CN111050557B - 用于控制和预防动物寄生虫的可局部施用的制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及适合用于局部施用给动物的新颖液体制剂，所述制剂包含含氟的抗寄生虫活性化合物以及磷酸三乙酯，并涉及它们用于控制和预防动物寄生虫的用途。

Description

用于控制和预防动物寄生虫的可局部施用的制剂
本发明涉及适合用于局部施用给动物的新颖液体制剂，所述制剂包含含氟的抗寄生虫活性化合物以及磷酸三乙酯，并涉及它们用于控制和预防动物寄生虫的用途。
现代含氟的抗寄生虫活性化合物(在这里也被称作氟化的抗寄生虫药)，例如氟雷拉纳、阿福拉纳、沙罗拉纳(sarolaner)、洛替拉纳、氟虫腈（其已经被知道相对长的时间）和在WO2015/067646和WO2015/067647中描述的活性化合物，具有好的杀昆虫和杀螨效力。但是，这些活性化合物中的许多在适合用于局部施用给动物的溶剂中具有非常低的溶解度。为了避免制剂在施用后从皮毛滴落，或为了避免给动物造成湿皮毛，活性化合物应当优选地溶解在小体积中，这意味着在大多数情况下需要30%w/v量级的高活性化合物浓度。此外，溶剂必须是毒理学上安全的且具有高皮肤相容性。制剂应当是没有气味的或具有愉快的气味。与此同时，从生产观点看，具有大于35℃的高闪点的溶剂是有利的以使保护免于爆炸的支出最小化。并且，溶解的活性化合物必须在制剂中足够稳定。
N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)是众多有机化合物的非常好的溶剂，并且也被用于点涂制剂。但是，作为European Chemicals Agency ECHA的重新评价的结果(ECHA/RAC/RES-O-000000 5316-76-01/F)，必须怀疑NMP用于新产品的用途。
碳酸丙烯酯以及碳酸丙烯酯和苯甲醇的混合物被确立为适合用于点涂制剂的具有好的相容性的溶剂(参见，例如，WO9617520)。但是，碳酸丙烯酯以及碳酸丙烯酯和苯甲醇的混合物对于上面提及的氟化的活性化合物具有不足的溶解度。
迄今尚未将磷酸三乙酯公开为用于点涂制剂的溶剂。WO2016144678将磷酸三乙酯描述为油状分散体、混悬液、乳剂和溶液的液体稀释剂。
因此，本发明的一个目的是，使用对现代氟化的抗寄生虫药具有足够高溶解度的溶剂提供用于局部施用给动物的新颖液体药物。用于这样的药物的液体制剂应当具有下述性能：
1. 好的皮肤相容性
2. 低毒性
3. 高且持久的作用
4. > 35℃的高闪点是优选的
已经令人惊奇地发现，磷酸三乙酯对氟化的抗寄生虫药具有非常好的溶解度(表1)。磷酸三乙酯对大鼠、狗和猫具有低毒性和优良的皮肤相容性。130℃的闪点对于安全生产而言足够高。用在磷酸三乙酯制剂中的选定氟化的抗寄生虫药的研究表现出对狗和猫上的蚤和多种蜱的好且持久的活性。
表1 (溶解度，%(w/w)):
磷酸三乙酯 碳酸丙烯酯 83.3%碳酸丙烯酯16.7%苯甲醇
化合物2* 40% 4% 14%
化合物1* 44% 5% 17%
tigolaner** 52% 26% 20%
吡啶氟虫腈 49% 21% 28%
fluxametamide 20% 3% 6%
氟雷拉纳 41% 7% 13%
氟虫腈 36% 11% 5%
*化合物1和化合物2的定义：参见下面。
** 申请的国际非成药名称(参见WHO Drug Information, 第31卷, 第2期,2017)。
因此如下实现了前述目的：
一种液体制剂，其包含对寄生虫有效的含氟活性化合物和磷酸三乙酯。
根据另一个方面，本发明涉及本文描述的液体制剂用于控制动物上的寄生虫、尤其是外寄生虫的用途。
抗寄生虫活性化合物(在这里也被称作“抗寄生虫药”)应当理解为是指对内寄生虫或外寄生虫或二者有活性的活性化合物。对于本文描述的液体制剂，优选的是，使用对外寄生虫起作用的活性化合物。
关于本文使用的活性化合物，“含氟的”(或氟化的)具体地是指，所述活性化合物在分子中包含至少1个氟原子/200 u的分子量，优选地至少1个氟原子/160 u的分子量，尤其是至少1个氟原子/100 u的分子量。氟原子可以连接至多种基团，例如连接至芳族环。优选地，所述活性化合物在分子中包含至少1个三氟甲基/500 u的分子量。上述的数字，诸如“每200 u的分子量”应理解为范围。“至少1个氟原子/200 u的分子量”是指，具有最高达200u的分子量的分子包含1个氟原子；相应地，具有200-400 u的分子量的分子包含至少2个氟原子，等。也相应地理解关于与存在的氟原子或三氟甲基有关的含氟活性化合物的上述优选实施方案的阐述。
根据一个实施方案，含氟的抗寄生虫活性化合物具有至少一个5-或6-元杂芳族环，其含有1-3个、优选地1或2个相同或不同的选自N、O和S、优选地选自N和O的杂原子。
可以特别提及下述含氟的抗寄生虫活性化合物：
在WO 2015067646 A1或WO 2015067647 A1（同时呈交）中描述的被取代的苯甲酰胺化合物：
通式(I)的化合物：
其中
R1代表H、在每种情况下任选地被取代的C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C7-环烷基、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、芳基-(C1-C3)-烷基、杂芳基-(C1-C3)-烷基，或代表任选地被取代的C1-C6-烷基，优选地H或优选地C1-C2-烷基，非常特别优选地H或甲基，尤其是H，
所述基团如下：
A1代表CR2或N，
A2代表CR3或N，
A3代表CR4或N，
A4代表CR5或N，
B1代表CR6或N，
B2代表CR7或N，
B3代表CR8或N，
B4代表CR9或N，且
B5代表CR10或N，
但是A1至A4基团中的不超过3个代表N且B1至B5基团中的不超过3个代表N；
R2、R3、R4、R5、R6、R7、R9和R10各自彼此独立地代表H、卤素、氰基、硝基、在每种情况下任选地被取代的C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C6-烷氧基、N-C1-C6-烷氧基亚氨基-C1-C3-烷基、C1-C6-烷基硫烷基、C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、N-C1-C6-烷基氨基、N,N-二-C1-C6-烷基氨基或N-C1-C3-烷氧基-C1-C4-烷基氨基或1-吡咯烷基；
如果A2和A3基团都不代表N，那么R3和R4与它们所键合的碳原子一起可以形成含有0、1或2个氮原子和/或0或1个氧原子和/或0或1个硫原子的5-或6-元环；或
如果A1和A2基团都不代表N，那么R2和R3与它们所连接的碳原子一起可以形成含有0、1或2个氮原子的6-元环；
R8代表卤素、氰基、硝基、在每种情况下任选地被取代的C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C6-烷氧基、N-C1-C6-烷氧基亚氨基-C1-C3-烷基、C1-C6-烷基硫烷基、C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、N-C1-C6-烷基氨基或N,N-二-C1-C6-烷基氨基；
W代表O或S，
Q代表H、甲酰基、羟基、氨基或在每种情况下任选地被取代的C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C6-环烷基、C1-C5-杂环烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C6-烷基-C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基-C1-C6-烷基、C6-、C10-C14-芳基、C1-C5-杂芳基、C6-、C10-、C14-芳基-(C1-C3)-烷基、C1-C5-杂芳基-(C1-C3)-烷基、N-C1-C4-烷基氨基、N-C1-C4-烷基羰基氨基或N,N-二-C1-C4-烷基氨基；或者
代表任选地多-V-取代的不饱和的6-元碳环；或
代表任选地多-V-取代的不饱和的4-、5-或6-元杂环，其中
V 彼此独立地代表卤素、氰基、硝基、在每种情况下任选地被取代的C1-C6-烷基、C1-C4-烯基、C1-C4-炔基、C3-C6-环烷基、C1-C6-烷氧基、N-C1-C6-烷氧基亚氨基-C1-C3-烷基、C1-C6-烷基硫烷基、C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基或N,N-二-(C1-C6-烷基)氨基；
T代表任选地被取代的5-元杂芳族系统，其含有不超过2个杂原子(1或2个杂原子)，诸如四个碳原子和一(1)个杂原子，优选地一(1)个氮、一(1)个氧或一(1)个硫原子或三个碳原子和两个杂原子，优选地两个氮原子、一(1)个氮和一(1)个氧原子，或一(1)个氮和一(1)个硫原子，
和式(I)的化合物的盐、N-氧化物和互变异构形式。
本发明的一个方面涉及式(Ia)的化合物
其中
D1、D2基团各自彼此独立地代表C-R11或选自N和O的杂原子；
D3和D4基团彼此独立地代表C或代表选自N的杂原子(换而言之：D3和D4基团彼此独立地代表C或N)；
其中不超过一个(1)或两个选自D1、D2、D3和D4的基团代表杂原子，其中一个(1)或两个选自D1、D2、D3和D4的基团代表选自N或O（在D1和D2的情况下）或N（在D3和D4的情况下）的杂原子；
代表芳族系统；且
R1、A1、A2、A3、A4、B1、B2、B3、B4、B5、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、W、Q、V和T如本文中所述进行定义，其中不超过一个选自A1、A2、A3、A4的基团代表N且不超过一个选自B1、B2、B3、B4和B5的基团代表N；或其中一个或两个选自A1、A2、A3、A4的基团可以代表N且不超过一个选自B1、B2、B3、B4和B5的基团代表N；
和式(I)的化合物的盐、N-氧化物和互变异构形式。
本发明的一个实施方案涉及式(Ia')的化合物
其中
R1、R11、Q、W、A1、A2、A3、A4、B1、B2、B4和B5各自如本文中所述进行定义，其中不超过一个选自A1、A2、A3、A4的基团代表N且不超过一个选自B1、B2、B3、B4和B5的基团代表N；或其中一个或两个选自A1、A2、A3、A4的基团可以代表N且不超过一个选自B1、B2、B3、B4和B5的基团代表N;
D1和D2各自彼此独立地代表C-R11或杂原子，优选地C-R11或选自N、O或S的杂原子，更优选地C-R11或选自N或O的杂原子；
D3和D4基团彼此独立地代表C或选自N的杂原子；
其中不超过一个(1)或两个选自D1、D2、D3和D4的基团代表杂原子，其中一个(1)或两个选自D1、D2、D3和D4的基团代表选自N或O（在D1和D2的情况下）或N（在D3和D4的情况下）的杂原子；
代表芳族系统
且R8如本文中定义，优选地代表全氟化的C1-C4-烷基。
本发明的另一个实施方案涉及式(Ia'')的化合物
其中
D1代表C-R11或选自N或O的杂原子；
D2代表C-R11或选自N或O的杂原子；
D3代表C或N；
D4代表C或N；
D5代表C-R11或N；
其中不超过一个(1)或两个选自D1、D2、D3、D4和D5的基团代表杂原子；
代表芳族系统；且
R1代表H、在每种情况下任选地被取代的C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C7-环烷基、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、芳基-(C1-C3)-烷基或杂芳基-(C1-C3)-烷基，或代表任选地被取代的C1-C6-烷基，特别优选地H；
所述基团如下：
A1代表CR2或N，
A2代表CR3或N，
A3代表CR4或N，
A4代表CR5或N，
B1代表CR6或N，
B2代表CR7或N，
B3代表CR8或N，
B4代表CR9或N，且
B5代表CR10或N，
但是A1至A4基团中的不超过3个代表N且B1至B5基团中的不超过3个同时代表N；
R2、R3、R4、R5、R6、R7、R9和R10彼此独立地代表H、卤素、氰基、硝基、在每种情况下任选地被取代的C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C6-烷氧基、N-C1-C6-烷氧基亚氨基-C1-C3-烷基、C1-C6-烷基硫烷基、C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、N-C1-C6-烷基氨基或N,N-二-C1-C6-烷基氨基；
如果A2和A3基团都不代表N，那么R3和R4与它们所连接的碳原子一起可以形成含有0、1或2个氮原子和/或0或1个氧原子和/或0或1个硫原子的5-或6-元环，或
如果A1和A2基团都不代表N，那么R2和R3与它们所连接的碳原子一起可以形成含有0、1或2个氮原子的6-元环；
R8代表卤素、氰基、硝基、在每种情况下任选地被取代的C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C6-烷氧基、N-C1-C6-烷氧基亚氨基-C1-C3-烷基、C1-C6-烷基硫烷基、C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、N-C1-C6-烷基氨基或N,N-二-C1-C6-烷基氨基；
R11 彼此独立地代表H、卤素、氰基、硝基、氨基或任选地被取代的C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷基硫烷基、C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基，优选地H；
W代表O或S，
Q代表H、甲酰基、羟基、氨基或在每种情况下任选地被取代的C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C6-环烷基、C1-C5-杂环烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C6-烷基-C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基-C1-C6-烷基、C6-、C10-C14-芳基、C1-C5-杂芳基、C6-、C10-、C14-芳基-(C1-C3)-烷基、C1-C5-杂芳基-(C1-C3)-烷基、N-C1-C4-烷基氨基、N-C1-C4-烷基羰基氨基或N,N-二-C1-C4-烷基氨基；或者
代表任选地多-V-取代的不饱和的6-元碳环；或
代表任选地多-V-取代的不饱和的4-、5-或6-元杂环，其中
V 彼此独立地代表卤素、氰基、硝基、在每种情况下任选地被取代的C1-C6-烷基、C1-C4-烯基、C1-C4-炔基、C3-C6-环烷基、C1-C6-烷氧基、N-C1-C6-烷氧基亚氨基-C1-C3-烷基、C1-C6-烷基硫烷基、C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基或N,N-二-(C1-C6-烷基)氨基；
和式(Ia'')的化合物的盐、N-氧化物和互变异构形式。
本发明的另一个实施方案涉及式(Ia'')的化合物，其中式(Ia'')的化合物是式(I-T3)的化合物
其中R1、A1、A2、A3、A4、R11、B1、B2、B4、B5、R8、Q和W各自如本文中所述进行定义，其中不超过一个选自A1、A2、A3、A4的基团代表N且不超过一个选自B1、B2、B3、B4和B5的基团代表N；或其中一个或两个选自A1、A2、A3、A4的基团可以代表N且不超过一个选自B1、B2、B3、B4和B5的基团代表N。
本发明的另一个实施方案涉及式(Ia'')的化合物，其中式(Ia'')的化合物是式(I-T2)的化合物
其中R1、A1、A2、A3、A4、R11、B1、B2、B4、B5、R8、Q和W各自如本文中所述进行定义，其中不超过一个选自A1、A2、A3、A4的基团代表N且不超过一个选自B1、B2、B3、B4和B5的基团代表N；或其中一个或两个选自A1、A2、A3、A4的基团可以代表N且不超过一个选自B1、B2、B3、B4和B5的基团代表N。
本发明的另一个实施方案涉及式(Ia'')的化合物，其中式(Ia'')的化合物是式(I-T4)的化合物
其中R1、A1、A2、A3、A4、R11、B1、B2、B4、B5、R8、Q和W各自如本文中所述进行定义，其中不超过一个选自A1、A2、A3、A4的基团代表N且不超过一个选自B1、B2、B3、B4和B5的基团代表N；或其中一个或两个选自A1、A2、A3、A4的基团可以代表N且不超过一个选自B1、B2、B3、B4和B5的基团代表N。
本发明的另一个实施方案涉及式(Ia'')的化合物，其中式(Ia'')的化合物是式(I-T22)的化合物
其中R1、A1、A2、A3、A4、R11、B1、B2、B4、B5、R8、Q和W各自如本文中所述进行定义，其中不超过一个选自A1、A2、A3、A4的基团代表N且不超过一个选自B1、B2、B3、B4和B5的基团代表N；或其中一个或两个选自A1、A2、A3、A4的基团可以代表N且不超过一个选自B1、B2、B3、B4和B5的基团代表N。
本发明的另一个实施方案涉及式(Ia'')的化合物，其中式(Ia'')的化合物是式(I-T23)的化合物
其中R1、A1、A2、A3、A4、R11、B1、B2、B4、B5、R8、Q和W各自如本文中所述进行定义，其中不超过一个选自A1、A2、A3、A4的基团代表N且不超过一个选自B1、B2、B3、B4和B5的基团代表N；或其中一个或两个选自A1、A2、A3、A4的基团可以代表N且不超过一个选自B1、B2、B3、B4和B5的基团代表N。
本发明的另一个实施方案涉及本文描述的式和实施方案的化合物，其中R11代表H且W代表O。
本发明的另一个实施方案涉及本文描述的式和实施方案的化合物，其中R11代表H且W代表O且B3代表C-R8，R8代表卤素-取代的C1-C3-烷基(优选地全卤代的C1-C3-烷基，更优选地全氟化的C1-C3-烷基)或卤素-取代的C1-C3-烷氧基(优选地全卤代的C1-C3-烷氧基，更优选地全氟化的C1-C3-烷氧基)。
本发明的另一个实施方案涉及本文描述的式和实施方案的化合物，其中A1至A4和B1至B5基团如下：
A1代表C-H，
A2代表CR3或N，
A3代表CR4，
A4代表C-H，
B1代表CR6或N，
B2代表C-H，
B3代表CR8，
B4代表C-H，且
B5代表CR10或N。
本发明的另一个实施方案涉及本文描述的式和实施方案的化合物，其中R1代表H。
本发明的另一个实施方案涉及本文描述的式和实施方案的化合物，其中Q代表氟-取代的C1-C4-烷基、C3-C4-环烷基、任选地氰基-或氟-取代的C3-C4-环烷基、C4-C6-杂环烷基、1-氧代(oxido)硫杂环丁烷-3-基、1,1-二氧代(oxido)硫杂环丁烷-3-基、苄基、吡啶-2-基甲基、甲基磺酰基或2-氧代-2-(2,2,2-三氟乙基氨基)乙基。
本发明的另一个实施方案涉及本文描述的式和实施方案的化合物，其中R8代表卤素或卤素-取代的C1-C4-烷基。
本发明的再一个实施方案涉及本文描述的式的化合物，其中R11代表H。
本发明的再一个实施方案涉及本文描述的式的化合物，其中R6、R7、R9和R10彼此独立地代表H、卤素、氰基、硝基、在每种情况下任选地被取代的C1-C4-烷基、C3-C4-环烷基、C1-C4-烷氧基、N-烷氧基亚氨基烷基、C1-C4-烷基硫烷基、C1-C4-烷基亚磺酰基、C1-C4-烷基磺酰基、N-C1-C4-烷基氨基、N,N-二-C1-C4-烷基氨基。
本发明的再一个实施方案涉及本文描述的式的化合物，其中R2、R3、R4和R5彼此独立地代表H、卤素、氰基、硝基、在每种情况下任选地被取代的C1-C4-烷基、C3-C4-环烷基、C1-C4-烷氧基、N-C1-C4-烷氧基亚氨基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷基硫烷基、C1-C4-烷基亚磺酰基、C1-C4-烷基磺酰基、N-C1-C4-烷基氨基或N,N-二-C1-C4-烷基氨基。
本发明的再一个实施方案涉及本文描述的式的化合物，其中A1至A4和B1至B5基团如下：
A1代表C-H，
A2代表CR3或N，
A3代表CR4，
A4代表C-H，
B1代表CR6或N，
B2代表C-H，
B3代表CR8，
B4代表C-H，且
B5代表CR10或N。
本发明的再一个实施方案涉及本文描述的式的化合物，其中R1代表H。
本发明的再一个实施方案涉及本文描述的式的化合物，其中R1代表甲基。
本发明的再一个实施方案涉及本文描述的式的化合物，其中Q代表氟-取代的或碳酰胺(carbonamide)(-C(=O)N(R)2，其中R彼此独立地代表H、C1-C3-烷基或卤素-取代的C1-C3-烷基)-取代的C1-C4-烷基、任选地氰基-或氟-取代的C3-C4-环烷基、C4-C6-杂环烷基、1-氧代(oxido)硫杂环丁烷-3-基、1,1-二氧代(oxido)硫杂环丁烷-3-基、苄基、吡啶-2-基甲基、甲基磺酰基或2-氧代-2-(2,2,2-三氟乙基氨基)乙基。
本发明的再一个实施方案涉及本文描述的式的化合物，其中Q代表2,2,2-三氟乙基、2,2-二氟乙基、3,3,3-三氟丙基、环丙基、环丁基、1-氰基环丙基、反式-2-氟环丙基或顺式-2-氟环丙基、氧杂环丁烷-3-基、硫杂环丁烷-3-基、1-氧代(oxido)硫杂环丁烷-3-基、1,1-二氧代(oxido)硫杂环丁烷-3-基、苄基、吡啶-2-基甲基、甲基磺酰基或2-氧代-2-(2,2,2-三氟乙基氨基)乙基。
本发明的再一个实施方案涉及本文描述的式的化合物，其中R8代表卤素或卤素-取代的C1-C4-烷基。
可以提及下述优选实施例：
2-氯-N-环丙基-5-[1-[4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷-2-基)-2-甲基-6-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-基]苯甲酰胺：
2-氯-N-(1-氰基环丙基)-5-[1-[4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷-2-基)-2-甲基-6-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-基]苯甲酰胺：
2-氯-N-环丙基-5-[4-[2,6-二甲基-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯基]吡唑-1-基]苯甲酰胺：
2-氯-N-(1-氰基环丙基)-5-[4-[2,6-二氯-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯基]吡唑-1-基]苯甲酰胺：
2-氯-5-[3-[2-氯-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]-6-(三氟甲基)苯基]异噁唑-5-基]-N-环丙基苯甲酰胺：
2-氯-N-(1-氰基环丙基)-5-[3-[2-甲基-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]-6-(三氟甲基)苯基]异噁唑-5-基]苯甲酰胺：
2-氯-N-(1-氰基环丙基)-5-[1-[2,6-二氯-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯基]吡咯-3-基]苯甲酰胺：
2-氯-5-[3-[2-氯-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]-6-(三氟甲基)苯基]吡咯-1-基]-N-环丙基苯甲酰胺：
2-氯-5-[1-[2-氯-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基]-N-环丙基-3-吡啶甲酰胺(化合物1)：
2-氯-5-[1-[2-氯-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]-6-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-基]-N-环丙基-3-吡啶甲酰胺(化合物2)：
可以提及的其它抗寄生虫活性化合物是：具有申请的国际非成药名称tigolaner的化合物(也参见WO2014/122083)：
其它抗寄生虫活性化合物是来自芳基异噁唑啉类的化合物，可以提及的优选例子是：氟雷拉纳(WO2005085216)、阿福拉纳(WO2009126668)、沙罗拉纳 (WO 2012120399)、洛替拉纳(WO2010070068)或fluxametamide。
其它抗寄生虫活性化合物是来自芳基吡唑类的化合物，尤其是吡啶氟虫腈或氟虫腈。本发明的制剂优选地是溶液。
制剂的活性化合物含量取决于目标活性化合物，并且被设定成使得与好相容性一起实现好效力。通常，活性化合物含量是1-60%(w/w)，优选地10-50%(w/w), 特别优选地20-40%(w/w)。根据另一个实施方案，在非常有效的活性化合物的情况下，所述含量可以是1-30%(w/w)，优选地1-20%(w/w), 特别优选地5-10%(w/w)。
制剂通常包含至少10%(w/w)、优选地至少30%(w/w)、特别优选地至少50重量%、非常特别优选地至少60重量%的磷酸三乙酯。相应地，磷酸三乙酯的量通常是10-95%(w/w)，优选地15-90%(w/w)，特别优选地50-80%(w/w)。如果采用溶剂混合物(合适的共溶剂: 参见下面)，根据另一个实施方案，磷酸三乙酯的含量也可以更低，例如5-50%(w/w)，优选地10-40%(w/w), 特别优选地15-35%(w/w)。
根据一个实施方案，制剂包含磷酸三乙酯作为唯一溶剂。
在其它应用形式中，除了磷酸三乙酯以外，存在至少一种适合用于兽医学应用的其它共溶剂。共溶剂应当在选择的量与磷酸三乙酯可混溶，且应当对皮肤相容性和毒性不具有不良作用。优选地，它应当不降低溶解度并改善美容性能。
可以提及下述作为优选的共溶剂：乙酸1-甲氧基-2-丙基酯、2-甲氧基-1,3-二氧杂环戊烷、1-甲氧基-2-丁醇、3,4-己二酮、2-庚酮、2,3-戊二酮、3-己酮、丙酮、月桂氮䓬酮、乙酸乙酯、1-十二基-2-吡咯烷酮、2-戊酮、3-戊酮、3-甲基-2-丁酮、环己酮、丙二醇、聚乙二醇、三醋汀、柠檬烯、中链甘油三酯、油酸乙酯、柠檬酸三乙酯、乙二醇、6-甲基-2,4-庚二酮、2-甲氧基-1-丙醇、叔丁醇、1-丁醇、四甘醇、异丙醇、2-氨基-6-甲基庚烷、异山梨醇二甲基醚、二乙二醇单乙基醚、丙酮缩甘油、碳酸二乙酯、3,5-庚二酮、2,3-庚二酮、乙醇、2-苯氧乙醇、邻苯二甲酸二乙酯、2-乙酰基柠檬酸三丁酯、2,6-二甲基吡啶、三-(2-乙基己基)磷酸酯、4-甲基-2-戊酮、丙二醇单乙基醚乙酸酯、辛基十二醇、6-甲基-3,5-庚二烯-2-酮。可以提及下述作为特别优选的共溶剂：2-丁酮、2-吡咯烷酮、4-甲基戊-3-烯-2-酮、ε-己内酯、γ-己内酯、1-甲氧基-2-丙醇、二甲亚砜、N,N-二乙基-间甲苯酰胺、苯甲醇、碳酸丙烯酯、异山梨醇二甲基醚、2-庚酮、N-甲基己内酰胺、γ-丁内酯、1-辛基-2-吡咯烷酮。
在根据本发明的制剂中可能采用单一共溶剂或者组合的两种或更多种共溶剂。
通常，共溶剂或共溶剂混合物的比例是1-85%w/w，优选地20-80%w/w，特别优选地30-75%w/w。根据一个实施方案，共溶剂的比例高于磷酸三乙酯的比例；在该情况下，共溶剂的比例通常是40-85%w/w，优选地50-80%(w/w)，特别优选地60-80%(w/w)。
根据另一个实施方案，共溶剂的比例低于磷酸三乙酯的比例；在该情况下，共溶剂的比例通常是1-40%w/w，优选地5-35%(w/w)，特别优选地10-30%(w/w)。
描述的制剂也可以包含活性化合物的组合以提高活性（通过协同作用）或拓宽活性谱。
制剂可以任选地含有另外的药学上可接受的辅剂和添加剂，例如表面活性剂、抗氧化剂和渗透剂。
合适的表面活性剂是，例如，聚山梨酯(吐温®)、脱水山梨糖醇酯(Span®)、聚氧乙烯硬脂酸酯(Myrj®、Brij®、克列莫佛®)、单或二硬脂酸甘油酯、泊洛沙姆(PluronicF68)、油酰基聚乙二醇-6甘油酯(Labrafil®)和其它。通常以最高达5%(w/w)、尤其是0.5-5%(w/w)的浓度采用表面活性剂。
合适的抗氧化剂是，例如，丁羟甲苯(BHT)、丁羟茴香醚(BHA)、维生素E和其它，其可以以最高达4%(w/w)、尤其是0.5-4%(w/w)的浓度采用。
可以采用渗透剂，例如，如果活性化合物到皮肤中或通过皮肤的渗透是期望的和要改善的。渗透剂是，例如，醇(例如尤其是乙醇、异丙醇、苯甲醇、异硬脂醇)、氮杂环烷酮(例如尤其是月桂氮䓬酮)、二氧杂环戊烷类(例如2-壬基-1,3-二氧杂环戊烷)、脂肪酸和衍生物(例如月桂酸、油酸、庚酸、棕榈酸、亚油酸、肉豆蔻酸异丙酯)、酯(例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、戊酸甲酯和棕榈酸甲酯、从肉豆蔻酸异丙酯(C17)至异鲸蜡醇硬脂酸酯(C34)的长链脂肪酸酯]、脲和脲衍生物、吡咯烷酮(例如2-吡咯烷酮、N-甲基-2-吡咯烷酮、N-(2-羟基乙基)-2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮-5-甲酸)、亚砜(例如二甲亚砜)、萜类(例如柠檬烯、1,8-桉树脑、橙花叔醇)、乙二醇醚(例如二乙二醇单乙基醚[Transcutol®])。可以以1-60%(w/w)、例如1-30%(w/w)、1-20%(w/w)、10-50%(w/w)、20-40%(w/w)或40-60%(w/w)的浓度采用渗透剂。
为了制备，在室温或在升高的温度将一种活性化合物或多种活性化合物溶解在溶剂或溶剂混合物中。如果制剂包含不同的溶剂，可以在最初将一种活性化合物或多种活性化合物溶解在一种溶剂中或在不同溶剂的部分混合物中，优选地所述溶剂/溶剂混合物具有最好的溶解性能。
本文描述的制剂意图用于抗动物体内/表面上的寄生虫、尤其是外寄生虫或内寄生虫的用途。术语“内寄生虫”具体地包括蠕虫和原生动物，诸如球虫目。外寄生虫典型地和优选地是节肢动物，尤其是昆虫或螨类。天然地，制剂的活性谱取决于存在的活性化合物或活性化合物混合物。
大体而言，根据本发明的制剂适合用于控制在动物育种和动物畜牧中在家畜动物、育种动物、动物园动物、实验室动物、实验动物和家养动物中遇到的寄生虫。它们对寄生虫发育的所有或特定阶段是有活性的。
农业家畜包括，例如，哺乳动物，诸如绵羊、山羊、马、驴、骆驼、水牛、兔、驯鹿、扁角鹿和特别是牛和猪；或家禽诸如火鸡、鸭、鹅和尤其是鸡。
家养动物包括，例如，哺乳动物，诸如仓鼠、豚鼠、大鼠、小鼠、毛丝鼠、雪貂和尤其是狗、猫、笼养鸟；爬行动物、两栖动物或观赏鱼。
在一个具体实施方案中，将式(I)的化合物施用给哺乳动物。
在另一个具体实施方案中，将式(I)的化合物施用给禽类，即笼养鸟或特别是家禽。
根据一个实施方案，根据本发明的制剂适合用于宠物，尤其是哺乳动物，优选狗或猫。
式(I)的化合物用于控制动物寄生虫的用途意图减轻或预防疾病、死亡病例和性能下降(在肉、奶、羊毛、兽皮、蛋等的情况下)，使得更经济的和更简单的动物饲养会实现且更好的动物福利可实现。
关于动物健康的领域，术语“控制（"control"或"controlling"）”在本发明的上下文中是指，通过采用根据本发明的制剂，在被这样的寄生虫感染的动物中特定寄生虫的发病率可以下降至无害程度。更具体地，“控制”在本发明的上下文中是指，式(I)的化合物杀死各种寄生虫，抑制其生长，或抑制其增殖。
根据本发明的制剂意图用于局部施用，其中局部应理解为制剂向要治疗的动物的皮肤的外部应用，- 即真皮应用。例子包括：
点涂应用包括将相对少量的制剂(例如0.1-20 ml，优选地0.2-10 ml，尤其是0.3-5 ml)应用于有限的皮肤面积，通常应用于动物的颈或背。
泼淋应用类似于点涂应用。但是，应用更大量的制剂(例如5-100 ml，尤其是8-50ml)。
在这里，活性化合物可以全身性地起作用，即有效量的活性化合物渗透皮肤并通过循环系统分布在动物中。
非全身作用也是可行的：仅非实质量的活性化合物渗透皮肤，如果有的话。相反，活性化合物散布在动物的表面上，它在此处展现它的作用。显而易见，非全身施用对于抗内寄生虫的制剂而言是不适合的。
实施例：
实施例1：
2-氯-5-[1-[2-氯-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]-6-(甲氧基)
苯基]-1H-吡唑-4-基]-N-环丙基-3-吡啶甲酰胺(化合物1) 30.0 g
磷酸三乙酯 87.1 g
117.1 g = 100 ml。
实施例2：
化合物1 30.0 g
1-甲氧基-2-丙醇 47.4 g
DMSO 15.8 g
磷酸三乙酯 15.8 g
109.0 g = 100 ml。
实施例3：
2-氯-5-[1-[2-氯-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]-6-(三氟甲基)
苯基]-1H-吡唑-4-基]-N-环丙基-3-吡啶甲酰胺(化合物2) 30.0 g
磷酸三乙酯 85.6 g
115.6 g= 100 ml。
实施例4：
氟虫腈 30.0 g
磷酸三乙酯 70.0 g
100.0 g。
实施例5：
氟雷拉纳 30.0 g
磷酸三乙酯 70.0g
100.0 g。
生物学实施例体内效力数据(猫、狗)
为了试验作用于外寄生虫的物质的效力，用蚤和蜱实验性地寄生(侵袭)猫和狗。在效力评价中，将经治疗的动物的数据与未经治疗的对照动物的数据对比。
每次侵袭，将40-50只蜱和约100只蚤应用于每只单独动物。
治疗天计作第0天；相应地，第一周计作第0周(第0-6天)。因此，第1周对应于治疗后第7-13天且第8周对应于治疗后第56-62天。
使蚤在狗或猫上保持24或48 (±4 h)小时。该时间以后，使用蚤梳从动物取下蚤。将通过梳理取下的蚤收集并计数。当计数蚤时，将蚤分类成活蚤和死蚤。对于寄生虫计数，仅考虑活蚤。
使蜱在狗或猫上保持48 (±4 h)小时。该时间以后，将蜱手工地从动物取下，任选地使用一对镊子。将取下的蜱收集并计数。当计数蜱时，将蜱分类成游离的活蜱、附着的活蜱、游离的死蜱和附着的死蜱。对于寄生虫计数，仅考虑附着的活蜱。
使用下式计算对目标寄生虫的效力：
%效力= (N2-N1)/N2 X 100。
N1 =治疗组中的寄生虫计数的几何平均值(寄生虫计数: 活蚤或附着的活蜱)
N2 =未治疗组中的寄生虫计数的几何平均值(寄生虫计数: 活蚤或附着的活蜱)
在以0.1ml /千克体重的剂量(30%w/v溶液，对应于30 mg /千克)用狗和猫的动物实验中，下表中的实施例表明对蚤（栉首蚤属(Ctenocephalides)）和蜱（革蜱属（Dermacentor）、扇头蜱属（Rhipicephalus）和硬蜱属（Ixodes））至少8周的效力。关于细节，参见下面表2：
表2
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Claims (8)

1.液体制剂，其包含1-60%(w/w)的含氟的抗寄生虫活性化合物和磷酸三乙酯，其中所述液体制剂是均匀溶液，并且含氟的活性化合物选自：
2-氯-N-环丙基-5-[1-[4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷-2-基)-2-甲基-6-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-基]苯甲酰胺、2-氯-N-(1-氰基环丙基-5-[1-[4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷-2-基)-2-甲基-6-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-基]苯甲酰胺、2-氯-N-环丙基-5-[4-[2,6-二甲基-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯基]吡唑-1-基]苯甲酰胺、2-氯-N-(1-氰基环丙基)-5-[4-[2,6-二氯-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯基]吡唑-1-基]苯甲酰胺、2-氯-5-[3-[2-氯-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]-6-(三氟甲基)苯基]异噁唑-5-基]-N-环丙基苯甲酰胺、2-氯-N-(1-氰基环丙基)-5-[3-[2-甲基-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]-6-(三氟甲基)苯基]异噁唑-5-基]苯甲酰胺、2-氯-N-(1-氰基环丙基)-5-[1-[2,6-二氯-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯基]吡咯-3-基]苯甲酰胺、2-氯-5-[3-[2-氯-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]-6-(三氟甲基)苯基]吡咯-1-基]-N-环丙基苯甲酰胺、2-氯-5-[1-[2-氯-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基]-N-环丙基-3-吡啶甲酰胺、2-氯-5-[1-[2-氯-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]-6-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-基]-N-环丙基-3-吡啶甲酰胺、tigolaner、氟雷拉纳、阿福拉纳、沙罗拉纳、洛替拉纳、fluxametamide、吡啶氟虫腈、氟虫腈。
2.根据权利要求1所述的液体制剂，其具有10-50%(w/w)的活性化合物含量。
3.根据权利要求1所述的液体制剂，其包含至少30%(w/w)的磷酸三乙酯。
4.根据权利要求3所述的液体制剂，其包含10-95%(w/w)的磷酸三乙酯。
5.根据权利要求1所述的液体制剂，其包含共溶剂。
6.根据权利要求5所述的液体制剂，其包含选自以下的共溶剂：乙酸1-甲氧基-2-丙基酯、2-甲氧基-1,3-二氧杂环戊烷、1-甲氧基-2-丁醇、3,4-己二酮、2-庚酮、2,3-戊二酮、3-己酮、丙酮、月桂氮䓬酮、乙酸乙酯、1-十二基-2-吡咯烷酮、2-戊酮、3-戊酮、3-甲基-2-丁酮、环己酮、丙二醇、聚乙二醇、三醋汀、柠檬烯、中链甘油三酯、油酸乙酯、柠檬酸三乙酯、乙二醇、6-甲基-2,4-庚二酮、2-甲氧基-1-丙醇、叔丁醇、1-丁醇、四甘醇、异丙醇、2-氨基-6-甲基庚烷、异山梨醇二甲基醚、二乙二醇单乙基醚、丙酮缩甘油、碳酸二乙酯、3,5-庚二酮、2,3-庚二酮、乙醇、2-苯氧乙醇、邻苯二甲酸二乙酯、2-乙酰基柠檬酸三丁酯、2,6-二甲基吡啶、三-(2-乙基己基)磷酸酯、4-甲基-2-戊酮、丙二醇单乙基醚乙酸酯、辛基十二醇、6-甲基-3,5-庚二烯-2-酮。
7.根据权利要求5或6中的任一项所述的液体制剂，其包含1-85%(w/w)的共溶剂。
8.根据权利要求1所述的液体制剂，其用于控制动物体内/表面上的寄生虫。
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