TW202142235A - 用於控制非人類生物體上之寄生蟲之醫藥組成物 - Google Patents

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桑德拉 孟辛格
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丹尼爾 貢多拉
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Abstract

本發明係關於包括至少一種完全可溶於溶劑相中之醫藥活性成份的醫藥組成物，其特徵在於該醫藥活性成份特言之係來自氟化雜芳基醯胺類之群，且該溶劑相係配置為溶劑混合物並包括至少一第一溶劑和一不同於第一溶劑的第二溶劑，其中該第一溶劑係包括一C1至C15-醇，其中該第二溶劑係包括一有機碳酸酯，以及其中以各情況下溶劑相中的溶劑總和為基準，該第一溶劑係以約50%重量比至95%重量比之比例存在而該第二溶劑係以5%重量比至50%重量比之比例存在。

Description

用於控制非人類生物體上之寄生蟲之醫藥組成物
本發明係關於用於控制非人類生物體上之寄生蟲的醫藥組成物。本發明特言之係關於可皮膚施用，對於生物體具有改良的適用性供控制哺乳動物和家畜上的體外寄生蟲之調配物。
當代含氟的抗寄生蟲活性化合物，亦稱為氟化抗寄生蟲劑，例如氟雷拉納(fluralaner)、阿福拉納(afoxolaner)、沙羅拉納(sarolaner)、洛替拉納(lotilaner)、芬普尼(fipronil)，已知有相當長的時間，且該描述於WO2015/067646和WO2015/067647中的活性成份具有良好的殺昆蟲和殺蟎效用。然而，許多的此等化合物在適用於局部投予動物的溶劑中具有非常低的溶解性。為了避免調配物在給藥後從外層滴落，或在動物皮膚上分布不完全，活性化合物較佳地應溶於低量的溶劑中。再者，溶劑必須為毒性學上安全的且具有高皮膚相容性。
WO96/17520提及了具有下列組成物之施用於動物皮膚供控制寄生昆蟲的調配物：以調配物的總重量為基準，濃度1至20%重量比之昆蟲的菸鹼型乙醯膽鹼受體促效劑或拮抗劑；以調配物的總重量為基準，濃度至少20%重量比的苯甲醇族或視需要吡咯酮類之溶劑；以調配物的總重量為基準，濃度5.0至80%重量比之視需要來自環碳酸酯或內酯之群的其他溶劑；視需要，以調配物的總重量為基準，濃度0.025至10%重量比來自增稠劑、塗佈劑、染劑、抗氧化劑、發泡劑、防腐劑、黏附劑、乳化劑之群的其他助劑。
對抗動物寄生蟲之適用於外部的澆滴(pour-on)產品已知其調配物係包括異丙醇做為溶劑。這些尤其是包括包含活性成份伊維菌素(ivermectin)之產品，例如Baymec® 澆滴劑(Bayer® )、Ivomec® 澆滴劑(Merial® )和其他的產品。包括異丙醇與其他活性成份之澆滴產品的實例有：Sebacil® Pour-on (Bayer® ，活性成份巴賽松(Phoxima))，Dectomax® (Elanco，活性成份：多拉菌素(Doramectin))。
本發明之目的係使用一溶劑提供供局部施用非人類生物體的醫藥組成物，其中在該溶劑中當代，例如氟化抗寄生蟲劑，尤其是來自雜芳基醯胺類之群，具有夠高的溶解度且同時對動物具有良好的可施用性，尤其是作為澆滴組成物。
提供一醫藥組成物，該組成物係包括至少一種完全融於溶劑相之殺寄生蟲醫藥活性成份，及尤其是容易施用於動物，其中該醫藥活性成份特言之係來自氟化雜芳基醯胺類之群，較佳地吡啶醯胺類，且其中該溶劑相係配置為溶劑混合物並包括至少一第一溶劑和一不同於第一溶劑的第二溶劑，其中該第一溶劑係包括一C1至C15-醇，其中該第二溶劑係包括一有機碳酸酯，以及其中以各情況下溶劑相中的溶劑總和為基準，該第一溶劑係以約50%重量比至95%重量比之比例存在而該第二溶劑係以5%重量比至50%重量比之比例存在。
例如，第一溶劑和第二溶劑，以溶劑相中溶劑的總和為基準，彼此之量比可從50%重量比：50%重量比至95%重量比：5%重量比。
根據另一具體實例，該第一溶劑可僅包括一種溶劑或二或更多種溶劑，較佳地二種C1至C15-醇類的組合，其中在該配置下，大多數的C1至C15-醇類係以前述的量共同存在並共同稱為第一溶劑。因此，在本發明的內文中，一溶劑不一定僅能理解為係指一物質，但一溶劑亦可理解為係指一不同物質的混合物。然而，希望形成第一溶劑的物質為所有的C1至C15-醇類。
另一種選擇或另外地，可能提供該第二溶劑係由一物質所組成或可為二或更多種物質的組合，較佳地二種物質，其中形成第二溶劑的物質為所有的有機碳酸酯類。在此配置中，該二或更多種有機碳酸酯係以前述之量共同存在。
僅由第一溶劑和第二溶劑所組成的溶劑相亦稱為二元溶劑相。
根據本發明之組成物尤其能使用一溶劑提供一新穎的液體藥物供局部施用或皮膚施用，其中尤其是來自雜芳基醯胺類之群的氟化抗寄生蟲劑具有夠高的溶解度且同時對動物具有良好的可施用性，尤其是作為澆滴調配物。
文中所描述的醫藥組成物亦包括至少一種醫藥活性成份，以下亦稱為活性成份，其亦可稱為API (活性醫藥成份)。特言之，活性成份可為組成物中實際的活性物質且因此主要或完全引發抗寄生蟲效應，其係詳述於下。因此，活性成份應為有效的，尤其是在非人類生物體中。
原則上，醫藥活性成份並無限制。然而，前提是該醫藥活性成份尤其是係由氟化雜芳基醯胺類之群所構成，其係更詳盡描述於下。原則上，雜芳基醯胺類可為吡啶基醯胺，其為一吡啶基團經由一芳基基團與醯胺相鍵結。例如，該雜芳基醯胺可經氟化。
就該醫藥活性成份而言，其進一步的前提為完全溶於一溶劑相。此項尤其是能達到有利的皮膚可施用性，其中特言之可能為澆滴施用或澆滴用之溶液。
澆滴施用，其中滴劑(spot-on)調配物可作為具體實例，請了解係指尤其是施用的類型，其中係以相對小量的調配物，例如以施用於生物體之體重的調配物量為基準，至高100 mL/100 kg，大約在1 mL/100kg至100 mL/100 kg的範圍內，例如大約在1 mL/100 kg至20 mL/100 kg的範圍內，大約在5 mL/100 kg至10 mL/100 kg的範圍，施用於封閉的皮膚區域，典型地在非人類生物體的頸部或背部。因此，澆滴調配物請了解係指一種適合且希望作為澆滴施用的調配物類型。
對於此等施用特別重要的是，亦即以所謂的澆滴溶液，達到對活性成份高程度的溶解性，使得在溶液中具有所欲濃度的活性成份。再者，應達到皮膚上良好的塗佈特性。塗佈特性可理解為係指尤其是調配物在皮膚上的分佈。因此，經由該塗佈特性，可決定一調配物是否能以溶液存在於生物體上達到所欲的分佈且特言之不會從施用位置滴落或流出至過量的程度，使其可能達到局部限制的施用且不會因施用後流出而損失活性成份。
為了能達到前述性質，尤其是用於澆滴調配物，希望在文中所述的組成物中溶劑相係配置為溶劑混合物並包括一第一溶劑和一不同於第一溶劑的第二溶劑，其中該第一溶劑係包括一C1至C15-醇，其中該第二溶劑為一有機碳酸酯，以及其中以各情況下溶劑相中的溶劑總和為基準，該第一溶劑係以50%重量比至95%重量比之比例存在而其中該第二溶劑係以5%重量比至50%重量比之比例存在，其中在二元的溶劑相中，以溶劑相中的溶劑總和為基準，該第一溶劑和第二溶劑彼此係以50%重量比：50%重量比至95%重量比：5%重量比之量比存在。然而，應注意第一和第二溶劑之比例的總和不一定必須高達100%重量比，因為，例如亦可預想到具有另外溶劑的三元系統且可能為較佳的。
在一具體實例中，此一配置可有利地提供一足夠濃度之完全溶解於溶劑相中的雜芳基醯胺活性成份且因此在調配中為可能的以及可達到有利的塗佈特性供澆滴施用。在一具體實例中，該活性雜芳基醯胺溶解至少95%重量比(活性的)。在另外的具體實例中，該活性雜劑溶解至少97%重量比(之活性劑)。在另一具體實例中，該活性劑溶解99%重量比(之活性劑)。在一較佳的具體實例中，該活性劑溶解100%重量比(之活性劑)。
因此，與先前技術中所做的假設相反，已顯示，以一包括C1至C15-醇，尤其是C1至C10-醇，例如C1至C7-醇和有機碳酸酯之混合物，可得到正面的性質。例如，溶劑混合物可由一或更多種C1至C15-醇類以及一或更多種有機碳酸酯類組成。這些在組合上顯示，例如良好的活性成份溶解性，尤其是從氟化雜芳基醯胺類之群所形成的活性成份，以及良好的塗布特性。
C1至C15-醇類原則上請了解係指具有1至15個碳原子之脂肪族或芳香族醇類。
有機碳酸酯亦請了解係指本身為低揮發性的極性溶劑之非環狀或環狀碳酸酯，其特徵為低毒性。藉由技術性選擇用於酯合成之醇類，可將所產生的碳酸酯之物理性質調整至所欲的應用領域。
因此，就有關塗佈特性、給藥的設施以及有關活性成份濃度，亦即效用而言，本發明係提供一高度適用於澆滴施用的組合物。
文中所述之調配物的另外優點為對所治療的生物體具良好相容性和安全性，例如對動物有害的效應降低，例如對皮膚及/或被毛，例如刺激或殘留在動物體內，包括由動物進入食物鏈。調配和容易給藥(由於黏性和塗佈，良好的可施用性)提供了優良的環境可持續性，使其達到高的消費者接受度並降低有害的副作用。其即使在用於食物生產的家畜之情況下亦適用。再者，此調配物，藉由增加溶解的濃度，允許活性成份存在，而以較少的時間提供較高的功效，因此更有效且因而提供一持續的有效期間而不需要頻繁的施用。最後，伴隨著調配物的製造成本低達到好駕馭及使用者友善。另外的優點為良好的生物可利用性及使用效譜。
再者，本發明之組成物可容易施用於動物，例如就有關黏度和塗佈特性而言。組成物，尤其是活性成份，亦具有低的，例如被雨水沖掉的傾向。事實上，即使在濕的動物或陽光照射的情況下仍可維持效用。組成物一般而言係具有高穩定性及展現降低的降解及降低的，例如組成物組份彼此間之二次反應。藉由文中所述的組成物達到的較佳穩定性係包括在30°C至少12個月的半衰期，較佳地24個月。在施用後，組成物容易乾燥，尤其是藉由添加蒸發性良好的溶劑，不會明顯影響動物外表。
就有關存在溶劑相或溶劑混合物中的溶劑而言，下列溶劑為特別有利。第一溶劑與第二溶劑不同。在一具體實例中，該第一溶劑，不同於第二溶劑，並非碳酸酯。
在一具體實例中，該第一溶劑較佳地係包括視需要經至少一個C1-C4-烷氧基基團或苯基基團取代之C1-C4-烷醇，其中該羥基基團原則上可在任何可選擇的位置。在一特定的具體實例中，第一溶劑係由下列組成之群中選出：乙醇、正丙醇、異丙醇、丁醇，例如異丁醇或正丁醇，尤其是乙醇及/或異丙醇。除了良好的溶解性質之外，尤其是在與所述的有機碳酸酯結合後，此等溶劑提供了用於非人類生物體之合適毒性的另外優點，使其可能在對動物無不良效應下施用。
第二溶劑較佳地為視需要經羥基取代之有機脂肪族C1-C4-碳酸酯。在一特定的具體實例中，該第二溶劑係由下列組成之群中選出：碳酸乙烯酯、碳酸丙烯酯、碳酸甘油酯。除了良好的溶解性質之外，尤其是在與所述的醇類結合後，此等溶劑提供了用於非人類生物體之合適毒性的另外優點，使其可能在對動物無不良效應下施用。
在一特佳的具體實例中，該第一溶劑為異丙醇而該第二溶劑為碳酸丙烯酯。已發現包括異丙醇和碳酸丙烯酯作為溶劑的溶劑相，例如係提供前述有關良好的活性成份溶解性、有利的塗佈特性以及同時具有低毒性之優點。
在另外的具體實例中，溶劑混合物係由第一溶劑，亦即一或多種如上述之第一溶劑，和第二溶劑，亦即一或多種上述之第二溶劑所組成。換言之，前述的第一溶劑和第二溶劑可能足以夠單獨作為溶劑，其中以一可理解的方式，其中一種所述的第一溶劑和其中一種所述的第二溶劑可能就足以形成溶劑混合物。
在一具體實例中，有關第一溶劑與第二溶劑的相對比率，較佳的該第二溶劑，亦即有機碳酸酯，以溶劑混合物中溶劑的總和為基準，係以≥20%重量比至≤45%重量比的含量存在，較佳地≥30%重量比至≤40%重量比的含量。在此具體實例中，第一溶劑，以溶劑混合物中溶劑的總和為基準，係以≥55%重量比至≤80%重量比的含量存在，較佳地≥60%重量比至≤70%重量比的含量。以此配置，前述有關活性成份之溶解性的優點，伴隨良好塗佈性質，可特別有效地提供。換言之，以一致的結果，可促進活性成份之卓越的溶解性。因此，共同提供有利的可施用性與穩定的儲存特性。因為活性成份的高溶解性，因此僅需要相對低量的溶劑混合物。因此，該組成物可經存放。
再者，在另外的具體實例中溶劑混合物，除了第一溶劑和第二溶劑之外，係包括不同於第一溶劑和第二溶劑的第三溶劑。因此，該第三溶劑並非上述所指稱的第一溶劑和第二溶劑。
藉由使用另一種溶劑，可能進一步改善溶解度及/或塗佈特性或至少可調整至所欲的用途。
在一特定的具體實例中，該溶劑相係配置為至少三種溶劑的混合物，其中該第三溶劑並非為C1至C15-醇亦非有機碳酸酯，而是具有與此不同的定義。然而，此項並不排除第一溶劑及/或第二溶劑及/或第三溶劑在各情況下係以例如二元溶劑混合物存在。
原則上，藉由提供二元溶劑相，第一溶劑和第二溶劑可以上述範圍為存在，其中第一溶劑和第二溶劑的比例可包括第三溶劑的比例。特言之，在一具體實例中該第三溶劑係取代第一溶劑的份量，其中以溶劑相中溶劑的總和為基準，該第一溶劑仍以50%重量比至95%重量比的所述範圍存在，且其中在各情況下以溶劑相中溶劑的總和為基準，第二溶劑同樣地亦以上述的屬量範圍存在，亦即5%重量比至50%重量比之比例。該第三溶劑，以及第一溶劑和第二溶劑應為醫藥上相容的且對活性成份之溶解度亦不會有不利影響。使用促進穿透的溶劑可能為有用的。
不同於第一溶劑和第二溶劑的第三溶劑之有利實例係由下列組成之群中選出：水、丁基羥基甲苯、N-甲基吡咯酮、2-吡咯酮、二甲基亞碸、磷酸三乙酯、苯甲酸苯甲酯、辛基十二醇、石蠟、三酸甘油酯，例如辛酸/癸酸三甘油酯(例如，Miglyol 812)、丙二醇辛酸癸酸酯(例如，Miglyol 840)，甘醇醚，例如二乙二醇甲基醚、二乙二醇單乙基醚、二丙二醇單乙基醚、二乙二醇單丁基醚。
在一具體實例中，溶劑相可為二元系統且因此係由第一溶劑或第一溶劑，第二溶劑或第二溶劑和第三溶劑或第三溶劑所組成。在此具體實例中，第一溶劑、第二溶劑和第三溶劑如上述定義為可選擇的。
特言之，在二元系統的具體實例中，一非限定實例為第一和第三溶劑以及第二溶劑之總和，以溶劑相中溶劑的總和為基準，彼此係以50%重量比：50%重量比至95%重量比：5%重量比之量比存在。就有關第一溶劑與第二溶劑的相對比率而言，以溶劑混合物中溶劑的總和為基準，較佳的第二溶劑係以≥20%重量比至≤45%重量比之含量，較佳的≥30%重量比至≤40%重量比之含量存在。因此，以溶劑混合物中溶劑的總和為基準，第一溶劑和視需要第三溶劑可以≥55%重量比至≤80%重量比之含量，較佳地≥60%重量比至≤70%重量比之含量共同存在。
溶劑混合物之非限定實例，例如可如下配置：可使用異丙醇(32.5)、乙醇(32.5)和碳酸丙烯酯(35)，其中括弧內的數字意指為以溶劑混合物為基準之%重量比的含量。就另外的實例，可使用異丙醇(32.5)、乙醇(32.5)和碳酸甘油酯(35)之混合物，異丙醇(65)、碳酸丙烯酯(17.5)和碳酸甘油酯(17.5)之混合物，或乙醇(65)、碳酸丙烯酯(17.5)和碳酸甘油酯(17.5)之混合物，其中括弧內的數字因此意指為以溶劑混合物為基準之%重量比的含量。
在一具體實例中，一第一溶劑和一溶劑混合物係由，例如二種第二溶劑所組成及視需要有一或多種第三溶劑存在。在另外的具體實例中一第二溶劑和一溶劑混合物係由二種第一溶劑所組成且視需要有一或多種第三溶劑存在。
此外，組成物的組成份可局限於溶劑和活性成份，使得該組成物可包含第一溶劑、第二溶劑，視需要第三溶劑和活性成份。然而，不希望排除另外的組成份，並且定義於他處。
較佳地，氟化雜芳基醯胺係如WO 2015067646 A1或WO 2015067647 A1中所述設計。這類的活性成份較佳地係如下配置並包括通式(I)之化合物：
Figure 02_image001
(I) 其中 R1 為H、在各情況下視需要經取代的C2 -C6 -烯基、C2 -C6 -炔基、C3 -C7 -環烷基、C1 -C6 -烷羰基、C1 -C6 -烷氧基羰基、芳基-(C1 -C3 )-烷基、雜芳基-(C1 -C3 )-烷基或為視需要經取代的C1 -C6 -烷基，較佳地H或較佳地C1 -C2 -烷基，非常特佳地H或甲基，尤其是H， 基團係如下： A1 為CR2 或N， A2 為CR3 或N， A3 為CR4 或N， A4 為CR5 或N， B1 為CR6 或N， B2 為CR7 或N， B3 為CR8 或N， B4 為CR9 或N，及 B5 為CR10 或N， 但其中不超過三個A1 至A4 基團為N且其中不超過三個B1 至B5 基團為N； R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R9 和R10 各自相互獨立地為H、鹵素、氰基、硝基、在各情況下視需要經取代的C1 -C6 -烷基、C3 -C6 -環烷基、C1 -C6 -烷氧基、N -C1 -C6 -烷氧基亞胺基-C1 -C3 -烷基、C1 -C6 -烷基氫硫基、C1 -C6 -烷基亞磺醯基、C1 -C6 -烷基磺醯基、N -C1 -C6 -烷基胺基、N,N -二-C1 -C6 -烷基胺基或N -C1 -C3 -烷氧基-C1 -C4 -烷基胺基或1-吡咯啶基； 若A2 和A3 基團皆不為N，則R3 和R4 可共同與其相鍵結的碳原子形成一含有0、1或2個氮原子及/或0或1個氧原子及/或0或1個硫原子的5-或6-員環；或 若A1 和A2 基團皆不為N，則R2 和R3 可共同與其相鍵結的碳原子形成一含有0、1或2個氮原子的6-員環； R8 為鹵素、氰基、硝基、在各情況下視需要經取代的C1 -C6 -烷基, C3 -C6 -環烷基, C1 -C6 -烷氧基,N -C1 -C6 -烷氧基亞胺基-C1 -C3 -烷基, C1 -C6 -烷基氫硫基, C1 -C6 -烷基亞磺醯基, C1 -C6 -烷基磺醯基,N -C1 -C6 -烷基胺基或N,N -二-C1 -C6 -烷基胺基； W      為O或S， Q       為H、甲醯基、羥基、胺基或在各情況下視需要經取代的C1 -C6 -烷基、C2 -C6 -烯基、C2 -C6 -炔基、C3 -C6 -環烷基、C1 -C5 -雜環烷基、C1 -C4 -烷氧基、C1 -C6 -烷基-C3 -C6 -環烷基、C3 -C6 -環烷基-C1 -C6 -烷基、C6 -,C10 -C14 -芳基、C1 -C5 -雜芳基、C6 -,C10 -,C14 -芳基-(C1 -C3 )-烷基、C1 -C5 -雜芳基-(C1 -C3 )-烷基、N -C1 -C4 -烷基胺基、N -C1 -C4 -烷羰基胺基,或N,N -二-C1 -C4 -烷基胺基；或 為一視需要經多-V-取代的不飽和6-員碳環；或 為一視需要經多-V-取代的不飽和4-、5-或6-員雜環，其中 V       相互獨立地為鹵素、氰基、硝基、在各情況下視需要經取代的C1 -C6 -烷基、C1 -C4 -烯基、C1 -C4 -炔基、C3 -C6 -環烷基、C1 -C6 -烷氧基、N -C1 -C6 -烷氧基亞胺基-C1 -C3 -烷基、C1 -C6 -烷基氫硫基、C1 -C6 -烷基亞磺醯基、C1 -C6 -烷基磺醯基,或N,N -二-(C1 -C6 -烷基)胺基； T        為視需要經取代的5-員雜芳香系，其係含有不超過2個雜原子(1或2個雜原子)，例如四個碳原子和一個(1)雜原子，較佳地一個(1)氮，一個(1)氧或一個(1)硫原子或三個碳原子和二個雜原子，較佳地二個氮原子，一個(1)氮和一個(1)氧原子，或一個(1)氮和一個(1)硫原子， 以及式(I)化合物的鹽類、N-氧化物和互變異構型式。
所述的為，例如，式(Ia)之化合物
Figure 02_image003
Figure 02_image005
(Ia) 其中 該D1 、D2 基團各自相互獨立地為C-R11 或一選自N和O之雜原子； 該D3 和D4 基團相互獨立地為C或代表一選自N之雜原子(換言之：該D3 和D4 基團相互獨立地係代表C或N)； 其中不超過一(1)或二個選自D1 、D2 、D3 和D4 的基團為雜原子，其中一(1)或二個選自D1 、D2 、D3 和D4 的基團，在D1 和D2 的情況下為選自N或O的雜原子，或在D3 和D4 的情況下為N；
Figure 02_image006
為一芳香系；及 R1 、A1 、A2 、A3 、A4 、B1 、B2 、B3 、B4 、B5 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 、R9 、R10 、R11 、W、Q、V和T各自係如文中所述定義，其中不超過一個選自A1 、A2 、A3 、A4 的基團為N且不超過一個選自B1 、B2 、B3 、B4 和B5 的基團為N；或其中一或二個選自A1 、A2 、A3 、A4 的基團可為N且不超過一個選自B1 、B2 、B3 、B4 和B5 的基團為N， 以及式(I)化合物的鹽類、N-氧化物和互變異構型式。
本發明一具體實例係關於式(Ia‘)之化合物
Figure 02_image007
Figure 02_image009
(Ia‘) 其中 R1 、R11 、Q、W、A1 、A2 、A3 、A4 、B1 、B2 、B4 和B5 各自係如文中所述定義，其中不超過一個選自A1 、A2 、A3 、A4 的基團為N且不超過一個選自B1 、B2 、B3 、B4 和B5 的基團為N；或其中一或二個選自A1 、A2 、A3 、A4 的基團可為N且不超過一個選自B1 、B2 、B3 、B4 和B5 的基團為N； D1 和D2 各自相互獨立地為C-R11 或雜原子，較佳地C-R11 或選自N、O或S之雜原子，更佳地C-R11 或選自N或O之雜原子； 該D3 和D4 基團相互獨立地為C或選自N之雜原子； 其中不超過一(1)或二個選自D1 、D2 、D3 和D4 的基團為雜原子，其中一(1)或二個選自D1 、D2 、D3 和D4 的基團，在D1 和D2 的情況下為選自N或O之雜原子，或在D3 和D4 的情況下為N；
Figure 02_image010
為一芳香系， 及R8 係如文中所定義，較佳地為全氟C1 -C4 -烷基。
本發明另一具體實例係關於式(Ia‘‘)之化合物
Figure 02_image011
Figure 02_image013
(Ia‘‘) 其中 D1 為C-R11 或選自N或O之雜原子； D2 為C-R11 或選自N或O之雜原子； D3 為C或N； D4 為C或N； D5 為C-R11 或N； 其中不超過一(1)或二個選自D1 、D2 、D3 、D4 和D5 的基團為雜原子；
Figure 02_image014
為一芳香系；及 R1 為H、在各情況下視需要經取代的C2 -C6 -烯基、C2 -C6 -炔基、C3 -C7 -環烷基、C1 -C6 -烷羰基、C1 -C6 -烷氧基羰基、芳基-(C1 -C3 )-烷基或雜芳基-(C1 -C3 )-烷基或為視需要經取代的C1 -C6 -烷基，特佳地H； 基團係如下： A1 為CR2 或N， A2 為CR3 或N， A3 為CR4 或N， A4 為CR5 或N， B1 為CR6 或N， B2 為CR7 或N， B3 為CR8 或N， B4 為CR9 或N，及 B5 為CR10 或N， 但是不超過三個A1 至A4 基團為N且不超過三個B1 至B5 基團同時為N； R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R9 和R10 各自相互獨立地為H、鹵素、氰基、硝基，在各情況下視需要經取代的C1 -C6 -烷基、C3 -C6 -環烷基、C1 -C6 -烷氧基、N -C1 -C6 -烷氧基亞胺基-C1 -C3 -烷基、C1 -C6 -烷基氫硫基、C1 -C6 -烷基亞磺醯基、C1 -C6 -烷基磺醯基、N -C1 -C6 -烷基胺基或N,N -二-C1 -C6 -烷基胺基； 若A2 和A3 基團皆不為N，則R3 和R4 可共同與其相鍵結的碳原子形成一含有0、1或2個氮原子及/或0或1個氧原子及/或0或1個硫原子的5-或6-員環；或 若A1 和A2 基團皆不為N，則R2 和R3 可共同與其相鍵結的碳原子形成一含有0、1或2個氮原子的6-員環；； R8 為鹵素、氰基、硝基，在各情況下視需要經取代的C1 -C6 -烷基、C3 -C6 -環烷基、C1 -C6 -烷氧基、N -C1 -C6 -烷氧基亞胺基-C1 -C3 -烷基、C1 -C6 -烷基氫硫基、C1 -C6 -烷基亞磺醯基、C1 -C6 -烷基磺醯基、N -C1 -C6 -烷基胺基或N,N -二-C1 -C6 -烷基胺基； R11 相互獨立地為H、鹵素、氰基、硝基、胺基或一視需要經取代的C1 -C6 -烷基、C1 -C6 -烷基氧基、C1 -C6 -烷羰基、C1 -C6 -烷基氫硫基、C1 -C6 -烷基亞磺醯基、C1 -C6 -烷基磺醯基，較佳地H； W      為O或S， Q       為H、甲醯基、羥基、胺基或在各情況下視需要經取代的C1 -C6 -烷基、C2 -C6 -烯基、C2 -C6 -炔基、C3 -C6 -環烷基、C1 -C5 -雜環烷基、C1 -C4 -烷氧基、C1 -C6 -烷基-C3 -C6 -環烷基、C3 -C6 -環烷基-C1 -C6 -烷基、C6 -,C10 -C14 -芳基、C1 -C5 -雜芳基、C6 -,C10 -,C14 -芳基-(C1 -C3 )-烷基、C1 -C5 -雜芳基-(C1 -C3 )-烷基、N -C1 -C4 -烷基胺基、N -C1 -C4 -烷羰基胺基或N,N -二-C1 -C4 -烷基胺基；或 為一視需要經多-V-取代的不飽和6-員碳環；或 為一視需要經多-V-取代的不飽和4-、5-或6-員雜環，其中 V       相互獨立地為鹵素、氰基、硝基、在各情況下視需要經取代的C1 -C6 -烷基、C1 -C4 -烯基、C1 -C4 -炔基、C3 -C6 -環烷基、C1 -C6 -烷氧基、N -C1 -C6 -烷氧基亞胺基-C1 -C3 -烷基、C1 -C6 -烷基氫硫基、C1 -C6 -烷基亞磺醯基、C1 -C6 -烷基磺醯基或N,N -二-(C1 -C6 -烷基)胺基； 以及式(Ia‘‘)化合物的鹽類、N-氧化物和互變異構型式。
另外適合的為式(Ia‘‘)之化合物，其中該式(Ia‘‘)之化合物為式(I-T3)之化合物
Figure 02_image016
(I-T3) 其中R1 、A1 、A2 、A3 、A4 、R11 、B1 、B2 、B4 、B5 、R8 、Q和W各自係如文中所述定義，其中不超過一個選自A1 、A2 、A3 、A4 的基團為N且不超過一個選自B1 、B2 、B3 、B4 和B5 的基團為N；或其中一或二個選自A1 、A2 、A3 、A4 的基團可為N且不超過一個選自B1 、B2 、B3 、B4 和B5 的基團為N。
本發明之另一具體實例係關於式(Ia‘‘)之化合物，其中式(Ia‘‘) 之化合物為式(I-T2)之化合物
Figure 02_image018
(I-T2) 其中R1 、A1 、A2 、A3 、A4 、R11 、B1 、B2 、B4 、B5 、R8 、Q和W各自係如文中所述定義，其中不超過一個A1 、A2 、A3 、A4 的基團選自為N且不超過一個選自B1 、B2 、B3 、B4 和B5 的基團為N；或其中一或二個選自A1 、A2 、A3 、A4 的基團可為N且不超過一個選自B1 、B2 、B3 、B4 和B5 的基團為N。
本發明之另一具體實例係關於式(Ia‘‘)之化合物，其中式(Ia‘‘) 之化合物為式(I-T4)之化合物
Figure 02_image020
(I-T4) 其中R1 、A1 、A2 、A3 、A4 、R11 、B1 、B2 、B4 、B5 、R8 、Q和W各自係如文中所述定義、其中不超過一個選自A1 、A2 、A3 、A4 的基團為N且不超過一個選自B1 、B2 、B3 、B4 和B5 的基團為N；或其中一或二個選自A1 、A2 、A3 、A4 的基團可為N且不超過一個選自B1 、B2 、B3 、B4 和B5 的基團為N。
另外適合的為式(Ia‘‘)之化合物，其中該式(Ia‘‘)之化合物為式(I-T22)之化合物
Figure 02_image022
(I-T-22) 其中R1 、A1 、A2 、A3 、A4 、R11 、B1 、B2 、B4 、B5 、R8 、Q和W各自係如文中所述定義，其中不超過一個選自A1 、A2 、A3 、A4 的基團為N且不超過一個選自B1 、B2 、B3 、B4 和B5 的基團為N；或其中一或二個選自A1 、A2 、A3 、A4 的基團可為N且不超過一個選自B1 、B2 、B3 、B4 和B5 的基團為N。
另外適合的為式(Ia‘‘)之化合物，其中該式(Ia‘‘)之化合物為式(I-T23)之化合物
Figure 02_image024
(I-T23) 其中R1 、A1 、A2 、A3 、A4 、R11 、B1 、B2 、B4 、B5 、R8 、Q和W各自係如文中所述定義，其中不超過一個選自A1 、A2 、A3 、A4 的基團為N且不超過一個選自B1 、B2 、B3 、B4 和B5 的基團為N；或其中一或二個選自A1 、A2 、A3 、A4 的基團可為N且不超過一個選自B1 、B2 、B3 、B4 和B5 的基團為N。
另外適合的為根據文中所述的化學式和具體實例之化合物，其中R11 為H及W為O。
另外適合的為根據文中所述的化學式和具體實例之化合物，其中R11 為H及W為O而B3 為C-R8 ，R8 為經鹵素-取代的C1 -C3 -烷基(較佳地全鹵素C1 -C3 -烷基，更佳地全氟C1 -C3 -烷基)或經鹵素-取代的 C1 -C3 -烷氧基(較佳地全鹵素C1 -C3 -烷氧基，更佳地全氟C1 -C3 -烷氧基)。
另外適合的為根據文中所述的化學式和具體實例之化合物，其中A1 至A4 和B1 至B5 基團係如下： A1 為C-H， A2 為CR3 或N， A3 為CR4 ， A4 為C-H， B1 為CR6 或N， B2 為C-H， B3 為CR8 ， B4 為C-H及 B5 為CR10 或N。
另外適合的為根據文中所述的化學式和具體實例，其中R1 為H之化合物。
另外適合的為根據文中所述的化學式和具體實例之化合物，其中Q為經氟-取代的C1 -C4 -烷基、C3 -C4 -環烷基、視需要經氰基-或經氟-取代的C3 -C4 -環烷基、C4 -C6 -雜環烷基、1-氧化硫雜環丁-3-基、1,1-二氧化硫雜環丁-3-基、苯甲基、吡啶-2-基甲基、甲基磺醯基或2-側氧-2-(2,2,2-三氟乙基胺基)乙基。
另外適合的為根據文中所述的化學式和具體實例，其中R8 係代表鹵素或經鹵素-取代的C1 -C4 -烷基之化合物。
另外適合的為根據文中所述的化學式和具體實例，其中R11 為H之化合物。
另外適合的為根據文中所述的化學式和具體實例之化合物，其中R6 、R7 、R9 和R10 相互獨立地為H、鹵素、氰基、硝基、在各情況下視需要經取代的C1 -C4 -烷基、C3 -C4 -環烷基、C1 -C4 -烷氧基、N -烷氧基亞胺基烷基、C1 -C4 -烷基氫硫基、C1 -C4 -烷基亞磺醯基、C1 -C4 -烷基磺醯基、N -C1 -C4 -烷基胺基、N,N -二-C1 -C4 -烷基胺基。
另外適合的為根據文中所述的化學式和具體實例之化合物，其中R2 、R3 、R4 和R5 相互獨立地為H、鹵素、氰基、硝基、在各情況下視需要經取代的C1 -C4 -烷基、C3 -C4 -環烷基、C1 -C4 -烷氧基、N -C1 -C4 -烷氧基亞胺基-C1 -C4 -烷基、C1 -C4 -烷基氫硫基、C1 -C4 -烷基亞磺醯基、C1 -C4 -烷基磺醯基、N -C1 -C4 -烷基胺基或N,N -二-C1 -C4 -烷基胺基。
另外適合的為根據文中所述的化學式和具體實例之化合物，其中A1 至A4 和B1 至B5 基團係如下： A1 為C-H， A2 為CR3 或N， A3 為CR4 ， A4 為C-H， B1 為CR6 或N， B2 為C-H， B3 為CR8 ， B4 為C-H及 B5 為CR10 或N。
另外適合的為根據文中所述的化學式和具體實例，其中R1 為H之化合物。
另外適合的為根據文中所述的化學式和具體實例，其中R1 為甲基之化合物。
另外適合的為根據文中所述的化學式和具體實例之化合物，其中Q為經氟-取代的或經碳醯胺(–C(=O)N(R)2 ，其中R相互獨立地為H、C1 -C3 -烷基或經鹵素-取代的C1 -C3 -烷基)-取代的C1 -C4 -烷基、視需要經氰基-或經氟-取代的C3 -C4 -環烷基、C4 -C6 -雜環烷基、1-氧化硫雜環丁-3-基、1,1-二氧化硫雜環丁-3-基、苯甲基、吡啶-2-基甲基、甲基磺醯基或2-側氧-2-(2,2,2-三氟乙基胺基)乙基。
另外適合的為根據文中所述的化學式和具體實例之化合物，其中Q為2,2,2-三氟乙基、2,2-二氟乙基、3,3,3-三氟丙基、環丙基、環丁基、1-氰基環丙基、反-2-氟環丙基,或順-2-氟環丙基、氧呾-3-基、硫呾-3-基、1-氧化硫雜環丁-3-基、1,1-二氧化硫雜環丁-3-基、苯甲基、吡啶-2-基甲基、甲基磺醯基或2-側氧-2-(2,2,2-三氟乙基胺基)乙基。
另外適合的為根據文中所述的化學式和具體實例，其中R8 為鹵素或經鹵素-取代的C1 -C4 -烷基之化合物。
可提及的下列化合物為用於非人類生物體具有殺寄生蟲效用之較佳活性成份： 2-氯-N-環丙基-5-[1-[2,6-二氯-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)-乙基]苯基]吡唑-4-基]-N-甲基吡啶-3-甲醯胺
Figure 02_image026
(I-1) 2-氯-N-環丙基-5-[1-[2-氯-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基]-3-吡啶甲醯胺：
Figure 02_image028
(I-2) 2-氯-5-[1-[2-氯-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]-6-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-基]-N-環丙基-3-吡啶甲醯胺：
Figure 02_image030
(I-3) 2-氯-5-[1-[2-溴-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基]-N-環丙基吡啶-3-甲醯胺
Figure 02_image032
(I-4) 2-氯-N-環丙基-5-[1-[2,6-二氯-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯基]吡唑-4-基]吡啶-3-甲醯胺
Figure 02_image034
(I-5) 2-氯-N-氰基環丙基-5-[1-[2-氯-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基]苯甲醯胺：
Figure 02_image036
(II-1) 2-氯-5-[1-[2-氯-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]-6-(三氟甲氧基)苯基]吡唑-4-基]-N-環丙基苯甲醯胺
Figure 02_image038
(II-2) 5-[1-[2-溴-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]-6-(三氟甲氧基)苯基]吡唑-4-基]-2-氯-N-環丙基苯甲醯胺
Figure 02_image040
(II-3) 2-氯-5-[1-[2-氯-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]-6-(三氟甲基)苯基]吡唑-4-基]-N-環丙基苯甲醯胺
Figure 02_image042
(II-4) 2-氯-N-環丙基-5-[1-[2,6-二氯-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯基]吡唑-4-基]苯甲醯胺
Figure 02_image044
(II-5) 2-氯-N-環丙基-5-[1-[2,6-二氯-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯基]吡唑-4-基]-N-甲基苯甲醯胺
Figure 02_image046
(II-6) 2-氯-N-環丙基-5-[1-[4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-2-甲基-6-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-基]苯甲醯胺：
Figure 02_image048
(II-7) 2-氯-N-(1-氰基環丙基)-5-[1-[4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-2-甲基-6-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-基]苯甲醯胺：
Figure 02_image050
(II-8) 2-氯-N-環丙基-5-[4-[2,6-二甲基-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯基]吡唑-1-基]苯甲醯胺：
Figure 02_image052
(II-9) 2-氯-N-(1-氰基環丙基)-5-[4-[2,6-二氯-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯基]吡唑-1-基]苯甲醯胺：
Figure 02_image054
(II-10) 2-氯-5-[3-[2-氯-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]-6-(三氟甲基)苯基]異㗁唑-5-基]-N-環丙基苯甲醯胺：
Figure 02_image056
(II-11) 2-氯-N-(1-氰基環丙基)-5-[3-[2-甲基-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]-6-(三氟甲基)苯基]異㗁唑-5-基]苯甲醯胺：
Figure 02_image058
(II-12) 2-氯-N-(1-氰基環丙基)-5-[1-[2,6-二氯-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯基]吡咯-3-基]苯甲醯胺：
Figure 02_image060
(II-13) 2-氯-5-[3-[2-氯-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]-6-(三氟甲基)苯基]吡咯-1-基]-N-環丙基苯甲醯胺：
Figure 02_image062
(II-14)
上述的活性成份在本案例中可為文中所述的調配物之部分且因此能產生對抗詳述如下的寄生蟲之效力。
在本發明的內容中，最好係給予式I-1至I-5之活性成份及上述式II-1至II-6之活性成份，其中特佳的可給予根據式I-1至I-5之活性成份。
根據一較佳的具體實例，根據式I-1之化合物可以活性成份存在，其中可使用異丙醇(32.5)、乙醇(32.5)和碳酸丙烯酯(35)之混合物作為溶劑混合物或異丙醇(32.5)、乙醇 (32.5)和碳酸甘油酯(35)之混合物，或異丙醇(65)、碳酸丙烯酯(17.5)和碳酸甘油酯(17.5)之混合物或乙醇(65)、碳酸丙烯酯 (17.5)和碳酸甘油酯(17.5)之混合物，括弧內的數字意為代表以溶劑混合物為基準之%重量比含量。
根據另一較佳的具體實例，上述的溶劑混合物可用於根據式I-2，或式I-3或式I-4或式I-5之活性成份。
然而，較佳的尤其是給予僅使用第一和第二溶劑之根據式I-1、I-2、I-3、I-4和I-5的活性成份。
除了上文所列的組成份之外，根據本發明之組成物亦可包括習用的醫藥上可接受助劑。這些可提及的實例有：塗佈劑、抗氧化劑、pH調節劑、結晶抑制劑、界面活性劑、染劑、色料、穿透促進劑和防腐劑。
塗佈劑有，例如，塗佈油，例如二-2-乙基己基己二酸酯、肉豆蔻酸異丙酯、二丙二醇、環狀和非環狀矽油，例如聚二甲基矽氧烷(dimethicones)，以及其與環氧乙烷、環氧丙烷和甲醛之共聚物和三元聚合物、脂肪酸酯、三酸甘油酯、脂醇。其可另外以≥1-≤40% w/v之比例加入。根據另外的具體實例，塗佈劑可以≥ 0.01-≤1% w/v，≥0.1-≤10% w/v，≥1-≤ 20% w/v，≥20-≤50% w/v或≥10-≤30% w/v之比例存在。
抗氧化劑有，例如，抗壞血酸、二-Na-EDTA、BHT、BHA、δ-生育酚、硫甘油。其可另外以≥0.01-≤2%w/v之比例加入。根據另外的具體實例，抗氧化劑可以≥0.01-≤1%w/v，≥0.05-≤0.5%w/v或≥1-≤2%w/v之比例存在。
pH調節劑較佳地為有機酸或鹼，例如檸檬酸、三乙醇胺。其可另外以≥0.001-≤5%w/v之比例加入。根據另外的具體實例，pH調節劑可以≥0.01-≤1%w/v，≥0.05-≤0.5%w/v或≥0.1-≤3%w/v之比例存在。
結晶抑制劑有，例如，纖維素醚，例如羥丙基甲基纖維素(HPMC)；聚乙烯吡咯酮(PVP)。其可另外以≥0.1-≤50%w/v之比例加入。根據另外的具體實例，結晶抑制劑可以≥1-≤30%w/v，≥1-≤20%w/v，≥5-≤15%w/v，≥1-≤20%w/v或≥0.1-≤10%w/v之比例存在。
可提及的界面活性劑有：非離子界面活性劑，例如聚氧乙基化蓖麻油、聚氧乙基山梨醇酐單油酸酯、山梨醇酐單硬脂酸酯、單硬脂酸甘油酯、聚氧乙基硬脂酸酯、烷基酚聚甘油醚；兩性界面活性劑，例如二-Na-N-月桂基β-亞胺二丙酸酯或卵磷脂；陰離子-界面活性劑，例如Na-月桂基硫酸鹽、脂醇醚硫酸鹽、單/二烷基聚乙二醇醚正磷酸酯單乙醇胺鹽；陽離子界面活性劑，例如鯨蠟基三甲基氯化銨。其可另外以≥0.1-≤20%w/v之比例加入。根據另外的具體實例，其可以≥0.1-≤10%w/v，≥0.1-≤1%w/v，≥1-≤10%w/v或≥0.2-≤5%w/v之比例存在。
染劑亦可加到醫藥組成物中。其可溶於或懸浮於組成物中。可提及的實例有亮藍(Brilliant Blue)、D&C紫色2號、FD&C黃色、日落黃FCF或天然食物染色劑，例如葉綠素。其可另外以≥0.01-≤2%w/v之比例加入。根據另外的具體實例，其可以≥0.01-≤1%w/v或≥0.1-≤2%w/v之比例存在。
醫藥組成物可含有穿透促進劑，例如：甲醇、1,8-桉葉素、醇醚(例如，乙二醇甲基醚、二乙二醇單乙基醚、二丙二醇單乙基醚、二乙二醇單丁基醚)。其可另外以≥2-≤50%w/v之比例加入。根據另外的具體實例，穿透促進劑可以≥1-≤20%w/v，≥0.5-≤20%w/v，≥0.1-≤10%w/v，≥10-≤50%w/v或≥10-≤40%w/v之比例存在。
原則上，活性成份的濃度並無限制，但是亦應考量所有活性成份應溶於溶液中之現實。關於有利的澆滴施用，就高效力而言，醫藥活性成份以大於或等於0.1%重量比至小於或等於8%重量比之量存在亦可能為較佳的，例如，大於或等於0.1%重量比至小於或等於5%重量比。此量，以醫藥組成物為基準，可相當於，例如0.2-4 g/100 ml之比例，如1-3 g/100 ml。此等濃度就上述溶劑混合物之配置可說毫無問題且尤其是對於局部澆滴施用。原則上，在不超過本發明之範圍下，高達30%重量比或以上的活形成份濃度亦為可能的。
根據本發明之調配物因此典型地為液體且適用於局部或皮膚施用，尤其是所謂的澆滴調配物。
非常有效的提供根據本發明調配物之殺體外寄生蟲效用，尤其是在上述澆滴施用的情況下，其中該調配物係包括來自前述特別是氟化苯甲醯胺之群的活性成份。藉由使用本組成物，可降低所需的活性成份之量並增加長期效用。因此，其使用達到了經濟和生態利益。
根據本發明之調配物優異地適合用於寄生蟲控制或寄生蟲預防。因此文中所述的醫藥組成物係作為用於治療或預防寄生蟲感染，尤其是治療或預防體外寄生蟲。
根據本發明之調配物特別適用於控制或預防非人類生物體，尤其是動物，特別是溫血動物，較佳地哺乳動物上的體外寄生蟲，較佳地蜱及/或蟎，及/或蠅或蠅蛆，及/或蝨。
根據一具體實例，動物可為家養動物，例如籠鳥；或哺乳動物，例如倉鼠、天竺鼠、大鼠、小鼠、栗鼠、雪貂或尤其是狗、貓。
根據另一更佳的具體實例，動物可為農用家畜，包括，例如家禽，例如火雞、鴨、鵝及尤其是雞；或較佳地哺乳動物，例如綿羊、山羊、馬、驢、駱駝、水牛、兔、馴鹿、黇鹿及尤其是牛和豬。
根據一特佳的具體實例，本組成物係用於控制及/或預防牛隻的體外寄生蟲。
因為經治療的動物通常亦將特定量的所用組成物，例如藉由摩擦或以碎屑散布到環境中，所以根據本發明組成物之效用可能不僅會直接發生在動物上，亦可能對其環境達到一相應程度。
如上述，文中所述的組成物較佳地係適用於藉由將組成物滴淋或澆灌在非人類生物體上，治療或預防非人類生物體中的寄生蟲感感染，且因此為一澆滴施用。
本發明調配物可有效對抗的寄生蟲，可提及的有： 來自蝨目(Anoplura)，例如吸血蝨(Haematopinus spp.)、顎蝨(Linognathus spp.)、體蝨(Pediculus spp.)、盲蝨(Solenopotes spp.)、體蝨(Pediculus spp.)、陰蝨(Pthirus spp.)； 來自食毛目(Mallophaga)，例如，毛羽蝨(Trimenopon spp.)、短羽蝨(Menopon spp.)、Eomenacanthus spp.、體蝨(Menacanthusspp.)、嚙蝨(Trichodectes spp.)、貓蝨(Felicola spp.)、畜蝨(Damalinea spp.)、牛蝨(Bovicola spp.)； 來自雙翅目，例如斑蚊(Aedes spp.)、瘧蚊(Anopheles spp.)、家蚊(Culex spp.)、紡蚋(Simulium spp.)、蛉(Phlebotomus spp.)、斑虻(Chrysops spp.)、虻(Tabanus spp.)、家蠅(Musca spp.)、齒股蠅(Hydrotaea spp.)、腐蠅(Muscina spp.)、血喙蠅(Haematobosca spp.)、血蠅(Haematobia spp.)、螫蠅(Stomoxys spp.)、廁蠅(Fannia spp.)、舌蠅(Glossina spp.)、綠蠅(Lucilia spp.)、麗蠅(Calliphora spp.)、火蠅(Auchmeromyia spp.)、瘤蠅(Cordylobia spp.)、螺旋蠅(Cochliomyia spp.)、金蠅(Chrysomyia spp.)、肉蠅(Sarcophaga spp.)、污蠅(Wohlfahrtia spp.)、胃蠅(Gasterophilus spp.)、Oesteromyia spp.、鹿皮蠅(Oedemagena spp.)、皮蠅(Hypoderma spp.)、狂蠅(Oestrus spp.)、鼻狂蠅(Rhinoestrus spp.)、蜱蠅(Melophagus spp.)、蝨蠅(Hippobosca spp.)， 來自蚤目(Siphonaptera)，例如櫛頭蚤(Ctenocephalides spp.)、角蚤(Echidnophaga spp.)、角葉蚤(Ceratophyllus spp.)、蚤(Pulex spp.) 來自後氣門亞目(Metastigmata)，例如璃眼蜱(Hyalomma spp.)、扇頭蜱(Rhipicephalus)[包括先前稱為牛尾蜱(Boophilus)的屬]、花蜱(Amblyomma spp.)、血蜱(Haemophysalis spp.)、革蜱(Dermacentor spp.)、硬蜱屬(Ixodes spp.)、軟蜱屬(Argas spp.)、鈍緣蜱(Ornithodorus spp.)、殘喙蜱(Otobius spp.)； 來自中氣門蟎目(Mesostigmata)，例如刺蟎(Dermanyssus spp.)、禽刺蟎(Ornithonyssus spp.)、肺刺蟎(Pneumonyssus spp) 來自前氣門亞目(Prostigmata)，例如恙蟎(Cheyletiella spp.)、癢蟎(Psorergates spp.)、肉蟎(Myobia spp.)、蠕形蟎(Demodex spp.)、新恙蟎(Neotrombiculla spp.)； 來自無氣門目(Astigmata)，例如毛囊蟲屬(Acarus spp.)、癬蟎(Myocoptes spp.)、癢蟎(Psoroptes spp.)、足蟎(Chorioptes spp.)、耳蟎(Otodectes spp.)、疥蟎(Sarcoptes spp.)、痂蟎(Notoedres spp.)、膝蟎(Knemidocoptes spp.)、新膝蟎(Neoknemidocoptes spp.)、氣囊蟎(Cytodites spp.)、皮膜蟎(Laminosioptes spp)。
本處，特佳的為來自雙翅目，虻(Tabanus spp.)、家蠅(Musca spp.)、齒股蠅(Hydrotaea spp.)、血蠅(Haematobia spp.)、螫蠅(Stomoxys spp.)、舌蠅(Glossina spp.)、綠蠅(Lucilia spp.)、麗蠅(Calliphora spp.)、斑蚊(Aedes spp.)、瘧蚊(Anopheles spp.)、家蚊(Culex spp.)、紡蚋(Simulium spp.)、蛉(Phlebotomus spp.)；來自後氣門目，扇頭蜱(Rhipicephalus)(包括先前稱為牛尾蜱的屬)、花蜱(Amblyomma spp.)、血蜱(Haemophysalis spp.)、革蜱(Dermacentor spp.)、硬蜱屬(Ixodes spp.)、軟蜱屬(Argas spp.)、鈍緣蜱(Ornithodorus spp.)、殘喙蜱(Otobius spp.)；來自蝨目(Anoplura)，吸血蝨(Haematopinus spp.)、顎蝨(Linognathus spp.)、盲蝨(Solenopotes spp.)； 來自食毛目(Mallophaga)，畜蝨(Damalinea spp.)、牛蝨(Bovicola spp.)、嚙蝨(Trichodectes spp.)；來自中氣門蟎目(Mesostigmata)，刺蟎(Dermanyssus spp.)、禽刺蟎(Ornithonyssus spp.)；來自無氣門目(Astigmata)，癢蟎(Psoroptes spp.)、足蟎(Chorioptes spp.)、耳蟎(Otodectes spp.)、疥蟎(Sarcoptes spp.)、痂蟎(Notoedres spp.)。
可提及特佳的為角蠅(Haematobia irritans irritans)、東方臂蠅(Haematobia irritans exigua)、頭蠅(Hydrotea irritans)、秋家蠅(Musca autumnalis)、庫蠓屬(Culicoides spp.)、螫蠅(Stomoxys calcitrans)、舌蠅(Glossina spp.)、斑蚊(Aedes spp.)、瘧蚊(Anopheles spp.)、家蚊(Culex spp.)、牛毛蝨(Damalinia (Bovicola) bovis)、牛顎蝨(Linognathus vituli)、牛血蝨(Haematopinus eurystemus)、小短鼻牛蝨(Solenopotes capillatus)、牛痂恙蟲(Psoroptes bovis)、微小扇頭蜱(Rhipicephalus (Boophilus) microplus)、環狀扇頭蜱(Rhipicephalus (Boophilus) annulatus)、脫色扇頭蜱(Rhipicephalus (Boophilus) decoloratus)、篦麻硬蜱(Ixodes ricinus)、斑點鈍眼蜱(Amblyomma maculatum)、彩飾花蜱(Amblyomma variegatum)、全溝硬蜱(Ixodes scapularis)、全環硬蜱(Ixodes  holocyclus)、長角血蜱(Haemaphysalis longicornis)、耳殘喙蜱(Otobius megnini)種屬之節肢動物。
根據本發明之調配物可藉由習用的方法來製備，例如藉由將活性成分與另外的組成份以攪拌混合並產生一溶液。視需要可將其過濾。例如適合用於填充塑膠試管。
根據本發明之液體調配物其特徵在於其於所有氣候帶有至少1年，較佳地至少2年，更佳地至少3年的優越儲存安定性。由於非常高效，因此施用量可保持低量。較佳的施用量為0.01-1 ml/kg[所治療之動物的體重]，較佳地0.05-0.1 ml/kg[所治療之動物的體重]。
根據本發明之調配物亦具有優越的皮膚相容性及具有低毒性。最後，由於其生物可降解性，所以為環境友善的。 溶解性實驗
就根據本發明之醫藥組成物，對於活性成份I-1、I-2、I-3和I-4溶劑中的溶解實驗係如下所示。就生物效用，該活性成份應以特定的劑量或量併入調配物中，在理想的狀況下應為調配物中的溶液，使得該活性成份因此可溶於溶劑中。因為施用量有限，因此對溶劑需要一特定的最小溶解度。
表1係顯示活性成份I-1之溶解實驗結果。在該案例中，起初先裝入10 g的適當溶劑或溶劑混合物並盡量地加入活性成份直到溶液飽和。使用異丙醇(IPA)和碳酸丙烯酯(PPC)作為溶劑。將樣本攪拌3天。活性成份應會完全溶解，再加入活性成份。隨後在相應的溫度下將樣本另再存放4天並離心以便移除不溶解的粒子。以HPLC-UV分析各案例之上清液的活性成份含量。 表1：
溶液之溶劑(混合物)和溫度 飽和濃度%[w/w]
異丙醇 5°C 0.98
異丙醇 23°C 1.56
碳酸丙烯酯 5°C 1.80
碳酸丙烯酯 23°C 2.43
IPA/PPC 25/75 23°C 7.58
IPA/ PPC 35/65 23°C 8.79
IPA/ PPC 50/50 23°C 9.26
IPA/ PPC 60/40 23°C 8.60
IPA/ PPC 65/35 5°C 6.32
IPA/ PPC 65/35 23°C 8.31
IPA/ PPC 70/30 23°C 7.49
IPA/ PPC 75/25 23°C 6.70
IPA/ PPC 80/20 23°C 5.90
IPA/ PPC 90/10 23°C 3.74
從表1可看出，在單一溶劑異丙醇和碳酸丙烯酯中，並未達到所欲的標準，尤其是就有關充分的溶解度而言。有利的及根據本發明之活性成份的特佳所欲溶解度係在至少5% m/V的範圍內，其中與飽和溶解度應存有足夠的差距。令人意外地，相較於純溶劑，異丙醇和碳酸丙烯酯之混合物顯示溶解度顯著增加，如表1中所詳述。
再者，在不同的溶劑中以三種來自氟化雜芳基醯胺類的另外活性成份類似上述實驗進行溶解度實驗，然而僅在室溫並選擇異丙醇/碳酸丙烯酯65：35%[m/m]的溶劑混合物。結果係如表2所列。 表2：
活性化合物 溶劑 飽和溶解度 % [w/w]
I-2 異丙醇 6.99
I-2 碳酸丙烯酯 5.34
I-2 異丙醇/碳酸丙烯酯65/35 24.20
I-3 異丙醇 4.18
I-3 碳酸丙烯酯 4.89
I-3 異丙醇/碳酸丙烯酯65/35 17.57
I-4 異丙醇 13.42
I-4 碳酸丙烯酯 11.76
I-4 異丙醇/碳酸丙烯酯65/35 29.38
亦發現就活性成份I-2、I-3和I-4，應可藉由溶劑混合物或根據本發明組成物之溶劑相達到對雜芳基醯胺家族的活性成份之非常良好的溶解度，尤其是就所定義結構。
其亦顯示，顯著的溶解度增加並不僅限於異丙醇和碳酸丙烯酯之混合物，其亦顯現在其他醇類和碳酸酯系列的溶劑，如上所定義之第一和第二溶劑。 表3：
活性成份 溶劑 飽和溶解度 % [ w/w]
I-1 異丙醇 1.56
I-1 碳酸丙烯酯 2.43
I-1 乙醇 2.76
I-1 碳酸甘油酯 0.15
I-1 異丙醇/碳酸甘油酯65：35 5.98
I-1 乙醇/碳酸甘油酯65：35 6.48
I-1 乙醇/碳酸丙烯酯65：35 9.45
在表3中可清楚地看出，用其他溶劑可能達到溶解度增加。因此，本發明在所述地範圍內可延伸至其他溶劑。文中顯示的實例係以乙醇和碳酸甘油酯、其混合物以及其與已顯示的溶劑異丙醇和碳酸丙烯酯之組合，進行實驗。
亦以溶劑系統進行實驗，其中該第一溶劑係包括二種醇類。結果係如表4中所示。 表4：
活性化合物 溶劑 溶解度% [ w/w]
I-1 異丙醇/乙醇/碳酸丙烯酯32.5：32.5：35 ＞ 5
I-1 異丙醇/乙醇/碳酸甘油酯32.5：32.5：35 ＞ 5
I-1 異丙醇/碳酸丙烯酯/碳酸甘油酯65：17.5：17.5 ＞ 5
I-1 乙醇/碳酸丙烯酯/碳酸甘油酯65：17.5：17.5 ＞ 5
其亦可顯示此等二元系統能使根據式I-1之活性成份達到良好溶解度。 調配物實例
下述為具有如上所定義之活性成份I-1、I-2、I-3和I-4與添加劑之調配物的製備實例。在進行所述的所有實例中，各自的活性成份完全溶解且安定性係如所欲。
本處，表5係以溶劑混合物、活性成份和視需要另外的添加劑之資料顯示適當的調配物實例。 表5：
編號 組成份 量
1 I-1 1.5 g
  丁基羥基甲苯 0.1 g
  異丙醇/碳酸丙烯酯65：35% w/w 加至100 mL
2 I-1 2 g
  丁基羥基甲苯 0.1 g
  異丙醇/碳酸丙烯酯65：35% w/w 加至100 mL
3 I-1 4.5 g
  丁基羥基甲苯 0.1 g
  異丙醇/碳酸丙烯酯65：35% w/w 加至100 mL
4 I-1 4.5 g
  異丙醇/碳酸丙烯酯65：35% w/w 加至100 mL
5 I-1 0.5 g
  異丙醇/碳酸丙烯酯65：35% w/w 加至100 mL
6 I-4 4.5 g
  water 1 g
  異丙醇/碳酸丙烯酯65：35% w/w 加至100 mL
7 I-1 1 g
  異丙醇/碳酸丙烯酯65：35% w/w 加至100 mL
8 I-1 2 g
  異丙醇/碳酸丙烯酯65：35% w/w 加至100 mL
9 I-1 4 g
  異丙醇/碳酸丙烯酯65：35% w/w 加至100 mL
10 I-1 0.25 g
  異丙醇/碳酸丙烯酯65：35% w/w 加至100 mL
11 I-4 3 g
  丁基羥基甲苯 0.1 g
  異丙醇/碳酸丙烯酯65：35% w/w 加至100 mL
12 I-4 2 g
  丁基羥基甲苯 0.1 g
  異丙醇/碳酸丙烯酯65：35% w/w 加至100 mL
13 I-2 3 g
  丁基羥基甲苯 0.1 g
  異丙醇/碳酸丙烯酯65：35% w/w 加至100 mL
14 I-2 3 g
  異丙醇/碳酸丙烯酯65：35% w/w 加至100 mL
15 I-3 1.5 g
  丁基羥基甲苯 0.1 g
  異丙醇/碳酸丙烯酯65：35% w/w 加至100 mL
16 I-3 4.5 g
  丁基羥基甲苯 0.1 g
  異丙醇/碳酸丙烯酯65：35% w/w 加至100 mL
17 I-4 2 g
  異丙醇/碳酸丙烯酯65：35% w/w 加至100 mL
18 I-1 1.9 g
  異丙醇/碳酸丙烯酯65：35% w/w 加至100 mL
19 I-1 2 g
  抗壞血酸 0.1 g
  異丙醇/碳酸丙烯酯65：35% w/w 加至100 mL
20 I-4 4.5 g
  Water 2 g
  異丙醇/碳酸丙烯酯65：35% w/w 加至100 mL
21 I-1 2 g
  抗壞血酸 0.5 g
  異丙醇/碳酸丙烯酯65：35% w/w 加至100 mL
22 I-1 2 g
  EDTA鈉 0.09 g
  異丙醇/碳酸丙烯酯65：35% w/w 加至100 mL
23 I-1 2 g
  亮藍(Brilliant Blue) 0.1 g
  異丙醇/碳酸丙烯酯 65：35% w/w 加至100 mL
24 I-1 2 g
  亮藍(Brilliant Blue) 0.0225 g
  異丙醇/碳酸丙烯酯65：35% w/w 加至100 mL
25 I-1 2 g
  δ-生育酚 0.1 g
  異丙醇/碳酸丙烯酯65：35% w/w 加至100 mL
26 I-1 2 g
  硫甘油 0.5 g
  異丙醇/碳酸丙烯酯65：35% w/w 加至100 mL
27 I-1 2 g
  丁基羥基甲苯 0.1 g
  丁基羥基茴香醚 0.1 g
  檸檬酸 0.3 g
  異丙醇/碳酸丙烯酯65：35% w/w 加至100 mL
28 I-1 2 g
  檸檬酸 0.3 g
  異丙醇/碳酸丙烯酯65：35% w/w 加至100 mL
29 I-1 2 g
  丁基羥基茴香醚 0.1 g
  異丙醇/碳酸丙烯酯65：35% w/w 加至100 mL
30 I-1 2 g
  D&C紫色2號 0.0225 g
  異丙醇/碳酸丙烯酯65：35% w/w 加至100 mL
31 I-1 2 g
  水 0.2 g
  異丙醇/碳酸丙烯酯65：35% w/w 加至100 mL
32 I-1 2 g
  水 0.4 g
  異丙醇/碳酸丙烯酯65：35% w/w 加至100 mL
33 I-1 2 g
  水 2 g
  異丙醇/碳酸丙烯酯65：35% w/w 加至100 mL
34 I-1 2 g
  水 3 g
  異丙醇/碳酸丙烯酯65：35% w/w 加至100 mL
35 I-1 2 g
  Water 5 g
  異丙醇/碳酸丙烯酯65：35% w/w 加至100 mL
36 I-1 2 g
  水 5 g
  三乙醇胺 0.06 g
  異丙醇/碳酸丙烯酯65：35% w/w 加至100 mL
37 I-1 2 g
  水 5 g
  檸檬酸 0.00006 g
  異丙醇/碳酸丙烯酯65：35% w/w 加至100 mL
38 I-1 1.99 g
  Water 10 g
  異丙醇/碳酸丙烯酯65：35% w/w 加至100 mL
39 I-1 1.99 g
  水 5 g
  異丙醇/碳酸丙烯酯 61.3：31.5% w/w 加至100 mL
40 I-1 1.99 g
  水 0.5 g
  異丙醇/碳酸丙烯酯65：35% w/w 加至100 mL
41 I-1 1.99 g
  水 2 g
  異丙醇/碳酸丙烯酯65：35% w/w 加至100 mL
42 I-1 1.99 g
  水 1 g
  異丙醇/碳酸丙烯酯65：35% w/w 加至100 mL
43 I-1 2.1 g
  異丙醇/碳酸丙烯酯65：35% w/w 加至100 mL
44 I-1 2 g
  異丙醇/碳酸丙烯酯 68：32% w/w 加至100 mL
45 I-1 1.99 g
  異丙醇/碳酸丙烯酯65：35% w/w 加至100 mL
46 I-4 4.5 g
  水 5 g
  異丙醇/碳酸丙烯酯65：35% w/w 加至100 mL
47 I-1 4.5 g
  水 1 g
  異丙醇/碳酸丙烯酯65：35% w/w 加至100 mL
48 I-1 4.5 g
  水 2 g
  異丙醇/碳酸丙烯酯65：35% w/w 加至100 mL
49 I-1 4.5 g
  水 5 g
  異丙醇/碳酸丙烯酯65：35% w/w 加至100 mL
50 I-2 2 g
  丁基羥基甲苯 0.1 g
  異丙醇/碳酸丙烯酯65：35% w/w 加至100 mL
51 I-1 2 g
  乙醇/碳酸丙烯酯65：35% w/w 加至100 mL
52 I-4 4.5 g
  異丙醇/碳酸丙烯酯65：35% w/w 加至100 mL
53 I-1 2 g
  異丙醇/碳酸丙烯酯 62：38% w/w  加至100 mL
54 I-1 35 g
  N-甲基吡咯酮 加至100 mL
55 I-1 2 g
  碳酸丙烯酯 加至100 mL
56 I-1 1 g
  異丙醇 加至100 mL
57 I-2 2 g
  異丙醇/碳酸丙烯酯65：35% w/w 加至100 mL
58 I-2 4.5 g
  異丙醇/碳酸丙烯酯65：35% w/w 加至100 mL
59 I-1 4.5 g
  異丙醇/乙醇/碳酸丙烯酯32.5：32.5：35% w/w 加至100 mL
60 I-1 4.5 g
  異丙醇/乙醇/碳酸甘油酯32.5：32.5：35% w/w 加至100 mL
61 I-1 4.5 g
  異丙醇/碳酸丙烯酯/碳酸甘油酯65：17.5：17.5% w/w 加至100 mL
62 I-1 4.5 g
  乙醇/碳酸丙烯酯/碳酸甘油酯65：17.5：17.5% w/w 加至100 mL
63 I-2 4.5 g
  水 1 g
  異丙醇/碳酸丙烯酯65：35% w/w 加至100 mL
64 I-2 4.5 g
  水 2 g
  異丙醇/碳酸丙烯酯65：35% w/w 加至100 mL
65 I-2 4.5 g
  水 5 g
  異丙醇/碳酸丙烯酯65：35% w/w 加至100 mL
表6係顯示可根據溶解度實驗製備的調配物。 表6：
編號 組成份 量
66 I-1 1.5 g
  異丙醇/碳酸丙烯酯65：35% w/w 加至100 mL
67 I-1 3 g
  乙醇/碳酸丙烯酯65：35% w/w 加至100 mL
68 I-1 1.99 g
  乙醇/碳酸丙烯酯65：35% w/w 加至100 mL
69 I-1 3 g
  乙醇/碳酸甘油酯65：35% w/w 加至100 mL
70 I-1 1.99 g
  乙醇/碳酸甘油酯65：35% w/w 加至100 mL
71 I-1 3 g
  異丙醇/碳酸甘油酯65：35% w/w 加至100 mL
72 I-1 1.99 g
  異丙醇/碳酸甘油酯65：35% w/w 加至100 mL
73 I-1 3 g
  苯甲醇/碳酸甘油酯65：35% w/w 加至100 mL
74 I-1 1.99 g
  苯甲醇/碳酸甘油酯65：35% w/w 加至100 mL
75 I-1 3 g
  苯甲醇/碳酸丙烯酯65：35% w/w 加至100 mL
76 I-1 1.99 g
  苯甲醇/碳酸丙烯酯65：35% w/w 加至100 mL
77 I-1 1.5 g
  1-甲氧基-2-丙醇/碳酸甘油酯65：35% w/w 加至100 mL
78 I-1 4.5 g
  1-甲氧基-2-丙醇/碳酸丙烯酯65：35% w/w 加至100 mL
79 I-1 1.5 g
  1-甲氧基-2-丙醇/碳酸丙烯酯65：35% w/w 加至100 mL
80 I-2 1.5 g
  異丙醇/碳酸丙烯酯65：35% w/w 加至100 mL
81 I-3 4.5 g
  異丙醇/碳酸丙烯酯65：35% w/w 加至100 mL
82 I-3 1.5 g
  異丙醇/碳酸丙烯酯65：35% w/w 加至100 mL
83 I-4 4.5 g
  異丙醇/碳酸丙烯酯65：35% w/w 加至100 mL
84 I-4 1.5 g
  異丙醇/碳酸丙烯酯65：35% w/w 加至100 mL
85 I-1 3 g
  異丙醇/碳酸丙烯酯 25：75% w/w 加至100 mL
86 I-1 3 g
  異丙醇/碳酸丙烯酯65：35% w/w 加至100 mL
87 I-1 4.5 g
  乙醇/碳酸丙烯酯65：35% w/w 加至100 mL
88 I-1 1.5 g
  乙醇/碳酸丙烯酯65：35% w/w 加至100 mL
89 I-1 4.5 g
  乙醇/碳酸甘油酯65：35% w/w 加至100 mL
90 I-1 1.5 g
  乙醇/碳酸甘油酯65：35% w/w 加至100 mL
91 I-1 4.5 g
  異丙醇/碳酸甘油酯65：35% w/w 加至100 mL
92 I-1 1.5 g
  異丙醇/碳酸甘油酯65：35% w/w   加至100 mL
93 I-1 4.5 g
  苯甲醇/碳酸甘油酯65：35% w/w 加至100 mL
94 I-1 1.5 g
  苯甲醇/碳酸甘油酯65：35% w/w 加至100 mL
95 I-1 4.5 g
  苯甲醇/碳酸丙烯酯65：35% w/w 加至100 mL
96 I-1 1.5 g
  苯甲醇/碳酸丙烯酯65：35% w/w 加至100 mL
97 I-1 3 g
  1-甲氧基-2-丙醇/碳酸甘油酯65：35% w/w 加至100 mL
98 I-1 1.99 g
  1-甲氧基-2-丙醇/碳酸甘油酯65：35% w/w 加至100 mL
99 I-1 3 g
  1-甲氧基-2-丙醇/碳酸丙烯酯65：35% w/w 加至100 mL
100 I-1 1.99 g
  1-甲氧基-2-丙醇/碳酸丙烯酯65：35% w/w 加至100 mL
101 I-2 1.99 g
  異丙醇/碳酸丙烯酯65：35% w/w 加至100 mL
102 I-3 3 g
  異丙醇/碳酸丙烯酯65：35% w/w 加至100 mL
103 I-3 1.99 g
  異丙醇/碳酸丙烯酯65：35% w/w 加至100 mL
104 I-4 3 g
  異丙醇/碳酸丙烯酯65：35% w/w 加至100 mL
105 I-4 1.99 g
  異丙醇/碳酸丙烯酯65：35% w/w 加至100 mL
106 I-1 4.5 g
  異丙醇/碳酸丙烯酯25：75% w/w 加至100 mL
107 I-1 1.5 g
  異丙醇/碳酸丙烯酯25：75% w/w 加至100 mL
製備編號1至65的調配物並觀察到活性成份的良好溶解性及完全溶解。
編號66至107的實驗為進一步假設的實例，其中以所進行的溶解度實驗為基礎，製備實際實例，及以活性成份的化學結構和所選的溶劑為基準，可預測所欲的溶解度。 活體外和活體內試驗之實例
根據本發明調配物之進一步的性質和效用係描述如下。 實例1 測定染色的安慰劑調配物在牛皮膚上的塗佈性質
此活體外研究之目的為測定染色的安慰劑調配物，亦即無活性成份，在牛皮膚上之塗佈性質。這些試驗所顯示的結果將可適用於具有活性成份之調配物塗佈效用。以異丙醇(IPA)和碳酸丙烯酯(PPC)所組成的雙溶劑相進行試驗。
就此目的，係從屠宰後的牛隻取得盡可能為約10 x 10 cm之具有最淡色被毛的表皮片並放置在加熱板上覆蓋上鋁。將加熱板加熱至34°C+/-0.5°C。檢查修剪過皮膚及帶有天然毛髮長度之皮片。加入0.025%亮藍FCF作為色劑。在60分鐘內測量調配物在皮膚表面的表現及塗佈面積。另外藉由評比系統評估此塗佈。在該情況下，此等調配物為特別有利及適合供日後使用在動物上，因為在觀察的時間內其塗佈性質達到充分分布在皮片上。
結果係列於表7中，其係顯示染色的安慰劑調配物在皮片上的塗佈性質。
表7係顯示調配物直接在施用後及1小時後在皮膚樣本上占據的面積，以及顯示施用的調配物量、皮膚上的毛髮長度和皮膚溫度。 表7：
調配物 (參見表8) IPA：PPC 量[µl] 毛髮長度 表面溫度[°C] 面積[cm²] (施用後0 min) 面積[cm²] (施用後1 h)
i 1：0：100 250 剃毛 34 1.445 1.963
ii 2；25：75 250 剃毛 34 6.872 7.846
iii 3；50：50 250 剃毛 34 12.566 12.566
iv 4；65：35 250 剃毛 34 14.184 15.904
v 5；75：25 250 剃毛 34 14.137 15.708
vi 6；90：10 250 剃毛 34 12.566 19.635
vii 7；100：0 250 剃毛 34 7.069 15.504
i. 1：0：100 250 未剃毛 34 1.319 1.374
ii. 2；25：75 250 未剃毛 34 3.534 3.789
iii. 3；50：50 250 未剃毛 34 2.827 3.471
iv. 4；65：35 250 未剃毛 34 6.480 7.265
v. 5；75：25 250 未剃毛 34 2.356 2.937
vi 6；90：10 250 未剃毛 34 10.603 19.439
vii 7；100：0 250 未剃毛 34 3.927 4.909
從本表顯然此塗佈特性為特別有利的。65：35的異丙醇(IPA)與碳酸丙烯酯(PPC)比率達到最佳的結果。
雖然此試驗亦顯示90：10的異丙醇(IPA)與碳酸丙烯酯(PPC)比率具有良好結果，但相較於根據本發明之調配物，此溶劑相具有較差的溶解度。 表8：
調配物編號 亮藍FCF色劑 異丙醇(IPA)：碳酸丙烯酯(PPC)之比率
I 0.025 % w/w 0：100
Ii 0.025 % w/w 25：75
Iii 0.025 % w/w 50：50
Iv 0.025 % w/w 65：35
V 0.025 % w/w 75：25
Vi 0.025 % w/w 90：10
Vii 0.025 % w/w 100：0
實例2
在實例2中，測定牛皮上染色的安慰劑調配物之塗佈和流失(Run-off)性質。此活體外研究的目的為測定牛皮上染色的安慰劑調配物之塗佈和流失性質。添加0.025%亮藍FCF作為色劑。
所用的調配物係相當於表8中的調配物。
就此目的，係從屠宰後的牛隻取得盡可能為約10 x 10 cm之具有最淡色層的皮片並放置在加熱板上覆蓋上鋁。將加熱板加熱至34+/-0.5°C。就流失試驗，係將加熱板測定在45°+/-2°的角度。將1張濾紙固定於皮片下方。
在1分鐘內錄影記錄調配物在皮膚表面上的行為及流失率，然後小心地藉由直尺計算。以一評比系統評估此塗佈。
在該情況下，此等調配物係提別適合供日後使用於動物，因為在觀察期間內的流失性質僅造成濾紙無或僅極小的染色。此等調配物在皮片上亦達到充分的分布。
結果係如表9中所示，其係測量在施用750 µl的染色安慰劑調配物後，在1分鐘內最長的流動軌跡之流失率。 表9：
IPA ：PPC 調配物編號 自然的毛髮長度變化 行為 最長的流動軌跡之速率[mm/sec] 通過濾紙 表面分布
0 ：100 I 中長 留在毛髮表面和流出表面3條窄軌跡 85.0 2秒後開始且之後密集滴出 施用帶仍窄(＜1 cm)但有些從表面沉入被毛
25 ：75 ii 中長 沉入被毛形成2條窄的流動軌跡，清晰可見往下流並在下方會合 10.0 40秒後開始且之後滴出，滴下量少於0：100 施用帶仍窄(＜2 cm)，流出皮外，未在被毛上
50 ：50 iii 長 快速沉入被毛並在被毛下可看到藍色光澤-無急遽的流動軌跡，而是表面散佈 0.8 9分鐘後濾紙具有藍色液滴但量少於25：72 施用帶仍窄(＜2 cm)流出皮外，未在被毛上
65 ：35 iv 中長 快速沉入被毛並在外被毛下可看到藍色光澤-無窄的流動軌跡-廣泛散佈 1.3 面積 7.22秒後濾紙具有小的藍色點 施用帶變寬(2-4 cm)，往下跑到皮膚表面
75 ：25 v 長 線不寬-相當廣往下流軌跡薄 3.3 [面積] 未通過濾紙/滴下 施用帶仍窄(＜1 cm)，在開始時的流軌跡流動然後窄
90 ：10 vi 中長 快速非常平具有流動軌跡 1.7 面積 未通過濾紙/滴下 施用帶往上變寬(4 cm)流動軌跡短在皮膚表面上往下流
100 ：0 vii 長 大面積快速分布具有寬的流動軌跡 2.7 面積 未通過濾紙/滴下 在表面顯現窄的施用帶-在皮膚快速分布成具有3條可見短的流動軌跡之區域
依次從這些試驗中明顯的以所聲明的異丙醇(IPA)和碳酸丙烯酯(PPC)比例之試驗提供了非常良好的結果，因為本處在觀察時間內的流失性質僅造成無或極小的濾紙染色且在本案例中達到充分分布在皮片上。 實例3
在實例3中，測定澆滴調配物在牛隻上對抗角蠅(Haematobia irritans irritans )的效力。本研究的目的為測定牛隻中殺昆蟲調配物對實驗產生的角蠅感染之預防效用。
本研究係以盲測、負對照、隨機分配平行組效用研究來進行。各組係包括5隻動物。預先藉由角蠅計數，在治療前將所有的動物分類成遞減順序及然後分成4(x)組每組5隻動物。然後將牛隻隨機分配到分組中並分類成遞減數目順序。將牛隻個別安置栓在包覆紗網的地方。以約200隻未餵食的角蠅在第-5、1、7、14、21、28天感染各動物且在某些案例中亦於第35和42天進行感染。在第1天感染後4小時，在第2天感染後24h，在第8、15、22、29天及若適當在第36、43、50和57天，測定牛隻上角蠅的數目。藉由比較經治療牛隻上的角蠅數與未治療牛隻上的角蠅數，測定對抗角蠅感染的效力。在本案例中，若相較於對照組，就治療組測量到至少90%效用，則判斷治療為成功的。
結果係如表10中所示，其驗證了根據本發明調配物對牛隻上小角蠅(Haematobia irritans irritans )之效用。 表10：
試驗 分組 調配物實例 劑量mg/kg dpt 2 dpt 8 dpt 15 dpt 22 dpt 29 dpt 36 dpt 43 dpt 50 dpt 57
  C 5 0,5 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＜90 ＜90 ＜90
C 7 1 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＜90 ＜90
B 1 1,5 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 na na
  C 8 2 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90
  C 9 4 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90
B 3 4,5 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 na na
  A 15 1,5 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＜90 ＜90 na na na
A 16 4,5 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＜90 ＜90 na na na
  A 13 3 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＜90 na na na
  B 11 3 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 na na
Dpt=給劑後的天數 na=無資料
從表10中明顯的實例5和7，即使在低劑量，仍具有長期持久和有效的作用。另外，實例8、9、1、3和11亦為長期有效的。 實例4
在實例4中，測定澆滴調配物對抗牛隻上蜱蟲[微小扇頭蜱(Rhipicephalus (Boophilus) microplus )]之效用。
本研究的目的為測定牛隻中殺蟎劑調配物對實驗產生的微小扇頭蜱感染的治療和預防效用。
本研究係以平行組、無遮盲、負對照、隨機分配效用研究來進行。各組包括5隻動物。在治療前(第-14至-2天)預先藉由性別和個別的感染蜱蟲數，將所有的動物以遞減的順序分類及然後分成各5隻動2(x)組。隨機將牛隻分配到分組中並分類成遞減數目順序。將各動物於第-35、-33、-29. -27、-22、-20、-15、-13、-8、-6、-1、5、7、12、14、19、21、26和28天以3000隻幼蟲感染。在第-14至-2天和第0-56天每天收集減少的充血雌蟲。使用第-14至-2天的蜱蟲進行分組，來自第1-28天的蜱蟲進行治療效用之測量，及使用從第29天至蜱蟲下降期結束的蜱蟲測定預防效用。亦測定蜱蟲的生殖能力。此項係藉由從評估產卵和充血雌性蜱蟲之混合樣本下的蛋之幼蟲孵化來進行。在本案例中，＞60%的幼蟲孵化表示正常的孵化率。本處所試驗的化合物並未達到顯著的額外效用。
在本案例中，就對抗現存的蜱蟲感染之治療效用，當相較於對照組，就治療組測量到90%效用，則判斷該治療為成功的(以治療後第1-28天充血雌性蜱蟲下降數為基準)。因此，若效力低於90%，則為無效用存在。
就對抗新出現的蜱蟲感染之預防效用，當相較於對照組，就治療組測量到90%效用，則判斷該治療為成功的(以治療後第29-56天充血雌性蜱蟲下降數為基準)。因此，若效力低於90%，則表示無足夠的效用。
結果係如表11和12中所示。表11係顯示根據本發明調配物對牛隻上所有齡期的牛蜱(微小扇頭蜱)之治療效用而表12係顯示根據本發明調配物對牛隻上新出現的牛蜱(微小扇頭蜱)感染之預防效用。 表11：
    治療後的研究天數
  試驗分組 調配物實例 劑量mg/kg 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28  
  C 7 1 na na ＜90 ＜90 ＜90 ＜90 ＜90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90  
  C 8 2 na na ＜90 ＜90 ＜90 ＜90 ＜90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90  
  C 9 4 na na ＜90 ＜90 ＜90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90  
  A 15 1,5 ＜90 ＜90 ＜90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90  
  A 16 4,5 ＜90 ＜90 ＜90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90  
  A 13 3 ＜90 ＜90 ＜90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90  
  B 2 2 ＜90 ＜90 ＜90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90  
  B 12 2 ＜90 ＜90 ＜90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90  
na=無資料 表12：
    治療後的研究天數
試驗分組 調配物實例 劑量mg/kg 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56  
  C 7 1 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 na 100 100 na  
  C 8 2 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 na 100 100 na  
  C 9 4 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 na 100 100 na  
  A 15 1,5 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＜90 ＜90 ＞90 ＜90 ＜90 na na  
  A 16 4,5 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 na na  
  A 13 3 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 na na  
  B 2 2 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＜90 ＜90 ＜90 ＞90 ＞90 ＞90 ＜90 na  
  B 12 2 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 ＞90 na  
na=無資料
在表11和12中，可看出根據本發明調配物中的所有活性成份就對抗蜱蟲感染之預防和治療性效用而言，即使在低劑量，仍具有高效力。 實例5
依照實例5，測定澆滴調配物對抗牛上的毛蝨(Bovicola bovis )之效力。本研究的目的係測定牛上殺蟲劑調配物對天然存在的牛毛蝨感染之治療和預防效用。
本研究係以平行組、無遮盲、負對照效用研究來進行。各組包括5隻動物。在治療前第-2天及第2、14、28和42天計算牛蝨數。在本案例中，各動物的被毛係以10個分隔部份來篩選並計數所有毛蝨幼蟲和成蟲。此項係藉由從評估產卵和充血雌性蜱蟲之混合樣本下的蛋之幼蟲孵化來進行。＞60%的幼蟲孵化表示正常的孵化率。本處所試驗的化合物並未達到顯著的額外效用。總計將各動物的結果，將各組動物間平均並與未治療對照組的毛蝨數相比較。在第2天測定對抗現有毛蝨感染之實際效用。在本案例中，當相較於對照組，若治療組測量到至少90%效用，則判斷該治療為成功的。因此，若效力低於90%，則為無效用存在。以第14、21和42天之計數測量對現存毛蝨感染之持續效用。
在本案例中，當相較於對照組，若治療組測量到100%效用，則判斷該治療為成功的。因此，在效力低於100%的情況下，則判斷治療為無效的。 表13：
  試驗分組 調配物實例 劑量mg/kg dpt 2 dpt 14 dpt 28 dpt 42
  B 2 2 ＞90 100 100 100
  B 12 2 ＞90 100 100 100
  A 16 3 ＜90 ＜100 ＜100 100
  A 13 3 ＜90 ＜100 100 100
  A 15 3 ＜90 ＜100 100 100
Dpt =治療後之天數
表13係顯示根據本發明調配物對牛隻上毛蝨(Bovicola bovis )之效用。
從表13明顯的當用於具有一定義溶劑混合物之根據本發明組成物中時，實例2和16特別具有相對快速高效用。
因此從上述證明根據本發明之醫藥活性組成物對苯甲醯胺類的活性成份展現良好溶解度，且此其成為有效的活性組成物，尤其是對用於治療或預防寄生蟲感染，特別是在非人類生物體之情況。在本案例中，以澆灌施用來使用為特別有利的。
Figure 110102963-A0101-11-0002-1

Claims (15)

  1. 一種醫藥組成物，其係包括至少一種可溶於溶劑相中之醫藥活性成份，其中該醫藥活性成份為氟化雜芳基醯胺類，且其中該溶劑相為包括至少一第一溶劑和一不同於第一溶劑的第二溶劑之溶劑混合物，其中該第一溶劑係包括一C1至C15-醇，其中該第二溶劑係包括一有機碳酸酯，其中以溶劑相中的溶劑總和為基準，該第一溶劑係以50%重量比至95%重量比之比例存在，而該第二溶劑係以5%重量比至50%重量比之比例存在。
  2. 根據請求項1之醫藥組成物，其中該第一溶劑係選自視需要經至少一個C1-C4-烷氧基基團或苯基基團取代之C1-C4-烷醇類，且其中該第一溶劑係選自由下列組成之群組：乙醇、正-丙醇、異丙醇、丁醇。
  3. 根據請求項1或2之醫藥組成物，其中該第二溶劑係選自視需要經一羥基基團取代之脂肪族C1-C4-碳酸酯。
  4. 根據請求項2或3之醫藥組成物，其特徵在於該第一溶劑為異丙醇而該第二溶劑為碳酸丙烯酯。
  5. 根據請求項1至4中任一項之醫藥組成物，其中該溶劑混合物係由第一溶劑和第二溶劑組成。
  6. 根據請求項1至4中任一項之醫藥組成物，其中該溶劑混合物除了該第一溶劑和該第二溶劑之外，進一步係包括一不同於第一溶劑和第二溶劑之第三溶劑。
  7. 根據請求項6之醫藥組成物，其中該第三溶劑係由下列組成之群中選出：水、丁基羥基甲苯、N-甲基吡咯酮、2-吡咯酮、二甲基亞碸、磷酸三乙酯、苯甲酸苯甲酯、辛基十二醇、石蠟、三酸甘油酯、丙二醇辛酸癸酸酯、甘醇醚。
  8. 根據請求項1至7中任一項之醫藥組成物，其中該第二溶劑，以溶劑混合物中的溶劑總和為基準，係以≥20%重量比至≤45%重量比之含量存在，較佳地以≥30%重量比至≤40%重量比之含量存在。
  9. 根據請求項1至8中任一項之醫藥組成物，其特徵在於該活性成份係選自通式(I)之化合物：
    Figure 03_image001
    (I) 其中 R1 為H、在各情況下視需要經取代的C2 -C6 -烯基、C2 -C6 -炔基、C3 -C7 -環烷基、C1 -C6 -烷羰基、C1 -C6 -烷氧基羰基、芳基-(C1 -C3 )-烷基、雜芳基-(C1 -C3 )-烷基或為視需要經取代的C1 -C6 -烷基，較佳地H或較佳地C1 -C2 -烷基，非常特佳地H或甲基，尤其是H， 該等基團係如下： A1 為CR2 或N， A2 為CR3 或N， A3 為CR4 或N， A4 為CR5 或N， B1 為CR6 或N， B2 為CR7 或N， B3 為CR8 或N， B4 為CR9 或N，及 B5 為CR10 或N， 但是不超過三個A1 至A4 基團為N且不超過三個B1 至B5 基團為N； R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R9 和R10 各自相互獨立地為H、鹵素、氰基、硝基、在各情況下視需要經取代的C1 -C6 -烷基、C3 -C6 -環烷基、C1 -C6 -烷氧基、N -C1 -C6 -烷氧基亞胺基-C1 -C3 -烷基、C1 -C6 -烷基氫硫基、C1 -C6 -烷基亞磺醯基、C1 -C6 -烷基磺醯基、N -C1 -C6 -烷基胺基、N,N -二-C1 -C6 -烷基胺基或N -C1 -C3 -烷氧基-C1 -C4 -烷基胺基或1-吡咯啶基； 若A2 和A3 基團皆不為N，則R3 和R4 可共同與其相鍵結的碳原子形成一含有0、1或2個氮原子及/或0或1個氧原子及/或0或1個硫原子的5-或6-員環；或 若A1 和A2 基團皆不為N，則R2 和R3 可共同與其相鍵結的碳原子形成一含有0、1或2個氮原子的6-員環； R8 為鹵素、氰基、硝基、在各情況下視需要經取代的C1 -C6 -烷基、C3 -C6 -環烷基、C1 -C6 -烷氧基、N -C1 -C6 -烷氧基亞胺基-C1 -C3 -烷基、C1 -C6 -烷基氫硫基、C1 -C6 -烷基亞磺醯基、C1 -C6 -烷基磺醯基、N -C1 -C6 -烷基胺基或N,N -二-C1 -C6 -烷基胺基； W    為O或S， Q     為H、甲醯基、羥基、胺基或在各情況下視需要經取代的C1 -C6 -烷基、C2 -C6 -烯基、C2 -C6 -炔基、C3 -C6 -環烷基、C1 -C5 -雜環烷基、C1 -C4 -烷氧基、C1 -C6 -烷基-C3 -C6 -環烷基、C3 -C6 -環烷基-C1 -C6 -烷基、C6 -,C10 -C14 -芳基、C1 -C5 -雜芳基、C6 -,C10 -,C14 -芳基-(C1 -C3 )-烷基、C1 -C5 -雜芳基-(C1 -C3 )-烷基、N -C1 -C4 -烷基胺基、N -C1 -C4 -烷羰基胺基或N,N -二-C1 -C4 -烷基胺基；或 為一視需要經多-V-取代的不飽和6-員碳環；或 為一視需要經多-V-取代的不飽和4-、5-或6-員雜環，其中 V     相互獨立地為鹵素、氰基、硝基、在各情況下視需要經取代的C1 -C6 -烷基、C1 -C4 -烯基、C1 -C4 -炔基、C3 -C6 -環烷基、C1 -C6 -烷氧基、N -C1 -C6 -烷氧基亞胺基-C1 -C3 -烷基、C1 -C6 -烷基氫硫基、C1 -C6 -烷基亞磺醯基、C1 -C6 -烷基磺醯基或N,N -二-(C1 -C6 -烷基)胺基； T      為視需要經取代的5-員雜芳香系，其係含有不超過2個雜原子(1或2個雜原子)，例如四個碳原子和一個(1)雜原子，較佳地一個(1)氮，一個(1)氧或一個(1)硫原子或三個碳原子和二個雜原子，較佳地二個氮原子，一個(1)氮和一個(1)氧原子，或一個(1)氮和一個(1)硫原子， 以及式(I)化合物的鹽類、N-氧化物和互變異構型式。
  10. 根據請求項9之醫藥組成物，其中該活性成份係選自由下列組成之群組： 2-氯-N-環丙基-5-[1-[2,6-二氯-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)-乙基]苯基]吡唑-4-基]-N-甲基吡啶-3-甲醯胺
    Figure 03_image063
    (I-1) 2-氯-N-環丙基-5-[1-[2-氯-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基]-3-吡啶甲醯胺：
    Figure 03_image027
    (I-2) 2-氯-5-[1-[2-氯-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]-6-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-基]-N-環丙基-3-吡啶甲醯胺：
    Figure 03_image029
    (I-3) 2-氯-5-[1-[2-溴-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基]-N-環丙基吡啶-3-甲醯胺
    Figure 03_image031
    (I-4) 2-氯-N-環丙基-5-[1-[2,6-二氯-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯基]吡唑-4-基]吡啶-3-甲醯胺
    Figure 03_image033
    (I-5) 2-氯-N-氰基環丙基-5-[1-[2-氯-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基]苯甲醯胺：
    Figure 03_image035
    (II-1) 2-氯-5-[1-[2-氯-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]-6-(三氟甲氧基)苯基]吡唑-4-基]-N-環丙基苯甲醯胺
    Figure 03_image065
    (II-2) 5-[1-[2-溴-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]-6-(三氟甲氧基)苯基]吡唑-4-基]-2-氯-N-環丙基苯甲醯胺
    Figure 03_image067
    (II-3) 2-氯-5-[1-[2-氯-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]-6-(三氟甲基)苯基]吡唑-4-基]-N-環丙基苯甲醯胺
    Figure 03_image069
    (II-4) 2-氯-N-環丙基-5-[1-[2,6-二氯-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯基]吡唑-4-基]苯甲醯胺
    Figure 03_image071
    (II-5) 2-氯-N-環丙基-5-[1-[2,6-二氯-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯基]吡唑-4-基]-N-甲基苯甲醯胺
    Figure 03_image073
    (II-6) 2-氯-N-環丙基-5-[1-[4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-2-甲基-6-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-基]苯甲醯胺：
    Figure 03_image047
    (II-7) 2-氯-N-(1-氰基環丙基)-5-[1-[4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-2-甲基-6-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-基]苯甲醯胺：
    Figure 03_image049
    (II-8) 2-氯-N-環丙基-5-[4-[2,6-二甲基-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯基]吡唑-1-基]苯甲醯胺：
    Figure 03_image051
    (II-9) 2-氯-N-(1-氰基環丙基)-5-[4-[2,6-二氯-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯基]吡唑-1-基]苯甲醯胺：
    Figure 03_image053
    (II-10) 2-氯-5-[3-[2-氯-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]-6-(三氟甲基)苯基]異㗁唑-5-基]-N-環丙基苯甲醯胺：
    Figure 03_image055
    (II-11) 2-氯-N-(1-氰基環丙基)-5-[3-[2-甲基-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]-6-(三氟甲基)苯基]異㗁唑-5-基]苯甲醯胺：
    Figure 03_image057
    (II-12) 2-氯-N-(1-氰基環丙基)-5-[1-[2,6-二氯-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯基]吡咯-3-基]苯甲醯胺：
    Figure 03_image059
    (II-13) 2-氯-5-[3-[2-氯-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]-6-(三氟甲基)苯基]吡咯-1-基]-N-環丙基苯甲醯胺：
    Figure 03_image061
    (II-14)。
  11. 根據請求項1至10中任一項之醫藥組成物，其中該醫藥活性成份係以大於或等於0.1%重量比至小於或等於5%重量比之量存在。
  12. 根據請求項1至11中任一項之醫藥組成物，係用治療或預防寄生蟲感染。.
  13. 根據請求項12之醫藥組成物，係用治療或預防體外寄生蟲感染。
  14. 根據請求項1至13中任一項之醫藥組成物，係用治療或預防非人類生物體中的寄生蟲感染。
  15. 根據請求項14之醫藥組成物，其係藉由將該組成物滴淋或澆灌在非人類生物體上供用於治療或預防非人類生物體的寄生蟲感染。
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