サイトカイン又はサイトカイン類似体はＩＦＮγを含む。一部の実施形態において、ＩＦＮγはＴエフェクター細胞によるＩＦＮγ分泌を補足する。一部の実施形態において、サイトカイン又はサイトカイン類似体はＴＮＦαを含む。一部の実施形態において、ＴＮＦαはＴエフェクター細胞によるＴＮＦα分泌を補足する。
一部の実施形態では、化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩の初回用量を対象に投与して、異常スプライシング及びネオ抗原ペプチドの産生を惹起する。タンパク質産生及び抗原提示に十分な時間の経過後、一部の実施形態では、次に対象にサイトカイン又はサイトカイン類似体の初回用量を投与して、エフェクターＴ細胞プライミング及び拡大をブーストし、及び／又は亢進させる。一部の実施形態において、化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩とサイトカイン又はサイトカイン類似体との用量間の待機期間は、約２、約３、約４、約５、約６、又は約７日である。一部の実施形態において、待機期間は約３日～約５日である。一部の実施形態において、サイトカイン又はサイトカイン類似体は、ＩＬ－２、ＩＬ－１０、ＩＬ－１２、ＩＬ－１５、ＩＦＮγ、及び／又はＴＮＦαである。一部の実施形態において、化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩とサイトカイン又はサイトカイン類似体との併用療法利益は相加的又は超相加的であり得る。
一部の実施形態では、Ｔ細胞プライミング及び拡大に十分な期間の経過後、次に対象に、化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩の第２の用量又は後続用量を投与してネオ抗原ペプチドの再提示を惹起する。一部の実施形態において、サイトカイン又はサイトカイン類似体の初回用量と化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩の第２の用量又は後続用量との間の待機期間は、約２、約３、約４、又は約５週間である。一部の実施形態において、待機期間は約３週間である。一部の実施形態において、化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩の後続用量の間にサイトカイン又はサイトカイン類似体の後続用量を投与し、例えば割り込ませてもよい。化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩の第２の用量又は後続用量を受けて、一部の実施形態では、免疫系がネオ抗原提示腫瘍細胞に会合し、及び／又は腫瘍細胞殺傷を誘発し得る。一部の実施形態において、この例示的初期治療レジメン後、化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩の投与はパルス投与であることができ、即ち、化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩は、抗原提示、Ｔ細胞会合及び／又は腫瘍細胞殺傷、及び／又は記憶Ｔ細胞集団の回復に十分な長い間隔で（例えば、約４週間毎、約５週間毎、約６週間毎に）投与されてもよい。
一部の実施形態において、対象は約１５０個以下の突然変異の非同義突然変異荷重を有する。一部の実施形態において、対象は約１００個以下の突然変異の非同義突然変異荷重を有する。一部の実施形態において、対象は約５０個以下の突然変異の非同義突然変異荷重を有する。一部の実施形態において、対象は、新生物障害、例えば血液学的悪性腫瘍又は固形腫瘍を有するか、又は有する疑いがある。一部の実施形態において、血液学的悪性腫瘍は、Ｂ細胞悪性腫瘍、白血病、リンパ腫、及び骨髄腫から選択される。一部の実施形態において、血液学的悪性腫瘍は、急性骨髄性白血病及び多発性骨髄腫から選択される。一部の実施形態において、固形腫瘍は、乳癌、胃癌、前立腺癌、卵巣癌、肺癌、子宮癌、唾液管癌、黒色腫、結腸癌、及び食道癌から選択される。一部の実施形態において、固形腫瘍は、ＨＥＲ２陽性乳癌、胃腺癌、及び前立腺癌から選択される。
化合物１とネオ抗原ワクチンとの併用：
様々な実施形態において、本明細書に記載されるとおりの癌を有する患者は、化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩と、ネオ抗原ワクチンとの併用で治療することができる。様々な実施形態において、化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩は、単独で、及び／又はコンジュゲート若しくは組成物の一部として投与される。
本明細書で使用されるとき、用語「ネオ抗原ワクチン」は、ネオ抗原ペプチド又はｍＲＮＡ、例えば、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５つ、又はそれ以上のネオ抗原ペプチドのプール試料を指す。用語「ワクチン」は、疾患（例えば、新生物障害、例えば、血液学的悪性腫瘍又は固形腫瘍）の予防及び／又は治療のため免疫を生じさせる組成物を指す。従って、ワクチンは、免疫原性薬剤を含む医薬品であり、ヒト又は動物においてワクチン接種により特異的防御及び保護物質を生じさせるため使用することが意図される。ネオ抗原ワクチンは、薬学的に許容可能な担体、希釈剤、賦形剤、及び／又はアジュバントを更に含むことができる。
本明細書で使用されるとき、用語「免疫原性」は、免疫応答、例えばＴ細胞応答を誘発することのできる任意の薬剤又は組成物を指す。免疫応答は抗体媒介性又は細胞媒介性、又は両方であり得る。
一部の実施形態では、患者に化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩を与え、次に既知のネオ抗原のペプチド又はｍＲＮＡワクチンを与えることにより、化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩によって産生されるネオ抗原に対する免疫応答を亢進させる。一部の他の実施形態では、患者に化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩を与え、その治療によって産生されたネオ抗原に関してスクリーニングする。その後、それらのネオ抗原のうちの１つ以上を使用して、患者に与える個別化されたワクチンを作成する。これらの実施形態のいずれにおいても、化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩及び／又はペプチド若しくはｍＲＮＡワクチンは患者に１回又は反復して投与されてもよい。
様々な実施形態において、ワクチンに好適なネオ抗原は、患者の１つ以上の組織試料からの（例えば、腫瘍生検からの）スプライシングの変化及びロバストな発現を伴う転写物のパネルをスクリーニングすることによって同定し得る。一部の実施形態において、変異体タンパク質配列は、スクリーニングされた試料において、ジャンクションにわたるアミノ酸変化に隣接するタンパク質配列の一部分（最大１２アミノ酸）は保持しながらも異常にスプライシングされたｍＲＮＡジャンクションにまたがる翻訳に基づき同定される。一部の実施形態において、これらのジャンクションにわたるペプチド断片が、例えばＮｅｔＭＨＣ１などのツールを使用してＭＨＣ１アレルに対する高親和性結合に関してスキャンされる（Ｎｉｅｌｓｅｎ ｅｔ ａｌ．（２００３）Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉ １２（５）：１００７－１７；Ａｎｄｒｅｔｔａ ａｎｄ Ｎｅｉｌｓｅｎ（２０１６）Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ ３２（４）：５１１－７）。これらの結果により、ユニークな患者ＨＬＡアレル構成に対する予測高親和性結合剤となるようにネオペプチドをフィルタリングし、並びに種々の集団で高頻度に見られるＨＬＡアレルに幅広く結合すると予測されるネオペプチドのプールをアセンブルすることが可能となる（Ｍａｉｅｒｓ ｅｔ ａｌ．（２００７）Ｈｕｍ Ｉｍｍｕｎｏｌ ６８（９）：７７９－８８）。様々な実施形態において、同定されたネオペプチドは次に、例えば好適な担体又はアジュバントとのコンジュゲーションにより、ワクチンとして製剤化されるか（Ｏｔｔ ｅｔ ａｌ．（２０１７）Ｎａｔｕｒｅ ５４７（７６６２）：２１７－２１）、又はｍＲＮＡとしての送達用に製剤化される（Ｓａｈｉｎ ｅｔ ａｌ．（２０１７）Ｎａｔｕｒｅ ５４７（７６６２）：２２２－６）。
一部の実施形態において、選択されるネオ抗原は、化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩に対する個々の患者（ｐａｔｅｎｔ）の腫瘍応答のスクリーニングに基づく。他の実施形態において、ネオ抗原は、例えば、異なる患者からの試料パネルのスクリーニングにより、化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩によって産生される共通のネオ抗原を同定することに基づき選択され、次に将来の患者用のユニバーサルワクチンとして使用される。理論により拘束されるものではないが、この後者の選択肢であれば、選択されるネオ抗原は腫瘍突然変異に依存せず、むしろ化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩によって産生され且つ生体によって外来性と認識されるネオ抗原を模倣するため、各患者の腫瘍のユニークな突然変異状態についてシーケンシング及び分析する必要がなくなり得る。これは、大部分の患者にわたって幅広い免疫原性があり得るバルクワクチンの製剤化を可能にし、治療レジームの開始を早め得る。患者は、上記に概説されるスケジュールに従いワクチン接種を受けるであろうとともに、ワクチン接種の完了後、ネオ抗原ペプチドの発現を誘導するため、化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩によって更に治療される可能性がある。一部の実施形態では、患者は化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩をワクチン接種の前、それと同時、又はその後に投与されてもよい。化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩、及び／又はワクチンは、１回又は２回以上投与されてもよい。
様々な実施形態において、ワクチンは１つ又は２つ以上のネオ抗原ペプチド又はｍＲＮＡを含み得る。様々な実施形態において、ワクチンは１つ又は２つ以上のロングネオ抗原ペプチドを含み得る。かかる「ロング」ネオ抗原ペプチドは、様々な実施形態において、樹状細胞などのプロフェッショナル抗原提示細胞で効率的なインターナリゼーション、プロセシング、及び交差提示を起こし、ヒトにおいて細胞傷害性Ｔ細胞を誘導することが示されている（Ｍｅｌｉｅｆ ａｎｄ ｖａｎ ｄｅｒ Ｂｕｒｇ（２００８）Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃａｎｃｅｒ ８（５）：３５１－６０）。様々な実施形態において、ネオ抗原ペプチドは、ネオ抗原ペプチド配列それ自体を隣接アミノ酸配列に加えて含むように伸長される。様々な実施形態において、伸長ペプチド配列は、抗原提示細胞、例えば樹状細胞によるタンパク質の取り込みを促進する。様々な実施形態において、伸長ペプチド配列は、種々のＨＬＡアイソタイプのモデルにおいて効率的な抗原提示及びＴ細胞プライミングを可能にする。
一部の実施形態において、ネオ抗原ワクチンは少なくとも１つのネオ抗原ペプチドを含む。一部の実施形態において、ネオ抗原ワクチンは、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１２、少なくとも１５、又は少なくとも２０個のネオ抗原ペプチドを含む。一部の実施形態において、１つ又は複数のネオ抗原ペプチドは約５～約５０アミノ酸長の範囲である。一部の実施形態において、１つ又は複数のネオ抗原ペプチドは約１０～約３５アミノ酸長の範囲である。一部の実施形態において、１つ又は複数のネオ抗原ペプチドは約１５～約２５アミノ酸長の範囲である。
様々な実施形態において、本開示は、新生物障害を有する又は有する疑いがある対象を、有効量の化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩；及びネオ抗原ワクチンを対象に投与することにより治療する方法を提供する。様々な実施形態において、化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩は、単独で、及び／又はコンジュゲート若しくは組成物の一部として投与される。ネオ抗原ワクチンは、例えば、ペプチド又はｍＲＮＡネオ抗原ワクチンであってもよい。また、本明細書には、様々な実施形態において、少なくとも１つのネオ抗原ペプチド又は少なくとも１つのネオ抗原ｍＲＮＡを含むネオ抗原ワクチンも提供される。一部の実施形態において、ネオ抗原ワクチンは少なくとも１つのネオ抗原ペプチドを含む。一部の他の実施形態において、ネオ抗原ワクチンは少なくとも１つのネオ抗原ｍＲＮＡを含む。
一部の実施形態において、ネオ抗原ワクチンは少なくとも１つのネオ抗原ペプチドを含む。一部の実施形態において、少なくとも１つのネオ抗原ペプチドは約１０～約３５アミノ酸長の範囲である。一部の実施形態において、少なくとも１つのネオ抗原ペプチドは約１５～約２５アミノ酸長の範囲である。
一部の実施形態において、少なくとも１つのネオ抗原ペプチドは既知のネオ抗原配列を含む。一部の実施形態において、既知のネオ抗原配列は、対象に合わせて個別化されたネオ抗原ワクチンである。一部の実施形態において、既知のネオ抗原配列は、有効量の化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩を投与することにより対象において誘導される少なくとも１つのネオ抗原をシーケンシングすることによって同定されている。一部の実施形態において、少なくとも１つのネオ抗原ペプチドは、有効量の化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩を新生物細胞に接触させることによって誘導される修飾された又は新規のネオ抗原配列を含む。一部の実施形態において、新生物細胞はインビトロ細胞培養物中に存在する。一部の実施形態において、新生物細胞は対象から入手される。一部の実施形態において、新生物細胞は対象に存在する。
一部の実施形態において、ネオ抗原ワクチンは少なくとも１つのネオ抗原ペプチドと薬学的に許容可能な担体とを含む。様々な実施形態において、ネオ抗原ペプチド又はｍＲＮＡは、免疫応答を誘発する助けとなる好適な担体に連結することができる。免疫原性薬剤（例えば、ネオ抗原ペプチド又はｍＲＮＡ）に連結される例示的担体としては、血清アルブミン、キーホールリンペットヘモシアニン、免疫グロブリン分子、チログロブリン、オボアルブミン、破傷風トキソイド、又は他の病原性細菌由来の、例えばジフテリア、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）、コレラ、若しくはＨ．ピロリ（Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ）などのトキソイド、又は弱毒化毒素誘導体が挙げられる。免疫応答を刺激する又は亢進させる他の担体としては、サイトカイン、例えば、ＩＬ－１、ＩＬ－１α及びβペプチド、ＩＬ－２、γＩＮＦ、ＩＬ－１０、ＧＭ－ＣＳＦなど、並びにケモカイン、例えばＭ１Ｐ１α及びβ及びＲＡＮＴＥＳなどが挙げられる。免疫原性薬剤はまた、例えば、国際公開第９７／１７６１３号パンフレット及び国際公開第９７／１７６１４号パンフレットに記載されるとおり、組織間輸送を亢進させるペプチドに連結することもできる。一部の実施形態において、薬学的に許容可能な担体は、ペプチド、血清アルブミン、キーホールリンペットヘモシアニン、免疫グロブリン、チログロブリン、オボアルブミン、トキソイド又は弱毒化トキソイド誘導体、サイトカイン、及びケモカインから選択される。
一部の実施形態において、ネオ抗原ペプチドは薬学的に許容可能な担体に連結されてもよい。免疫原性薬剤は、化学的架橋によって担体に連結することができる。免疫原性ペプチドを担体に連結する技法としては、Ｎ－スクシンイミジル－３－（２－ピリジル－チオ）プロピオネート（ＳＰＤＰ）及びスクシンイミジル４－（Ｎ－マレイミドメチル）シクロヘキサン－１－カルボキシレート（ＳＭＣＣ）（ペプチドがスルフヒドリル基を欠いている場合、これはシステイン残基の付加によって提供されてもよい）を使用したジスルフィド結合の形成が挙げられる。これらの試薬は、それ自体と一つのタンパク質上のペプチドシステイン残基との間にジスルフィド結合を作り出し、リジン上のε－アミノ、又は他のアミノ酸における他の遊離アミノ基を介してアミド結合を作り出す。種々のかかるジスルフィド／アミド形成剤が、Ｊａｎｓｅｎ ｅｔ ａｌ．（（１９８２）Ｉｍｍｕｎ Ｒｅｖ．６２：１８５）に記載されている。他の二官能性カップリング剤は、ジスルフィド結合よりむしろチオエーテルを形成する。これらのチオエーテル形成剤の多くは市販されており、６－マレイミドカプロン酸、２－ブロモ酢酸、及び２－ヨード酢酸、４－（Ｎ－マレイミド－メチル）シクロヘキサン－１－カルボン酸の反応性エステルが挙げられる。カルボキシル基は、それをスクシンイミド又は１－ヒドロキシル－２－ニトロ－４－スルホン酸、ナトリウム塩と組み合わせることにより活性化させることができる。一部の実施形態において、ネオ抗原ペプチドと薬学的に許容可能な担体とはリンカーを介して共有結合的に結び付けられる。
ネオ抗原及び他のかかる免疫原性ペプチドはまた、担体との融合タンパク質として発現させることもできる。免疫原性ペプチドは、アミノ末端、カルボキシル末端、又はペプチド内のいずれかの部位で（内部的に）担体に連結することができる。一部の実施形態において、融合タンパク質には免疫原性ペプチドの複数のリピートが存在してもよい。一部の実施形態において、ネオ抗原ペプチドと薬学的に許容可能な担体とは融合タンパク質として発現する。
一部の実施形態において、ネオ抗原ワクチンは、少なくとも１つのネオ抗原ペプチドと薬学的に許容可能な希釈剤とを含む。一部の実施形態において、ネオ抗原ワクチンは、少なくとも１つのネオ抗原ペプチドと薬学的に許容可能なアジュバント（例えば、本明細書に記載されるとおりのアジュバント）とを含む。
一部の実施形態において、ネオ抗原ワクチンは少なくとも１つのネオ抗原ｍＲＮＡを含む。一部の実施形態において、少なくとも１つのネオ抗原ｍＲＮＡは既知のネオ抗原配列をコードする。一部の実施形態において、既知のネオ抗原配列は、対象に合わせて個別化されたネオ抗原ワクチンである。一部の実施形態において、既知のネオ抗原配列は、有効量の化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩を投与することにより対象において誘導される少なくとも１つのネオ抗原をシーケンシングすることによって同定されている。一部の実施形態において、少なくとも１つのネオ抗原ｍＲＮＡは、有効量の化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩を新生物細胞に接触させることによって誘導される修飾された又は新規のネオ抗原配列をコードする。一部の実施形態において、新生物細胞はインビトロ細胞培養物中に存在する。一部の実施形態において、新生物細胞は対象から入手される。一部の実施形態において、新生物細胞は対象に存在する。
一部の実施形態において、ネオ抗原ワクチンは、少なくとも１つのネオ抗原ｍＲＮＡと薬学的に許容可能な担体とを含む。一部の実施形態において、少なくとも１つのネオ抗原ｍＲＮＡは薬学的に許容可能な担体に連結される。一部の実施形態において、薬学的に許容可能な担体は、ペプチド、血清アルブミン、キーホールリンペットヘモシアニン、免疫グロブリン、チログロブリン、オボアルブミン、トキソイド又は弱毒化トキソイド誘導体、サイトカイン、及びケモカインから選択される。
一部の実施形態において、ネオ抗原ワクチンは、少なくとも１つのネオ抗原ｍＲＮＡと薬学的に許容可能な希釈剤とを含む。一部の実施形態において、ネオ抗原ワクチンは、少なくとも１つのネオ抗原ｍＲＮＡと薬学的に許容可能なアジュバント（例えば、本明細書に記載されるとおりのアジュバント）とを含む。
一部の実施形態において、ネオ抗原ｍＲＮＡは封入剤に封入される。一部の実施形態において、封入剤はネオ抗原ｍＲＮＡを分解から保護し、ワクチン送達を向上させる（ＭｃＮａｍａｒａ ｅｔ ａｌ．（２０１５）Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｒｅｓ．２０１５：７９４５２８）。一部の実施形態において、封入剤はリポソームである。一部の実施形態において、リポソームは、Ｎ－［１－（２，３－ジオレオイルオキシ（ｄｉｏｌｅｏｌｏｘｙ））プロピル］－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチルアンモニウムクロリド１（ＤＯＴＡＰ）などのカチオン性リポソームである。一部の実施形態において、封入剤はナノ粒子である。一部の実施形態において、ナノ粒子はネオ抗原ｍＲＮＡをヌクレアーゼ分解から保護し、及び／又は細胞取り込み及び／又は送達効率を亢進させる。一部の実施形態において、ナノ粒子は、完全に分解性となるように改変されてもよい。一部の実施形態において、ナノ粒子は、ｐＨ応答性ポリ－（ｂ－アミノエステル）（ＰＢＡＥ）コアがリン脂質シェルに包まれた生分解性コア－シェル構造ナノ粒子である（Ｓｕ ｅｔ ａｌ．（２０１１）Ｍｏｌ Ｐｈａｒｍ．８（３）：７７４－８７）。一部の実施形態において、かかるナノ粒子は、インビボでのｍＲＮＡの送達及び抗腫瘍免疫応答の誘発において特に効率的である。
一部の実施形態において、対象は約１５０個以下の突然変異の非同義突然変異荷重を有する。一部の実施形態において、対象は約１００個以下の突然変異の非同義突然変異荷重を有する。一部の実施形態において、対象は約５０個以下の突然変異の非同義突然変異荷重を有する。一部の実施形態において、対象は、新生物障害、例えば血液学的悪性腫瘍又は固形腫瘍を有するか、又は有する疑いがある。一部の実施形態において、血液学的悪性腫瘍は、Ｂ細胞悪性腫瘍、白血病、リンパ腫、及び骨髄腫から選択される。一部の実施形態において、血液学的悪性腫瘍は、急性骨髄性白血病及び多発性骨髄腫から選択される。一部の実施形態において、固形腫瘍は、乳癌、胃癌、前立腺癌、卵巣癌、肺癌、子宮癌、唾液管癌、黒色腫、結腸癌、及び食道癌から選択される。一部の実施形態において、固形腫瘍は、ＨＥＲ２陽性乳癌、胃腺癌、及び前立腺癌から選択される。
本明細書で使用されるとき、「アジュバント」は、付随する免疫原性薬剤、例えばネオ抗原ペプチド又はｍＲＮＡに対する免疫応答を増加させ、増幅し、又は調節する能力を有する物質を指す。特定の実施形態において、本開示のネオ抗原は、アジュバント、即ち、それ自体は適応免疫応答を引き起こさないが、付随するネオ抗原に対する応答を増幅し又は調節する物質と併用して投与することができる。免疫応答を誘発するため、開示されるネオ抗原との併用で種々のアジュバントを使用することができる。好ましい１つ又は複数のアジュバントは、応答の定性的形態に影響を及ぼし得るコンホメーション変化をネオ抗原に引き起こすことなくネオ抗原に対する固有の応答を増強する。
特定の実施形態において、アジュバントは、水酸化アルミニウム、リン酸アルミニウム、及び硫酸アルミニウムなどのアルミニウム塩（ミョウバン）である。かかるアジュバントは、３－Ｏ－脱アシル化モノホスホリルリピドＡ（ＭＰＬ）又は３－ＤＭＰ、ポリグルタミン酸又はポリリジンなどの重合体又は単量体アミノ酸など、他の特定の免疫賦活剤と共に又はそれなしで使用することができる。かかるアジュバントは、ムラミルペプチド（例えば、Ｎ－アセチルムラミル－Ｌ－スレオニル－Ｄ－イソグルタミン（ｔｈｒ－ＭＤＰ）、Ｎ－アセチル－ノルムラミル－Ｌ－アラニル－Ｄ－イソグルタミン（ｎｏｒ－ＭＤＰ）、Ｎ－アセチルムラミル－Ｌ－アラニル－Ｄ－イソグルタミニル－Ｌ－アラニン－２－（１’－２’ジパルミトイル－ｓｎ－グリセロ－３－ヒドロキシホスホリルオキシ）－エチルアミン（ＭＴＰ－ＰＥ）、Ｎ－アセチルグルコサミニル（ａｃｅｔｙｌｇｌｕｃｓａｍｉｎｙｌ）－Ｎ－アセチルムラミル－Ｌ－Ａｌ－Ｄ－イソｇｌｕ－Ｌ－Ａｌａ－ジパルミトキシプロピルアミド（ＤＴＰ－ＤＰＰ））、又は他の細菌細胞壁構成成分など、他の特定の免疫賦活剤と共に又はそれなしで使用することができる。他のアジュバントは水中油型エマルションであり、（ａ）Ｍｏｄｅｌ １１０Ｙマイクロフルイダイザー（ｍｉｃｒｏｆｕｉｄｉｚｅｒ）（Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ）などのマイクロフルイダイザーを使用してサブミクロン粒子に製剤化された、５％スクアレン、０．５％Ｔｗｅｅｎ ８０、及び０．５％Ｓｐａｎ ８５を含有する（任意選択で様々な量のＭＴＰ－ＰＥを含有する）ＭＦ５９（国際公開第９０／１４８３７号パンフレット）、（ｂ）サブミクロンエマルションにマイクロ流体化されるか、又はより大きい粒径のエマルションが生成されるようにボルテックスされるかのいずれかの、１０％スクアレン、０．４％Ｔｗｅｅｎ ８０、５％プルロニックブロック化ポリマーＬ１２１、及びｔｈｒ－ＭＤＰを含有するＳＡＦ、及び（ｃ）２％スクアレン、０．２％Ｔｗｅｅｎ ８０、及び１つ以上の細菌細胞壁構成成分であって、モノホスホリルリピドＡ（ＭＰＬ）、トレハロースジミコレート（ＴＤＭ）、及び細胞壁骨格（ＣＷＳ）からなる群からの細菌細胞壁構成成分、例えばＭＰＬ－ＦＣＷＳ（Ｄｅｔｏｘ（商標））を含有するＲｉｂｉ（商標）アジュバントシステム（ＲＡＳ）（Ｒｉｂｉ ＩｍｍｕｎｏＣｈｅｍ）が挙げられる。一部の実施形態において、アジュバントは、Ｓｔｉｍｕｌｏｎ（商標）（ＱＳ２１）などのサポニン、又はＩＳＣＯＭ（免疫刺激複合体）及びＩＳＣＯＭＡＴＲＩＸなどのそれから生成される粒子である。他のアジュバントとしては、完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）及び不完全フロイントアジュバント（ＩＦＡ）、サイトカイン、例えば、インターロイキン（ＩＬ－１、ＩＬ－２、及びＩＬ－１２）、マクロファージコロニー刺激因子（Ｍ－ＣＳＦ）、及び腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）などが挙げられる。
アジュバントは免疫原性薬剤（例えば、ネオ抗原ペプチド又はｍＲＮＡ）と共に単一の組成物として投与することができ、又は免疫原性薬剤の投与前、その投与と同時、若しくはその投与後に投与することができる。一部の実施形態において、免疫原性薬剤とアジュバントとは同じバイアルに包装して供給することができ、又は別個のバイアルに包装して使用前に混合することができる。一部の実施形態において、免疫原性薬剤及びアジュバントは、意図される治療上の適用を指示する表示を伴い包装することができる。一部の実施形態において、免疫原性薬剤とアジュバントとが別個に包装される場合、包装には、使用前に混合するよう指示が含まれ得る。アジュバント及び／又は担体の選択は、アジュバントを含有する免疫原性製剤の安定性、投与経路、投薬スケジュール、ワクチンを接種される種に対するアジュバントの有効性に依存し、ヒトでは、薬学的に許容可能なアジュバントとは、関連する規制当局によってヒト投与が承認済みのもの、又は承認見込みのものである。例えば、完全フロイントアジュバントはヒト投与に好適でない。しかしながら、ミョウバン、ＭＰＬ又は不完全フロイントアジュバント（Ｃｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．（１９９８）Ａｄｖ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ Ｒｅｖ．３２：１７３－１８６）は、単独で、又は任意選択で、ミョウバン、ＱＳ２１、及びＭＰＬのうちのいずれか、及びこれらの全ての組み合わせとの併用で、ヒト投与に好適である。
実施例１：化合物１の合成
以下に記載する化合物１の例示的合成に加え、化合物１の合成については、米国特許第９，４８１，６６９ Ｂ２号明細書及びＰＣＴ／ＵＳ２０１６／０６２５２５号明細書（これらは全て参照によって援用される）に記載される。
マイクロ波加熱はＢｉｏｔａｇｅ Ｅｍｒｙｓ Ｌｉｂｅｒａｔｏｒ又はＩｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波を使用して行った。カラムクロマトグラフィーはＩｓｃｏ Ｒｆ２００ｄを使用して行った。溶媒除去はＢｕｅｃｈｉロータリーエバポレータ又はＧｅｎｅｖａｃ遠心エバポレータを使用して行った。分取ＬＣ／ＭＳはＷａｔｅｒｓ自動精製機及び１９×１００ｍｍ ＸＴｅｒｒａ ５ミクロンＭＳ Ｃ１８カラムを使用して酸性移動相条件下で行った。ＮＭＲスペクトルはＶａｒｉａｎ ４００ＭＨｚ分光計を使用して記録した。
反応器（例えば、反応槽、フラスコ、ガラス反応器など）の記載に用語「不活性」が使用されるとき、それは、反応器内の空気が本質的に無水分の又は乾燥した不活性ガス（窒素、アルゴンなど）に置き換えられていることを意味する。
本明細書では以下の略語を使用する：
ＭｅＯＨ：メタノール
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＫＨＭＤＳ：カリウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィー・質量分析法
ＴＢＳ Ｃｌ：ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
材料：以下の化合物は市販されており、及び／又は有機合成分野の当業者に周知の幾つもの方法で調製することができる。式Ｉの化合物は、本明細書に記載される反応及び技法を用いて調製することができる。以下に記載する合成方法の記載の中では、提案される反応条件は全て、溶媒、反応雰囲気、反応温度、実験期間、及びワークアップ手順の選択を含め、特に指示されない限り当該の反応に標準的な条件となるように選択し得ることが理解されるべきである。有機合成分野の当業者によれば、分子の様々な部分に存在する官能基は、提案される試薬及び反応と適合性がなければならないことが理解される。反応条件と適合性のない置換基は当業者には明らかなため、従って代替的な方法が指示される。これらの例の出発材料は、市販されているか、又は公知の材料から標準方法によって容易に調製されるかのいずれかである。
ＬＣＭＳ情報
移動相：Ａ（Ｈ２Ｏ中０．１％ギ酸）及びＢ（アセトニトリル中０．１％ギ酸）
グラジエント：Ｂ １．８分で５％→９５％
カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８カラム（１．７ｕｍ、２．１×５０ｍｍ）
両方ともに「Ｐｒｏｃｅｓｓ ｆｏｒ Ｔｏｔａｌ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｐｌａｄｉｅｎｏｌｉｄｅ Ｂ ａｎｄ Ｐｌａｄｉｅｎｏｌｉｄｅ Ｄ」と題される米国特許第７，８８４，１２８号明細書及び同第７，８１６，４０１号明細書は、当該技術分野において公知のプラジエノライドＢ及びＤの合成方法を記載している。プラジエノライドＢ及びＤの合成はまた、当該技術分野において公知の、及びＫａｎａｄａ ｅｔ ａｌ．，“Ｔｏｔａｌ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｐｏｔｅｎｔ Ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ２０ Ｍａｃｒｏｌｉｄｅｓ Ｐｌａｄｉｅｎｏｌｉｄｅ Ｂ ａｎｄ Ｄ，”Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．４６：４３５０－４３５５（２００７）に記載される方法を用いて実施されてもよい。Ｋａｎａｄａ ｅｔ ａｌ．及び「Ｎｏｖｅｌ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ Ａｃｔｉｖｅ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ」と題される国際公開第２００３／０９９８１３号パンフレットは、プラジエノライドＤ（国際公開第’８１３号の１１１０７Ｄ）からＥ７１０７（国際公開第’８１３号の化合物４５）を合成する当該技術分野において公知の方法を記載している。対応する米国特許は、Ｋｏｔａｋｅ ｅｔ ａｌ．に対する米国特許第７，５５０，５０３号明細書である。
（Ｓ）－２－（１－（（１－フェニル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）スルホニル）プロパン－２－イル）ピリジンの合成
Figure 0007346466000003
ステップ１：０℃でメタノール（５００ｍＬ、０．５Ｍ）中の２－（ピリジン－２－イル）酢酸塩酸塩ＭＭＭＭＭＭ（５０．０ｇ、２８８．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に塩化チオニル（３１．５ｍＬ、４３２．０ｍｍｏｌ、１．５当量）を滴下して加えた。この反応物を０℃で６０分間、又はＬＣＭＳ若しくはＴＬＣにより反応が完了したことが決定されるまで撹拌した。この反応物を炭酸ナトリウムで慎重にクエンチし、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過し、真空中で濃縮した。得られた生成物（ＮＮＮＮＮＮ、４１．５ｇ、２７５．０ｍｍｏｌ、９５％）は、更なる精製なしに次のステップに使用した。
ステップ２：０℃でＴＨＦ（１５００ｍＬ、０．２Ｍ）中のエステルＮＮＮＮＮＮ（４１．５ｇ、２７５．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液にナトリウム２－メチルプロパン－２－オラート（２８．６ｇ、２８８．３ｍｍｏｌ、１．０５当量）を加え、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した後、ヨードメタン（３４．３ｍＬ、５４９．１ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。この反応物を室温で１時間、又はＬＣＭＳ若しくはＴＬＣにより反応が完了したことが決定されるまで撹拌した。この反応物を塩化アンモニウムでクエンチし、過剰量の溶媒を真空中で除去した。次にこの粗製材料を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。ろ過後、混合物を真空中で濃縮した。得られたメチルエステル（ＯＯＯＯＯＯ、４１．３ｇ、２５０ｍｍｏｌ、９１％）を精製なしに次に進めた。
ステップ３：０℃でＴＨＦ（１５００ｍＬ、０．１Ｍ）中のメチルエステルＯＯＯＯＯＯ（４３．０ｇ、２６０．３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に水素化リチウムアルミニウム（３１２ｍＬ、３１２．４ｍｍｏｌ、１．２当量、ＴＨＦ中の溶液）を滴下して加えた。この反応物を０℃まで３０分間、次に室温まで１時間、又はＬＣＭＳ若しくはＴＬＣにより反応が完了したことが決定されるまで、徐々に加温させておいた。この反応物を水、水酸化ナトリウム及び水で慎重にクエンチした。この混合物を３０分間撹拌した後、白色沈殿物をろ去し、溶媒を真空中で除去した。次に反応物をジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機画分を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過し、真空中で濃縮した。得られたアルコール（ＰＰＰＰＰＰ、３０．０ｇ、２１９．０ｍｍｏｌ、８４％）を精製なしに次に進めた。
ステップ４：０℃でジクロロメタン（７００ｍＬ、０．３Ｍ）中のアルコールＰＰＰＰＰＰ（３０．０ｇ、２１９．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液にトリエチルアミン（６１．５ｍＬ、４３７．４ｍｍｏｌ、２．０当量）、及びＤＭＡＰ（２．７ｇ、２１．９ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。無水酢酸（２４．８ｍＬ、２６２．４ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、反応混合物を３０分間、又はＬＣＭＳ若しくはＴＬＣにより反応が完了したことが決定されるまで撹拌した。この反応物を塩化アンモニウムでクエンチし、有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過した。次に得られた溶液を蒸発させて、この粗製酢酸塩（ＱＱＱＱＱＱ、３７．０ｇ、２０６．０ｍｍｏｌ、９４％）を更なる精製なしに続くステップに使用した。
ステップ５：酢酸塩ＱＱＱＱＱＱ（３９．４ｇ、２１９．８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液をジエチルエーテル（１００ｍＬ）に溶解させて、次に１１８ｇのシリカゲルを加えた。過剰量のエーテルを真空中で除去し、次にこの粗製固体をｐＨ７水性緩衝液（１９７０ｍＬ、０．１Ｍ）（水酸化ナトリウム／第一リン酸ナトリウム／水）に希釈した。ブタ膵リパーゼＩＩ型（３．３ｇ、（１５ｍｇ／ｍｍｏｌ））を加え、反応物を３７℃で４時間、又はＴＬＣ若しくはＬＣＭＳにより完了したことが決定されるまで撹拌した。（４時間後、ＥＬＳＤによれば変換率が４０％に達し、鏡像体過剰率をキラルＳＦＣにより決定し、１３：１ Ｓ：Ｒのエナンチオマー比が示された）。（ＳＦＣ条件：ＳＦＣ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒ（Ｗａｔｅｒｓ／Ｔｈａｒ）、ソフトウェア：Ｃｈｒｏｍｓｃｏｐｅ ｖ１．２、方法：イソクラティック１５％共溶媒９５：５ヘプタン：ＩＰＡ＋０．１％ＤＥＡ、１０分間、カラム：Ｌｕｘ－Ａｍｙｌｏｓｅ－２、４．６×２５０ｍｍ、５μｍ、全流量：４ｍｌ／分（ＣＯ２ポンプから３．８０ｍＬ、モディファイヤーポンプから０．２０ｍＬ）、オーブン温度は３５℃に設定、及びシステム圧力は１００バールに設定、保持時間：所望の主要な（Ｓ）－エナンチオマー６．９分、マイナーな（Ｒ）－エナンチオマー８．４分）。シリカゲルをろ去し、水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濃縮した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液としてヘキサン：酢酸エチル）により精製して、所望のアルコール（ＲＲＲＲＲＲ、１２．５ｇ、９１ｍｍｏｌ、４１％）を得た。
ステップ６：室温でジクロロメタン（５７０ｍＬ、０．１６Ｍ）中のアルコールＲＲＲＲＲＲ（１２．５ｇ、９１．０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液にトリエチルアミン（１３．９ｍＬ、１００．１ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。この反応物を０℃に冷却し、次にメタンスルホニルクロリド（７．４４ｍＬ、９５．５ｍｍｏｌ、１．０５当量）を加えた。この反応物を０℃で３０分間、又はＴＬＣ若しくはＬＣＭＳにより完了したことが決定されるまで撹拌した。反応物を重炭酸ナトリウムでクエンチし、層を分離させた。次に水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、真空中で濃縮した。得られたスルホン酸塩ＳＳＳＳＳＳ（１９．２ｇ、８９ｍｍｏｌ、９８％）を更なる精製なしに次に進めた。
ステップ７：室温でＤＭＦ（１２０ｍＬ、０．１Ｍ）中のスルホン酸塩ＳＳＳＳＳＳ（１９．２ｇ、８９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に炭酸セシウム（４０．７ｇ、１２５．０ｍｍｏｌ、１．４当量）及びｌ－フェニル－１Ｈ－テトラゾール－５－チオール（１９．１ｇ、１０７．１ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。得られた混合物を５０℃で４８時間、又はＴＬＣ若しくはＬＣＭＳにより完了したことが決定されるまで撹拌した。混合物を室温に冷却した後、ブラインを加え、水層をジエチルエーテルで３回抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。ろ過後、溶媒を真空中で除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）を用いて残渣を精製して、所望の生成物（ＴＴＴＴＴＴ、２８．９ｇ、８８ｍｍｏｌ、９９％）を生じさせた。
ステップ８：－１０℃でＥｔＯＨ（７００ｍＬ、０．１Ｍ）中の硫化物ＴＴＴＴＴＴ（３１．５ｇ、１０５．９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液にモリブデン酸アンモニウム四水和物（６．５ｇ、５．３ｍｍｏｌ、０．０５当量）及び過酸化水素（１０８ｍＬ、１０６０ｍｍｏｌ、５．０当量、３３％水溶液）を加えた。この反応物を－１０℃で４時間、又はＴＬＣ若しくはＬＣＭＳにより完了したことが決定されるまで撹拌した。反応物を水及びメタ重亜硫酸ナトリウム溶液でクエンチした。この粗製生成物をろ過によって回収し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液としてヘキサン：酢酸エチル）により精製して、所望の生成物（ＵＵＵＵＵＵ、２３．２ｇ、７０．４ｍｍｏｌ、６６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ：１．５０（ｄ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，３Ｈ）１．６６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．７５（ｍ，１Ｈ）３．９４（ｄｄ，Ｊ＝１４．８１，５．０２Ｈｚ，１Ｈ）４．５５（ｄｄ，Ｊ＝１４．６８，７．９１Ｈｚ，１Ｈ）７．１４－７．２２（ｍ，２Ｈ）７．２９（ｓ，１Ｈ）７．５７－７．７０（ｍ，６Ｈ）８．４４－８．４９（ｍ，１Ｈ）．
次に、トルエン／ヘプタン（１／１）（１００ｍｇの化合物当たり１ｍＬのトルエン及び１ｍＬのヘプタンを使用して無色の油を再結晶化させた。この混合物を穏やかに加熱して２つの溶媒を混合する。混合物を室温になるまで１２時間放冷する。（再結晶が観察されない場合、この溶液に結晶を１つ加える。この結晶が種晶添加過程を介して結晶を得る助けとなることになる）。結晶はゆっくり時間をかけて形成された。結晶は、ろ過によるか、又はピペットで液体層を除去することにより単離可能であった。次に結晶をヘプタン、次に速やかにトルエンで洗浄した。再結晶前及び再結晶後にスルホンのｅｒを分析した。（ＳＦＣ条件：ＳＦＣ条件：ＳＦＣ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒ（Ｗａｔｅｒｓ／Ｔｈａｒ）、ソフトウェア：Ｃｈｒｏｍｓｃｏｐｅ ｖ１．２、方法：イソクラティック１０％共溶媒ＭｅＯＨ、１０分間、カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＣ、４．６×２５０ｍｍ、５μｍ、全流量：４ｍｌ／分（ＣＯ２ポンプから３．８０ｍｌ、モディファイヤーポンプから０．２０ｍｌ）、オーブン温度は３５℃に設定、及びシステム圧力は１００バールに設定、保持時間：所望の主要な（Ｓ）－エナンチオマー３．５分、マイナーな（Ｒ）－エナンチオマー３．８分）。
化合物１の例示的合成
Figure 0007346466000004
ステップ１：（２Ｓ，３Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，１０Ｒ，Ｅ）－１０－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－（（Ｒ，２Ｅ，４Ｅ）－７－（（２Ｒ，３Ｒ）－３－（（２Ｓ，３Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ペンタン－２－イル）オキシラン－２－イル）－６－ヒドロキシ－６－メチルヘプタ－２，４－ジエン－２－イル）－７－ヒドロキシ－３，７－ジメチル－１２－オキソオキサシクロドデカ－４－エン－６－イルアセテートの合成。０℃でＤＭＦ（８０ｍＬ、０．１Ｍ）中の窒素下にあるプラジエノライドＤ（Ｆ、５．３ｇ、９．７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液をイミダゾール（４．６ｇ、６７．８ｍｍｏｌ、７．０当量）及びＴＢＳＣｌ（７．３ｇ、４８．４ｍｍｏｌ、５．０当量）で処理した。この反応物を室温になるまで加温させておき、２０時間、又はＬＣＭＳ若しくはＴＬＣにより反応が完了したことが決定されるまで撹拌した。反応物を酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、真空中で濃縮した。得られた油をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液としてヘキサン／酢酸エチル）により精製して、所望の生成物（Ｇ、７．５ｇ、９．６ｍｍｏｌ、９９％）を得た。
ステップ２：（２Ｓ，３Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，１０Ｒ，Ｅ）－１０－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－（（６Ｒ，Ｅ）－７－（（２Ｒ，３Ｓ）－３－（（ｔｅｒ／－ブチルジメチルシリル）オキシ）ペンタン－２－イル）オキシラン－２－イル）－４，５，６－トリヒドロキシ（ｔｒｉｈｙｄｒｏｘ）－６－メチルヘプタ－２－エン－２－イル）－７－ヒドロキシ－３，７－ジメチル－１２－オキソオキサシクロドデカ－４－エン－６－イルアセテートの合成。０℃で窒素下にある脱気したＴＥＦ：Ｈ２Ｏ（２１０ｍＬ：２１ｍＬ、０．０１Ｍ）中のオレフィンＧ（７．６ｇ、９．７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、四酸化オスミウム（２４．４ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ、０．２当量、ｔｅｒｔ－ブタノール中２．５％溶液）、続いてＮ－メチルモルホリンＮ－オキシド（２．３ｇ、１９．５ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。この反応物を室温になるまで加温させておき、１３時間、又はＬＣＭＳ若しくはＴＬＣにより反応が完了したことが決定されるまで撹拌した。反応物を亜硫酸ナトリウムでクエンチし、酢酸エチルで希釈し、有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過し、真空中で濃縮した。得られた油をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液としてジクロロメタン／メタノール）により精製して、所望の生成物（Ｈ、６．８ｇ、８．３ｍｍｏｌ、８６％）を得た。
ステップ３：（２Ｓ，３Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，１０Ｒ，Ｅ）－１０－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－７－ヒドロキシ－３，７－ジメチル－１２－オキソ－２－（（Ｅ）－４－オキソブタ－２－エン－２－イル）オキサシクロドデカ－４－エン－６－イルアセテートの合成。室温で窒素下にあるベンゼン（３５０ｍＬ、０．０３Ｍ）中のジオールＨ（７．９ｇ、９．７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に四酢酸鉛（８．６ｇ、１９．４ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。この反応物を３０分間、又はＬＣＭＳ若しくはＴＬＣにより反応が完了したことが決定されるまで撹拌した。反応物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液としてヘキサン／酢酸エチル）により精製して、所望の生成物（Ｉ、２．５ｇ、５．２６ｍｍｏｌ、５４％）を得た。
ステップ４：（２Ｓ，３Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，１０Ｒ，Ｅ）－１０－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－７－（１－エトキシエトキシ）－３，７－ジメチル－１２－オキソ－２－（（Ｅ）－４－オキソブタ－２－エン－２－イル）オキサシクロドデカ－４－エン－６－イルアセテートの合成。ＴＨＦ（９．５ｍＬ、０．５Ｍ）中のアルデヒドＩ（１．４ｇ、２．９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液にエトキシエテン（１１．１ｍＬ、４０．０当量）及びｐ－トルエンスルホン酸ピリジニウム（０．０７ｇ、０．３ｍｍｏｌ、０．１当量）を室温で加えた。この反応物を２４時間、又はＬＣＭＳ若しくはＴＬＣにより反応が完了したことが決定されるまで撹拌した。反応物を重炭酸ナトリウムでクエンチし、酢酸エチルで希釈した。この酢酸エチルを水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過し、真空中で濃縮した。得られた油をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液としてヘキサン／酢酸エチル）により精製して、所望の生成物（Ｊ、１．２ｇ、２．２ｍｍｏｌ、７５％）を得た。
ステップ５：（２Ｓ，３Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，１０Ｒ，Ｅ）－１０－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－７－（１－エトキシエトキシ）－３，７－ジメチル－１２－オキソ－２－（（Ｒ，２Ｅ，４Ｅ）－６－（ピリジン－２－イル）ヘプタ－２，４－ジエン－２－イル）オキサシクロドデカ－４－エン－６－イル）アセテートの合成。－７８℃で窒素下にあるＴＨＦ（２０ｍＬ、０．０６Ｍ）中の（Ｓ）－２－（ｌ－（（ｌ－フェニル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）スルホニル）プロパン－２－イル）ピリジン（ＵＵＵＵＵ）（６９５．０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液にＫＨＭＤＳ（４．２ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ、１．５当量）を滴下して加え、反応物を２０分間撹拌した。次にＴＨＦ（１．０ｍＬ）中のアルデヒドＪ（７８０．０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、１．０当量）を滴下して加えた。この反応物を－７８℃で９０分間撹拌し、次に－２０℃になるまで１時間加温させておいた。反応物を塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで希釈し、室温に加温した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過し、真空中で濃縮した。得られた油をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液としてヘキサン／酢酸エチル）により精製して、所望のジュリア生成物（Ｋ、４９０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、５３％）を得た。
ステップ６：（４Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１１Ｓ，Ｅ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－７－（ｌ－エトキシエトキシ）－８－ヒドロキシ－７，１１－ジメチル－１２－（（Ｒ，２Ｅ，４Ｅ）－６－（ピリジン－２－イル）ヘプタ－２，４－ジエン－２－イル）オキサシクロドデカ－９－エン－２－オンの合成。室温でメタノール（１５ｍＬ、０．０５Ｍ）中の酢酸塩Ｋ（４９０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に炭酸カリウム（１５５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。この反応を２４時間、又はＬＣＭＳ若しくはＴＬＣにより反応が完了したことが決定されるまで行った。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過し、真空中で濃縮した。得られた泡状の固体（Ｌ、４５９ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、１００％）を更なる精製なしに次のステップに進めた。
ステップ７：（２Ｓ，３Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，１０Ｒ，Ｅ）－１０－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－７－（ｌ－エトキシエトキシ）－３，７－ジメチル－１２－オキソ－２－（（Ｒ，２Ｅ，４Ｅ）－６－（ピリジン－２－イル）ヘプタ－２，４－ジエン－２－イル）オキサシクロドデカ－４－エン－６－イル４－メチルピペラジン－１－カルボキシレートの合成。室温でジクロロメタン（０．５ｍＬ、０．１Ｍ）中のアルコールＬ（４５９ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン（２７．３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、０．３当量）及びトリエチルアミン（１．０ｍＬ、７．４ｍｍｏｌ、１０．０当量）、続いてクロロギ酸４－ニトロフェニル（４５１ｍｇ、０２．２ｍｍｏｌ、３：０当量）を加えた。この反応物を室温で３時間撹拌した。次に、Ｎ－メチル－ピペラジン（２９９ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ、４．０当量）を室温で加えた。１時間撹拌した後、反応物を水でクエンチし、ジクロロメタンで希釈した。有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、有機層を濃縮した。得られた油をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液としてヘキサン／酢酸エチル）により精製して、所望の生成物（Ｍ、５５３ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１００％）を得た。
ステップ８：（２Ｓ，３Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，１０Ｒ，Ｅ）－７，１０－ジヒドロキシ－３，７－ジメチル－１２－オキソ－２－（（Ｒ，２Ｅ，４Ｅ）－６－（ピリジン－２－イル）ヘプタ－２，４－ジエン－２－イル）オキサシクロドデカ－４－エン－６－イル４－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（化合物１）の合成。室温でメタノール（２０ｍＬ、０．０４Ｍ）中のシリルエーテル（Ｍ、５５３ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液にｐ－メトキシトルエンスルホン酸（４２５ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。この反応物を３時間、又はＬＣＭＳ若しくはＴＬＣにより反応が完了したことが決定されるまで撹拌した。反応物を重炭酸ナトリウムでクエンチし、酢酸エチルで希釈した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過し、真空中で濃縮した。得られた油をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液としてヘキサン／酢酸エチル）により精製して、所望の化合物１（１８４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、４４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ：０．８２－１．００（ｍ，３Ｈ）１．２２－１．４８（ｍ，８Ｈ）１．５０－１．６３（ｍ，１Ｈ）１．６６－１．８３（ｍ，４Ｈ）１．９７（ｓ，１Ｈ）２．０７（ｓ，１Ｈ）２．３３（ｓ，３Ｈ）２．４０（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）２．４５－２．６８（ｍ，３Ｈ）３．４４－３．６１（ｍ，５Ｈ）３．７４（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，７．２Ｈｚ，２Ｈ）５．０４（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）５．１７（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ）５．５７－５．７６（ｍ，２Ｈ）６．０２（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，７．５Ｈｚ，１Ｈ）６．１３（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ）６．３４（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．１，１０．７，１．０Ｈｚ，１Ｈ）７．１４（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）７．１８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）７．６３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）８．５７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）＝５５６．４［Ｍ＋Ｈ］．
実施例２：チェックポイント阻害薬との併用での化合物１の投与
有効性試験プロトコル：マウス結腸癌同系モデル
１００μＬのマトリゲル不含ＰＢＳ中のＣＴ２６結腸癌細胞（０．２５×１０６；ＡＴＣＣカタログ番号ＣＲＬ－２６３８）を８週齢雌Ｂａｌｂ／ｃマウス（Ｅｎｖｉｇｏ）の右側腹部に皮下移植した。ＣＴ２６腫瘍を平均約１００ｍｍ３に成長させた後、動物を本有効性試験に登録した。各治療群には１２匹のマウスが含まれた。図１に示されるとおりの用量及び投与経路で化合物１、抗ＣＴＬＡ４抗体（Ｂｉｏ Ｘ Ｃｅｌｌ カタログ番号：ＢＥ０１６４（αＣＴＬＡ４ ９Ｄ９））、又は併用によってマウスを治療した。化合物１は、５％エタノール及び９５％メチルセルロース溶液（０．５％メチルセルロースを含有する組成物に製剤化した。抗ＣＴＬＡ４抗体は、ｐＨ７．０のリン酸緩衝溶液に製剤化した。腫瘍は最長１９日間にわたって週３回測定した。腫瘍容積は、楕円体の公式：
腫瘍容積＝（長さ×幅２）／２
を用いて計算した。
有効性試験結果
成長曲線を媒体治療対照と比較したとき、ＣＴ２６同系腫瘍を担持する動物の化合物１による治療は、どの用量レベル又はスケジュールにおいても、顕著な抗腫瘍活性を生じなかった（図１Ａ）。免疫チェックポイントＣＴＬＡ４を標的化する抗体（「抗ＣＴＬＡ４」）による１０ｍｇ／ｋｇでの週２回の治療は、１２匹中僅か２匹の動物に実質的な腫瘍増殖遅延を生じさせたに過ぎなかった（図１Ｂ）。しかしながら、意外にも、化合物１を抗ＣＴＬＡ４と併用して投与した後には、奏効率の有意な増加が観察されることが見出された（図１Ｃ）。

Claims (26)

  1. 式ＩＩのコンジュゲート：
    Ｘ－（Ｌ－Ｄ）ｐ （ＩＩ）
    （式中
    Ｘは、新生物細胞を標的化する細胞結合剤であり；
    Ｄは、化合物１：
    又はその薬学的に許容可能な塩であり；
    Ｌは、ＸをＤに共有結合的に結び付けるリンカーであり；及び
    ｐは１～１５の整数である）。
  2. 前記細胞結合剤が抗体又はその抗原結合断片を含む、請求項１に記載のコンジュゲート。
  3. Ｌが切断可能リンカー又は非切断可能リンカーである、請求項１に記載のコンジュゲート。
  4. ｐは１～１０の整数である、請求項１～３のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
  5. ｐは１～８の整数である、請求項１～３のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
  6. ｐは１～４の整数である、請求項１～３のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
  7. 請求項１～６のいずれか一項に記載のコンジュゲートを含む組成物であって、
    対象における新生物障害を治療する方法に使用されるものであり、前記方法は、前記対象に有効量の前記組成物を投与することを含み、ここで前記有効量は、前記対象の少なくとも１つのネオ抗原を誘導するのに十分である、
    組成物。
  8. 前記方法は、１つ以上のネオ抗原が検出された場合、前記組成物の投与を継続することをさらに含む、請求項７に記載の組成物。
  9. 前記方法が少なくとも１つのチェックポイント阻害薬を投与することをさらに含む、請求項７又は８に記載の組成物。
  10. 前記チェックポイント阻害薬が、ＣＴＬＡ４、ＰＤ１、ＰＤＬ１、ＯＸ４０、ＣＤ４０、ＧＩＴＲ、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、及び／又はＫＩＲを標的化する、請求項９に記載の組成物。
  11. 前記チェックポイント阻害薬が細胞傷害性Ｔリンパ球関連抗原４経路（ＣＴＬＡ４）阻害薬を含む、請求項１０に記載の組成物。
  12. 前記ＣＴＬＡ４阻害薬が抗ＣＴＬＡ４抗体である、請求項１１に記載の組成物。
  13. 前記抗ＣＴＬＡ４抗体がイピリムマブである、請求項１２に記載の組成物。
  14. 前記チェックポイント阻害薬がプログラム死－１経路（ＰＤ１）阻害薬を含む、請求項１０に記載の組成物。
  15. 少なくとも１つのチェックポイント阻害薬と併用される、新生物障害の治療剤であって、前記治療剤は化合物１：
    又はその薬学的に許容可能な塩を含む、治療剤。
  16. 前記新生物障害が（ｉ）Ｂ細胞悪性腫瘍、白血病、リンパ腫、骨髄腫、急性骨髄性白血病及び多発性骨髄腫から選択される血液学的悪性腫瘍又は（ｉｉ）乳癌、胃癌、前立腺癌、卵巣癌、肺癌、子宮癌、唾液管癌、黒色腫、結腸癌、及び食道癌から選択される固形腫瘍である、請求項１５に記載の治療剤。
  17. 前記少なくとも１つのチェックポイント阻害薬が、ＣＴＬＡ４、ＰＤ１、ＰＤＬ１、ＯＸ４０、ＣＤ４０、ＧＩＴＲ、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、及び／又はＫＩＲを標的化するものである、請求項１５又は１６に記載の治療剤。
  18. 前記チェックポイント阻害薬が、前記チェックポイント阻害薬が細胞傷害性Ｔリンパ球関連抗原４経路（ＣＴＬＡ４）阻害薬を含む、請求項１７に記載の治療剤。
  19. 前記ＣＴＬＡ４阻害薬が抗ＣＴＬＡ４抗体を含む、請求項１８に記載の治療剤。
  20. 前記抗ＣＴＬＡ４抗体がイピリムマブである、請求項１９に記載の治療剤。
  21. 前記チェックポイント阻害薬がプログラム死－１経路（ＰＤ１）阻害薬を含む、請求項１７に記載の治療剤。
  22. 少なくとも１つのネオ抗原ペプチド又は前記少なくとも１つのネオ抗原ペプチドをコードするｍＲＮＡを含むネオ抗原ワクチンであって、前記少なくとも１つのネオ抗原ペプチドが、有効量の化合物１：
    又はその薬学的に許容可能な塩を新生物細胞に接触させることによって誘導される修飾された又は新規のネオ抗原配列を含む、ネオ抗原ワクチン。
  23. 前記少なくとも１つのネオ抗原ペプチドが１０～３５アミノ酸長の範囲である、請求項２２に記載のネオ抗原ワクチン。
  24. 薬学的に許容可能な担体を更に含み、ここで、前記薬学的に許容可能な担体が、ペプチド、血清アルブミン、キーホールリンペットヘモシアニン、免疫グロブリン、チログロブリン、オボアルブミン、トキソイド、弱毒化トキソイド誘導体、サイトカイン、又はケモカインを含む、請求項２２又は２３に記載のネオ抗原ワクチン。
  25. 対象における新生物障害を治療する方法において使用するための、請求項２２～２４のいずれか一項に記載のネオ抗原ワクチンであって、前記方法は治療有効量の前記ネオ抗原ワクチンを対象に投与することを含む、ネオ抗原ワクチン。
  26. 前記新生物障害が（ｉ）Ｂ細胞悪性腫瘍、白血病、リンパ腫、骨髄腫、急性骨髄性白血病及び多発性骨髄腫から選択される血液学的悪性腫瘍又は（ｉｉ）乳癌、胃癌、前立腺癌、卵巣癌、肺癌、子宮癌、唾液管癌、黒色腫、結腸癌、及び食道癌から選択される固形腫瘍である、請求項２５に記載のネオ抗原ワクチン。
JP2020566958A 2018-06-01 2019-05-31 スプライシング調節薬の使用方法 Active JP7346466B2 (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862679699P 2018-06-01 2018-06-01
US201862679696P 2018-06-01 2018-06-01
US62/679,699 2018-06-01
US62/679,696 2018-06-01
PCT/US2019/034992 WO2019232433A2 (en) 2018-06-01 2019-05-31 Methods of using splicing modulators

Publications (3)

Publication Number Publication Date
JP2021525765A JP2021525765A (ja) 2021-09-27
JPWO2019232433A5 JPWO2019232433A5 (ja) 2022-06-06
JP7346466B2 true JP7346466B2 (ja) 2023-09-19

Family

ID=67070907

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2020566958A Active JP7346466B2 (ja) 2018-06-01 2019-05-31 スプライシング調節薬の使用方法

Country Status (10)

Country Link
EP (1) EP3801523A2 (ja)
JP (1) JP7346466B2 (ja)
KR (1) KR20210016406A (ja)
CN (1) CN112367996B (ja)
AU (1) AU2019279012A1 (ja)
BR (1) BR112020024551A2 (ja)
CA (1) CA3101205A1 (ja)
IL (2) IL305047A (ja)
MX (1) MX2020012940A (ja)
WO (1) WO2019232433A2 (ja)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2020010606A (es) * 2018-04-09 2021-01-15 Eisai R&D Man Co Ltd Compuestos de pladienolida y su uso.

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2016540042A (ja) 2013-11-05 2016-12-22 コグネート バイオサービシズ， インコーポレイテッド がんを処置するためのチェックポイント阻害剤および治療薬の組合せ
JP2017505282A (ja) 2014-05-15 2017-02-16 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 プラジエノライドピリジン化合物及び使用の方法
JP2018502831A (ja) 2015-11-18 2018-02-01 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 固体形態のプラジエノライドピリジン化合物及び使用の方法

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU634186B2 (en) 1988-11-11 1993-02-18 Medical Research Council Single domain ligands, receptors comprising said ligands, methods for their production, and use of said ligands and receptors
JPH0832638B2 (ja) 1989-05-25 1996-03-29 カイロン コーポレイション サブミクロン油滴乳剤を含んで成るアジュバント製剤
WO1997017613A1 (en) 1995-11-10 1997-05-15 Elan Corporation, Plc Peptides which enhance transport across tissues and methods of identifying and using the same
ES2282133T3 (es) 1999-08-24 2007-10-16 Medarex, Inc. Anticuerpos frente a la ctla-4 humano y sus usos.
TWI312681B (en) 2001-02-01 2009-08-01 Novel physiologically active substance
TWI334866B (en) 2002-05-29 2010-12-21 Mercian Corp Novel physiologically active substances
CA2494536C (en) 2002-07-31 2011-10-04 Mercian Corporation A 12-membered ring macrolide active substance
EP1541570A4 (en) 2002-07-31 2008-05-21 Mercian Corp NEW PHYSIOLOGICALLY ACTIVE SUBSTANCE
NZ540103A (en) 2002-11-29 2007-05-31 Mercian Corp Process for producing macrolide compound
CA2546614A1 (en) 2003-11-27 2005-06-09 Mercian Corporation Dna participating in hydroxylation of macrolide compound
EP1770165B1 (en) 2004-07-20 2011-12-21 Eisai R&D Management Co., Ltd. Dna coding for polypeptide participating in biosynthesis of pladienolide
CN109485727A (zh) * 2005-05-09 2019-03-19 小野药品工业株式会社 程序性死亡-1(pd-1)的人单克隆抗体及使用抗pd-1抗体来治疗癌症的方法
WO2007043621A1 (ja) 2005-10-13 2007-04-19 Eisai R & D Management Co., Ltd. プラジエノライド ｂ及びプラジエノライド ｄの全合成方法
JPWO2008016187A1 (ja) * 2006-08-02 2009-12-24 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 プラジエノライド類のターゲット分子、本ターゲット分子に結合する化合物、及びそのスクリーニング方法
US20080312317A1 (en) 2007-04-12 2008-12-18 Eisai R&D Management Co., Ltd. 12 membered-ring macrolactam derivatives
US9212224B2 (en) 2012-05-15 2015-12-15 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies that bind PD-L1 and uses thereof
US9884127B2 (en) 2012-05-15 2018-02-06 Concortis Biosystems, Corp. Drug-conjugates, conjugation methods, and uses thereof
EP3166974A1 (en) 2014-07-11 2017-05-17 Genentech, Inc. Anti-pd-l1 antibodies and diagnostic uses thereof
ES2887201T3 (es) * 2015-09-01 2021-12-22 Eisai R&D Man Co Ltd Variantes de empalme asociadas con mutantes neomórficos de SF3B1
PE20181953A1 (es) 2016-03-02 2018-12-17 Eisai Randd Man Co Ltd Conjugados de anticuerpo y farmaco basados en eribulina y metodos para su uso
WO2017214182A1 (en) * 2016-06-07 2017-12-14 The United States Of America. As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services Fully human antibody targeting pdi for cancer immunotherapy
US10669338B2 (en) * 2016-06-17 2020-06-02 Immunomedics, Inc. Anti-PD-1 checkpoint inhibitor antibodies that block binding of PD-L1 to PD-1

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2016540042A (ja) 2013-11-05 2016-12-22 コグネート バイオサービシズ， インコーポレイテッド がんを処置するためのチェックポイント阻害剤および治療薬の組合せ
JP2017505282A (ja) 2014-05-15 2017-02-16 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 プラジエノライドピリジン化合物及び使用の方法
JP2018502831A (ja) 2015-11-18 2018-02-01 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 固体形態のプラジエノライドピリジン化合物及び使用の方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Ornella Franzese et al.，"Tumor immunotherapy: drug-induced neoantigens(xenogenization) and immune checkpoint inhibitors"，Oncotarget，2017年，Vol.8, No.25，p.41641-41669

Also Published As

Publication number Publication date
CN112367996A (zh) 2021-02-12
BR112020024551A2 (pt) 2021-03-02
CN112367996B (zh) 2024-05-24
AU2019279012A1 (en) 2020-12-24
US20210346371A1 (en) 2021-11-11
WO2019232433A3 (en) 2020-01-16
IL278740A (ja) 2020-12-31
WO2019232433A2 (en) 2019-12-05
EP3801523A2 (en) 2021-04-14
IL305047A (en) 2023-10-01
CA3101205A1 (en) 2019-12-05
MX2020012940A (es) 2021-03-25
IL278740B1 (en) 2023-09-01
KR20210016406A (ko) 2021-02-15
JP2021525765A (ja) 2021-09-27
IL278740B2 (en) 2024-01-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7390315B2 (ja) スプライシング調節薬抗体－薬物コンジュゲート及びその使用方法
CN112351797A (zh) 抗b7-h4抗体-药物偶联物及其医药用途
JP2020529863A (ja) 抗ｒｏｒ１抗体とその作製及び使用方法
TW201620553A (zh) 抗ｃｄ９８抗體－藥物結合物
JP2017514143A (ja) メラノーマに使用するための抗ｄｌｌ３抗体および薬物コンジュゲート
JP2022512132A (ja) 抗クローディン抗体及びそれらの使用
JP2022552875A (ja) 多様な固形腫瘍を処置するためのｂ７ｈ３（ｃｄ２７６）を標的とする高親和性ナノボディ
KR20210125511A (ko) 항-cd228 항체 및 항체-약물 컨쥬게이트
US11466084B2 (en) Anti-PD-1 antibodies and methods of making and using thereof
JP2022512401A (ja) ハーボキシジエンスプライシング調節薬抗体－薬物コンジュゲート及びその使用方法
KR20200143444A (ko) 암을 치료하기 위한 스플라이세오솜 표적화제로서의 플라디에놀리드 유도체
JP7383605B2 (ja) 抗ｐｄ－ｌ１抗体とその作製及び使用方法
JP7346466B2 (ja) スプライシング調節薬の使用方法
CN112585168B (zh) 抗bcma抗体、其抗原结合片段及其医药用途
TW202045539A (zh) 抗ｃｅａｃａｍ５免疫偶聯物用於治療肺癌的用途
EP4223776A1 (en) Anti-pd-l1 antibody and use thereof
US11998544B2 (en) Methods of using splicing modulators
US20230032465A1 (en) Antibody-drug conjugates specific for cd276 and uses thereof
US20240042053A1 (en) Glycoconjugates
KR20230144961A (ko) Itgb2 매개 약물전달체
JP2023539883A (ja) 抗ａｂｃｃ１抗体及びその使用

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20220527

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20220527

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20230606

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20230804

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20230822

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20230906

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 7346466

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150