CN115190794A - 用于防治非人类生物体上的寄生虫的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物组合物，其包含至少一种完全溶于溶剂相的药物活性成分，其特征在于该药物活性成分特别选自氟化杂芳基酰胺，并且所述溶剂相被配制为溶剂混合物并且包含至少一种第一溶剂和不同于第一溶剂的第二溶剂，其中第一溶剂包含C1至C15‑醇，其中第二溶剂包含有机碳酸酯，并且其中第一溶剂以50重量％至95重量％的比例存在并且其中第二溶剂以5重量％至50重量％的比例存在，在每种情况下均基于溶剂相中溶剂的总和计。

Description

用于防治非人类生物体上的寄生虫的药物组合物
本发明涉及用于防治非人类生物体上的寄生虫的药物组合物。本发明特别涉及对生物体具有改进的适用性的皮肤适用制剂，其用于防治哺乳动物和家畜的体外寄生虫。
现代含氟抗寄生虫活性化合物，也称为氟化抗寄生虫剂，例如在相当长的时间内已知的氟雷拉纳(fluralaner)、阿福拉纳(afoxolaner)、sarolaner、lotilaner、氟虫腈(fipronil)，以及记载于WO2015/067646和WO2015/067647中的活性成分具有良好的杀虫和杀螨功效。然而，这些适合局部施用于动物的活性化合物中的许多在溶剂中具有非常低的溶解度。为避免施用后制剂从皮毛上滴落，或在动物皮肤上分布不完全，活性化合物应优选溶解在少量溶剂中。此外，溶剂必须在毒理学上是安全的并具有高的皮肤相容性。
WO96/17520涉及经皮施用于动物以防治寄生昆虫的制剂，具有以下组分：昆虫烟碱乙酰胆碱受体的激动剂或拮抗剂，浓度为1至20重量％，基于制剂的总重量计；苯甲基醇类(benzyl alcohol group)或任选地吡咯烷酮类溶剂，浓度为至少20重量％，基于制剂的总重量计；任选地，选自环状碳酸酯或内酯类的其他溶剂，浓度为5.0至80重量％，基于制剂的总重量计；任选地，选自增稠剂、铺展剂、染料、抗氧化剂、发泡剂、防腐剂、胶粘剂、乳化剂的其他助剂，浓度为0.025至10重量％，基于制剂的总重量计。
已知针对动物寄生虫的外用浇泼产品，该产品的制剂包含异丙醇作为溶剂。这些特别包括含有活性成分伊维菌素(ivermectin)的产品，例如
Figure BDA0003820372100000011
Pour-on
Figure BDA0003820372100000012
Pour-on
Figure BDA0003820372100000013
等。包含异丙醇和其他活性成分的浇泼产品的实例是：
Figure BDA0003820372100000014
Pour-on(
Figure BDA0003820372100000015
活性成分辛硫磷(Phoxim))，
Figure BDA0003820372100000016
(Elanco，活性成分：多拉菌素(Doramectin))。
本发明的目的是提供一种用于局部施用于非人类生物体的使用溶剂的药物组合物，其中现代的例如氟化的抗寄生虫剂(特别是来自杂芳基酰胺)，具有足够高的溶解度，同时对动物有良好的适用性，特别是作为浇泼制剂。
提供了一种药物组合物，其包含至少一种杀寄生虫药物活性成分，并且特别容易施用于动物，其完全溶于溶剂相，其中药物活性成分特别选自氟化杂芳基酰胺，优选吡啶基酰胺并且其中溶剂相被配置为溶剂混合物并且包含第一溶剂和不同于第一溶剂的第二溶剂，其中第一溶剂包含C1至C15-醇，其中第二溶剂包括有机碳酸酯，并且其中第一溶剂以50重量％至95重量％的比例存在，并且其中第二溶剂以5重量％至50重量％的比例存在，在每种情况下均基于溶剂相中溶剂的总和计。
例如，第一溶剂和第二溶剂彼此的定量比可以为50重量％：50重量％至95重量％：5重量％，基于溶剂相中溶剂的总和计。
根据另一个实施方案，第一溶剂可包含仅一种溶剂或两种或更多种的组合，优选两种C1至C15-醇的组合，其中在该配置中，大部分C1至C15-醇以上述量一起存在并统称为第一溶剂。因此，在本发明的上下文中，溶剂不一定只理解为一种物质，溶剂也可以理解为不同物质的混合物。然而，需要说明的是形成第一溶剂的物质均为C1至C15-醇。
替代地或附加地，条件是第二溶剂由一种物质组成或者可以是两种或更多种(优选两种物质)的组合，其中形成第二溶剂的物质均为有机碳酸酯。在这种配置中，两种或更多种有机碳酸酯以上述量一起存在。
仅由第一溶剂和第二溶剂组成的溶剂相也是被称为二元溶剂相。
本发明的组合物特别能够提供用于局部施用或皮肤施用至非人类生物体的新型液体药物，所述组合物使用溶剂，在该溶剂中特别是选自杂芳基酰胺的氟化抗寄生虫剂具有足够高的溶解度并且同时具有良好的动物适应性，特别是作为浇泼制剂。
本文所述的药物组合物还包含至少一种药物活性成分，下文也称为活性成分，也可称为API(活性药物成分)。特别地，活性成分可以是组合物中的实际活性物质，并因此主要或全部产生抗寄生虫作用，这将在下文中详细描述。因此，活性成分应该对非人类生物体特别有效。
原则上，药物活性成分不受限制。然而，条件是药物活性成分特别是由氟化杂芳基酰胺组成，其在下文更详细地描述。原则上，杂芳基酰胺可以是例如吡啶基酰胺，其是通过芳基与酰胺键合的吡啶基团。例如，可以氟化杂芳基酰胺。
关于药物活性成分，还规定其完全溶于溶剂相。这尤其实现了有利的皮肤应用性，其中特别是浇泼应用或用于浇泼的溶液是可能的。
浇泼施用——其中点涂制剂可以是一个实施方案——应理解为特别是指施用至受限皮肤区域(通常在非人类生物体的颈部或背部)的类型，其中施用相对少量的制剂，例如最高达100mL/100kg，约1mL/100kg至100mL/100kg，例如1mL/100kg至20mL/100kg，约5mL/100kg至10mL/100kg，基于施用于生物体重量的制剂量计。因此，浇泼制剂被理解为是指适合并且旨在作为浇泼剂施用的种类的制剂。
对于这类施用，即在所谓的浇泼溶液中，特别重要的是实现了活性成分的高溶解度，这使得溶液中的活性成分能够达到所需的浓度。此外，应该在皮肤上实现良好的铺展特性。铺展特性可以理解为尤其是指制剂在皮肤上的分布。因此，通过铺展特性，可以确定以溶液形式存在的制剂是否在生物体上达到所需的分布，特别是不会从施用位置过度滴落或流失，从而使得局部受限的施用为可能的，并且在施用后不会因流失而损失活性成分。
为了实现上述有利的性质，特别是对于浇泼制剂，在本文所述的组合物中意欲将溶剂相配置为溶剂混合物并且包含第一溶剂和不同于第一溶剂的第二溶剂，其中第一溶剂包含C1至C15-醇，其中第二溶剂是有机碳酸酯，并且其中第一溶剂以50重量％至95重量％的比例存在，并且其中第二溶剂以5重量％至50重量％的比例存在，在每种情况下均基于溶剂相中溶剂的总和计，其中在二元溶剂相中，第一溶剂和第二溶剂以彼此定量比为50重量％：50重量％至95重量％：5重量％存在，基于溶剂相中溶剂的总和计。然而，应该注意的是，第一和第二溶剂的比例总和不一定必须达到100重量％，因为例如也可以考虑具有其他溶剂的三元体系并且可能是优选的。
在一个实施方案中，这样的配置可以有利地在溶剂相中提供足够浓度的完全溶解的杂芳基酰胺活性成分，因此在制剂中是可能的，并且对于浇泼施用也可以获得有利的铺展特性。在一个实施方案中，活性杂芳基酰胺至少95重量％(活性成分的)溶解。在另一个实施方案中，活性物质至少97重量％(活性成分的)溶解。在又一个实施方案中，活性物质99重量％(活性成分的)溶解。在一个优选实施例中，活性物质100重量％(活性成分的)％溶解。
因此，与现有技术中所做的假设相反，已经表明，使用包含C1至C15-醇(尤其是C1-C10-醇，例如C1-C7-醇)和有机碳酸酯的溶剂混合物可以获得积极的性质。例如，溶剂混合物可以由一种或多种C1至C15-醇和一种或多种有机碳酸酯组成。这些组合显示，例如，活性成分良好的溶解性，特别是由氟化杂芳基酰胺形成的活性成分，以及良好的铺展特性。
C1-C15-醇原则上被理解为是指具有1-15个碳原子的脂族或芳族醇。
有机碳酸酯也被理解为是指非环状或环状碳酸酯，它们本身是低挥发性的极性溶剂，其特征在于它们的低毒性。通过熟练地选择用于酯合成的醇，可以将所得碳酸酯的物理性质调整到所需的应用领域。
因此，本发明提供了一种非常适合于浇泼施用的组合物，无论是在铺展特性、给药便利性方面，还是在活性成分浓度方面，即功效方面。
本文描述的制剂的其他优点是对被处理生物体的良好相容性和安全性，例如减少对动物的有害影响，例如对皮肤和/或皮毛的有害影响，例如动物体内的刺激或残留物，包括在进入食物链的动物中。制剂和易于给药(由于粘度和铺展性而具有良好的施用性)提供了优异的环境可持续性，从而获得了消费者的高度接受并减少了有害的副作用。这甚至适用于食品生产中用于牲畜的情况。此外，该制剂允许存在的活性成分通过增加的溶解浓度在更短的时间内提供高效，从而有效并因此提供了无需频繁施用的持续活性期。最终，实现了良好的操作性和用户友好性，同时降低了制剂制造的成本。同样有利的是良好的生物利用度和使用范围。
此外，本发明的组合物可以容易地施用至动物，例如考虑粘度和铺展特性。该组合物，尤其是活性成分，还具有低的被洗掉的趋势，例如被雨水洗掉。事实上，即使在弄湿的动物或阳光照射的情况下，也可以保持功效。该组合物通常具有高稳定性并且表现出降低的降解和降低的组合物组分的二次反应，例如彼此之间的二次反应。本文所述的组合物实现的优选的稳定性包括在30℃下至少12个月，优选24个月的保质期。施用后，组合物很容易变干，特别是通过添加良好的蒸发溶剂，而不会显著损害动物的外观。
对于存在于溶剂相或溶剂混合物中的溶剂，以下溶剂是特别有利的。第一溶剂不同于第二溶剂。在一个实施方案中，与第二溶剂不同，第一溶剂不是碳酸酯。
在一个实施方案中，第一溶剂优选包含任选地被至少一个C1-C4-烷氧基或苯基取代的C1-C4-链烷醇，其中羟基原则上可以在任何可选择的位置。在一个具体的实施方案中，第一溶剂选自乙醇、正丙醇、异丙醇、丁醇，例如异丁醇或正丁醇，尤其是乙醇和/或异丙醇。除了良好的溶解性能，特别是与所述的有机碳酸酯结合，此类溶剂还提供了用于非人类生物体的合适毒性的其他优势，从而可以在动物中施用而没有不利影响。
第二溶剂优选为有机脂族C1-C4-碳酸酯，其任选地被羟基取代。在一个具体的实施方案中，第二溶剂选自碳酸亚乙酯、碳酸亚丙酯、碳酸甘油酯。除了良好的溶解特性，特别是与所述醇结合，此类溶剂还提供了用于非人类生物体的合适毒性的其他优势，从而可以在动物中施用而没有不利影响。
在一个特别优选的实施方案中，第一溶剂是异丙醇，第二溶剂是碳酸亚丙酯。已经发现包含异丙醇和碳酸亚丙酯作为溶剂的溶剂相，例如提供上述关于活性成分的良好溶解性、有利的铺展特性以及同时具有较低毒性的优点。
在另一个实施方案中，溶剂混合物由第一溶剂(即如上所述的一种或多种第一溶剂)和第二溶剂(即如上所述的一种或多种第二溶剂)组成。换而言之，前述第一溶剂和第二溶剂可以仅作为溶剂就足够了，其中以可理解的方式，所述第一溶剂中的一种和所述第二溶剂中的一种可能足以形成溶剂混合物。
在一个实施方案中，关于第一溶剂与第二溶剂的相对比例，优选第二溶剂(即有机碳酸酯)以≥20重量％至≤45重量％的含量，优选≥30重量％至≤40重量％的含量存在，基于溶剂混合物中溶剂的总和计。在该实施方案中，第一溶剂以≥55重量％至≤80重量％的含量，优选以≥60重量％至≤70重量％的含量存在，基于溶剂混合物中溶剂的总量计。在该配置中，可以特别有效地提供关于活性成分溶解度的上述优点，同时具有良好的铺展特性。换而言之，通过一致的结果，可以促进活性成分的优异溶解度。因此，同时提供了有利的适用性以及稳定的存储特性。由于活性成分的高溶解度，需要相对少量的溶剂混合物。结果，可以储存组合物。
此外，在另一个实施方案中，除了第一溶剂和第二溶剂之外，溶剂混合物还包含不同于第一溶剂和第二溶剂的第三溶剂。因此，第三溶剂不是如上文针对第一溶剂和第二溶剂所描述的那样设计。
通过使用其他溶剂，可潜在地进一步改善溶解度和/或铺展特性或至少可将其调整为所需用途。
在一个具体的实施方案中，溶剂相被配置为至少三种溶剂的混合物，其中第三溶剂既不是C1至C15-醇也不是有机碳酸酯，而是具有至此不同的定义。然而，这并不排除第一溶剂和/或第二溶剂和/或第三溶剂在每种情况下例如作为二元溶剂混合物存在。
原则上，通过提供三元溶剂相，第一溶剂和第二溶剂可以以上述范围存在，其中第一溶剂和第二溶剂的比例可以包括第三溶剂的比例。特别地，在一个实施方案中，第三溶剂替代第一溶剂的一部分，其中第一溶剂仍以所述范围50重量％至95重量％存在，基于溶剂相中溶剂的总和计，并且其中第二溶剂同样也以上述数量范围存在，即以5重量％至50重量％的比例存在，在每种情况下基于溶剂相中溶剂的总和计。第三溶剂，以及第一溶剂和第二溶剂，应该是药学相容的，并且也不会不利地影响活性成分的溶解度。使用渗透增强溶剂可能是有利的。
不同于第一溶剂和第二溶剂的第三溶剂的有利实例选自水、丁基羟基甲苯、N-甲基吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、二甲亚砜、磷酸三乙酯、苯甲酸苯甲酯、辛基十二烷醇、石蜡、甘油三酯，例如辛酸/癸酸甘油三酯(例如Miglyol 812)、丙二醇辛酸癸酸酯(例如Miglyol840)、二醇醚例如二乙二醇甲基醚、二乙二醇单乙基醚、二丙二醇单乙基醚、二乙二醇单丁基醚。
在一个实施方案中，溶剂相可以是三元体系，并因此由第一溶剂或多种第一溶剂、第二溶剂或多种第二溶剂和第三溶剂或多种第三溶剂组成。在该实施方案中，第一溶剂(多种第一溶剂)、第二溶剂(多种第二溶剂)和第三溶剂(多种第三溶剂)可以如上文所定义进行选择。
特别地，在三元体系的实施方案中，一个非限制性实例是第一和第三溶剂的总和以及第二溶剂以彼此的定量比为50重量％:50重量％至95％重量：5重量％，基于溶剂相中的溶剂总和计。关于第一溶剂与第二溶剂的相对比例，优选第二溶剂以≥20重量％至≤45重量％的含量存在，优选以≥30重量％至≤40重量％的含量存在，基于溶剂混合物中溶剂的总和计。因此，第一溶剂和任选的第三溶剂可以以≥55重量％至≤80重量％的含量一起存在，优选以≥60重量％至≤70重量％的含量一起存在，基于所述溶剂混合物中溶剂的总和计。
溶剂混合物的非限制性实例可以例如如下进行配置：可使用异丙醇(32.5)、乙醇(32.5)和碳酸亚丙酯(35)的混合物，其中括号中的数字意指以重量％计的含量，基于溶剂混合物计。作为进一步的实例，可使用异丙醇(32.5)、乙醇(32.5)和甘油碳酸酯(35)、异丙醇(65)、碳酸亚丙酯(17.5)和碳酸甘油酯(17.5)的混合物或者乙醇(65)、碳酸亚丙酯(17.5)和碳酸甘油酯(17.5)的混合物，其中括号中的数字又是指以重量％计的含量，基于溶剂混合物计。
在一个实施方案中，存在第一溶剂和由例如两种第二溶剂以及任选的一种或多种第三溶剂组成的溶剂混合物。在另一个实施方案中，存在第二溶剂和由例如两种第一溶剂和任选的一种或多种第三溶剂组成的溶剂混合物。
此外，组合物的成分可以限于溶剂和活性成分，使得组合物可以由第一溶剂、第二溶剂、任选的第三溶剂和活性成分组成。然而，其他成分并不旨在被排除在外，且在其他地方进行定义。
优选地，氟化杂芳基酰胺如WO 2015067646 A1或WO 2015067647 A1中所记载的进行设计。这种活性成分优选如下配置并且包含通式(I)的化合物，以及式(I)化合物的盐、N-氧化物和互变异构形式：
Figure BDA0003820372100000071
其中
R1为H；在每种情况下任选地取代的C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C7-环烷基、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、芳基-(C1-C3)-烷基、杂芳基-(C1-C3)-烷基；或任选地取代的C1-C6-烷基，优选H或优选C1-C2-烷基，非常特别优选H或甲基，特别是H，
这些部分如下：
A1为CR2或N，
A2为CR3或N，
A3为CR4或N，
A4为CR5或N，
B1为CR6或N，
B2为CR7或N，
B3为CR8或N，
B4为CR9或N，并且
B5为CR10或N，
但不超过三个A1至A4部分为N，且不超过三个B1至B5部分为N；
R2、R3、R4、R5、R6、R7、R9和R10各自彼此独立地为H、卤素、氰基、硝基，在每种情况下任选地取代的C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C6-烷氧基、N-C1-C6-烷氧基亚氨基-C1-C3-烷基、C1-C6-烷基硫烷基、C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、N-C1-C6-烷基氨基、N,N-二-C1-C6-烷基氨基或N-C1-C3-烷氧基-C1-C4-烷基氨基或1-吡咯烷基；如果A2和A3部分均不为N，则R3和R4可与它们所键合的碳原子一起形成含有0、1或2个氮原子和/或0或1个氧原子和/或0或1个硫原子的5元或6元环；或者如果A1和A2部分均不为N，则R2和R3可与它们所键合的碳原子一起形成含有0、1或2个氮原子的6元环；
R8为卤素、氰基、硝基；在每种情况下任选地取代的C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C6-烷氧基、N-C1-C6-烷氧基亚氨基-C1-C3-烷基、C1-C6-烷基硫烷基、C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、N-C1-C6-烷基氨基或N,N-二-C1-C6-烷基氨基；
W为O或S，
Q为H、甲酰基、羟基、氨基或在每种情况下任选地取代的C1-C6-烷基；C2-C6-烯基；C2-C6-炔基；C3-C6-环烷基；C1-C5-杂环烷基；C1-C4-烷氧基；C1-C6-烷基-C3-C6-环烷基；C3-C6-环烷基-C1-C6-烷基；C6、C10-C14-芳基；C1-C5-杂芳基；C6-、C10-、C14-芳基-(C1-C3)-烷基；C1-C5-杂芳基-(C1-C3)-烷基；N-C1-C4-烷基氨基；N-C1-C4-烷基羰基氨基或N,N-二-C1-C4-烷基氨基；或者为任选地多-V-取代的不饱和6-元碳环；或者为任选地多-V-取代的不饱和4-、5-或6-元杂环，其中
V彼此独立地为卤素、氰基、硝基；在每种情况下任选地取代的C1-C6-烷基、C1-C4-烯基、C1-C4-炔基、C3-C6-环烷基、C1-C6-烷氧基、N-C1-C6-烷氧基亚氨基-C1-C3-烷基、C1-C6-烷基硫烷基、C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基或N,N-二-(C1-C6-烷基)氨基；
T为任选地取代的5元杂芳族体系，其含有不超过2个杂原子(1个或2个杂原子)，例如四个碳原子和一(1)个杂原子，优选一(1)个氮原子、一(1)个氧原子或一个(1)硫原子原子；或三个碳原子和两个杂原子，优选两个氮原子、一(1)个氮原子和一(1)个氧原子，或一(1)个氮原子和一(1)个硫原子。
例如式(Ia)的化合物以及式(I)化合物的盐、N-氧化物和互变异构形式描述如下：
Figure BDA0003820372100000091
其中
D1、D2部分各自彼此独立地为C-R11或选自N和O的杂原子；
D3和D4部分彼此独立地为C或代表选自N的杂原子(换而言之：
D3和D4部分相互独立地代表C或N)；
其中选自D1、D2、D3和D4部分的不超过一(1)个或两个为杂原子，其中选自D1、D2、D3和D4部分的一(1)个或两个为杂原子，所述杂原子在D1和D2的情况下选自N或O，或在D3和D4的情况下选自N；
Figure BDA0003820372100000092
为芳族体系；和
R1、A1、A2、A3、A4、B1、B2、B3、B4、B5、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、W、Q、V和T各自如本文所述定义，其中选自Al、A2、A3、A4部分的不超过一个为N并且选自B1、B2、B3、B4和B5部分的不超过一个为N；或者其中选自A1、A2、A3、A4的一个或两个部分可为N并且选自B1、B2、B3、B4和B5的不超过一个部分为N
本发明的一个实施方案涉及式(Ia')的化合物
Figure BDA0003820372100000101
其中
R1、R11、Q、W、A1、A2、A3、A4、B1、B2、B4和B5各自如本文所述进行定义，其中选自A1、A2、A3、A4的不超过一个部分为N且选自B1、B2、B3、B4和B5的不超过一个部分为N；或者其中选自A1、A2、A3、A4部分的一个或两个可为N并且选自B1、B2、B3、B4和B5部分的不超过一个为N；
D1和D2彼此各自独立地为C-R11或杂原子，优选C-R11或选自N、O或S的杂原子，更优选C-R11或选自N或O的杂原子；
D3和D4部分彼此独立地为C或选自N的杂原子；
其中选自D1、D2、D3和D4部分的不超过一(1)个或两个为杂原子，其中选自D1、D2、D3和D4部分的一(1)个或两个为杂原子，在D1和D2的情况下选自N或O，或在D3和D4的情况下选自N；
Figure BDA0003820372100000102
为芳族体系，
R8如本文所定义，优选为全氟化C1-C4-烷基。
本发明的另一个实施方案涉及式(Ia″)的化合物以及式(Ia″)化合物的盐、N-氧化物和互变异构形式
Figure BDA0003820372100000111
其中
D1为C-R11或选自N或O的杂原子；
D2为C-R11或选自N或O的杂原子；
D3为C或N；
D4为C或N；
D5为C-R11或N；
其中选自D1、D2、D3、D4和D5部分的不超过一(1)个或两个为杂原子；
Figure BDA0003820372100000112
为芳族体系；和
R1为H，在每种情况下任选地取代的C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C7-环烷基、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、芳基-(C1-C3)-烷基或杂芳基-(C1-C3)-烷基或任选取代的C1-C6-烷基，特别优选H；
这些部分如下：
A1为CR2或N，
A2为CR3或N，
A3为CR4或N，
A4为CR5或N，
B1为CR6或N，
B2为CR7或N，
B3为CR8或N，
B4为CR9或N，和
B5为CR10或N，
但A1至A4部分不超过三个为N，且B1至B5部分不超过三个同时为N；R2、R3、R4、R5、R6、R7、R9和R10各自彼此独立地为H、卤素、氰
基、硝基，在每种情况下任选地取代的C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C6-烷氧基、N-C1-C6-烷氧基亚氨基-C1-C3-烷基、C1-C6-烷基硫烷基、C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、N-C1-C6-烷基氨基或N,N-二-C1-C6-烷基氨基；如果A2和A3部分均不为N，则R3和R4可与它们所键合的碳原子一起形成含有0、1或2个氮原子和/或0或1个氧原子和/或0或1个硫原子的5元或6元环；或者如果A1和A2部分均不为N，则R2和R3可与它们所键合的碳原子一起形成含有0、1或2个氮原子的6元环；
R8为卤素、氰基、硝基；在每种情况下任选地取代的C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C6-烷氧基、N-C1-C6-烷氧基亚氨基-C1-C3-烷基、C1-C6-烷基硫烷基、C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、N-C1-C6-烷基氨基或N,N-二-C1-C6-烷基氨基；
R11彼此独立地为H、卤素、氰基、硝基、氨基或任选地取代的C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷基硫烷基、C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基，优选H；
W为O或S，
Q为H、甲酰基、羟基、氨基或在每种情况下任选地取代的C1-C6-烷基；C2-C6-烯基；C2-C6-炔基；C3-C6-环烷基；C1-C5-杂环烷基；C1-C4-烷氧基；C1-C6-烷基-C3-C6-环烷基；C3-C6-环烷基-C1-C6-烷基；C6、C10-C14-芳基；C1-C5-杂芳基；C6-、C10-、C14-芳基-(C1-C3)-烷基；C1-C5-杂芳基-(C1-C3)-烷基；N-C1-C4-烷基氨基；N-C1-C4-烷基羰基氨基或N,N-二-C1-C4-烷基氨基；或者为任选地多-V-取代的不饱和6-元碳环；或者为任选地多-V-取代的不饱和4-、5-或6-元杂环，其中
V彼此独立地为卤素、氰基、硝基；在每种情况下任选地取代的C1-C6-烷基、C1-C4-烯基、C1-C4-炔基、C3-C6-环烷基、C1-C6-烷氧基、N-C1-C6-烷氧基亚氨基-C1-C3-烷基、C1-C6-烷基硫烷基、C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基或N,N-二-(C1-C6-烷基)氨基。
还合适的为式(Ia″)的化合物，其中式(Ia″)的化合物为式(I-T3)的化合物
Figure BDA0003820372100000131
其中R1、A1、A2、A3、A4、R11、B1、B2、B4、B5、R8、Q和W各自如本文所述进行定义，其中选自A1、A2、A3、A4的不超过一个部分为N且选自B1、B2、B3、B4和B5的不超过一个部分为N；或者其中选自A1、A2、A3、A4的一个或两个部分可为N并且选自B1、B2、B3、B4和B5的不超过一个部分为N。
本发明的另一个实施方案涉及式(Ia″)的化合物，其中式(Ia″)的化合物为式(I-T2)的化合物
Figure BDA0003820372100000132
其中R1、A1、A2、A3、A4、R11、B1、B2、B4、B5、R8、Q和W各自如本文所述进行定义，其中选自A1、A2、A3、A4的不超过一个部分为N且选自B1、B2、B3、B4和B5的不超过一个部分为N；或者其中选自A1、A2、A3、A4的一个或两个部分可为N并且选自B1、B2、B3、B4和B5的不超过一个部分为N。
本发明的另一个实施方案涉及式(Ia″)的化合物，其中式(Ia″)的化合物为式(I-T4)的化合物
Figure BDA0003820372100000141
其中R1、A1、A2、A3、A4、R11、B1、B2、B4、B5、R8、Q和W各自如本文所述进行定义，其中选自A1、A2、A3、A4的不超过一个部分为N且选自B1、B2、B3、B4和B5的不超过一个部分为N；或者其中选自A1、A2、A3、A4的一个或两个部分可为N并且选自B1、B2、B3、B4和B5的不超过一个部分为N。
还合适的是式(Ia″)的化合物，其中式(Ia″)的化合物为式(I-T22)的化合物
Figure BDA0003820372100000142
其中R1、A1、A2、A3、A4、R11、B1、B2、B4、B5、R8、Q和W各自如本文所述进行定义，其中选自A1、A2、A3、A4的不超过一个部分为N且选自B1、B2、B3、B4和B5的不超过一个部分为N；或者其中选自A1、A2、A3、A4的一个或两个部分可为N并且选自B1、B2、B3、B4和B5的不超过一个部分为N。
还合适的为式(Ia″)的化合物，其中式(Ia″)的化合物为式(I-T23)的化合物
Figure BDA0003820372100000151
其中R1、A1、A2、A3、A4、R11、B1、B2、B4、B5、R8、Q和W各自如本文所述进行定义，其中选自A1、A2、A3、A4的不超过一个部分为N且选自B1、B2、B3、B4和B5的不超过一个部分为N；或者其中选自A1、A2、A3、A4的一个或两个部分可为N并且选自B1、B2、B3、B4和B5的不超过一个部分为N。
还合适的为本文所述的化学式和实施方案的化合物，其中R11为H并且W为O。
还合适的为本文所述的化学式和实施方案的化合物，其中R11是H并且W是O并且B3是C-R8，R8是卤素取代的C1-C3-烷基(优选全卤代C1-C3-烷基，更优选全氟化C1-C3-烷基)或卤素取代的C1-C3-烷氧基(优选全卤代C1-C3-烷氧基，更优选全氟化C1-C3-烷氧基)。
还合适的为本文所述的化学式和实施方案的化合物，其中A1至A4和B1至B5部分如下：
A1为C-H，
A2为CR3或N，
A3为CR4，
A4为C-H,
B1为CR6或N，
B2为C-H，
B3为CR8，
B4为C-H和
B5为CR10或N。
还合适的为本文所述的化学式和实施方案的化合物，其中R1为H。
还合适的为本文所述的化学式和实施方案的化合物，其中Q为氟取代的C1-C4-烷基、C3-C4-环烷基、任选地氰基或氟取代的C3-C4-环烷基、C4-C6-杂环烷基、1-氧化硫杂环丁(oxidothietan)-3-基、1,1-二氧化硫杂环丁-3-基、苯甲基、吡啶-2-基甲基、甲基磺酰基或2-氧代-2-(2,2,2-三氟乙基氨基)乙基。
更合适的为本文所述的化学式和实施方案的化合物，其中R8代表卤素或卤素取代的C1-C4烷基。
还合适的为本文所述的化学式的化合物，其中R11为H。
还合适的为本文所述的化学式的化合物，其中R6、R7、R9和R10彼此独立地为H、卤素、氰基、硝基，在每种情况下任选地取代的C1-C4-烷基、C3-C4-环烷基、C1-C4-烷氧基、N-烷氧基亚氨基烷基、C1-C4-烷基硫烷基、C1-C4-烷基亚磺酰基、C1-C4-烷基磺酰基、N-C1-C4-烷基氨基、N,N-二-C1-C4-烷基氨基。
还合适的为本文所述化学式的化合物，其中R2、R3、R4和R5彼此独立地为H、卤素、氰基、硝基，在每种情况下任选地取代的C1-C4-烷基、C3-C4-环烷基、C1-C4-烷氧基、N-C1-C4-烷氧基亚氨基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷基硫烷基、C1-C4-烷基亚磺酰基、C1-C4-烷基磺酰基、N-C1-C4-烷基氨基或N,N-二-C1-C4-烷基氨基。
还合适的为本文所述的化学式的化合物，其中A1至A4和B1至B5部分如下：
A1为C-H，
A2为CR3或N，
A3为CR4，
A4为C-H，
B1为CR6或N，
B2为C-H，
B3为CR8，
B4为C-H和
B5为CR10或N。
还合适的为本文所述的化学式的化合物，其中R1为H。
还合适的为本文所述的化学式的化合物，其中R1为甲基。
还合适的为本文所述的化学式的化合物，其中Q为氟取代的或碳酰胺(-C(＝O)N(R)2，其中R彼此独立地为H、C1-C3-烷基或卤素取代的C1-C3-烷基)-取代的C1-C4-烷基、任选地氰基或氟取代的C3-C4-环烷基、C4-C6-杂环烷基、1-氧化硫杂环丁-3-基、1,1-二氧化硫杂环丁-3-基、苯甲基、吡啶-2-基甲基、甲基磺酰基或2-氧代-2-(2,2,2-三氟乙基氨基)乙基。
还合适的为本文所述的化学式的化合物，其中Q为2,2,2-三氟乙基、2,2-二氟乙基、3,3,3-三氟丙基、环丙基、环丁基、1-氰基环丙基、反式-2-氟环丙基，或顺式-2-氟环丙基、氧杂环丁-3-基、硫杂环丁-3-基、1-氧化硫杂环丁-3-基、1,1-二氧化硫杂环丁-3-基、苯甲基、吡啶-2-基甲基、甲磺酰基或2-氧代-2-(2,2,2-三氟乙基氨基)乙基。
还合适的为本文所述的化学式的化合物，其中R8为卤素或卤素取代的C1-C4-烷基。
可提及以下实例，其优选作为对非人类生物体具有杀寄生虫作用的活性成分：
2-氯-N-环丙基-5-[1-[2,6-二氯-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)-乙基]苯基]吡唑-4-基]-N-甲基吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003820372100000171
2-氯-N-环丙基-5-[1-[2-氯-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基]-3-吡啶甲酰胺：
Figure BDA0003820372100000172
2-氯-5-[1-[2-氯-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]-6-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-基]-N-环丙基-3-吡啶甲酰胺：
Figure BDA0003820372100000181
2-氯-5-[1-[2-溴-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基]-N-环丙基吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003820372100000182
2-氯-N-环丙基-5-[1-[2,6-二氯-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯基]吡唑-4-基]吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003820372100000183
2-氯-N-氰基环丙基-5-[1-[2-氯-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基]苯甲酰胺：
Figure BDA0003820372100000184
2-氯-5-[1-[2-氯-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]-6-(三氟甲氧基)苯基]吡唑-4-基]-N-环丙基苯甲酰胺
Figure BDA0003820372100000191
5-[1-[2-溴-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]-6-(三氟甲氧基)苯基]吡唑-4-基]-2-氯-N-环丙基苯甲酰胺
Figure BDA0003820372100000192
2-氯-5-[1-[2-氯-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]-6-(三氟甲基)苯基]吡唑-4-基]-N-环丙基苯甲酰胺
Figure BDA0003820372100000193
2-氯-N-环丙基-5-[1-[2,6-二氯-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯基]吡唑-4-基]苯甲酰胺
Figure BDA0003820372100000194
2-氯-N-环丙基-5-[1-[2,6-二氯-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯基]吡唑-4-基]-N-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0003820372100000201
2-氯-N-环丙基-5-[1-[4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-2-甲基-6-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-基]苯甲酰胺：
Figure BDA0003820372100000202
2-氯-N-(1-氰基环丙基)-5-[1-[4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-2-甲基-6-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-基]苯甲酰胺：
Figure BDA0003820372100000203
2-氯-N-环丙基-5-[4-[2,6-二甲基-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯基]吡唑-1-基]苯甲酰胺：
Figure BDA0003820372100000204
2-氯-N-(1-氰基环丙基)-5-[4-[2,6-二氯-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯基]吡唑-1-基]苯甲酰胺：
Figure BDA0003820372100000211
2-氯-5-[3-[2-氯-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]-6-(三氟甲基)苯基]异噁唑-5-基]-N-环丙基苯甲酰胺：
Figure BDA0003820372100000212
2-氯-N-(1-氰基环丙基)-5-[3-[2-甲基-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]-6-(三氟甲基)苯基]异噁唑-5-基]苯甲酰胺：
Figure BDA0003820372100000213
2-氯-N-(1-氰基环丙基)-5-[1-[2,6-二氯-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯基]吡咯-3-基]苯甲酰胺：
Figure BDA0003820372100000214
2-氯-5-[3-[2-氯-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]-6-(三氟甲基)苯基]吡咯-1-基]-N-环丙基苯甲酰胺：
Figure BDA0003820372100000215
在这种情况下，上述活性成分为本文中描述的制剂的一部分，并因此能够实现如下详细描述的对抗寄生虫的功效。
在本发明的上下文中，可以优选上述式I-1至I-5的活性成分和式II-1至II-6的活性成分，其中可以特别优选式I-1至I-5的活性成分。
根据一个优选的实施方案，式I-1的化合物可以作为活性成分存在，其中以下混合物可以作为溶剂混合物：异丙醇(32.5)、乙醇(32.5)和碳酸亚丙酯(35)的混合物；或异丙醇(32.5)、乙醇(32.5)和碳酸甘油酯(35)的混合物；或异丙醇(65)、碳酸亚丙酯(17.5)和碳酸甘油酯(17.5)的混合物；以及乙醇(65)、碳酸亚丙酯(17.5)和碳酸甘油酯(17.5)的混合物，其中括号中的数值旨在表示基于溶剂混合物计的重量百分比含量。
根据另一个实施方案，上述溶剂混合物可用于式I-2或式I-3或式I-4或式I-5的活性成分。
然而，特别优选使用仅第一和第二溶剂的式I-1、I-2、I-3、I-4和I-5的活性成分。
除了上文列出的成分之外，本发明的组合物还可以包含常规的药学上可接受的助剂。可以提及的这些的实例为：分散剂、抗氧化剂、pH调节剂、结晶抑制剂、表面活性剂、染料、颜料、渗透促进剂和防腐剂。
分散剂为例如分散性油，例如己二酸二-2-乙基己酯、肉豆蔻酸异丙酯、壬酸二丙二醇酯；环状和无环硅油例如聚二甲基硅氧烷以及它们与环氧乙烷、环氧丙烷和福尔马林的共聚物和三元共聚物；脂肪酸酯、甘油三酯、脂肪醇。它们可以≥1-≤40％w/v的比例另外添加。根据其他实施例，分散剂可以以≥0.01-≤1％w/v、≥0.1-≤10％w/v、≥1-≤20％w/v、≥20-≤50％w/v或≥10-≤30％w/v的比例存在。
抗氧化剂为例如抗坏血酸、二-Na-EDTA、BHT、BHA、δ-生育酚、硫代甘油。它们可以≥0.01-≤2％w/v的比例另外添加。根据其他实施方案，抗氧化剂可以以≥0.01-≤1％w/v、≥0.05-≤0.5％w/v或≥1-≤2％w/v的比例存在。
pH调节剂优选为有机酸或碱，例如柠檬酸、三乙醇胺。它们可以≥0.001-≤5％w/v的比例另外添加。根据其他实施方案，pH调节剂可以以≥0.01-≤1％w/v、≥0.05-≤0.5％w/v或≥0.1-≤3％w/v的比例存在。
结晶抑制剂例如为纤维素醚，例如羟丙基甲基纤维素(HPMC)；聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。它们可以≥0.1-≤50％w/v的比例另外添加。根据其他实施方案，结晶抑制剂可以以≥1-≤30％w/v、≥1-≤20％w/v、≥5-≤15％w/v、≥1-≤20％w/v或≥0.1-≤10％w/v的比例存在。
可以提及的表面活性剂是：非离子表面活性剂，例如聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、单硬脂酸甘油酯、聚氧乙基硬脂酸酯、烷基酚聚乙二醇醚；两性表面活性剂，例如二-Na-N-月桂基β-亚氨基二丙酸酯或卵磷脂；阴离子活性表面活性剂例如十二烷基硫酸钠、脂肪醇醚硫酸盐、单/二烷基聚乙二醇醚正磷酸酯单乙醇胺盐等；阳离子活性表面活性剂，例如氯化十六烷基三甲基铵。它们可以≥0.1-≤20％w/v的比例另外添加。根据其他实施方案，它们可以以≥0.1-≤10％w/v、≥0.1-≤1％w/v、≥1-≤10％w/v或≥0.2-≤5％w/v的比例存在.
也可将染料添加到药物组合物中。它们可以在组合物中溶解或悬浮。可以提及的实例是亮蓝、D&C紫罗兰2号、FD&C黄、日落黄FCF或天然食用色素如叶绿素。它们可以以≥0.01-≤2％w/v的比例另外添加。根据其他实施方案，它们可以以≥0.01-≤1％w/v或≥0.1-≤2％w/v的比例存在。
药物组合物可以含有渗透促进剂，例如：薄荷醇、1,8-桉树脑、二醇醚(例如二乙二醇甲醚、二乙二醇单乙醚、二丙二醇单乙醚、二乙二醇单丁基醚)。它们可以≥2-≤50％w/v的比例存在。根据其他实施方案，渗透促进剂可以以≥1-≤20％w/v、≥0.5-≤20％w/v、≥0.1-≤10％w/v、≥10-≤50％w/v或≥10-≤40％w/v的比例存在。
原则上，活性成分的浓度不受限制，但也应考虑到所有活性成分都应在溶液中这一事实。关于有利的浇泼施用，为了高效，还可以优选药物活性成分以大于或等于0.1重量％至小于或等于8重量％的量存在，例如大于或等于0.1重量％至小于或等于5重量％。这可以对应于例如基于药物组合物计的0.2-4g/100ml，例如1-3g/100ml的比例。这样的浓度可以通过上述溶剂混合物的配置毫无困难地实现，并且对于局部浇泼施用特别有利。然而，原则上，在不超出本发明范围的情况下，最高达30重量％或更高的活性成分的浓度也是可能的。
因此，本发明的制剂通常是液体并且适用于局部或皮肤施用，尤其是作为所谓的浇泼制剂。
非常有效地提供了根据本发明的包含来自上述组特别是氟化苯甲酰胺的活性成分的组合物的杀体外寄生虫功效，尤其是在上述浇泼施用的情况下。因此，通过使用该组合物，可以减少所需的活性成分的量并且可以增加长期效果。因此，它们的使用实现了经济和生态优势。
本发明的组合物非常适合用于寄生虫防治或寄生虫预防。因此，本文所述的药物组合物用于治疗或预防寄生虫侵染，尤其是治疗或预防体外寄生虫。
本发明的组合物特别适用于防治或预防非人类生物体(尤其是动物，特别是温血动物，优选哺乳动物)上的体外寄生虫，优选蜱和/或螨，和/或苍蝇或苍蝇幼虫，和/或虱子。
根据一个实施方案，动物可以是家畜，例如笼养鸟类；或哺乳动物，例如仓鼠、豚鼠、大鼠、小鼠、栗鼠、雪貂或特别是狗、猫。
根据另一个更优选的实施方案，动物可以是农业家畜，包括例如家禽，如火鸡、鸭、鹅，特别是鸡；或优选哺乳动物，例如绵羊、山羊、马、驴、骆驼、水牛、兔子、驯鹿、小鹿，特别是牛和猪。
根据一个特别优选的实施方案，本发明的组合物用于防治和/或预防牛的体外寄生虫。
由于通常也将一定量的组合物散布到被处理的动物的环境中，例如，通过研磨(abrasion)或带有碎屑(debris)，本发明的组合物的作用可能不仅直接作用于动物，而且相应程度地作用于它们的环境中。
如上所述，本文所述的组合物优选地适用于通过将组合物滴注或倾倒到非人类生物上来治疗或预防非人类生物中的寄生虫侵染，因此适用于浇泼施用。
本发明的制剂可以有效对抗的可能被提及的寄生虫为：
来自虱目(Anoplura)的属，例如，血虱属(Haematopinus spp.)、毛虱属(Linognathus spp.)、管虱属(Solenopotes spp.)、虱属(Pediculus spp.)、Phtirusspp.。
来自食毛目(Mallophaga)的属，例如毛羽虱属(Trimenopon spp.)、禽虱属(Menopon spp.)、Eomenacanthus属、嚼虱属(Trichodectes spp.)、、猫羽虱属(Felicolaspp.)、畜虱属(Damalina spp.)、牛羽虱属(Bovicola spp.)。
来自双翅目(Diptera)的属，例如伊蚊属(Aedes spp.)、按蚊属(Anophelesspp.)、库蚊属(Culex spp.)、蚋属(Simulium spp.)、白蛉属(Phlebotomus spp.)、斑虻属(Chrysops spp.)、虻属(Tabanus spp.)、家蝇属(Musca spp.)、齿股蝇属(Hydrotaeaspp.)、血喙蝇属(Haematobosca spp.)、黑角蝇属(Haematobia spp.)、螫蝇属(Stomoxysspp.)、厕蝇属(Fannia spp.)、舌蝇属(Glossina spp.)、绿蝇属(Lucilia spp.)、丽蝇属(Calliphora spp.)、燥蝇属(Auchmeromyia)、瘤蝇属(Cordylobia spp.)、锥蝇属(Cochliomyia spp.)、金蝇属(Chrysomyia spp.)、麻蝇属(Sarcophaga spp.)、污蝇属(Wohlfahrtia spp.)、胃蝇属(Gasterophilus spp.)、Oesteromyia属、Oedemagena属、皮蝇属(Hypoderma spp.)、狂蝇属(Oestrus spp.)、鼻狂蝇属(Rhinoestrus spp.)、蜱蝇属(Melophagus spp.)、虱蝇属(Hippobosca spp.)。。
来自蚤目(Siphonapterida)的属，例如栉首蚤属(Ctenocephalides spp.)、角头蚤属(Echidnophaga)、角叶蚤属(Ceratophyllus spp.)、蚤属(Pulex spp.)。。
来自后气门目(Metastigmata)的属，例如Hyalomma属、扇头蜱属(Rhipicephalusspp.)(包括以前称为牛蜱(Boophilus)的属)、花蜱属(Amblyomma spp.)、血蜱属(Haemaphysalis spp.)、革蜱属(Dermacentor spp.)、硬蜱属(Ixodes spp.)、锐缘蜱属(Argas spp.)、钝缘蜱属(Ornithodorus spp.)、残缘蜱属(Otobius spp.)；
来自中气门目(Mesostigmata)的属，例如皮刺螨属(Dermanyssus spp.)、禽刺螨属(Ornithonyssus spp.)、肺刺螨属(Pneumonyssus spp.)。
来自前气门亚目(Prostigmata)的属，例如姬螯螨属(Cheyletiella spp.)、疮螨属(Psorergates spp.)、肉螨属(Myobia spp.)、蠕形螨属(Demodex spp.)、新恙螨属(Neotrombicula spp.)；
来自无气门亚目(Astigmata)的属，例如粉螨属(Acarus spp.)、Myocoptes属、痒螨属(Psoroptes spp.)、皮螨属(Chorioptes spp.)、耳螨属(Otodectes spp.)、疥螨属(Sarcoptes spp.)、背肛螨属(Notoedres spp.)、疙螨属(Knemidocoptes spp.)、Neoknemidocoptes属、胞螨属(Cytodites spp.)、鸡雏螨属(Laminosioptes spp.)。
本文中，来自双翅目的属中，特别优选虻属(Tabanus spp.)、家蝇属(Muscaspp.)、齿股蝇属(Hydrotaea spp.)、黑角蝇属(Haematobia spp.)、螫蝇属(Stomoxysspp.)、舌蝇属(Glossina spp.)、绿蝇属(Lucilia spp.)、丽蝇属(Calliphora spp.)、伊蚊属(Aedes spp.)、按蚊属(Anopheles spp.)、库蚊属(Culex spp.)、蚋属(Simulium spp.)、白蛉属(Phlebotomus spp.)；来自后气门目的属中，特别优选Hyalomma、扇头蜱属(Rhipicephalus spp.)(包括以前称为牛蜱(Boophilus)的属)、花蜱属(Amblyomma spp.)、血蜱属(Haemaphysalis spp.)、革蜱属(Dermacentor spp.)、硬蜱属(Ixodes spp.)、锐缘蜱属(Argas spp.)、钝缘蜱属(Ornithodorus spp.)、残缘蜱属(Otobius spp.)；来自虱目(Anoplura)的属中，特别优选血虱属(Haematopinus spp.)、毛虱属(Linognathus spp.)、管虱属(Solenopotes spp.)；
来自食毛目的属种，特别优选畜虱属(Damalina spp.)、牛羽虱属(Bovicolaspp.)、毛羽虱属(Trimenopon spp.)；来自中气门目(Mesostigmata)的属中，特别优选皮刺螨属(Dermanyssus spp.)、禽刺螨属(Ornithonyssus spp.)；来自无气门亚目(Astigmata)的属中，特别优选痒螨属(Psoroptes spp.)、皮螨属(Chorioptes spp.)、耳螨属(Otodectes spp.)、疥螨属(Sarcoptes spp.)、背肛螨属(Notoedres spp.)。
作为特别优选的被提及的是节肢动物的种或属：角蝇(Haematobia irritansirritans)、水牛角蝇(Haematobia irritans exigua)、头蝇(Hydrotea irritans)、秋家蝇(Musca autumnalis)、库蠓属(Culicoides spp.)、螫蝇属(Stomoxys spp.)、舌蝇属(Glossina spp.)、伊蚊属(Aedes spp.)、按蚊属(Anopheles spp.)、库蚊属(Culex spp.)、牛虱属(Damalinia bovis)(牛羽虱属(Bovicola))、牛吸虱(Linognathus vituli)、牛虻虱(Haematopinus eurystemus)、小蓝牛虱(Solenopotes capillatus)、绵羊痒螨(Psoroptesbovis)、微小牛蜱(Rhipicephalus(Boophilus)microplus)、具环牛蜱(Rhipicephalus(Boophilus)annulatus)、Rhipicephalus(Boophilus)decoloratus、篦籽硬蜱(Ixodesricinus)、海湾花蜱(Amblyomma maculatum)、彩饰花蜱(Amblyomma variegatum)、Ixodescyclxcapular、长角血蜱(Haemaphysalis longicornis)、耳壁虱(Otobius megnini)。
本发明的组合物可以通过常规方法制备，例如通过在搅拌下将活性成分与其他成分混合以形成溶液。这可任选地进行过滤。例如，适用于填充的为塑料管。
本发明的液体制剂的特征在于其在所有气候区中至少一年、优选至少两年、更优选至少三年的优异储存稳定性。由于非常高的功效，施用量可以保持在低水平。优选的施用体积为0.01-1ml/kg[待治疗动物的体重]，优选0.05-0.1ml/kg[待治疗动物的体重]。
本发明的组合物还具有优异的皮肤相容性且具有低毒性。最后，由于它们的可生物降解性，它们对环境友好。
溶解度实验
活性成分I-1、I-2、I-3和I-4在本发明的药物组合物的溶剂中的溶解实验如下所示。对于生物效应，活性成分应以一定的剂量或量掺入制剂中，在理想情况下，它在制剂中应该为溶液形式，使得活性成分因此溶解于溶剂中。由于施用体积有限，因此溶剂需要一定的最小溶解度。
表1示出了活性成分I-1的溶解实验结果。在这种情况下，最初加入10g合适的溶剂或溶剂混合物，并加入尽可能多的活性成分直到溶液饱和。异丙醇(IPA)和碳酸亚丙酯(PPC)用作溶剂。将样品搅拌3天。如果活性成分完全溶解，则再次加入活性成分。随后，将样品在相关温度下再储存4天并离心以去除未溶解的颗粒。在每种情况下通过HPLC-UV分析上清液的活性成分含量。
表1：
Figure BDA0003820372100000271
Figure BDA0003820372100000281
从表1可以看出，在单一溶剂异丙醇和碳酸亚丙酯中，没有满足所需的标准，特别是在足够的溶解度方面。有利的并且根据本发明的活性成分的特别优选的期望溶解度在至少5％m/V的范围内，其中应该存在与饱和溶解度的足够间隙。出乎意料的是，与纯溶剂相比，异丙醇和碳酸亚丙酯混合物显示出显著的溶解度增加，其详细地列于表1中。
此外，还进行了选自氟化杂芳基酰胺类的其他三种活性成分在不同溶剂中的溶解度实验。该溶解度实验类似于上述实验进行，然而，仅在室温下并选择溶剂混合物异丙醇/碳酸亚丙酯65:35％[m/m]。结果列于表2中。
表2：
Figure BDA0003820372100000282
Figure BDA0003820372100000291
还发现对于活性成分I-2、I-3和I-4，杂芳基酰胺类(特别是对于所定义的结构)的活性成分的非常好的溶解性可以通过本发明的组合物的溶剂混合物或溶剂相获得。
还表明，溶解度的显著增加不仅限于异丙醇和碳酸亚丙酯的混合物，还显示对于醇和碳酸酯系列的其他溶剂中，如上文对第一和第二溶剂的定义。
表3：
Figure BDA0003820372100000292
从表3中可以清楚地看出，使用其他溶剂可以实现提高溶解度。因此，本发明可以扩展到所述范围内的其他溶剂。本文中作为实施例示出的是乙醇和碳酸甘油酯的实施方案，它们的混合物以及它们与已经示出的溶剂、异丙醇和碳酸亚丙酯的组合。
还进行了溶剂体系的实验，其中第一种溶剂包含两种醇。结果示于表4中。
表4：
Figure BDA0003820372100000301
还可以表明，这种二元体系能够使式I-1的活性成分具有良好的溶解度。
制剂实施例
下面描述的是包含如上定义的活性成分I-1、I-2、I-3和I-4以及添加剂的制剂的制备实施例。在所有具体实施的实施例中，相应的活性成分完全溶解并且稳定性如所期望的那样。
本文中，表5显示了合适的制剂实施例，其中包含溶剂混合物、活性成分和任选的其他添加剂的数据。
表5：
Figure BDA0003820372100000302
Figure BDA0003820372100000311
Figure BDA0003820372100000321
Figure BDA0003820372100000331
Figure BDA0003820372100000341
Figure BDA0003820372100000351
表6示出了可根据溶解度试验进行制备的制剂
Figure BDA0003820372100000361
Figure BDA0003820372100000371
Figure BDA0003820372100000381
制备编号为1至65的制剂，并观察到活性成分的良好的溶解度和完全溶解。
编号66至107的实验为进一步的推测实施例，其中基于所进行的溶解度实验、制备的实际实施例以及基于活性成分的化学结构和选择的溶剂，可以预测所需的溶解度。
体外和体内试验实施例
下文描述了本发明的制剂的其他特性和功效。
实施例1
测定有色安慰剂制剂在牛皮肤上的铺展特性
这项体外研究的目的是确定有色安慰剂制剂(即不含活性成分)在牛皮肤上的扩散特性。这些测试显示的结果将适用于含有活性成分的制剂的铺展效果。测试使用由异丙醇(IPA)和碳酸亚丙酯(PPC)组成的双溶剂相进行。
为此目的，在屠宰后从牛获得具有尽可能最浅色皮毛的约10x 10cm的表皮片，并将其放置在覆盖有铝的热板上。将板加热至34℃+/-0.5℃。对剪过的皮肤和自然毛发长度的皮肤片进行了检查。添加0.025％亮蓝FCF作为着色剂。在60分钟内测量制剂在皮肤表面和铺展区域上的行为。铺展还通过评级体系进行评估。在这种情况下，这种制剂特别有利并适合以后在动物身上使用，因为其在观察期内的铺展特性在皮肤片上实现了充分的分布。
结果列于表7中，其显示了有色安慰剂制剂在皮肤片上的铺展特性。
表7显示了制剂在施用后和一小时后直接在皮肤样品上占据的面积，并且还显示了施用的制剂体积、皮肤上毛发的毛发长度和皮肤温度。
表7：
Figure BDA0003820372100000391
从本表中显而易见的是，铺展特性为特别有利的。当异丙醇(IPA)与碳酸亚丙酯(PPC)的比例为65:35时，达到最佳效果。
尽管该测试还显示了异丙醇(IPA)与碳酸亚丙酯(PPC)之比为90:10的良好结果，但与根据本发明的制剂相比，该溶剂相具有较差的溶解度。
表8：
Figure BDA0003820372100000401
实施例2
在实施例2中，测定了有色安慰剂制剂在牛皮肤上的铺展和流失特性。这项体外研究的目的是确定有色安慰剂制剂在牛皮肤上的铺展和流失特性。添加0.025％亮蓝FCF作为着色剂。
使用的制剂对应于表8中的那些。
为此目的，在屠宰后从牛身上获得尽可能颜色最浅的约10x 10cm的毛皮片，并将其放置在覆盖有铝的热板上。将板加热至34+/-0.5℃。对于流失测试，加热板设置为45°+/-2°的角度。将一张滤纸固定于皮肤片下方。
将制剂在皮肤表面的行为和流失率记录于视频中超过一分钟，然后借通过直尺计算流失率。通过评级体系评估铺展。
在这种情况下，这些制剂特别适合以后用于动物身上，因为观察期内的流失特性导致滤纸没有着色或仅有极少着色。该制剂还实现了在皮肤片上的充分分布。
结果显示在表9中，其测量了在施用750μl有色安慰剂制剂后1分钟内最长流动轨迹的流失率。
表9：
Figure BDA0003820372100000411
从这些测试中可以明显看出，使用所要求保护的比例的异丙醇(IPA)和碳酸亚丙酯(PPC)的测试已经提供了非常好的结果，因为在观察期内的流失特性导致没有或只有最小的滤纸着色，在这种情况下实现了皮肤片上的充分分布。
实施例3
在实施例3中，测定了浇泼制剂对抗牛身上的角蝇(Haematobia irritansirritans)的功效。该研究的目的是确定杀昆虫剂制剂对牛中实验产生的角蝇侵染的预防功效。
该研究以盲法、阴性对照、随机平行组功效研究进行。每组包括5只动物。预先通过苍蝇计数，在治疗前将所有动物按降序顺序分类，然后将5只动物分组成4(x)区。将牛随机分配到区中并按升序顺序分类。将牛单独拴在纱布封闭的空间中。将每只动物在第-5、1、7、14、21、28天以及在某些情况下在第35天和第42天用约200只未进食的苍蝇侵染。在第一天侵染4小时后，在第二天侵染24小时后，在第8、15、22、29天，如果合适，在第36、43、50和57天确定牛身上的苍蝇数量。通过比较处理过的牛上的苍蝇数量与未处理的牛上的苍蝇数量来确定抗苍蝇侵染的功效。在这种情况下，与对照组相比，如果治疗组测量到至少90％的效果，则判断治疗成功。
结果显示在表10中，该表说明了本发明的制剂对牛身上的小角蝇的影响。
表10：
Figure BDA0003820372100000421
Dpt＝治疗后天数
na＝无数据
从表10可以明显看出，实施例5和7即使在低剂量下也具有持久且有效的作用。此外，实施例8、9、1、3和11也是持久有效的。
实施例4
在实施例4中，测定了浇泼制剂对牛上的蜱(微小牛蜱(Rhipicephalus(Boophilus)microplus))的功效。
该研究的目的是确定杀螨剂制剂对在牛中由实验产生的微小牛蜱侵染的治疗和预防功效。
该研究以平行组、非盲法、阴性对照、随机疗效研究进行。每组包括5只动物。在治疗前(第-14天到第-2天)将所有动物预先按性别和侵染的个体蜱虫数按递减顺序分类，然后将5只动物分为2(x)区。将牛随机分配到区中并按升序顺序分类。将每只动物在第-35、-33、-29、-27、-22、-20、-15、-13、-8、-6、-1、5、7、12、14、19、21、26和28天用3000只幼虫侵染。在第-14至-2和0至56天每日收集掉落的饱血的雌性。从第-14至-2天的蜱用于分组，第1至28天的蜱用于确定治疗效果，从第29天到蜱下降阶段结束的蜱用于确定预防效果。还确定了蜱的生育能力。这是通过评估来自充血雌性蜱的混合样本的产卵和幼虫孵化来完成的。在这种情况下，>60％的幼虫孵化表示正常孵化率。此处测试的化合物没有达到显著的附加效果。
对于针对现有蜱虫侵染的治疗效果，当与对照组相比，测量到治疗组的90％效果(基于治疗后第1至28天掉落的饱血的雌性蜱虫的数量计)时，治疗被判断为成功。因此，如果效果低于90％，则不存在效果。
对于针对新出现的蜱虫侵染的预防效果，当与对照组相比，测量到治疗组的90％效果(基于治疗后第29-56天掉落的饱血的雌性蜱虫的数量计)时，则判断治疗成功。因此，如果效果低于90％，则没有显示出足够的效果。
结果显示在表11和12中。表11显示了本发明的制剂对牛蜱(微小牛蜱)所有阶段的牛的治疗效果，且表12显示了本发明的制剂对在牛身上出现的牛蜱(微小牛蜱)侵染的预防效果。
表11：
Figure BDA0003820372100000431
Figure BDA0003820372100000441
na＝无数据
表12：
Figure BDA0003820372100000442
na＝无数据
在表11和12中，可以看出本发明的组合物中的所有活性成分对于蜱虫侵染的预防和治疗功效都具有高的功效，即使在低剂量时也是如此。
实施例5
根据实施例5，测定了浇泼制剂对抗牛上的毛虱(Bovicola bovis)的功效。该研究的目的是测定杀昆虫制剂对牛中天然存在的毛虱侵染的治疗和预防功效。
该研究以平行组、非盲法、阴性对照功效研究进行。每组包括5只动物。在治疗前第-2天和第2、14、28以及42天对虱子进行计数。在这种情况下，将每只动物的毛发在10个部位处进行筛查，并对所有幼虫和成年毛虱阶段进行计数。将各只动物的结果汇总，在一组动物之间取平均值，并与未处理对照的毛虱数量进行比较。在第2天确定了对现有毛虱侵染的急性疗效。在这种情况下，如果与对照组相比，治疗组测量到至少90％的效果，则判断治疗成功。在第14、21和42天的计数中测量了现有毛虱侵染的持续有效性。
在这种情况下，如果与对照组相比，治疗组测量到100％的效果，则判断治疗成功。因此，在效果低于100％的情况下，判断治疗不成功。
表13：
测试区 制剂实施例 剂量mg/kg dpt 2 dpt 14 dpt 28 dpt 42
B 2 2 >90 100 100 100
B 12 2 >90 100 100 100
A 16 3 <90 <100 <100 100
A 13 3 <90 <100 100 100
A 15 3 <90 <100 100 100
Dpt＝治疗后天数
表13示出了本发明的制剂对牛上的毛虱的效果。
从表13可以明显看出，当它们以本发明的组合物与所述溶剂混合物的形式使用时，实施例2和16尤其具有相对快速的高功效。
因此，从上文中明显看出，本发明的药物活性组合物对苯甲酰胺类的活性成分表现出良好的溶解性，并且使用这些能够产生有效的活性组合物，特别是用于治疗或预防寄生虫侵染，特别是在非人类生物体的情况下。在这种情况下，用作浇泼施用是特别有利的。

Claims (15)

1.一种药物组合物，其包含至少一种可溶于溶剂相的药物活性成分，其中所述药物活性成分为氟化杂芳基酰胺，并且其中所述溶剂相为包含至少第一溶剂和不同于第一溶剂的第二溶剂的溶剂混合物，其中第一溶剂包括C1至C15-醇，其中第二溶剂包括有机碳酸酯，其中第一溶剂以50重量％至95重量％的比例存在并且其中第二溶剂以5重量％至50重量％的比例存在，基于溶剂相中溶剂的总和计。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述第一溶剂选自C1-C4-烷醇，其任选地被至少一个C1-C4-烷氧基或苯基取代，并且其中所述第一溶剂选自乙醇、正丙醇、异丙醇、丁醇。
3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中所述第二溶剂选自脂族C1-C4-碳酸酯，其任选地被羟基取代。
4.根据权利要求2或3所述的药物组合物，其特征在于，所述第一溶剂为异丙醇，且所述第二溶剂为碳酸亚丙酯。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的药物组合物，其中所述溶剂混合物由所述第一溶剂和所述第二溶剂组成。
6.根据权利要求1至4中任一项所述的药物组合物，其中所述溶剂混合物除了所述第一溶剂第二溶剂之外，还含有不同于所述第一溶剂和所述第二溶剂的第三溶剂。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其中所述第三溶剂选自水、丁基羟基甲苯、N-甲基吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、二甲基亚砜、磷酸三乙酯、苯甲酸苯甲酯、辛基十二烷醇、石蜡、甘油三酯、丙二醇辛酸癸酸酯、二醇醚。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的药物组合物，其中所述第二溶剂以≥20重量％至≤45重量％的含量存在，优选以≥30重量％至≤40重量％的含量存在，基于溶剂混合物中溶剂的总和计。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述活性成分选自通式(I)的化合物，以及式(I)化合物的盐、N-氧化物和互变异构形式：
Figure FDA0003820372090000021
其中
R1为H，在每种情况下任选地取代的C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C7-环烷基、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、芳基-(C1-C3)-烷基、杂芳基-(C1-C3)-烷基，或任选地取代的C1-C6-烷基，优选H或优选C1-C2-烷基，非常特别优选H或甲基，特别是H，
这些部分如下：
A1为CR2或N，
A2为CR3或N，
A3为CR4或N，
A4为CR5或N，
B1为CR6或N，
B2为CR7或N，
B3为CR8或N，
B4为CR9或N，并且
B5为CR10或N，
但不超过三个A1至A4部分为N，且不超过三个B1至B5部分为N；
R2、R3、R4、R5、R6、R7、R9和R10各自彼此独立地为H、卤素、氰基、硝基，在每种情况下任选地取代的C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C6-烷氧基、N-C1-C6-烷氧基亚氨基-C1-C3-烷基、C1-C6-烷基硫烷基、C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、N-C1-C6-烷基氨基、N,N-二-C1-C6-烷基氨基或N-C1-C3-烷氧基-C1-C4-烷基氨基或1-吡咯烷基；
如果A2和A3部分均不为N，则R3和R4可与它们所键合的碳原子一起形成含有0、1或2个氮原子和/或0或1个氧原子和/或0或1个硫原子的5元或6元环；或者
如果A1和A2部分均不为N，则R2和R3可与它们所键合的碳原子一起形成含有0、1或2个氮原子的6元环；
R8为卤素、氰基、硝基，在每种情况下任选地取代的C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C6-烷氧基、N-C1-C6-烷氧基亚氨基-C1-C3-烷基、C1-C6-烷基硫烷基、C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、N-C1-C6-烷基氨基或N,N-二-C1-C6-烷基氨基；
W为O或S，
Q为H、甲酰基、羟基、氨基或在每种情况下任选地取代的C1-C6-烷基；C2-C6-烯基；C2-C6-炔基；C3-C6-环烷基；C1-C5-杂环烷基；C1-C4-烷氧基；C1-C6-烷基-C3-C6-环烷基；C3-C6-环烷基-C1-C6-烷基；C6-、C10-C14-芳基；C1-C5-杂芳基；C6-、C10-、C14-芳基-(C1-C3)-烷基；C1-C5-杂芳基-(C1-C3)-烷基；N-C1-C4-烷基氨基；N-C1-C4-烷基羰基氨基或N,N-二-C1-C4-烷基氨基；或者
为任选地多-V-取代的不饱和6-元碳环；或者
为任选多-V-取代的不饱和4-、5-或6-元杂环，其中
V彼此独立地为卤素、氰基、硝基，在每种情况下任选地取代的C1-C6-烷基、C1-C4-烯基、C1-C4-炔基、C3-C6-环烷基、C1-C6-烷氧基、N-C1-C6-烷氧基亚氨基-C1-C3-烷基、C1-C6-烷基硫烷基、C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基或N,N-二-(C1-C6-烷基)氨基；
T为任选地取代的5元杂芳族体系，其含有不超过2个杂原子(1或2个杂原子)，例如四个碳原子和一(1)个杂原子，优选一(1)个氮原子、一(1)个氧原子或一个(1)硫原子原子；或三个碳原子和两个杂原子，优选两个氮原子，一(1)个氮原子和一(1)个氧原子，或一(1)个氮原子和一(1)个硫原子。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，其中所述活性成分选自：
2-氯-N-环丙基-5-[1-[2,6-二氯-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)-乙基]苯基]吡唑-4-基]-N-甲基吡啶-3-甲酰胺
Figure FDA0003820372090000041
2-氯-N-环丙基-5-[1-[2-氯-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基]-3-吡啶甲酰胺：
Figure FDA0003820372090000042
2-氯-5-[1-[2-氯-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]-6-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-基]-N-环丙基-3-吡啶甲酰胺：
Figure FDA0003820372090000043
2-氯-5-[1-[2-溴-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基]-N-环丙基吡啶-3-甲酰胺
Figure FDA0003820372090000044
2-氯-N-环丙基-5-[1-[2,6-二氯-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯基]吡唑-4-基]吡啶-3-甲酰胺
Figure FDA0003820372090000051
2-氯-N-氰基环丙基-5-[1-[2-氯-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基]苯甲酰胺：
Figure FDA0003820372090000052
2-氯-5-[1-[2-氯-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]-6-(三氟甲氧基)苯基]吡唑-4-基]-N-环丙基苯甲酰胺
Figure FDA0003820372090000053
5-[1-[2-溴-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]-6-(三氟甲氧基)苯基]吡唑-4-基]-2-氯-N-环丙基苯甲酰胺
Figure FDA0003820372090000054
2-氯-5-[1-[2-氯-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]-6-(三氟甲基)苯基]吡唑-4-基]-N-环丙基苯甲酰胺
Figure FDA0003820372090000061
2-氯-N-环丙基-5-[1-[2,6-二氯-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯基]吡唑-4-基]苯甲酰胺
Figure FDA0003820372090000062
2-氯-N-环丙基-5-[1-[2,6-二氯-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯基]吡唑-4-基]-N-甲基苯甲酰胺
Figure FDA0003820372090000063
2-氯-N-环丙基-5-[1-[4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-2-甲基-6-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-基]苯甲酰胺：
Figure FDA0003820372090000064
2-氯-N-(1-氰基环丙基)-5-[1-[4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-2-甲基-6-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-基]苯甲酰胺：
Figure FDA0003820372090000071
2-氯-N-环丙基-5-[4-[2,6-二甲基-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯基]吡唑-1-基]苯甲酰胺：
Figure FDA0003820372090000072
2-氯-N-(1-氰基环丙基)-5-[4-[2,6-二氯-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯基]吡唑-1-基]苯甲酰胺：
Figure FDA0003820372090000073
2-氯-5-[3-[2-氯-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]-6-(三氟甲基)苯基]异噁唑-5-基]-N-环丙基苯甲酰胺：
Figure FDA0003820372090000074
2-氯-N-(1-氰基环丙基)-5-[3-[2-甲基-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]-6-(三氟甲基)苯基]异噁唑-5-基]苯甲酰胺：
Figure FDA0003820372090000075
2-氯-N-(1-氰基环丙基)-5-[1-[2,6-二氯-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯基]吡咯-3-基]苯甲酰胺：
Figure FDA0003820372090000081
2-氯-5-[3-[2-氯-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]-6-(三氟甲基)苯基]吡咯-1-基]-N-环丙基苯甲酰胺：
Figure FDA0003820372090000082
11.根据权利要求1至10中任一项所述的药物组合物，其中所述药物活性成分以大于或等于0.1重量％至小于或等于5重量％的量存在。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的药物组合物，用于治疗或预防寄生虫侵染。
13.根据权利要求12所述的药物组合物，用于治疗或预防外寄生虫侵染。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的药物组合物，用于治疗或预防非人类生物体中的寄生虫侵染。
15.根据权利要求14所述的药物组合物，用于通过将所述组合物滴注或倾倒到非人类生物体上来治疗或预防非人类生物体中的寄生虫侵染。
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