JP7327748B2 - ヒアルロン酸の精製プロセス - Google Patents
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Description
自然界では、HAは細胞周囲のゲル、脊椎動物の結合組織の基本物質(の主要成分の1つである)、関節の滑液、硝子体液、及び臍帯に存在する。
HAは、生物学的生物において、とりわけ、皮膚、腱、筋肉及び軟骨などの多数の組織の細胞の機械的支持として重要な役割を果たしている。
EP0138572:特に限外ろ過工程、第四級塩(セチルピリジニウム)及び化石樹脂の添加、エタノールによる沈殿を用いて、炎症性画分を不含で2種のMWを有する画分(50~100kDa及び500~730kDa)を得ることによる、雄鶏のとさかからのHAの精製。この点に関して、30,000未満のMWを有するすべての炎症性分子をするため、及び所望する2種のHA画分を分離するために、限外ろ過が使用されている。
米国特許第6489467号は、HClを用いた強制酸性化によるStreptococcusからのHAの精製、及びそれに続くpHの変動及び透析濾過により、約1700kDaのMWを有するHAが得られることを記載する。
Choi et al. Biomaterials Research、2014、18、1-10は、Streptococcus zooepidemicusから透析濾過及びアセトン沈殿によりHAを精製することを記載する。900~1100kDaの範囲のMWを有するHAが得られる。
EP2870255は、濾過及び限外濾過、60~2400kDaの範囲のMWに達するpH変動、及びエタノールでの最終沈殿による、Streptococcus zooepidemicusからのHAの精製を記載する。
EP1543103は、あらかじめろ過された培養ブロスに芳香族樹脂を加え、これにより、不純物の大部分を吸収し、続いて、限外ろ過を行って、HA溶液を濃縮し、最後に、エタノールによる沈殿を行うことによる、ストレプトコッカス属菌(Streptococcus)培養物からのHAの精製を記載する。
WO2018/020458は、熱処理によって厳密な分子量を有する複数の画分(92~230kDaと、450~780kDaと、920~1450kDa)に分離された、ストレプトコッカス属又はバチルス属の微生物の培養物からのHAの精製を記載する。精製は、他の段階の中でも特に挙げると、芳香族樹脂中における工程を行った後、ろ過を繰り返し、最後に、有機溶媒による沈殿及び対応する洗浄を行うことを含む。
非常に高い収率と、
数多くの中間工程の省略による、工業的な観点における利便性と、
いかなる種類の汚染物質も完全に不含である、非常に高い純度の最終生成物と
を特徴とする、アルカリ金属塩及び/又はアルカリ土類金属塩の形態、好ましくはナトリウム塩の形態のヒアルロン酸を抽出し、続いて、精製するための新たな方法に関する。
-関節炎を有する関節の粘性補充、外傷性関節損傷、軟骨下損傷において使用される、関節内使用のための医薬組成物。
-眼内使用のための、又は眼疾患治療のために眼内に投与するための、医薬組成物;
-手術後の癒着の予防において使用される、医薬組成物。
-皮膚潰瘍、床ずれ、全段階の火傷、傷あと、皮膚病変、ケロイド又は凹型(hypotrophic)/肥厚性(hypertrophic)瘢痕の治療、したがって無傷(intact)皮膚又は損傷した皮膚を有するすべての種類の皮膚障害の治療、ならびに湿疹若しくは様々な皮膚炎などの皮膚疾患、特にアトピー性皮膚炎、おむつかぶれ、乾癬などの治療において使用される、(皮内及び/又は筋肉内における)局所又は注射用途のための医薬組成物。
-特に間質性膀胱炎の治療のための、膀胱内使用のための医薬組成物。
-皮膚美容的処置における充填剤、又は形成・美容外科における注入材(body shaping)としての、注射用医薬組成物。
-局所使用及び経口使用のための化粧組成物。
-関節炎を有する関節の経口治療、腱への栄養補給、皮膚への栄養補給又は胃腸粘膜への栄養補給のための、医薬組成物又は栄養組成物。
選択される供給源に応じて、生体物質の消化が実施され、もしくは適切に同定された微生物の発酵が実施され、又は、新たな先端分野によっては、バイオテクノロジー的な手順によって実施される。基本的に、得られるものは、溶液中に取り込まれた状態のヒアルロン酸と、まったく望ましくないものである種類が様々な多数の他の物質とを含有し、固体状生体物質(いわゆるバイオマス)によって重度に汚染された、ブロスである。それぞれの方法は、様々な方法を使用してバイオマスを分離することによって、生成における残留物(固体状のものと、可能な限りで溶存するものとの両方)を除去して、後続する抽出工程に供することになるHAを含有するろ過済みのブロスに到達するようにするための工程も提供する。
次いで、HAが溶けない有機溶媒(エタノール、アセトン又はこれらの混合物など)によって沈殿を実施する。
この後、最終生成物が得られるまで、性溶剤への沈殿物の溶解と、後続する沈殿、可溶化、ろ過及び洗浄とを繰り返し、次いで、得られた最終生成物を乾燥させる。
収率、すなわち、得られた生成物の量、
得られた生成物の純度、
工業的な観点における利便性、すなわち、材料の浪費及び所望の特性を有する所望の生成物を得るのにかかる時間
が規定されている。
a.当初体積に対して1.1倍~3倍の体積、好ましくは、当初体積に対して1.5倍に等しい体積になるまで、ろ過済みの発酵ブロスを精製水によって希釈すること;
b.5,000ダルトン~300,000ダルトンの範囲の多孔度、好ましくは50,000ダルトン~200,000ダルトンの範囲の多孔度、さらにより好ましくは100,000ダルトンに等しい多孔度を有する、アリールスルホン系ポリマー材料製、好ましくはポリエーテルスルホン製の限外ろ過膜を含む、タンジェンシャルフローフィルター(TFF)カセットの内部において、保持液及び透過液を合体させることにより、工程a.からの前記ブロスを強制再循環させること、
ここで、前記強制再循環は、1時間~6時間の範囲、好ましくは3時間にわたって繰り返され、前記再循環は、外部から液体を導入することなく、一定の体積で、閉鎖系の中で、一方向流を用いて実施される。
a.当初体積に対して1.1倍~3倍の体積、好ましくは、当初体積に対して1.5倍に等しい体積になるまで、ろ過済みの発酵ブロスを精製水によって希釈すること;
b.5,000ダルトン~300,000ダルトンの範囲の多孔度、好ましくは50,000ダルトン~200,000ダルトンの範囲の多孔度、さらにより好ましくは100,000ダルトンに等しい多孔度を有する、アリールスルホン系ポリマー材料製、好ましくはポリエーテルスルホン製の限外ろ過膜を含む、タンジェンシャルフローフィルター(TFF)カセットの内部において、保持液及び透過液を合体させることにより、工程a.からの前記ブロスを強制再循環させること、
ここで、前記強制再循環は、1時間~6時間の範囲、好ましくは3時間にわたって繰り返され、前記再循環は、外部から液体を導入することなく、一定の体積で、閉鎖系の中で、一方向流を用いて実施される。
c.精製水及び食塩水から選択される透析ろ過溶液、好ましくは精製水を用いて、工程b.のTFFカセットに含まれる前記保持液の透析ろ過Iを行うこと、
d.初発ブロスの体積に等しい体積になるまで、工程c.から生じた体積を濃縮すること、
e.精製水及び食塩水から選択される透析ろ過溶液、好ましくは精製水を用いて、工程d.から生じた体積の透析ろ過IIを、5回~15回、好ましくは6回~12回、繰り返すこと、
f.前記初発ブロスの3分の1に等しい最終体積が得られるまで、工程e.から生じた体積を最終濃縮すること、
g.前記初発ブロスの半分に等しい総体積が得られるまでの精製水の循環によって、前記TFFカセットの内部に保持された生成物を回収すること。
したがって、着目する本発明が、現況技術を実質的に変更して、プロセスの収率を著しく改善し(より多くのヒアルロン酸が回収される)、ひいては、工業的な観点における利便性も著しく改善することは、明らかである(工程を減らすことは、使用される材料、フィルターなどの量が少なくなること、及び、処分すべき廃棄物の量が少なくなることを意味する)。
当初体積(工程a.の前の体積)の3分の1に等しい最終体積が得られるまで、項目d.に記載のものと同じ手順が実行される。
最初の希釈の前のブロス(したがって、工程a.の前のブロス)の半分に等しい体積が得られるまで精製水を循環させることによって、カセットの内部に保持された生成物が回収される。
この時点において、上記プロセスから得られた溶液中に存在するHAは、公知の技法であるため当業者により適切に選択される特定の精製工程に移動し、続いて、乾燥工程に移動する。
a.希釈:ろ過済みの製造用ブロスが、当初体積に対して1.1~3倍の範囲の体積、好ましくは、当初体積に対して1.5倍に等しい体積になるまで、精製水によって希釈される。
このようにして精製された塩状態のHAは次いで、乾燥に供され、これにより、所期の使用が実行されるまで最適なHAの保存を行うことが可能になる。
このようにして得られた生成物は、European Pharmacopoeia(Ph.Eur.5.0;1472)のパラメータに適合するだけでなく、細菌性エンドトキシン及びタンパク質の含量もさらに高いことが判明している。
撹拌しながら1N HCl溶液を添加することにより、Streptococcus equi sub species equi 68222変異株H-1の発酵ブロス3,000リットルをpH=4.5の状態にした後、Celiteパッド(珪藻土)を用いたろ過によってバイオマスを取り除く。
このようにして処理されたブロスは次いで、4,500リットルの最終体積になるまで1,500リットルの精製水によって希釈され、適切な容量(6,000リットル)を有する反応器の中に配置される。
タンパク質の含量は0.1%未満であり、Ph.Eur.5.0、1472に適合する。
細菌性エンドトキシンの含量は0.05%未満であり、Ph.Eur.5.0、1472に適合する
収率は96.2%である。
本発明の目的は、現況技術において公知である微生物の発酵によるヒアルロン酸の生成、抽出及び精製のための方法において、プロセス全体の収率を驚異的に高め、現況技術においてこれまでに知られていた効率に比べてはるかに大きな効率の改善を可能にすることである。この点に関して、一般には、特に効率的であると考えられている公知のプロセスの収率は、60~80%であると定められていることに留意すべきである。
本発明の例示的な態様を以下に記載する。
<1>
以下の工程を含むか又は以下の工程からなる抽出工程を含む、発酵ブロス、好ましくは、ストレプトコッカス属(Streptococcus)又はバチルス属(Bacillus)の微生物の発酵ブロス、特にS.equi、B.subtilis又はB.megateriumの発酵ブロス、より好ましくはS.equiの発酵ブロスから、ヒアルロン酸を抽出及び精製するプロセス:
a.当初体積に対して1.1倍~3倍の体積、好ましくは、当初体積に対して1.5倍に等しい体積になるまで、ろ過済みの発酵ブロスを精製水によって希釈すること;
b.5,000ダルトン~300,000ダルトンの範囲の多孔度、好ましくは50,000ダルトン~200,000ダルトンの範囲の多孔度、さらにより好ましくは100,000ダルトンに等しい多孔度を有する、アリールスルホン系ポリマー材料製、好ましくはポリエーテルスルホン製の限外ろ過膜を含む、タンジェンシャルフローフィルター(TFF)カセットの内部において、保持液及び透過液を合体させることにより、工程a.からの前記ブロスを強制再循環させること、
ここで、前記強制再循環は、1時間~6時間の範囲、好ましくは3時間にわたって繰り返され、前記再循環は、外部から液体を導入することなく、一定の体積で、閉鎖系の中で、一方向流を用いて実施される。
<2>
前記強制再循環工程b.の後に以下の工程を行う、<1に記載の方法:
c.精製水及び食塩水から選択される透析ろ過溶液、好ましくは精製水を用いて、工程b.のTFFカセットに含まれる前記保持液の透析ろ過Iを行うこと、
d.初発ブロスの体積に等しい体積になるまで、工程c.から生じた体積を濃縮すること、
e.精製水及び食塩水から選択される透析ろ過溶液、好ましくは精製水を用いて、工程d.から生じた体積の透析ろ過IIを、5回~15回、好ましくは6回~12回、繰り返すこと、
f.前記初発ブロスの3分の1に等しい最終体積が得られるまで、工程e.から生じた体積を最終濃縮すること、
g.前記初発ブロスの半分に等しい総体積が得られるまでの精製水の循環によって、前記TFFカセットの内部に保持された生成物を回収すること。
<3>
プロセス収率が、85~100%の範囲、好ましくは95~100%の範囲にある、<1>~<2>のいずれか一項以上に記載のプロセス。
<4>
精製された前記ヒアルロン酸は、総タンパク質含有量が0.1%未満であり、細菌性エンドトキシン含有量が0.05%未満である、<1>~<3>のいずれか一項以上に記載のプロセス。
<5>
前記発酵ブロスが、Streptococcus equi sub-sp.equi 68222変異株H-1の発酵ブロスである、<1>~<4>のいずれか一項以上に記載のプロセス。
<6>
精製された前記ヒアルロン酸は、アルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩の形態であり、好ましくはアルカリ金属塩の形態であり、さらにより好ましくはナトリウム塩の形態である、<1>~<5>のいずれか一項以上に記載のプロセス。
<7>
以下の工程を含むか又は以下の工程からなる抽出工程を含む、発酵ブロス、好ましくは、ストレプトコッカス属(Streptococcus)又はバチルス属(Bacillus)の微生物の発酵ブロス、特にS.equi、B.subtilis又はB.megateriumの発酵ブロス、より好ましくはS.equiの発酵ブロスから、ヒアルロン酸を抽出するプロセス:
a.当初体積に対して1.1倍~3倍の体積、好ましくは、当初体積に対して1.5倍に等しい体積になるまで、ろ過済みの発酵ブロスを精製水によって希釈すること;
b.5,000ダルトン~300,000ダルトンの範囲の多孔度、好ましくは50,000ダルトン~200,000ダルトンの範囲の多孔度、さらにより好ましくは100,000ダルトンに等しい多孔度を有する、アリールスルホン系ポリマー材料製、好ましくはポリエーテルスルホン製の限外ろ過膜を含む、タンジェンシャルフローフィルター(TFF)カセットの内部において、保持液及び透過液を合体させることにより、工程a.からの前記ブロスを強制再循環させること、
ここで、前記強制再循環は、1時間~6時間の範囲、好ましくは3時間にわたって繰り返され、前記再循環は、外部から液体を導入することなく、一定の体積で、閉鎖系の中で、一方向流を用いて実施される。
<8>
前記発酵ブロスが、Streptococcus equi sub-sp.equi 68222変異株H-1の発酵ブロスである、<7>に記載のプロセス。
<9>
関節炎を有する関節、外傷性関節損傷、又は軟骨下損傷の治療において;
眼疾患の治療において;
手術後の癒着の予防において;
皮膚潰瘍、床ずれ、火傷、傷あと、皮膚傷害、ケロイド、凹型(hypotrophic)/肥厚性瘢痕、無傷又は損傷した皮膚を有するすべての種類の皮膚障害の治療において;
湿疹若しくは様々な種類の皮膚炎などの皮膚疾患、特にアトピー性皮膚炎及び乾癬の皮膚疾患の治療において;又は
間質性膀胱炎の治療において
使用するための、<1>~<6>のいずれか一項以上に従って精製されたヒアルロン酸を含有する医薬組成物、化粧用組成物又は栄養組成物。
<10>
皮膚美容的処置における使用、又は形成・美容外科における注入材(body shaping)としての使用のための、<1>~<6>のいずれか一項以上に従って精製されたヒアルロン酸を含有する医薬組成物又は化粧組成物。
<11>
局所使用及び経口使用のための、<1>~<6>のいずれか一項以上に記載のプロセスに従って精製されたヒアルロン酸を含有する化粧組成物又は栄養組成物。
<12>
関節炎を有する関節の経口治療、腱への栄養補給、皮膚への栄養補給又は胃腸粘膜への栄養補給における使用のための、<1>~<6>のいずれか一項以上に記載のプロセスに従って精製されたヒアルロン酸を含有する医薬組成物又は栄養組成物。
<13>
総タンパク質含有量が0.1%未満であり、細菌性エンドトキシン含有量が0.05%未満である、<1>~<6>のいずれか一項以上に従って精製されたヒアルロン酸。
<14>
アルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩の形態であり、好ましくはアルカリ金属塩の形態であり、さらにより好ましくはナトリウム塩の形態である、<1>~<6>のいずれか一項以上に従って精製されたヒアルロン酸。
<15>
好ましくは重金属塩、エステル、アミド、サルフェート又は架橋生成物であり、中でも自己架橋体であることが好ましいヒアルロン酸誘導体を調製するための、<1>~<6>のいずれか一項以上に従って精製されたヒアルロン酸。
<16>
様々な起源の細胞及び/又は血液派生物、例えば血小板派生物、を伴っていてもよい、パッド、織布、不織布、顆粒、フィルム又はゲルの形態にある二次元又は三次元の生体材料を調製するための、<1>~<6>のいずれか一項以上に従って精製されたヒアルロン酸。
Claims (24)
- 以下の工程:
a.初発発酵ブロスの体積に対して1.1倍~1.5倍の体積になるまで、初発発酵ブロスからろ過によってバイオマスが取り除かれた後に得られるろ過済み発酵ブロスを精製水によって希釈すること;
b.50,000ダルトン~200,000ダルトンの範囲の多孔度を有する、アリールスルホン系ポリマー材料製の限外ろ過膜を含む、タンジェンシャルフローフィルター(TFF)カセットの内部において、保持液及び透過液を合体させることにより、工程a.からの前記ブロスを強制再循環させること、ここで、前記強制再循環は、1時間~6時間の範囲の期間にわたって繰り返され、前記強制再循環は、外部から液体を導入することなく、一定の体積で、閉鎖系の中で、一方向流を用いて実施される
を含むか又は前記工程からなる抽出工程を含む、発酵ブロスから、ヒアルロン酸を抽出及び精製するプロセスであって、
前記強制再循環工程b.の後に以下の工程
c.精製水及び食塩水から選択される透析ろ過溶液を用いて、工程b.のTFFカセットに含まれる前記保持液の透析ろ過Iを行うこと、
d.前記初発発酵ブロスの体積に等しい体積になるまで、工程c.から生じた透析ろ過物を濃縮すること、
e.精製水及び食塩水から選択される透析ろ過溶液を用いて、工程d.から生じた濃縮物の透析ろ過IIを、5回~15回繰り返すこと、
f.前記初発発酵ブロスの3分の1に等しい最終体積が得られるまで、工程e.から生じた透析ろ過物を最終濃縮すること、
g.前記初発発酵ブロスの半分に等しい総体積が得られるまでの精製水の循環によって、前記TFFカセットの内部に保持された生成物を回収すること、
を行う、前記プロセス。 - 前記工程c.で用いられる透析ろ過溶液が精製水である、請求項1に記載のプロセス。
- 前記工程e.で用いられる透析ろ過溶液が精製水である、請求項1又は請求項2に記載のプロセス。
- 前記工程e.で前記透析ろ過IIが6回~12回繰り返される、請求項1~請求項3のいずれか一項に記載のプロセス。
- プロセス収率が、95%~100%の範囲にある、請求項1~請求項4のいずれか一項に記載のプロセス。
- 精製された前記ヒアルロン酸は、総タンパク質含有量が0.1%未満であり、細菌性エンドトキシン含有量が0.05%未満である、請求項1~請求項5のいずれか一項に記載のプロセス。
- 前記発酵ブロスが、ストレプトコッカス属(Streptococcus)又はバチルス属(Bacillus)の微生物の発酵ブロスである、請求項1~請求項6のいずれか一項に記載のプロセス。
- 前記発酵ブロスが、Streptococcus equi、Bacillus subtilis又はBacillus megateriumの発酵ブロスである、請求項1~請求項6のいずれか一項に記載のプロセス。
- 前記発酵ブロスが、Streptococcus equiの発酵ブロスである、請求項1~請求項6のいずれか一項に記載のプロセス。
- 精製された前記ヒアルロン酸は、アルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩の形態である、請求項1~請求項9のいずれか一項に記載のプロセス。
- 精製された前記ヒアルロン酸は、アルカリ金属塩の形態である、請求項1~請求項9のいずれか一項に記載のプロセス。
- 精製された前記ヒアルロン酸は、ナトリウム塩の形態である、請求項1~請求項9のいずれか一項に記載のプロセス。
- 前記工程a.で、前記初発発酵ブロスの体積に対して1.5倍に等しい体積になるまで、前記ろ過済み発酵ブロスが精製水によって希釈される、請求項1~請求項12のいずれか一項に記載のプロセス。
- 前記アリールスルホン系ポリマー材料がポリエーテルスルホンである、請求項1~請求項13のいずれか一項に記載のプロセス。
- 前記多孔度が100,000ダルトンに等しい、請求項1~請求項14のいずれか一項に記載のプロセス。
- 前記強制再循環が3時間にわたって繰り返される、請求項1~請求項15のいずれか一項に記載のプロセス。
- 以下の工程を含むか又は以下の工程からなる抽出工程を含む、発酵ブロスから、ヒアルロン酸を抽出するプロセス:
a.初発発酵ブロスの体積に対して1.1倍~1.5倍の体積になるまで、初発発酵ブロスからろ過によってバイオマスが取り除かれた後に得られるろ過済み発酵ブロスを精製水によって希釈すること;
b.50,000ダルトン~200,000ダルトンの範囲の多孔度を有する、アリールスルホン系ポリマー材料製の限外ろ過膜を含む、タンジェンシャルフローフィルター(TFF)カセットの内部において、保持液及び透過液を合体させることにより、工程a.からの前記ブロスを強制再循環させること、
ここで、前記強制再循環は、1時間~6時間の範囲の期間にわたって繰り返され、前記強制再循環は、外部から液体を導入することなく、一定の体積で、閉鎖系の中で、一方向流を用いて実施される。 - 前記発酵ブロスが、ストレプトコッカス属(Streptococcus)又はバチルス属(Bacillus)の微生物の発酵ブロスである、請求項17に記載のプロセス。
- 前記発酵ブロスが、Streptococcus equi、Bacillus subtilis又はBacillus megateriumの発酵ブロスである、請求項17に記載のプロセス。
- 前記発酵ブロスが、Streptococcus equiの発酵ブロスである、請求項17に記載のプロセス。
- 前記工程a.で、前記初発発酵ブロスの体積に対して1.5倍に等しい体積になるまで、前記ろ過済み発酵ブロスが精製水によって希釈される、請求項17~請求項20のいずれか一項に記載のプロセス。
- 前記アリールスルホン系ポリマー材料がポリエーテルスルホンである、請求項17~請求項21のいずれか一項に記載のプロセス。
- 前記多孔度が100,000ダルトンに等しい、請求項17~請求項22のいずれか一項に記載のプロセス。
- 前記強制再循環が3時間にわたって繰り返される、請求項17~請求項23のいずれか一項に記載のプロセス。
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