JP7305620B2 - 動物寄生虫（ａｎｉｍａｌ ｐａｒａｓｉｔｅｓ）の防除および予防のための局所投与製剤 - Google Patents

動物寄生虫（ａｎｉｍａｌ ｐａｒａｓｉｔｅｓ）の防除および予防のための局所投与製剤 Download PDF

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Description

本発明は、動物への局所投与に適した、フッ素含有抗寄生虫活性化合物（ｆｌｕｏｒｉｎｅ－ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ａｎｔｉｐａｒａｓｉｔｉｃ ａｃｔｉｖｅ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）とトリエチルホスフェートを含む新規液体製剤並びに動物寄生虫の防除及び予防におけるその使用に関する。
近年のフッ素含有抗寄生虫活性化合物（本明細書中において「フッ化駆虫薬（ｆｌｕｏｒｉｎａｔｅｄ ａｎｔｉｐａｒａｓｉｔｉｃｓ）」とも称する）、例えば、比較的長い間知られているフルララネル（ｆｌｕｒａｌａｎｅｒ）、アフォキソラネル（ａｆｏｘｏｌａｎｅｒ）、ソロラネル（ｓａｒｏｌａｎｅｒ）、ロチラナー（ｌｏｔｉｌａｎｅｒ）、フィプロニル（ｆｉｐｒｏｎｉｌ）や、ＷＯ２０１５／０６７６４６及びＷＯ２０１５／０６７６４７に記載された活性化合物は、優れた殺虫及び殺ダニ効果を有している。しかし、これら活性化合物の多くは、動物への局所投与に適した溶媒において非常に低い溶解性を有している。投与後、製剤が外皮から脱落するのを防ぐため、または動物の外皮が濡れたままになるのを避けるため、活性化合物は、好ましくは、少容量に溶解されるべきであり、これは、ほとんどの場合、３０％ｗ／ｖのオーダーの活性化合物の高濃度が望ましいことを意味する。更に、溶媒は毒性学的に安全であり、皮膚適合性が高くなければならない。製剤は無臭または心地よい香りがする必要がある。同時に、生産の観点から、３５℃を超える高い引火点を有する溶媒は、爆発に対する保護のための費用を最小限に抑えるのに有利である。また、溶解した活性化合物は、製剤中で十分に安定でなければならない。
Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）は、多数の有機化合物の非常に優れた溶媒であり、また、スポットオン（ｓｐｏｔ－ｏｎ）製剤にも使用される。ただし、欧州化学物質庁ＥＣＨＡによる再評価の結果（ＥＣＨＡ／ＲＡＣ／ＲＥＳ－Ｏ－００００００ ５３１６－７６－０１／Ｆ）、新製品にＮＭＰを使用することは疑問視されている。
炭酸プロピレン及び炭酸プロピレンとベンジルアルコールの混合物は、スポットオン製剤に適した相溶性の良い溶媒として確立されている。（例えばＷＯ９６１７５２０参照）。しかし、炭酸プロピレン及び炭酸プロピレンとベンジルアルコールの混合物は、上記のフッ化活性化合物に対しては十分な溶解性を有していない。トリエチルホスフェートは、スポットオン製剤の溶媒としてこれまで開示されていない。ＷＯ２０１６１４４６７８には、トリエチルホスフェートが、油性分散液、懸濁液、エマルジョン、および溶液用の液体シンナーとして記載されている。
ＷＯ２０１５／０６７６４６ ＷＯ２０１５／０６７６４７ ＷＯ９６１７５２０ ＷＯ２０１６１４４６７８
欧州化学物質庁ＥＣＨＡによる再評価の結果（ＥＣＨＡ／ＲＡＣ／ＲＥＳ－Ｏ－００００００ ５３１６－７６－０１／Ｆ）
したがって、本発明の目的は、最近のフッ化駆虫薬に対して十分に高い溶解度を有する溶媒を使用して、動物に局所投与するための新規の液体薬剤を提供することであった。このような医薬品に使用される液体製剤は、次の特性を備えている必要がある。
１．皮膚との良好な相性。
２．低毒性。
３．長時間、且つ、持続性の作用。
４．３５℃を超える高い引火点が望ましい。
驚くべきことに、トリエチルホスフェートが、フッ化駆虫薬に対して非常に優れた溶解性を有していることが見いだされた（表１）。トリエチルホスフェートは、ラット、イヌ及びネコに対して低毒性と優れた皮膚適合性を有している。１３０℃の引火点は、安全な生産のために十分に高い温度である。トリエチルホスフェート製剤中の選択されたフッ化駆虫薬を用いた研究は、イヌ及びネコにおけるノミや様々なダニに対する、良好で長期にわたる活性を示している。
Figure 0007305620000001
したがって、上記目的は、以下のものによって達成させる。
寄生虫に対して効果的なフッ素含有活性化合物及びトリエチルホスフェートを含む液体製剤。
さらなる態様によれば、本発明は、寄生虫、特に動物上の外部寄生虫を防除するための本明細書に記載の液体製剤の使用に関する。
抗寄生虫活性化合物（Ａｎｔｉｐａｒａｓｉｔｉｃ ａｃｔｉｖｅ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）（ここでは「駆虫薬（Ａｎｔｉｐａｒａｓｉｔｉｃｓ）」とも呼ばれる）は、内部寄生虫または外部寄生虫またはその両方に対して有効な活性化合物を意味すると理解されるべきである。本明細書に記載の液体製剤については、外部寄生虫に対して作用する活性化合物を使用することが好ましい。
本明細書で使用される活性化合物に関連して、「フッ素含有」（又はフッ化）は、特に、活性化合物が、分子内に、分子量２００ｕあたり、少なくとも１つのフッ素原子、好ましくは、分子量１６０ｕあたり少なくとも１個のフッ素原子、特に分子量１００ｕあたり少なくとも１個のフッ素原子を含むことを意味している。フッ素原子は、様々な基、例えば芳香環に結合してもよい。好ましくは、活性化合物は、分子内に、分子量５００ｕあたり、少なくとも１つのトリフルオロメチル基を含む。「分子量の２００ｕあたり」などの上記の数値は、範囲として理解されるべきである。「分子量の２００ｕあたり少なくとも１つのフッ素原子」とは、２００ｕまでの分子量を有する分子が１つのフッ素原子を含むことを意味し、それに応じて、２００から４００ｕの分子量を有する分子は、少なくとも２つのフッ素原子などを含む。存在するフッ素原子またはトリフルオロメチル基に関連するフッ素含有活性化合物の上記の好ましい実施形態に関する記述もそれに応じて理解されるべきである。一実施形態によれば、フッ素含有抗寄生虫活性化合物は、Ｎ、Ｏ及びＳ、好ましくは、Ｎ及びＯから選択される１から３個、好ましくは１または２個の同一または異なるヘテロ原子を含む５または６員ヘテロ芳香環を少なくとも１つ有する。
以下のフッ素含有抗寄生虫活性化合物について特に言及することができる。
同時に提出されたＷＯ２０１５０６７６４６Ａ１又はＷＯ２０１５０６７６４７Ａ１に記載された置換されたベンズアミド化合物：
式（Ｉ）の化合物
Figure 0007305620000002
〔式中
Ｒ１は、
Ｈ、それぞれの場合に置換されていてもよいＣ２－Ｃ６－アルケニル、Ｃ２－Ｃ６－アルキニル、Ｃ３－Ｃ７－シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ６－アルキルカルボニル、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシカルボニル、アリール－（Ｃ１－Ｃ３）－アルキル、ヘテロアリール－（Ｃ１－Ｃ３）－アルキルであるか、又は、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６－アルキル、好ましくはＨ、又は、好ましくは Ｃ１－Ｃ２－アルキル、非常に特に好ましくはＨ又はメチル、特にＨであり、
部分は以下のとおりである：
Ａ１は、ＣＲ２又はＮであり、
Ａ２は、ＣＲ３又はＮであり、
Ａ３は、ＣＲ４又はＮであり、
Ａ４は、ＣＲ５又はＮであり、
Ｂ１は、ＣＲ６又はＮであり、
Ｂ２は、ＣＲ７又はＮであり、
Ｂ３は、ＣＲ８又はＮであり、
Ｂ４は、ＣＲ９又はＮであり、及び
Ｂ５は、ＣＲ１０又はＮであり、
但し、Ａ１からＡ４部分の３以下がＮであり、Ｂ１からＢ５部分の３以下がＮであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、それぞれの場合で置換されていてもよいＣ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、Ｎ－Ｃ１－Ｃ６－アルコキシイミノ－Ｃ１－Ｃ３－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－アルキルスルファニル、Ｃ１－Ｃ６－アルキルスルフィニル、Ｃ１－Ｃ６－アルキルスルホニル、Ｎ－Ｃ１－Ｃ６－アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ－ジ―Ｃ１－Ｃ６－アルキルアミノ若しくはＮ－Ｃ１－Ｃ３－アルコキシ－Ｃ１－Ｃ４－アルキルアミノ又は１－ピロリジニルであり；
Ａ２とＡ３部分がともにＮではない場合には、Ｒ３とＲ４はそれらが結合している炭素原子と一緒になって０、１個の又は２個の窒素原子及び／又は０又は１個の酸素原子及び／又は０又は１個の硫黄原子を含む５又は６員環を形成してもよく；又は
Ａ１とＡ２部分がともにＮではない場合には、Ｒ２とＲ３はそれらが結合している炭素原子と一緒になって０、１又は２個の窒素原子を含む６員環を形成してもよく；
Ｒ８は、
ハロゲン、シアノ、ニトロ、それぞれの場合で置換されていてもよいＣ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、Ｎ－Ｃ１－Ｃ６－アルコキシイミノ－Ｃ１－Ｃ３－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－アルキルスルファニル、Ｃ１－Ｃ６－アルキルスルフィニル、Ｃ１－Ｃ６－アルキルスルホニル、Ｎ－Ｃ１－Ｃ６－アルキルアミノ又はＮ，Ｎ－ジ－Ｃ１－Ｃ６－アルキルアミノであり、
Ｗは、Ｏ又はＳであり、
Ｑは、
Ｈ、ホルミル、ヒドロキシル、アミノ又はそれぞれの場合に置換されていてもよいＣ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ２－Ｃ６－アルケニル、Ｃ２－Ｃ６－アルキニル、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ５－ヘテロシクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６－アルキル－Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ６－，Ｃ１０－Ｃ１４－アリール、Ｃ１－Ｃ５－ヘテロアリール、Ｃ６－，Ｃ１０－，Ｃ１４－アリール－（Ｃ１－Ｃ３）－アルキル、Ｃ１－Ｃ５－ヘテロアリール－（Ｃ１－Ｃ３）－アルキル、Ｎ－Ｃ１－Ｃ４－アルキルアミノ、Ｎ－Ｃ１－Ｃ４－アルキルカルボニルアミノ、又はＮ，Ｎ－ジ－Ｃ１－Ｃ４－アルキルアミノであり；又は、
ポリ－Ｖ－置換されていてもよい不飽和６員炭素環であり；又は
ポリ－Ｖ－置換されていてもよい不飽和４、５又は５員複素環であり［ここでＶは、それぞれ独立してハロゲン、シアノ、ニトロ、それぞれの場合に置換されていてもよいＣ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ４－アルケニル、Ｃ１－Ｃ４－アルキニル、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、Ｎ－Ｃ１－Ｃ６－アルコキシイミノ－Ｃ１－Ｃ３－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－アルキルスルファニル、 Ｃ１－Ｃ６－アルキルスルフィニル、Ｃ１－Ｃ６－アルキルスルホニル又はＮ，Ｎ－ジ－（Ｃ１－Ｃ６－アルキル）アミノである。］、
Ｔは、
４炭素原子と１個のヘテロ原子、好ましくは１個の窒素、１個の酸素若しくは硫黄原子又は３個の炭素原子と２個のヘテロ原子、好ましくは２個の窒素原子、１個の窒素と１個の酸素原子又は１個の窒素と１個の硫黄原子のような、２個以下のヘテロ原子（１又は２個のヘテロ原子）を含む置換されていてもよい５員ヘテロ芳香族系である。〕
並びに式（Ｉ）の化合物の塩、Ｎ－オキシド及び互変異性体。
本発明の一態様は、式（Ｉａ）の化合物
Figure 0007305620000003
〔式中、
Ｄ１、Ｄ２部分は、それぞれ独立してＣ－Ｒ１１又はＮ及びＯから選択されるヘテロ原子であり；
Ｄ３及びＤ４部分は、それぞれ独立してＣであるか、独立してＮから選択されるヘテロ原子である（換言すると、Ｄ３及びＤ４部分は独立してＣ又はＮである。）；
ここで、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３及びＤ４から選択される１又は２以下の部分はヘテロ原子であり、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３及びＤ４から選択される１又は２の部分は、Ｄ１及びＤ２の場合はＮ又はＯから選択されるヘテロ原子であり、又、Ｄ３及びＤ４の場合はＮであり；
Figure 0007305620000004
は、芳香族系であり；及び
Ｒ１、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｂ５、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｗ、Ｑ、Ｖ及びＴは、ここで定義されるとおりであり、ここで、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４から選択される１以下の部分はＮであり、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４及びＢ５から選択される１以下の部分はＮであるか；又はＡ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４から選択される１又は２の部分はＮであってもよく、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４及びＢ５から選択される１以下の部分はＮである。〕
並びに式（Ｉ）の化合物の塩、Ｎ－オキシド及び互変異性体に関する。
本発明の一実施形態は、式（Ｉａ’）の化合物に関する。
Figure 0007305620000005
〔式中、
Ｒ１、Ｒ１１、Ｑ、Ｗ、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ４及びＢ５はそれぞれ、ここに記載されるとおりに定義され、ここで、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４から選択される１以下の部分はＮであり、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４及びＢ５から選択される１以下の部分はＮであり；又は、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４から選択される１又は２の部分はＮであってもよく、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４及びＢ５から選択される１以下の部分はＮであり；
Ｄ１及びＤ２は、それぞれ独立してＣ－Ｒ１１又はヘロ原子、好ましくはＣ－Ｒ１１ 又はＮ、Ｏ若しくはＳから選択されるヘテロ原子、より好ましくはＣ－Ｒ１１又はＮ若しくはＯから選択されるヘテロ原子であり；
Ｄ３及びＤ４部分は、それぞれ独立してＣ又はＮから選択されるヘテロ原子であり；
ここで、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３及びＤ４から選択される１又は２以下の部分はヘテロ原子であり、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３及びＤ４から選択される１又は２の部分は、Ｄ１及びＤ２の場合はＮ又はＯから選択され、又、Ｄ３及びＤ４の場合はＮである；
Figure 0007305620000006
は芳香族系であり、
Ｒ８はここで定義したとおりであり、好ましくは、ペルフッ素化Ｃ１－Ｃ４－アルキル（ｐｅｒｆｌｕｏｒｉｎａｔｅｄ Ｃ１－Ｃ４－ａｌｋｙｌ）である〕。
本発明のさらなる実施形態は、式（Ｉａ’’）の化合物に関する。
Figure 0007305620000007
〔式中、
Ｄ１は、Ｃ－Ｒ１１又はＮ若しくはＯから選択されるヘテロ原子であり；
Ｄ２は、Ｃ－Ｒ１１又はＮ若しくはＯから選択されるヘテロ原子であり；
Ｄ３は、Ｃ又はＮであり；
Ｄ４は、Ｃ又はＮであり；
Ｄ５は、Ｃ－Ｒ１１又はＮであり；
ここで、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４及びＤ５から選択される１又は２以下の部分はヘテロ原子であり；
Figure 0007305620000008
は芳香族系であり；
Ｒ１は、
Ｈ、それぞれの場合に独立して置換されていてもよいＣ２－Ｃ６－アルケニル、Ｃ２－Ｃ６－アルキニル、Ｃ３－Ｃ７－シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ６－アルキルカルボニル、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシカルボニル、アリール－（Ｃ１－Ｃ３）－アルキル若しくはヘテロアリール－（Ｃ１－Ｃ３）－アルキルであるか、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６－アルキル、特に好ましくはＨであり；
部分は以下のとおりであり：
Ａ１は、ＣＲ２又はＮであり、
Ａ２は、ＣＲ３又はＮであり、
Ａ３は、ＣＲ４又はＮであり、
Ａ４は、ＣＲ５又はＮであり、
Ｂ１は、ＣＲ６又はＮであり、
Ｂ２は、ＣＲ７又はＮであり、
Ｂ３は、ＣＲ８又はＮであり、
Ｂ４は、ＣＲ９又はＮであり、及び
Ｂ５は、ＣＲ１０又はＮであり、
但し、Ａ１からＡ４部分の３を超えない部分はＮであり、Ｂ１からＢ５部分の３を超えない部分は同時にＮであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、それぞれ置換されていてもよいＣ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、Ｎ－Ｃ１－Ｃ６－アルコキシイミノ－Ｃ１－Ｃ３－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－アルキルスルファニル、Ｃ１－Ｃ６－アルキルスルフィニル、Ｃ１－Ｃ６－アルキルスルホニル、Ｎ－Ｃ１－Ｃ６－アルキルアミノ又はＮ，Ｎ－ジ－Ｃ１－Ｃ６－アルキルアミノであり；Ａ２及びＡ３部分のいずれもがＮではない場合には、Ｒ３とＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって０、１又は２個の窒素原子及び／又は０又は１個の酸素原子及び／又は０又は１個の硫黄原子を含む５員又は６員環を形成してもよく、又は、Ａ１及びＡ２部分のいずれもがＮでない場合には、Ｒ２とＲ３はそれらが結合している炭素原子と一緒になって０、１又は２個の窒素原子を含む６員環を形成してもよく；
Ｒ８は、
ハロゲン、シアノ、ニトロ、それぞれの場合に置換されていてもよいＣ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、Ｎ－Ｃ１－Ｃ６－アルコキシイミノ－Ｃ１－Ｃ３－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－アルキルスルファニル、Ｃ１－Ｃ６－アルキルスルフィニル、Ｃ１－Ｃ６－アルキルスルホニル、Ｎ－Ｃ１－Ｃ６－アルキルアミノ又はＮ，Ｎ－ジ－Ｃ１－Ｃ６－アルキルアミノであり；
Ｒ１１は、
それぞれ独立してＨ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ又は置換されていてもよいＣ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－アルキルオキシ、Ｃ１－Ｃ６－アルキルカルボニル、Ｃ１－Ｃ６－アルキルスルファニル、Ｃ１－Ｃ６－アルキルスルフィニル、Ｃ１－Ｃ６－アルキルスルホニル、好ましくはＨであり；
ＷはＯ又はＳであり、
Ｑは、
Ｈ、ホルミル、ヒドロキシル、アミノ又はそれぞれの場合に置換されていてもよいＣ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ２－Ｃ６－アルケニル、Ｃ２－Ｃ６－アルキニル、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ５－ヘテロシクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６－アルキル－Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ６－，Ｃ１０－Ｃ１４－アリール、Ｃ１－Ｃ５－ヘテロアリール、Ｃ６－，Ｃ１０－，Ｃ１４－アリール－（Ｃ１－Ｃ３）－アルキル、Ｃ１－Ｃ５－ヘテロアリール－（Ｃ１－Ｃ３）－アルキル、Ｎ－Ｃ１－Ｃ４－アルキルアミノ、Ｎ－Ｃ１－Ｃ４－アルキルカルボニルアミノ、又はＮ，Ｎ－ジ－Ｃ１－Ｃ４－アルキルアミノであり；又は、
ポリ－Ｖ－置換されていてもよい不飽和６員炭素環であり；又は、
ポリ－Ｖ－置換されていてもよい不飽和４、５又は６員複素環であり、ここで、
Ｖは、それぞれ独立してハロゲン、シアノ、ニトロ、それぞれの場合に置換されていてもよいＣ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ４－アルケニル、Ｃ１－Ｃ４－アルキニル、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、Ｎ－Ｃ１－Ｃ６－アルコキシイミノ－Ｃ１－Ｃ３－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－アルキルスルファニル、Ｃ１－Ｃ６－アルキルスルフィニル、Ｃ１－Ｃ６－アルキルスルホニル、又はＮ，Ｎ－ジ－（Ｃ１－Ｃ６－アルキル）アミノである。〕
並びに式（Ｉ’’）の化合物の塩、Ｎ－オキシド及び互変異性体に関する。
本発明のさらなる実施形態は、式（Ｉａ’’）の化合物に関し、ここで、式（Ｉａ’’）の化合物は、式（Ｉ－Ｔ３）の化合物である。
Figure 0007305620000009
〔式中、
Ｒ１、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ｒ１１、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ４、Ｂ５、Ｒ８、Ｑ及びＷはそれぞれここに記載されたとおりに定義され、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４から選択される１以下の部分がＮであり、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４及びＢ５から選択される１以下の部分がＮであり；又はＡ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４から選択される１又は２の部分がＮであってもよく、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４及びＢ５から選択される１以下の部分がＮである。〕
本発明のさらなる実施形態は、式（Ｉａ’’）の化合物に関し、ここで、式（Ｉａ’’）の化合物は、式（Ｉ－Ｔ２）の化合物である。
Figure 0007305620000010
〔式中、
Ｒ１、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ｒ１１、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ４、Ｂ５、Ｒ８、Ｑ及びＷはそれぞれここに記載されたとおりに定義され、ここで、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４から選択される１以下の部分はＮであり、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４及びＢ５から選択される１以下の部分はＮであり；または、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４から選択される１又は２の部分はＮであってもよく、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４及びＢ５から選択される１以下の部分はＮである。〕
本発明のさらなる実施形態は、式（Ｉａ’’）の化合物に関し、ここで、式（Ｉａ’’）の化合物は、式（Ｉ－Ｔ４）の化合物である。
Figure 0007305620000011
〔式中、
Ｒ１、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ｒ１１、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ４、Ｂ５、Ｒ８、Ｑ及びＷはそれぞれここで定義されたとおりであり、ここで、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４から選択される１以下の部分はＮであり、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４及びＢ５から選択される１以下の部分はＮであり；または、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４から選択される１又は２の部分はＮであってもよく、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４及びＢ５から選択される１以下の部分はＮである。〕
本発明のさらなる実施形態は、式（Ｉａ’’）の化合物に関し、ここで、式（Ｉａ’’）の化合物は、式（Ｉ－Ｔ２２）の化合物である。
Figure 0007305620000012
〔式中、
Ｒ１、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ｒ１１、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ４、Ｂ５、Ｒ８、Ｑ及びＷはそれぞれここで定義したとおりであり、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４から選択される１以下の部分はＮであり、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４及びＢ５から選択された１以下の部分はＮであり；又はＡ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４から選択された１又は２の部分はＮであってもよく、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４及びＢ５から選択された１以下の部分はＮである。〕
本発明のさらなる実施形態は、式（Ｉａ’’）の化合物に関し、ここで、式（Ｉａ’’）の化合物は、式（Ｉ－Ｔ２３）の化合物である。
Figure 0007305620000013
〔式中、
Ｒ１、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ｒ１１、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ４、Ｂ５、Ｒ８、Ｑ及びＷは、それぞれここに記載されたとおりに定義され、ここで、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４から選択された１以下の部分はＮであり、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４及びＢ５から選択された１以下の部分はＮであり；又は、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４から選択された１又は２の部分はＮであってもよく、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４及びＢ５から選択された１以下の部分はＮである。〕
本発明のさらなる実施形態は、Ｒ１１がＨであり、ＷがＯである、本明細書に記載の式および実施形態の化合物に関する。
本発明のさらなる実施形態は、Ｒ１１がＨであり、ＷがＯであり、Ｂ３がＣ－Ｒ８であり、Ｒ８がハロゲン置換されたＣ１－Ｃ３－アルキル（好ましくは、ペルハロゲン化Ｃ１－Ｃ３－アルキル（ｐｅｒｈａｌｏｇｅｎａｔｅｄ Ｃ１－Ｃ３－ａｌｋｙｌ）、より好ましくはペルフッ素化Ｃ１－Ｃ３－アルキル（ｐｅｒｆｌｕｏｒｉｎａｔｅｄ Ｃ１－Ｃ３－ａｌｋｙｌ））又はハロゲン置換されたＣ１－Ｃ３－アルコキシ（好ましくは、ペルハロゲン化Ｃ１－Ｃ３－アルコキシ（ｐｅｒｈａｌｏｇｅｎａｔｅｄ Ｃ１－Ｃ３－ａｌｋｏｘｙ）、より好ましくはペルフッ素化Ｃ１－Ｃ３－アルコキシ（ｐｅｒｆｌｕｏｒｉｎａｔｅｄ Ｃ１－Ｃ３－ａｌｋｏｘｙ））である、本明細書に記載の式および実施形態の化合物に関する。
本発明のさらなる実施形態は、Ａ１からＡ４及びＢ１からＢ５部分が以下のとおりである本明細書に記載の式および実施形態の化合物に関する：
Ａ１は、Ｃ－Ｈであり、
Ａ２は、ＣＲ３又はＮであり、
Ａ３は、ＣＲ４であり、
Ａ４は、Ｃ－Ｈであり、
Ｂ１は、ＣＲ６又はＮであり、
Ｂ２は、Ｃ－Ｈであり、
Ｂ３は、ＣＲ８であり、
Ｂ４は、Ｃ－Ｈであり、
Ｂ５は、ＣＲ１０又はＮである。
本発明のさらなる実施形態は、Ｒ１がＨである本明細書に記載の式および実施形態の化合物に関する。
本発明のさらなる実施形態は、Ｑがフッ素置換されたＣ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、シアノ－又はフッ素－置換されていてもよいＣ３－Ｃ４－シクロアルキル、Ｃ４－Ｃ６－ヘテロシクロアルキル、１－オキシドチエタン－３－イル、１，１－ジオキシドチエタン－３－イル、ベンジル、ピリジン－２－イルメチル、メチルスルホニル又は２－オキソ－２－（２，２，２－トリフルオロエチルアミノ）エチルである本明細書に記載の式および実施形態の化合物に関する。
本発明のさらなる実施形態は、Ｒ８がハロゲン又はハロゲン－置換されたＣ１－Ｃ４－アルキルである本明細書に記載の式および実施形態の化合物に関する。
本発明のさらなる実施形態は、Ｒ１１がＨである、本明細書に記載の式の化合物に関する。
本発明のさらなる実施形態は、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９及びＲ１０がそれぞれ独立してＨ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、それぞれの場合に置換されていてもよいＣ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、Ｎ－アルコキシイミノアルキル、Ｃ１－Ｃ４－アルキルスルファニル、Ｃ１－Ｃ４－アルキルスルフィニル、Ｃ１－Ｃ４－アルキルスルホニル、Ｎ－Ｃ１－Ｃ４－アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ－ジ－Ｃ１－Ｃ４－アルキルアミノである、本明細書に記載の式の化合物に関する。
本発明のさらなる実施形態は、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５がそれぞれ独立してＨ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、それぞれの場合に置換されていてもよいＣ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、Ｎ－Ｃ１－Ｃ４－アルコキシイミノ－Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ１－Ｃ４－アルキルスルファニル、Ｃ１－Ｃ４－アルキルスルフィニル、Ｃ１－Ｃ４－アルキルスルホニル、Ｎ－Ｃ１－Ｃ４－アルキルアミノ又はＮ，Ｎ－ジ－Ｃ１－Ｃ４－アルキルアミノである、本明細書に記載の式の化合物に関する。
本発明のさらなる実施形態は、Ａ１からＡ４及びＢ１からＢ５部分が以下のとおりである、本明細書に記載の式の化合物に関する：
Ａ１は、Ｃ－Ｈであり、
Ａ２は、ＣＲ３又はＮであり、
Ａ３は、ＣＲ４であり、
Ａ４は、Ｃ－Ｈであり、
Ｂ１は、ＣＲ６又はＮであり、
Ｂ２は、Ｃ－Ｈであり、
Ｂ３は、ＣＲ８であり、
Ｂ４は、Ｃ－Ｈであり、及び
Ｂ５は、ＣＲ１０又はＮである。
本発明のさらなる実施形態は、Ｒ１がＨである、本明細書に記載の式の化合物に関する。
本発明のさらなる実施形態は、Ｒ１がメチルである、本明細書に記載の式の化合物に関する。
本発明のさらなる実施形態は、
Ｑはフッ素－置換された、又は、カルボアミド（－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、ここで、Ｒ はそれぞれ独立してＨ、Ｃ１－Ｃ３－アルキル又はハロゲン－置換されたＣ１－Ｃ３－アルキルである）－置換されたＣ１－Ｃ４－アルキル、シアノ－又はフッ素－置換されていてもよいＣ３－Ｃ４－シクロアルキル、Ｃ４－Ｃ６－ヘテロシクロアルキル、１－オキシドチエタン－３－イル、１，１－ジオキシドチエタン－３－イル、ベンジル、ピリジン－２－イルメチル、メチルスルホニル又は２－オキソ－２－（２，２，２－トリフルオロエチルアミノ）エチルである、本明細書に記載の式の化合物に関する。
本発明のさらなる実施形態は、
Ｑは
２，２，２－トリフルオロエチル、２，２－ジフルオロエチル、３，３，３－トリフルオロプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、１－シアノシクロプロピル、ｔｒａｎｓ－２－フルオロシクロプロピル、又は、ｃｉｓ－２－フルオロシクロプロピル、オキセタン－３－イル、チエタン－３－イル、１－オキシドチエタン－３－イル、１，１－ジオキシドチエタン－３－イル、ベンジル、ピリジン－２－イルメチル、メチルスルホニル又は２－オキソ－２－（２，２，２－トリフルオロエチルアミノ）エチルである、本明細書に記載の式の化合物に関する。
本発明のさらなる実施形態は、Ｒ８がハロゲン又はハロゲン－置換されたＣ１－Ｃ４－アルキルである、本明細書に記載の式の化合物に関する。
以下の好ましい例を挙げることができる：
２－クロロ－Ｎ－シクロプロピル－５－［１－［４－（１，１，１，２，３，３，３－ヘプタフルオロプロパン－２－イル）－２－メチル－６－（トリフルオロメチル）フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］ベンズアミド：
Figure 0007305620000014
２－クロロ－Ｎ－（１－シアノシクロプロピル）－５－［１－［４－（１，１，１，２，３，３，３－ヘプタフルオロプロパン－２－イル）－２－メチル－６－（トリフルオロメチル）フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］ベンズアミド：
Figure 0007305620000015
２－クロロ－Ｎ－シクロプロピル－５－［４－［２，６－ジメチル－４－［１，２，２，２－テトラフルオロ－１－（トリフルオロメチル）エチル］フェニル］ピラゾール－１－イル］ベンズアミド：
Figure 0007305620000016
２－クロロ－Ｎ－（１－シアノシクロプロピル）－５－［４－［２，６－ジクロロ－４－［１，２，２，２－テトラフルオロ－１－（トリフルオロメチル）エチル］フェニル］ピラゾール－１－イル］ベンズアミド：
Figure 0007305620000017
２－クロロ－５－［３－［２－クロロ－４－［１，２，２，２－テトラフルオロ－１－（トリフルオロメチル）エチル］－６－（トリフルオロメチル）フェニル］イソキサゾール－５－イル］－Ｎ－シクロプロピルベンズアミド：
Figure 0007305620000018
２－クロロ－Ｎ－（１－シアノシクロプロピル）－５－［３－［２－メチル－４－［１，２，２，２－テトラフルオロ－１－（トリフルオロメチル）エチル］－６－（トリフルオロメチル）フェニル］イソキサゾール－５－イル］ベンズアミド：
Figure 0007305620000019
２－クロロ－Ｎ－（１－シアノシクロプロピル）－５－［１－［２，６－ジクロロ－４－［１，２，２，２－テトラフルオロ－１－（トリフルオロメチル）エチル］フェニル］ピロール－３－イル］ベンズアミド：
Figure 0007305620000020
２－クロロ－５－［３－［２－クロロ－４－［１，２，２，２－テトラフルオロ－１－（トリフルオロメチル）エチル］－６－（トリフルオロメチル）フェニル］ピロール－１－イル］－Ｎ－シクロプロピルベンズアミド：
Figure 0007305620000021
２－クロロ－５－［１－［２－クロロ－４－［１，２，２，２－テトラフルオロ－１－（トリフルオロメチル）エチル］－６－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－Ｎ－シクロプロピル－３－ピリジンカルボキサミド （化合物１）：
Figure 0007305620000022
２－クロロ－５－［１－［２－クロロ－４－［１，２，２，２－テトラフルオロ－１－（トリフルオロメチル）エチル］－６－（トリフルオロメチル）フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－Ｎ－シクロプロピル－３－ピリジンカルボキサミド （化合物２）：
Figure 0007305620000023
言及される可能性のある他の抗寄生虫活性化合物は、以下のとおりである。
提案された国際一般名（ＩＮＮ）チゴラネル（ｔｉｇｏｌａｎｅｒ）を有する化合物（ＷＯ２０１４／１２２０８３参照）：
Figure 0007305620000024
他の抗寄生虫活性化合物は、アリールイソキサゾリンのクラスの化合物であり、好ましい例としてフルララネル（ＷＯ２００５０８５２１６）、アフォキソラネル（ＷＯ２００９１２６６６８）、ソロラネル（ＷＯ２０１２１２０３９９）、ロチラナー（ＷＯ２０１００７００６８）又はフルキサメタミド（ｆｌｕｘａｍｅｔａｍｉｄｅ）が挙げられる。
他の抗寄生虫活性化合物は、アリールピラゾールのクラスの化合物、特に、ピリプロール（ｐｙｒｉｐｒｏｌｅ）又はフィプロニルである。本発明の製剤は、好ましくは溶液である。
製剤の活性化合物含有量は、対象の活性化合物に依存し、良好な適合性とともに良好な効力が達成されるように設定される。通常、活性化合物の含有量は１～６０％（ｗ／ｗ）、好ましくは１０～５０％（ｗ／ｗ）、特に好ましくは２０～４０％（ｗ／ｗ）である。さらなる実施形態によれば、非常に有効な活性化合物の場合、含有量は１～３０％（ｗ／ｗ）、好ましくは１～２０％（ｗ／ｗ）、特に好ましくは５～１０％（ｗ／ｗ）であってよい。
製剤は通常、少なくとも１０重量％（ｗ／ｗ）、好ましくは少なくとも３０重量％（ｗ／ｗ）、特に好ましくは少なくとも５０重量％、非常に特に好ましくは少なくとも６０重量％のトリエチルホスフェートを含む。それに対応して、トリエチルホスフェートの量は通常１０～９５％（ｗ／ｗ）、好ましくは１５～９０％（ｗ／ｗ）、特に好ましくは５０～８０％（ｗ／ｗ）である。溶媒混合物を使用する場合（適切な共溶媒：以下を参照）、さらなる実施形態によれば、トリエチルホスフェートの含有量もより低くなり、例えば、５から５０％（ｗ／ｗ）、好ましくは１０から４０％（ｗ／ｗ）、特に好ましくは１５から３５％（ｗ／ｗ）である。
一実施形態によれば、製剤は、唯一の溶媒としてトリエチルホスフェートを含む。
他の使用形態では、トリエチルホスフェートに加えて、獣医学的使用に適した少なくとも１つの追加の共溶媒が存在する。共溶媒は、選択した量のトリエチルホスフェートと混和性でなければならず、皮膚の適合性と毒性に悪影響を与えてはならない。好ましくは、溶解性を低下させずに、化粧品特性を改善するべきである。好ましい共溶媒として以下のものが挙げられる：酢酸１－メトキシ－２－プロピル、２－メトキシ－１，３－ジオキソラン、１－メトキシ－２－ブタノール、３，４－ヘキサンジオン、２－ヘプタノン、２，３－ペンタジオン、３－ヘキサノン、アセトン、ラウロカプラム、酢酸エチル、１－ドデシル－２－ピロリジノン、２－ペンタノン、３－ペンタノン、３－メチル－２－ブタノン、シクロヘキサノン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、トリアセチン、リモネン、中鎖トリグリセリド、オレイン酸エチル、クエン酸トリエチル、エチレングリコール、６－メチル－２，４－ヘプタンジオン、２－メトキシ－１－プロパノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、１－ブタノール、テトラグリコール、イソプロパノール、２－アミノ－６－メチルヘプタン、イソソルビドジメチルエーテル、ジエチレングリコール モノエチルエーテル、ソルケタール、炭酸ジエチル、３，５－ヘプタンジオン、２，３－ヘプタンジオン、エタノール、２－フェノキシエタノール、フタル酸ジエチル、２－アセチルクエン酸トリブチル、２，６－ジメチルピリジン、トリス－（２－エチルヘキシル） ホスフェート、４－メチル－２－ペンタノン、プロピレングリコール モノエチル エーテルアセテート、オクチルドデカノール、６－メチル－３，５－ヘプタンジエン－２－オン。特に好ましい例として以下のものが挙げられる：２－ブタノン、２－ピロリドン、４－メチルペント－３－エン－２－オン、イプシロン－カプロラクトン、ガンマ－ヘキサラクトン、１－メトキシ－２－プロパノール、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ－ジエチル－ｍ－トルアミド、ベンジルアルコール、炭酸プロピレン、イソソルビドジメチルエーテル、２－ヘプタノン、Ｎ－メチルカプロラクタム、ガンマ－ブチロラクトン、１－オクチル－２－ピロリドン。
本発明による製剤において、個々の共溶媒あるいは２つ以上の共溶媒を組み合わせて使用することが可能である。
通常、共溶媒または共溶媒混合物の比率は、１～８５％ｗ／ｗ、好ましくは２０～８０％ｗ／ｗ、特に好ましくは３０～７５％ｗ／ｗである。ある実施形態によると、共溶媒の割合はトリエチルホスフェートの割合よりも高い。この場合、共溶媒の割合は、通常４０～８５％ｗ／ｗ、好ましくは５０～８０％（ｗ／ｗ）、特に好ましくは６０～８０％（ｗ／ｗ）である。
さらなる実施形態によれば、共溶媒の割合は、トリエチルホスフェートの割合よりも低い。この場合、共溶媒の割合は通常１～４０％ｗ／ｗ、好ましくは５～３５％（ｗ／ｗ）、特に好ましくは１０～３０％（ｗ／ｗ）である。
記載された製剤は、相乗作用により活性を改善するか、または活性スペクトルを広げるために、活性化合物の組み合わせを含んでもよい。
製剤は、場合により、薬学的に許容されるさらなる助剤および添加剤、例えば界面活性剤、酸化防止剤および浸透剤をさらに含んでもよい。適切な界面活性剤は、例えば、ポリソルベート（Ｔｗｅｅｎ登録商標）、ソルビタンエステル（Ｓｐａｎ登録商標）、ポリオキシエチレンステアレート（Ｍｙｒｊ登録商標、Ｂｒｉｊ登録商標、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ登録商標）、グリセロールモノまたはジステアレート、ポロキサマー（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ６８）、オレオイルマクロゴール－６グリセリド（Ｌａｂｒａｆｉｌ登録商標）などである。界面活性剤は通常、最大５％（ｗ／ｗ）、特に０．５～５％（ｗ／ｗ）の濃度で使用される。
適切な抗酸化剤は、例えば、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ビタミンＥなどであり、最大４％（ｗ／ｗ）の濃度、特に０．５～４％（ｗ／ｗ）の濃度で使用できる。
たとえば、皮膚へのまたは皮膚からの活性化合物の浸透が望まれ、改善される場合には、浸透剤を使用することができる。浸透剤は、例えばアルコール類（例えば、特にエタノール、イソプロパノール、ベンジルアルコール、イソステアリールアルコール）、アザシクロアルカノン類（例えば、特にラウロカプラム）、ジオキソラン類（例えば ２－ノニル－１，３－ジオキソラン）、脂肪酸及び誘導体（例えば、 ラウリン酸、オレイン酸、ヘプタン酸、パルミチン酸、リノレイン酸、イソプロピルミリステート）、エステル類（例えば、酢酸メチル、エチル、ブチル、吉草酸及びパルミチン酸メチル並びにミリスチン酸イソプロピル（Ｃ１７）からステアリン酸イソセチル（Ｃ３４）までの長鎖脂肪酸エステル］、尿素及び尿素誘導体、ピロリドン類（例えば２－ピロリドン、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－２－ピロリドン、２－ピロリドン－５－カルボン酸）、スルホキシド類（例えば、ジメチルスルホキシド）、テルペン類（例えばリモネン、１，８－シネオール、ネロリドール）、グリコールエーテル（例えばジエチレングリコールモノエチルエーテル［トランスクトール登録商標］）。浸透剤は、１～６０％（ｗ／ｗ）の濃度、例えば１～３０％（ｗ／ｗ）、１～２０％（ｗ／ｗ）、１０～５０％（ｗ／ｗ）、２０～４０％（ｗ／ｗ）または４０～６０％（ｗ／ｗ）で使用できる。
調製のために、活性化合物または複数の活性化合物は、室温または高温で溶媒または溶媒混合物に溶解される。製剤が異なる溶媒を含む場合、１つまたは複数の活性化合物は最初に１つの溶媒または異なる溶媒の部分混合物、好ましくは最良の溶解特性を有する溶媒／溶媒混合物に溶解することができる。
本明細書に記載の製剤は、動物内／動物上の寄生虫、特に外部寄生虫または内部寄生虫に対する使用を目的としている。「内部寄生虫」という用語には、特に蠕虫やコクシジウムなどの原虫が含まれる。外部寄生虫は、典型的かつ好ましくは節足動物、特に昆虫またはダニである。当然、製剤の活性スペクトルは、存在する活性化合物または活性化合物混合物に依存する。
原則として、本発明による製剤は、家畜、繁殖、動物園、実験室、実験動物および家庭内動物（ｄｏｍｅｓｔｉｃ ａｎｉｍａｌｓ）の動物繁殖および畜産で遭遇する寄生虫の防除に適している。それらは、寄生虫の発達のすべてまたは特定の段階に対して活性を有する。農業家畜には、たとえば、羊、ヤギ、馬、ロバ、ラクダ、バッファロー、ウサギ、トナカイ、ダマジカ、特に牛や豚などの哺乳類が含まれ、または七面鳥、アヒル、ガチョウ、特に鶏などの家禽が含まれる。
家庭内動物には、たとえば、ハムスター、モルモット、ラット、マウス、チンチラ、フェレットなど、特に犬、猫などの哺乳類、ケージ飼育の鳥、爬虫類、両生類または水槽の魚が含まれる。
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、哺乳類に投与される。
別の特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、鳥、すなわちケージに入れられた鳥または特に家禽に投与される。
一実施形態によれば、本発明による製剤は、ペット、特に哺乳動物、好ましくは犬または猫での使用に適している。
動物寄生虫の防除のための式（Ｉ）の化合物の使用は、病気、死亡例、およびパフォーマンスの低下（肉、牛乳、羊毛、皮、卵などの場合）を軽減または予防することで、より経済的でシンプルな動物飼育が可能になり、動物のより良い健康状態が達成されることを目的としている。
動物の健康の分野に関して、本明細書における「防除（ｃｏｎｔｒｏｌ）」または「防除する（ｃｏｎｔｒｏｌｌｉｎｇ）」という用語は、本発明による製剤を使用することにより、そのような寄生虫に感染した動物における特定の寄生虫の発生率が、無害な程度にまで減少させ得ることを意味してする。より具体的には、本文脈における「防除する（ｃｏｎｇｔｒｏｌｌｉｎｇ）」とは、式（Ｉ）の化合物がそれぞれの寄生虫を殺す、その成長を阻害する、またはその増殖を阻害することを意味する。
本発明による製剤は、局所投与を意図しており、局所は、治療される動物の皮膚、即ち真皮への製剤の外部適用として理解されるべきである。例は次のとおりである。
スポットオンアプリケーション（ｓｐｏｔ－ｏｎ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ）は、限られた皮膚領域、通常は動物の首または背中への比較的少量の製剤（例えば、０．１から２０ ｍｌ、好ましくは０．２から１０ ｍｌ、特に０．３から５ ｍｌ）の塗布を含む。ポアオンアプリケーション（ｐｏｕｒ－ｏｎ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ）は、スポットオンアプリケーションに類似している。ただし、より大量の製剤が適用される（例：５から１００ ｍｌ、特に８から５０ ｍｌ）。
ここで、活性化合物は全身的に（ｓｙｓｔｅｍｉｃａｌｌｙ）作用し得る。即ち、有効量の活性化合物が皮膚に浸透し、循環系によって動物体内に分配される。
非全身的作用も実現可能であり、皮膚に浸透したとしても、その活性化合物の量はごくわずかである。代わりに、活性化合物は動物の表面に広がり、そこで作用が展開される。明らかに、非全身投与は内部寄生虫に対する製剤には適していない。
実施例
実施例１：
２－クロロ－５－［１－［２－クロロ－４－［１，２，２，２－テトラフルオロ－１－（トリフルオロメチル）エチル］－６－（メトキシ）フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－Ｎ－シクロプロピル－３－ピリジンカルボキサミド （化合物１）
３０．０ｇ
トリエチルホスフェート ８７．１ｇ
１１７．１ｇ＝１００ｍｌ
実施例２：
化合物１ ３０．０ｇ
１－メトキシ－２－プロパンｏｌ ４７．４ｇ
ＤＭＳＯ １５．８ｇ
トリエチルホスフェート １５．８ｇ
１０９．０ｇ＝１００ｍｌ
実施例３：
２－クロロ－５－［１－［２－クロロ－４－［１，２，２，２－テトラフルオロ－１－（トリフルオロメチル）エチル］－６－（トリフルオロメチル）フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－Ｎ－シクロプロピル－３－ピリジンカルボキサミド （化合物２）
３０．０ｇ
トリエチルホスフェート ８５．６ｇ
１１５．６ｇ＝１００ｍｌ
実施例４：
フィプロニル ３０．０ｇ
トリエチルホスフェート ７０．０ｇ
１００．０ｇ
実施例５：
フルララネル ３０．０ｇ
トリエチルホスフェート ７０．０ｇ
１００．０ｇ

生物学的実施例 Ｉｎ－ｖｉｖｏ 有効性データ （ネコ、イヌ）
外部寄生虫に作用する物質の有効性をテストするために、ネコとイヌには実験的にノミとダニを移植（寄生）させる。有効性評価では、治療動物のデータを未治療の対照動物のデータと比較する。
寄生によって、４０－５０匹のダニおよび約１００匹のノミが各動物に適用される。
治療日は０日目としてカウントされます。それに応じて、最初の週は週０（０～６日目）としてカウントされます。したがって、１週目は７－１３日目に、８週目は５６－６２日目に対応します。イヌまたはネコにノミを２４時間または４８時間（±４時間）放置する。この時間の後、ノミ用の櫛を使用してノミを動物から取り除く。櫛すきによって除去されたノミを収集し、計数する。ノミを数えるとき、ノミは生きているノミと死んでいるノミに分類する。寄生虫数については、生きているノミのみを計数する。ダニはイヌまたはネコに４８時間（±４時間）放置される。この時間の後、ダニを手動で動物から取り除き、その際、ピンセットを使用してもよい。除去されたダニを収集し、計数する。ダニを計数する際には、ダニは非付着の生きているダニ、付着した生きているダニ、非付着の死んだダニおよび付着した死んだダニに分類する。寄生虫数については、付着した生きているダニのみが計数される。
対象の寄生虫に対する有効性は、以下の式を使用して計算される。
効能％＝（Ｎ２－Ｎ１）／Ｎ２ Ｘ １００
Ｎ１ ＝処理グループの寄生虫数の幾何平均（寄生虫数：生きているノミまたは生きている付着したダニ）
Ｎ２ ＝未処理グループの寄生虫数の幾何平均。 （寄生虫数：生きているノミまたは生きている付着したダニ）
体重１ｋｇあたり０．１ｍｌの用量で犬と猫を用いた動物実験（３０％ｗ／ｖ溶液、ｋｇあたり３０ｍｇに相当）において、下表の実施例はノミ（Ｃｔｅｎｏｃｅｐｈａｌｉｄｅｓ）及びマダニ（Ｄｅｒｍａｃｅｎｔｏｒ、Ｒｈｉｐｉｃｅｐｈａｌｕｓ及びＩｘｏｄｅｓ））に対して少なくとも８週間の有効性を示した。詳細は、下記表２参照。
Figure 0007305620000025

Claims (18)

  1. フッ素含有抗寄生虫活性化合物及びトリエチルホスフェートを含む液体製剤であって、
    ここで、フッ素含有活性化合物は、
    式（Ｉ）
    Figure 0007305620000026
     〔式中、
    Ｒ １ は、
    Ｈ、それぞれの場合に置換されていてもよいＣ ２ －Ｃ ６ －アルケニル、Ｃ ２ －Ｃ ６ －アルキニル、Ｃ ３ －Ｃ ７ －シクロアルキル、Ｃ １ －Ｃ ６ －アルキルカルボニル、Ｃ １ －Ｃ ６ －アルコキシカルボニル、アリール－（Ｃ １ －Ｃ ３ ）－アルキル、ヘテロアリール－（Ｃ １ －Ｃ ３ ）－アルキルであるか、又は、置換されていてもよいＣ １ －Ｃ ６ －アルキルであり、
    部分は以下のとおりであり；
    Ａ １ は、ＣＲ ２ 又はＮであり、
    Ａ ２ は、ＣＲ ３ 又はＮであり、
    Ａ ３ は、ＣＲ ４ 又はＮであり、
    Ａ ４ は、ＣＲ ５ 又はＮであり、
    Ｂ １ は、ＣＲ ６ 又はＮであり、
    Ｂ ２ は、ＣＲ ７ 又はＮであり、
    Ｂ ３ は、ＣＲ ８ 又はＮであり、
    Ｂ ４ は、ＣＲ ９ 又はＮであり、及び
    Ｂ ５ は、ＣＲ １０ 又はＮであり、
    但し、Ａ １ からＡ ４ 部分の３以下がＮであり、Ｂ １ からＢ ５ 部分の３以下がＮであり；
    Ｒ ２ 、Ｒ ３ 、Ｒ ４ 、Ｒ ５ 、Ｒ ６ 、Ｒ ７ 、Ｒ ９ 及びＲ １０ はそれぞれ独立してＨ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、それぞれの場合に置換されていてもよいＣ １ －Ｃ ６ －アルキル、Ｃ ３ －Ｃ ６ －シクロアルキル、Ｃ １ －Ｃ ６ －アルコキシ、Ｎ－Ｃ １ －Ｃ ６ －アルコキシイミノ－Ｃ １ －Ｃ ３ －アルキル、Ｃ １ －Ｃ ６ －アルキルスルファニル、Ｃ １ －Ｃ ６ －アルキルスルフィニル、Ｃ １ －Ｃ ６ －アルキルスルホニル、Ｎ－Ｃ １ －Ｃ ６ －アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ－ジ－Ｃ １ －Ｃ ６ －アルキルアミノ若しくはＮ－Ｃ １ －Ｃ ３ －アルコキシ－Ｃ １ －Ｃ ４ －アルキルアミノ又は１－ピロリジニルであり；
    Ａ ２ とＡ ３ 部分がともにＮではない場合には、Ｒ ３ とＲ ４ は、それらが結合している炭素原子と一緒になって０、１又は２個の窒素原子及び／又は０又は１個の酸素原子及び／又は０又は１個の硫黄原子を含む５又は６員環を形成してもよく；あるいは
    Ａ １ とＡ ２ 部分がともにＮではない場合には、Ｒ ２ 及びＲ ３ は、それらが結合している炭素原子と一緒になって０、１又は２個の窒素原子を含む６員環を形成してもよく；
    Ｒ ８ は、
    ハロゲン、シアノ、ニトロ、それぞれの場合に置換されていてもよいＣ １ －Ｃ ６ －アルキル、Ｃ ３ －Ｃ ６ －シクロアルキル、Ｃ １ －Ｃ ６ －アルコキシ、Ｎ－Ｃ １ －Ｃ ６ －アルコキシイミノ－Ｃ １ －Ｃ ３ －アルキル、Ｃ １ －Ｃ ６ －アルキルスルファニル、Ｃ １ －Ｃ ６ －アルキルスルフィニル、Ｃ １ －Ｃ ６ －アルキルスルホニル、Ｎ－Ｃ １ －Ｃ ６ －アルキルアミノ又はＮ，Ｎ－ジ－Ｃ １ －Ｃ ６ －アルキルアミノであり；
    Ｗは、Ｏ又はＳであり、
    Ｑは、
    Ｈ、ホルミル、ヒドロキシル、アミノ又はそれぞれの場合に置換されていてもよいＣ １ －Ｃ ６ －アルキル、Ｃ ２ －Ｃ ６ －アルケニル、Ｃ ２ －Ｃ ６ －アルキニル、Ｃ ３ －Ｃ ６ －シクロアルキル、Ｃ １ －Ｃ ５ －ヘテロシクロアルキル、Ｃ １ －Ｃ ４ －アルコキシ、Ｃ １ －Ｃ ６ －アルキル－Ｃ ３ －Ｃ ６ －シクロアルキル、Ｃ ３ －Ｃ ６ －シクロアルキル－Ｃ １ －Ｃ ６ －アルキル、Ｃ ６ －，Ｃ １０ －Ｃ １４ －アリール、Ｃ １ －Ｃ ５ －ヘテロアリール、Ｃ ６ －，Ｃ １０ －，Ｃ １４ －アリール－（Ｃ １ －Ｃ ３ ）－アルキル、Ｃ １ －Ｃ ５ －ヘテロアリール－（Ｃ １ －Ｃ ３ ）－アルキル、Ｎ－Ｃ １ －Ｃ ４ －アルキルアミノ、Ｎ－Ｃ １ －Ｃ ４ －アルキルカルボニルアミノ又はＮ，Ｎ－ジ－Ｃ １ －Ｃ ４ －アルキルアミノであり；又は
    ポリ－Ｖ－置換されていてもよい不飽和６員炭素環であり；又は
    ポリ－Ｖ－置換されていてもよい不飽和４、５又は６員複素環であり、ここで、
    Ｖは、それぞれ独立してハロゲン、シアノ、ニトロ、それぞれの場合に置換されていてもよいＣ １ －Ｃ ６ －アルキル、Ｃ １ －Ｃ ４ －アルケニル、Ｃ １ －Ｃ ４ －アルキニル、Ｃ ３ －Ｃ ６ －シクロアルキル、Ｃ １ －Ｃ ６ －アルコキシ、Ｎ－Ｃ １ －Ｃ ６ －アルコキシイミノ－Ｃ １ －Ｃ ３ －アルキル、Ｃ １ －Ｃ ６ －アルキルスルファニル、Ｃ １ －Ｃ ６ －アルキルスルフィニル、Ｃ １ －Ｃ ６ －アルキルスルホニル、又はＮ，Ｎ－ジ－（Ｃ １ －Ｃ ６ －アルキル）アミノであり；
    Ｔは、
    ４個の炭素原子と１個のヘテロ原子或いは３個の炭素原子と２個のヘテロ原子のような２個を超えないヘテロ原子（１個又は２個のヘテロ原子）を含む、置換されていてもよい５員ヘテロ芳香族系である。〕
    の化合物、又は、式（Ｉ）の化合物の塩、Ｎ－オキシド又は互変異性体であるか、あるいは、
    チゴラネル、フルララネル、アフォキソラネル（ＷＯ２００９１２６６６８）、ソロラネル、ロチラナー、フルキサメタミド、ピリプロール及びフィプロニルから成る群から選択され、
    そして、前記製剤は、均一溶液である、液体製剤。
  2. Ｒ １ が、Ｈである請求項１に記載の液体製剤。
  3. Ｒ １ が、Ｃ １ －Ｃ ２ －アルキルである請求項１に記載の液体製剤。
  4. Ｒ １ が、メチルである請求項３に記載の液体製剤。
  5. Ｔが、４個の炭素原子と、１個の窒素、１個の酸素又は１個の硫黄原子と、を含む、置換されていてもよい５員ヘテロ芳香族系を表す、請求項１～４のいずれか一項に記載の液体製剤。
  6. Ｔが、３個の炭素原子と、２個の窒素原子、１個の窒素原子と１個の酸素原子又は１個の窒素原子と１個の硫黄原子を含む、置換されていてもよい５員ヘテロ芳香族系を表す、請求項１～４のいずれか一項に記載の液体製剤。
  7. 前記フッ素含有活性化合物が、分子量の２００ｕ当たり、１つのフッ素原子を含む、請求項１～６のいずれか一項に記載の液体製剤。
  8. 前記フッ素含有活性化合物が、分子量の１６０ｕ当たり、１つのフッ素原子を含む、請求項１～６のいずれか一項に記載の液体製剤。
  9. 前記フッ素含有活性化合物が、分子量の１００ｕ当たり、１つのフッ素原子を含む、請求項１～６のいずれか一項に記載の液体製剤。
  10. 前記フッ素含有活性化合物が、分子量の５００ｕ当たり、１つのトリフルオロメチル基を含む、請求項１～９のいずれか一項に記載の液体製剤。
  11. 前記フッ素含有活性化合物が、
    ２－クロロ－Ｎ－シクロプロピル－５－［１－［４－（１，１，１，２，３，３，３－ヘプタフルオロプロパン－２－イル）－２－メチル－６－（トリフルオロメチル）フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］ベンズアミド、
    ２－クロロ－Ｎ－（１－シアノシクロプロピル－５－［１－［４－（１，１，１，２，３，３，３－ヘプタフルオロプロパン－２－イル）－２－メチル－６－（トリフルオロメチル）フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］ベンズアミド、
    ２－クロロ－Ｎ－シクロプロピル－５－［４－［２，６－ジメチル－４－［１，２，２，２－テトラフルオロ－１－（トリフルオロメチル）エチル］フェニル］ピラゾール－１－イル］ベンズアミド、
    ２－クロロ－Ｎ－（１－シアノシクロプロピル）－５－［４－［２，６－ジクロロ－４－［１，２，２，２－テトラフルオロ－１－（トリフルオロメチル）エチル］フェニル］ピラゾール－１－イル］ベンズアミド、
    ２－クロロ－５－［３－［２－クロロ－４－［１，２，２，２－テトラフルオロ－１－（トリフルオロメチル）エチル］－６－（トリフルオロメチル）フェニル］イソキサゾール－５－イル］－Ｎ－シクロプロピルベンズアミド、
    ２－クロロ－Ｎ－（１－シアノシクロプロピル）－５－［３－［２－メチル－４－［１，２，２，２－テトラフルオロ－１－（トリフルオロメチル）エチル］－６－（トリフルオロメチル）フェニル］イソキサゾール－５－イル］ベンズアミド、
    ２－クロロ－Ｎ－（１－シアノシクロプロピル）－５－［１－［２，６－ジクロロ－４－［１，２，２，２－テトラフルオロ－１－（トリフルオロメチル）エチル］フェニル］ピロール－３－イル］ベンズアミド、
    ２－クロロ－５－［３－［２－クロロ－４－［１，２，２，２－テトラフルオロ－１－（トリフルオロメチル）エチル］－６－（トリフルオロメチル）フェニル］ピロール－１－イル］－Ｎ－シクロプロピルベンズアミド、
    ２－クロロ－５－［１－［２－クロロ－４－［１，２，２，２－テトラフルオロ－１－（トリフルオロメチル）エチル］－６－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－Ｎ－シクロプロピル－３－ピリジンカルボキサミド （化合物１）、及び、
    ２－クロロ－５－［１－［２－クロロ－４－［１，２，２，２－テトラフルオロ－１－（トリフルオロメチル）エチル］－６－（トリフルオロメチル）フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－Ｎ－シクロプロピル－３－ピリジンカルボキサミド （化合物２）、
    チゴラネル、フルララネル、アフォキソラネル（ＷＯ２００９１２６６６８）、ソロラネル、ロチラナー、フルキサメタミド、ピリプロール、フィプロニルから成る群から選択される、請求項１～６のいずれか一項に記載の液体製剤。
  12. １から６０％（ｗ／ｗ）の活性化合物含有量を有する、請求項１～１１のいずれか一項に記載の液体製剤。
  13. １０から９５％（ｗ／ｗ）のトリエチルホスフェートを含む、請求項１～１２のいずれか一項に記載の液体製剤。
  14. １５から９０％（ｗ／ｗ）のトリエチルホスフェートを含む、請求項１３に記載の液体製剤。
  15. 共溶媒を含む、請求項１～１４のいずれか一項に記載の液体製剤。
  16. 酢酸１－メトキシ－２－プロピル、２－メトキシ－１，３－ジオキソラン、１－メトキシ－２－ブタノール、３，４－ヘキサンジオン、２－ヘプタノン、２，３－ペンタジオン、３－ヘキサノン、アセトン、ラウロカプラム、酢酸エチル、１－ドデシル－２－ピロリジノン、２－ペンタノン、３－ペンタノン、３－メチル－２－ブタノン、シクロヘキサノン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、トリアセチン、リモネン、中鎖トリグリセリド、オレイン酸エチル、クエン酸トリエチル、エチレングリコール、６－メチル－２，４－ヘプタンジオン、２－メトキシ－１－プロパノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、１－ブタノール、テトラグリコール、イソプロパノール、２－アミノ－６－メチルヘプタン、イソソルビドジメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ソルケタール、ジエチルカルボネート、３，５－ヘプタンジオン、２，３－ヘプタンジオン、エタノール、２－フェノキシエタノール、フタル酸ジエチル、２－アセチルクエン酸トリブチル、２，６－ジメチルピリジン、リン酸トリス－（２－エチルヘキシル）、４－メチル－２－ペンタノン、酢酸プロピレングリコールモノエチルエーテル、オクチルドデカノール、６－メチル－３，５－ヘプタンジエン－２－オンから選択される共溶媒を含む、請求項１５に記載の液体製剤。
  17. １から８５％（ｗ／ｗ）の共溶媒を含む請求項１５又は１６に記載の液体製剤。
  18. ヒトまたは動物の体の外科的または治療的処置、およびヒトまたは動物の体で実施される診断方法のための使用を除く、動物体内／動物上における寄生虫の防除に使用するための、請求項１～１７のいずれか一項に記載の液体製剤。
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