JP7289036B2 - バイオコンジュゲートおよびその使用 - Google Patents
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Description
本願は、2015年4月17日に出願された米国仮出願第62/149,428号、2015年10月13日に出願された米国仮出願第62/241,057号、および2015年10月21日に出願された米国仮出願第62/244,665号の米国特許法第119条(e)のもとの利益を主張し、それぞれの内容は、全体において本明細書中に参照によって組み込まれる。
特定の実施形態では、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
グリカンおよび少なくとも1つのペプチドを含むバイオコンジュゲートであって、前記ペプチドは、コラーゲン結合単位、ヒアルロン酸結合単位、ICAM結合単位、VCAM結合単位および/またはセレクチン結合単位を含み、ヒドラジド-カルボニル連結を介して前記グリカンに結合している、バイオコンジュゲート。
(項目2)
前記グリカンが、アルギネート、コンドロイチン、コンドロイチン硫酸、デルマタン、デルマタン硫酸、ヘパラン、ヘパラン硫酸、ヘパリン、デキストラン、デキストラン硫酸およびヒアルロナン、またはそれらの誘導体からなる群から選択される、項目1に記載のバイオコンジュゲート。
(項目3)
前記ペプチドがコラーゲン結合単位を含む、項目1に記載のバイオコンジュゲート。
(項目4)
前記ペプチドの前記コラーゲン結合単位が、約1mM未満の解離定数(Kd)でコラーゲンに結合する、項目3に記載のバイオコンジュゲート。
(項目5)
前記ペプチドがヒアルロン酸結合単位を含む、項目1に記載のバイオコンジュゲート。
(項目6)
前記ペプチドの前記ヒアルロン酸結合単位が、約1mM未満の解離定数(Kd)でヒアルロン酸に結合する、項目5に記載のバイオコンジュゲート。
(項目7)
少なくとも1つのコラーゲン結合単位を含むペプチド、ならびに少なくとも1つのヒアルロン酸結合単位を含むペプチド、ならびに/またはコラーゲン結合単位およびヒアルロン酸結合単位の両方を含む少なくとも1つのペプチドを含む、項目1に記載のバイオコンジュゲート。
(項目8)
ICAM結合単位を含む少なくとも1つのペプチドおよびセレクチン結合単位を含む少なくとも1つのペプチドを含む、項目1に記載のバイオコンジュゲート。
(項目9)
前記ペプチドが、最大で約120個のアミノ酸、または最大で約100個のアミノ酸、または最大で約50個のアミノ酸、または最大で約40個のアミノ酸を含む、前記項目のいずれかに記載のバイオコンジュゲート。
(項目10)
前記ペプチドが最大で約25個のアミノ酸を含む、前記項目のいずれかに記載のバイオコンジュゲート。
(項目11)
1から約25ペプチド、または約5から約25ペプチド、または約11から約14ペプチドを含む、前記項目のいずれかに記載のバイオコンジュゲート。
(項目12)
1から約10ペプチド、または約7~8ペプチドを含む、前記項目のいずれかに記載のバイオコンジュゲート。
(項目13)
前記グリカンが約1から約75パーセント(%)の官能基化を含み、前記パーセント(%)官能基化は、ペプチドと官能基化する前記グリカン上の二糖単位のパーセントによって判定される、前記項目のいずれかに記載のバイオコンジュゲート。
(項目14)
前記グリカンが約5から約30パーセント(%)の官能基化、または約10から約40パーセント(%)の官能基化を含む、前記項目のいずれかに記載のバイオコンジュゲート。
(項目15)
前記グリカンが約25パーセント(%)の官能基化、または約30パーセント(%)の官能基化を含む、前記項目のいずれかに記載のバイオコンジュゲート。
(項目16)
前記グリカンが、酸化的に切断されたサッカライド単位を含有しない、前記項目のいずれかに記載のバイオコンジュゲート。
(項目17)
前記グリカンが、誘導体化されたグリカンである、前記項目のいずれかに記載のバイオコンジュゲート。
(項目18)
前記誘導体化されたグリカンが、部分的N-脱硫酸化誘導体、部分的O-脱硫酸化誘導体、部分的O-カルボキシメチル化誘導体またはその任意の組合せである、項目17に記載のバイオコンジュゲート。
(項目19)
前記ペプチドが、
またはこれらと少なくとも約80%の配列同一性を有し、ただし、少なくとも1つのYKS配列を含む配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、項目1に記載のバイオコンジュゲート。
(項目20)
前記ペプチドが、
またはこれらと少なくとも約80%の配列同一性を有し、ただし、少なくとも1つのYKS配列を含む配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、項目1に記載のバイオコンジュゲート。
(項目21)
前記ペプチドが、アミノ酸配列
またはこの配列と少なくとも約80%の配列同一性を有し、ただし、ヒアルロン酸に結合することが可能である配列を含む、項目1に記載のバイオコンジュゲート。
(項目22)
前記ペプチドが、アミノ酸配列
またはこの配列と少なくとも約80%の配列同一性を有し、ただし、ヒアルロン酸に結合することが可能である配列を含む、項目1に記載のバイオコンジュゲート。
(項目23)
前記ペプチドが、
またはこれらの配列と少なくとも約80%の配列同一性を有し、ただし、ヒアルロン酸に結合することが可能である配列のうちの少なくとも1つの配列、および
またはこれらと少なくとも約80%の配列同一性を有し、ただし、コラーゲンに結合することが可能である配列のうちの少なくとも1つの配列を含む、項目1に記載のバイオコンジュゲート。
(項目24)
前記ペプチドが、
またはこれらの配列と少なくとも約80%の配列同一性を有し、ただし、ヒアルロン酸に結合することが可能である配列のうちの少なくとも1つの配列、および
またはこれらの配列と少なくとも約80%の配列同一性を有し、ただし、コラーゲンに結合することが可能である配列のうちの少なくとも1つの配列を含む、項目1に記載のバイオコンジュゲート。
(項目25)
前記ペプチドが、i)
またはこれらの配列と少なくとも約80%の配列同一性を有し、ただし、セレクチン、ICAMおよび/またはVCAMに結合することが可能である配列から選択されるアミノ酸配列を含む、項目1に記載のバイオコンジュゲート。
(項目26)
前記ヒドラジド基が、任意選択でスペーサーを介して、前記ペプチドC末端に結合している、前記項目のいずれかに記載のバイオコンジュゲート。
(項目27)
前記ヒドラジド基が、任意選択でスペーサーを介して、前記ペプチドN末端に結合している、前記項目のいずれかに記載のバイオコンジュゲート。
(項目28)
前記ヒドラジド基が、グリシン、アラニン、アルギニン、リシンおよびセリンからなる群から選択される1つまたは複数のアミノ酸を含むスペーサーを介してC末端に結合している、前記項目のいずれかに記載のバイオコンジュゲート。
(項目29)
前記スペーサーが、グリシン、グリシン-グリシン、セリン-グリシン、リシン-アルギニン、アルギニン-アルギニンおよびグリシン-セリン-グリシンからなる群から選択される、項目27に記載のバイオコンジュゲート。
(項目30)
1グリカンあたりのペプチドの平均数が約30未満である、前記項目のいずれかに記載のバイオコンジュゲートを含む組成物。
(項目31)
1グリカンあたりのペプチドの平均数が約5から約30である、項目1~29のいずれか一項に記載のバイオコンジュゲートを含む組成物。
(項目32)
1グリカンあたりのペプチドの平均数が約7である、項目1~29のいずれか一項に記載のバイオコンジュゲートを含む組成物。
(項目33)
項目1~29のいずれか一項に記載のバイオコンジュゲートまたは項目30~32のいずれか一項に記載の組成物、ならびにコラーゲン結合単位、ヒアルロン酸結合単位、ICAM結合単位、VCAM結合単位および/またはセレクチン結合単位を含む追加のペプチドを含む組成物であって、前記ペプチドが前記バイオコンジュゲートに非共有結合によって結合しており、さらに、前記組成物が前記グリカン中の二糖単位の数に対して1%から約200%のペプチドを含む、組成物。
(項目34)
前記追加のペプチドが前記バイオコンジュゲートにイオン結合している、項目33に記載の組成物。
(項目35)
血管傷害または介入の前、その間および/またはその後に、患者において血管を治療するための方法であって、項目1~29のいずれか一項に記載のバイオコンジュゲートまたは項目30~34のいずれか一項に記載の組成物の有効量を前記血管に適用することを含む方法。
(項目36)
前記バイオコンジュゲートが前記患者に非経口的に投与される、項目35に記載の方法。
(項目37)
前記非経口投与が、血管内、静脈内、動脈内、筋肉内、皮膚、皮下、経皮、皮内および表皮内からなる群から選択される経路による、項目36に記載の方法。
(項目38)
前記バイオコンジュゲートが針または注入用器具を使用して非経口的に投与される、項目36または37に記載の方法。
(項目39)
前記バイオコンジュゲートが、前記患者にカテーテルで、バルーンに対するコーティングとして、多孔質バルーンにより、またはステントに対するコーティングとして投与される、項目35~38のいずれか一項に記載の方法。
(項目40)
前記介入が血管形成術、アテレクトミー、ステントまたは他の外科的処置からなる群から選択される、項目35に記載の方法。
(項目41)
前記バイオコンジュゲートが前記患者の剥離した血管に結合する、項目35に記載の方法。
(項目42)
前記バイオコンジュゲートが血小板の活性化を阻害する、項目35に記載の方法。
(項目43)
前記バイオコンジュゲートが、剥離した血管への血小板結合を阻害する、項目41または42に記載の方法。
(項目44)
前記バイオコンジュゲートが内膜過形成を阻害する、項目41~43のいずれか一項に記載の方法。
(項目45)
前記バイオコンジュゲートが血栓形成を阻害する、項目41~44のいずれか一項に記載の方法。
(項目46)
前記バイオコンジュゲートが血管痙攣を阻害する、項目41~45のいずれか一項に記載の方法。
(項目47)
前記バイオコンジュゲートが内皮細胞増殖を刺激する、項目41~46のいずれか一項に記載の方法。
(項目48)
前記バイオコンジュゲートが、剥離した血管の露出したコラーゲンに結合する、項目40~47のいずれか一項に記載の方法。
(項目49)
患者において血管アクセスを確立するための方法であって、
溶液を血管アクセスの血管壁に適用すること;および
前記血管アクセスで血流を回復または開始すること
を含み、
前記溶液は、項目1~29のいずれか一項に記載のバイオコンジュゲートまたは項目30~34のいずれか一項に記載の組成物の有効量を含む、方法。
(項目50)
血液透析を必要とする患者において動静脈瘻(AVF)の成熟を改善するための方法であって、
溶液をAVFの内腔の内壁に適用すること;および
AVF内の血流を回復または開始すること
を含み、
前記溶液は、項目1~29のいずれか一項に記載のバイオコンジュゲートまたは項目30~34のいずれか一項に記載の組成物の有効量を含む、方法。
(項目51)
それを必要とする患者において組織接着を治療および/または予防する方法であって、器官の露出した組織に医薬組成物を適用することを含み、前記医薬組成物は、項目1~29のいずれか一項に記載のバイオコンジュゲートまたは項目30~34のいずれか一項に記載の組成物を含む、方法。
(項目52)
それを必要とする患者において腹部または骨盤接着を治療および/または予防する方法であって、腹部または骨盤器官の露出した組織に医薬組成物を適用することを含み、前記医薬組成物は、項目1~29のいずれか一項に記載のバイオコンジュゲートまたは項目30~34のいずれか一項に記載の組成物を含む、方法。
(項目53)
内皮機能不全に関連した疾患を患っている患者を治療するための方法であって、前記患者に項目1~29のいずれか一項に記載のバイオコンジュゲートまたは項目30~34のいずれか一項に記載の組成物を含む医薬組成物を投与することを含む方法。
(項目54)
内皮機能不全に関連した前記疾患が、アテローム硬化症、冠状動脈疾患、真性糖尿病、高血圧、高コレステロール血症、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、緑内障、尿毒症、敗血症および器官不全からなる群から選択される、項目53に記載の方法。
(項目55)
患者の血管部位において炎症を予防または低減するための方法であって、前記部位は、(a)透過した内皮内膜または損傷を受けた内皮細胞を含み、(b)血管介入手順からの回復を受けておらず、前記方法は、前記患者に項目1~29のいずれか一項に記載のバイオコンジュゲートまたは項目30~34のいずれか一項に記載の組成物を投与することを含む、方法。
(項目56)
前記血管介入手順が経皮的冠動脈介入(PCI)手順を含む、項目55に記載の方法。
(項目57)
前記疾患が、血管疾患、腎臓疾患、肺疾患、皮膚の疾患、リウマチ性疾患、胃腸疾患、腫瘍、血液疾患、感染性疾患、神経学的疾患、眼科疾患および内分泌疾患からなる群から選択される、項目53に記載の方法。
(項目58)
前記疾患が、関節リウマチ、糖尿病、尿毒症、細菌またはウイルスの感染症、アテローム硬化症、皮膚炎、糸球体腎炎、急性肺傷害、線維症、虚血性急性腎不全および喫煙による血管損傷からなる群から選択される、項目53に記載の方法。
(項目59)
それを必要とする患者において角膜創傷治癒を促進する方法であって、前記患者に項目1~29のいずれか一項に記載のバイオコンジュゲートまたは項目30~34のいずれか一項に記載の組成物の有効量を投与することを含む方法。
(項目60)
胃食道傷害を患っている患者において、食道開存性を維持する、再狭窄を低減する、創傷治癒を改善する、再発性の狭窄症を低減する、経口食事への移行を早める、または消化性潰瘍疾患(PUD)症状を寛解させるための方法であって、医薬組成物を前記患者の傷害を受けた胃食道組織に局所的に適用することを含み、前記医薬組成物は、項目1~29のいずれか一項に記載のバイオコンジュゲートまたは項目30~34のいずれか一項に記載の組成物の有効量を含む、方法。
(項目61)
患者において胃食道傷害を治療するための方法であって、医薬組成物を胃食道組織の病変に局所的に適用することを含み、前記医薬組成物は、項目1~29のいずれか一項に記載のバイオコンジュゲートまたは項目30~34のいずれか一項に記載の組成物の有効量を含む、方法。
(項目62)
患者において関節炎を治療する方法であって、前記患者に項目1~29のいずれか一項に記載のバイオコンジュゲートまたは項目30~34のいずれか一項に記載の組成物の有効量を投与することを含む方法。
(項目63)
前記関節炎が変形性関節炎および関節リウマチからなる群から選択される、項目62に記載の方法。
(項目64)
瘢痕形成を減少させる方法であって、それを必要とする個体に項目1~29のいずれか一項に記載のバイオコンジュゲートまたは項目30~34のいずれか一項に記載の組成物の有効量を投与することを含む方法。
(項目65)
創傷治癒を促進するための方法であって、それを必要とする患者に項目1~29のいずれか一項に記載のバイオコンジュゲートまたは項目30~34のいずれか一項に記載の組成物の有効量を投与することを含む方法。
(項目66)
血管介入を受けた患者において狭窄症を治療する方法であって、患者に項目1~29のいずれか一項に記載のバイオコンジュゲートまたは項目30~34のいずれか一項に記載の組成物を投与することを含む方法。
(項目67)
患者においてヒアルロン酸の豊富な組織の分解を治療および/または予防する方法であって、それを必要とする患者に項目1~29のいずれか一項に記載のバイオコンジュゲートまたは項目30~34のいずれか一項に記載の組成物を投与することを含む方法。
(項目68)
患者において軟骨変性を治療および/または予防する方法であって、それを必要とする患者に項目1~29のいずれか一項に記載のバイオコンジュゲートまたは項目30~34のいずれか一項に記載の組成物を投与することを含む方法。
(項目69)
患者において軟骨変性を治療および/または予防する方法であって、項目1~29のいずれか一項に記載のバイオコンジュゲートまたは項目30~34のいずれか一項に記載の組成物を、それを必要とする患者の滑膜空に注入することを含む方法。
(項目70)
患者において硝子体液変性を治療および/または予防する方法であって、それを必要とする患者に項目1~29のいずれか一項に記載のバイオコンジュゲートまたは項目30~34のいずれか一項に記載の組成物を投与することを含む方法。
(項目71)
患者において髄核変性を治療および/または予防する方法であって、それを必要とする患者に項目1~29のいずれか一項に記載のバイオコンジュゲートまたは項目30~34のいずれか一項に記載の組成物を投与することを含む方法。
(項目72)
それを必要とする患者において大腿膝窩動脈の中の狭窄または閉塞を治療する方法であって、バルーン血管形成術の前、その間および/またはその後に、溶液を内腔の内壁に適用することを含み、前記溶液は、項目1~29のいずれか一項に記載のバイオコンジュゲートまたは項目30~34のいずれか一項に記載の組成物の有効量を含む方法。
(項目73)
患者において冠状動脈疾患および/または末梢動脈疾患を治療または予防する方法であって、それを必要とする患者に項目1~29のいずれか一項に記載のバイオコンジュゲートまたは項目30~34のいずれか一項に記載の組成物を投与することを含む方法。
(項目74)
バイパス手術のために血管グラフトを調製する方法であって、血管の切片の内壁を、項目1~29のいずれか一項に記載のバイオコンジュゲートまたは項目30~34のいずれか一項に記載の組成物の有効量を含む溶液と接触させることを含む方法。
(項目75)
前記血管が静脈である、項目74に記載の方法。
(項目76)
前記接触させることが、前記バイオコンジュゲートが前記内壁に結合することを可能にする条件下で実行される、項目74に記載の方法。
(項目77)
項目1~29のいずれか一項に記載のバイオコンジュゲートまたは項目30~34のいずれか一項に記載の組成物の有効量に結合した内壁を含む血管の切片を含む血管グラフト。
(項目78)
バイパスグラフト術を受けている患者においてグラフト不全を予防または低減するための方法であって、前記患者の循環系にグラフトを移植することを含み、前記グラフトは、項目1~29のいずれか一項に記載のバイオコンジュゲートまたは項目30~34のいずれか一項に記載の組成物の有効量に結合した内壁を含む、方法。
(項目79)
バイパスグラフト術を受けている患者においてグラフト不全を予防または低減するための方法であって、前記患者の循環系にグラフトを移植すること、および移植の前、その間またはその後に、前記グラフトの内部に、項目1~29のいずれか一項に記載のバイオコンジュゲートまたは項目30~34のいずれか一項に記載の組成物の有効量を含む溶液を注入することを含む、方法。
(項目80)
グリカンおよび1から50ペプチドを含むバイオコンジュゲートを作製する方法であって、任意選択で活性化剤の存在下で前記グリカンをペプチドの十分な量と接触させることを含み、前記ペプチドは、ヒドラジド基を含み、カップリング反応条件下で前記バイオコンジュゲートを提供し、ペプチドは、コラーゲン結合単位、ヒアルロン酸結合単位、ICAM結合単位、VCAM結合単位および/またはセレクチン結合単位を含み、ペプチドの末端ヒドラジド基とグリカンのカルボニル基の間にあるヒドラジド-カルボニル連結を介してグリカンに結合している、方法。
(項目81)
前記バイオコンジュゲートがYKSまたはYKCの少なくとも1つの配列を含む、項目80に記載の方法。
(項目82)
前記活性化剤がカルボジイミド試薬である、項目80に記載の方法。
(項目83)
前記活性化剤が、N,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミド、N,N’-ジイソプロピルカルボジイミドおよび1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドからなる群から選択される、項目80に記載の方法。
(項目84)
前記ヒドラジド基が、任意選択でスペーサーを介して、前記ペプチドC末端に結合している、項目80に記載の方法。
(項目85)
前記スペーサーが、グリシン、アラニン、アルギニン、リシンおよびセリンからなる群から選択される1つまたは複数のアミノ酸を含む、項目84に記載の方法。
(項目86)
前記スペーサーが、グリシン、グリシン-グリシン、セリン-グリシン、アルギニン-アルギニン、リシン-アルギニン、リシン-アルギニン-アルギニンおよびグリシン-セリン-グリシンからなる群から選択される、項目84または85に記載の方法。
特に説明されない限り、本明細書で使用される全ての専門用語および科学用語は、この開示が属する分野の当業者が通常理解するのと同じ意味を有する。本明細書および添付の特許請求の範囲で用いるように、単数形「a」、「an」および「the」には、文脈が明らかに別に指示しない限り、複数形が含まれることに留意すべきである。したがって、例えば、「ペプチド」への言及には、複数のペプチドが含まれる。
巻:118~126頁;およびTaylor, K. R.ら、J. Biol. Chem.、2005年、2
80巻:5300~5306頁を参照)。一実施形態では、グリカンは酸化およびアルカリ脱離によって分解されて(例えば、Fransson, L. A.ら、Eur. J. Biochem.、19
80年、106巻:59~69頁を参照)、より低い分子量(例えば、約10kDaから約50kDa)を有する分解されたグリカンを与える。一部の実施形態では、グリカンは未改変である。ある特定の実施形態では、グリカンは、酸化的に切断されたサッカライド環を含有せず、したがって、アルデヒド官能基を含有せず、含有していない。ある特定の実施形態では、グリカンは誘導体化される。
「コラーゲン結合ペプチド」は、1つまたは複数のコラーゲン結合単位(または、配列)を有する1から約120個のアミノ酸を含むペプチドである。本明細書で使用される場合、用語「コラーゲン結合単位」は、コラーゲンに結合するペプチドの中のアミノ酸配列を指すものである。「コラーゲン結合」は、化合物がコラーゲンと好都合に結合または相互作用するように、疎水性、イオン性(荷電)および/またはファンデルワールス相互作用を含むことができる、コラーゲンとの相互作用を表す。この結合(または、相互作用)は、コラーゲンにペプチドが結合するその官能基を含有する任意の種とペプチドが相互作用するように、共有結合および一般的な官能基との非特異的相互作用から区別されるものである。当技術分野で公知の任意の方法を使用して、コラーゲンへの結合についてペプチドを試験し、評価することができる。例えば、Li, Y.ら、Current Opinion in Chemical Biology、2013年、17巻:968~975頁、Helmes, B.A.ら、J. Am. Chem. Soc.、2009年、131巻、11683~11685頁、およびPetsalaki, E.
ら、PLoS Comput Biol、2009年、5巻(3号):e1000335頁を参照。一実施形態では、ペプチドまたはペプチドのコラーゲン結合単位は、約1mM未満、または約900μM未満、または約800μM未満、または約700μM未満、または約600μM未満、または約500μM未満、または約400μM未満、または約300μM未満、または約200μM未満、または約100μM未満の解離定数(Kd)でコラーゲンに結合する。
、J. Biol. Chem.、2002年、277巻:34896~34901頁、Huizinga, E.G.ら、Structure、1997年、5巻:1147~1156頁、Romijn, R.A.ら、J. Biol. Chem.、2003年、278巻:15035~15039頁およびChiangら、Cardio. & Haemato. Disorders-Drug Targets、2007年、7巻:71~75頁に記載のように、ペプチドは、フォンビルブラント因子(vWF)または血小板コラーゲン受容体のコラーゲン結合ドメインと、少なくとも約80%、または少なくとも約83%、または少なくとも約85%、または少なくとも約90%、または少なくとも約95%、または少なくとも約98%、または少なくとも約100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。非限定例は、vWFに由来するWREPSFCALS(配列番号18)である。
PGGGK(配列番号28)(Helms, B.A.ら、J. Am. Chem. Soc.2009年、131巻、11683~11685頁を参照)、WREPSFCALS(配列番号18)(Takagi, J.ら、Biochemistry、1992年、31巻、8530~8534頁を参照)、W
YRGRL(配列番号29)など(Rothenfluh D.A.ら、Nat Mater.2008年、7巻
(3号)、248~54頁を参照)、
0~10984頁を参照)。
「ヒアルロン酸結合ペプチド」は、1つまたは複数のコラーゲン結合単位(または、配列)を有する1から約120アミノ酸を含むペプチドである。本明細書で使用される場合、「ヒアルロン酸結合単位」は、ヒアルロン酸に結合するペプチドの中のアミノ酸配列を指すものである。「ヒアルロン酸結合」は、化合物がヒアルロン酸と好都合に結合または相互作用するように、疎水性、イオン性(荷電)および/またはファンデルワールス相互作用を含むことができる、ヒアルロン酸との相互作用を表す。この結合(または、相互作用)は、ヒアルロン酸にペプチドが結合するその官能基を含有する任意の種とヒアルロン酸結合ペプチドが相互作用するように、共有結合および一般的な官能基との非特異的相互作用から区別されるものである。例えば、Becerra, S.P.ら、J. Biol. Chem.、2008年、283巻:33310~33320頁を参照。一実施形態では、ペプチドまたはヒアルロン酸結合単位は、約1mM未満、または約900μM未満、または約800μM未満、または約700μM未満、または約600μM未満、または約500μM未満、または約400μM未満、または約300μM未満、または約200μM未満、または約100μM未満の解離定数(Kd)でヒアルロン酸に結合する。
「ICAM、VCAMおよび/またはセレクチン結合ペプチド」は、1つまたは複数のコラーゲン結合単位(または、配列)を有する1から約120アミノ酸を含むペプチドである。本明細書で使用される場合、用語「ICAM、VCAMおよび/またはセレクチン結合単位」は、ICAM、VCAMおよび/またはセレクチン受容体の1つまたは複数に結合するペプチドの中のアミノ酸配列を指すものである。結合は、化合物がICAM、VCAMおよび/またはセレクチン受容体と好都合に結合または相互作用するように、疎水性、イオン性(荷電)および/またはファンデルワールス相互作用を含むことができる、ICAM、VCAMおよび/またはセレクチン受容体との相互作用を表す。この結合(または、相互作用)は、ICAM、VCAMおよび/またはセレクチン結合ペプチドまたは単位が、ICAM、VCAMおよび/またはセレクチン受容体にペプチドが結合するその官能基を含有する任意の種と相互作用するように、共有結合および一般的な官能基との非特異的相互作用から区別されるものである。一実施形態では、ペプチドまたは結合単位は、約1mM未満、または約900μM未満、または約800μM未満、または約700μM未満、または約600μM未満、または約500μM未満、または約400μM未満、または約300μM未満、または約200μM未満、または約100μM未満の解離定数(Kd)でICAM、VCAMおよび/またはセレクチン受容体に結合する。
C. L.ら、J. Biol. Chem.1995年、270巻(36号)、21129~21136頁;およびKoivunen, E.ら、J. Nucl. Med.1999年、40巻、883~888頁を参照)。
照)、またはその組合せが含まれ、各々は参照により全体を本明細書に組み込まれる。
照)、およびその組合せが含まれ、各々は参照により全体を本明細書に組み込まれる。
本明細書で、グリカン、ならびに-C(O)-NH-NH-C(O)-(すなわち、ヒドラジド-カルボニル)連結を介してグリカンに共有結合している、コラーゲン結合単位および/またはヒアルロン酸結合単位、セレクチン、ICAMおよび/またはVCAM受容体結合単位を含む1から50ペプチドを含むバイオコンジュゲートが提供される。
(X)n-YKS-(X)m (I)
(X)n-YKC-(X)m (II)
上式で、
nは、0から50であり;
mは、0から50であり;
各Xは、天然または非天然のアミノ酸から独立して選択される。ある特定の実施形態では、各Xは、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンからなる群から独立して選択される。
(X)n-YKS-(X)m-GSG (IA)
(X)n-YKC-(X)m-GSG (IIA)
上式で、
nは、0から50であり;
mは、0から50であり;
各Xは、天然または非天然のアミノ酸から独立して選択される。一部の実施形態では、各Xは、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンからなる群から独立して選択される。一部の実施形態では、各Xは、アラニン、アルギニン、アスパラギン、グルタミン酸、グリシン、イソロイシン、ロイシン、リシンおよびチロシンからなる群から独立して選択される。
012/0142907号;米国特許出願公開第2010/0330143号)に従って調製することができるものを、本明細書に開示されるバイオコンジュゲートを提供するために使用することができることも企図されている。
年、17巻:118~126頁;およびTaylor, K. R.ら、J. Biol. Chem.、200
5年、280巻:5300~5306頁を参照)。別の実施形態では、グリカンは酸化およびアルカリ脱離によって分解されて(例えば、Fransson, L. A.ら、Eur. J. Biochem.、1980年、106巻:59~69頁を参照)、より低い分子量(例えば、約10
kDaから約50kDa)を有する分解されたグリカンを与える。
例えば、約10kDa)を有する分解されたデルマタン硫酸を与える。
本明細書で使用するペプチドは、民間の供給元から購入することができるか、または、当技術分野で周知である方法(例えば、化学的および/または生物工学的方法)を使用して部分的または完全に合成することができる。ある特定の実施形態では、ペプチドは、当技術分野で周知である固相ペプチド合成プロトコールによって合成される。別の実施形態では、ペプチドは周知のFmocプロトコールによって固体支持体において合成され、トリフルオロ酢酸によって支持体から切断され、当業者に公知である方法に従ってクロマトグラフィーによって精製される。他の実施形態では、ペプチドは、当業者に周知であるバイオテクノロジーの方法を利用して合成される。一実施形態では、所望のペプチドのためのアミノ酸配列情報をコードするDNA配列は、当業者に公知の組換えDNA技術によって発現プラスミド(例えば、ペプチドの親和性精製のための親和性タグを組み込むプラスミド)にライゲーションされ、プラスミドは発現のために宿主生物体にトランスフェクトされ、次にペプチドは、例えば親和性精製によって宿主生物体または成長培地から単離される。組換えDNA技法は、参照により本明細書に組み込まれる、Sambrookら、「Molecular Cloning: A Laboratory Manual」、3版、Cold Spring Harbor Laboratory Press、(2001年)に記載され、当業者に周知である。
0142907号および米国特許出願公開第2010/0330143号を参照)。スキーム1のために上に記載される通りの、任意選択でカップリング剤の存在下での、一般的なペプチドカップリング反応条件下でのペプチドとの2Cの反応は、バイオコンジュゲート2Dおよび/または2Eを提供することができる。
4.1 コラーゲン結合バイオコンジュゲートの使用方法
一実施形態では、血小板の活性化を阻害する方法が記載され、本方法は、コラーゲンと接触させるためにコラーゲン結合合成バイオコンジュゲートを提供するステップを含み、ここで、コラーゲン結合合成バイオコンジュゲートはコラーゲンと結合し、血小板の活性化が阻害される。別の実施形態では、血小板のコラーゲンへの接着を阻害する方法が記載され、本方法は、コラーゲンと接触させるためにコラーゲン結合合成バイオコンジュゲートを提供するステップを含み、ここで、コラーゲン結合合成バイオコンジュゲートはコラーゲンと結合し、血小板のコラーゲンへの接着が阻害される。コラーゲン結合バイオコンジュゲートを使用する他の方法が、下で議論される。
本開示の一実施形態は、外科的バイパス術の成功率を改善するおよび/またはその失敗を低減するための方法および関連する組成物を提供する。冠状動脈疾患(CAD)および末梢動脈疾患(PAD)の両方における動脈遮断の治療の形態として、バイパスグラフトが使用される。およそ500,000件の冠状動脈バイパスグラフト(CABG)術、および70,000件を超える末梢バイパスグラフト術が毎年米国で実行される。最も一般的には、しばしば伏在静脈から、自家血管グラフトを採取する。
、グラフトの再上皮形成を改善し、グラフトの過剰な新生内膜過形成を制限するのを助け、グラフト不全の低減をもたらすことができる。
本明細書に記載されるバイオコンジュゲートおよび組成物は、血管傷害または介入の前、その間および/またはその後に、患者において血管を治療するために使用することができる。血管介入には、限定されずに、ステント、グラフト血管、アテレクトミーおよび血管アクセス機能不全を有するおよび有しない血管形成術、または他の外科的処置を含めることができる。
経皮的冠動脈介入などの血管介入は、コラーゲン結合合成バイオコンジュゲートの投与の前、その間、またはその後に、任意の従来の手順によって実行することができる。本発明の方法との併用を企図する血管介入手順の例には、ステント、アテレクトミーおよびバルーン血管形成術などの血管形成術が含まれる。血管介入手順は、血管を一時的に閉塞させることを含む手順(例えば、バルーン血管形成術)であることができるか、またはそれは血管を一時的に閉塞させることを含まない手順であってもよい(例えば、非バルーン血管形成手順、バルーン血管形成術を含まないステントなど)。送達の例示的な様式には、カテーテル、非経口投与、バルーンに対するコーティング、多孔性バルーンによるもの、コーティングされたステント、およびその任意の組合せまたは血管介入手順の間の薬物送達の任意の他の公知の方法を含めることができる。
本開示は、一実施形態では、内皮機能不全に関連した疾患を患っている患者を治療するための組成物および方法を提供する。組成物は、一部の実施形態では、本開示の合成コラーゲン結合バイオコンジュゲートを含む。
本発明の方法は、組織接着、例えば心臓、腹部または骨盤接着に関係する様々な適用において有用である。本発明の方法は、これらの持続的な欠陥または再発性の傷害を治療および/または予防するのに有用だろうと考えられる。
M. L.、Eur. Soc. Human. Repro. Embryo.、2001年;7巻(6号):567
~576頁)。腹部接着は、通常は連結されていない組織および/または器官を繋ぎ、神経の牽引を引き起こすことによって、疼痛を引き起こすことができる。腸がふさがれると、膨張が疼痛を引き起こす。したがって、腹部接着は、腸管障害および腸の閉塞または遮断を引き起こすことができる。極度の場合には、腹部接着は、血流を抑え、組織死につながる線維帯を腸のセグメント周囲に形成することができる。
本開示は、一実施形態では、患者において胃食道傷害を治療または予防するための満たされていない必要に対処するための新しいアプローチを提供する。一般に、新しいアプローチは、傷害を受けた胃-食道組織または細胞に本開示の合成コラーゲン結合バイオコンジュゲートを含む医薬組成物を適用することを伴う。
-食道胃十二指腸鏡(EGD)アブレーションを必要とするGERD関連の食道病変
-EGD拡張を必要とする食道狭窄症
-EGD治療を必要とする消化性潰瘍疾患(PUD)。
または複数の病変に局所的に適用することができる。組織の限られたアクセス性を考慮すると、送達器具の使用が有益であると考えられる。例えば、組成物は、食道胃十二指腸鏡検査(EGD)処置の間に、または食道胃十二指腸鏡を使用して送達することができる。
本明細書に記載される方法および組成物は、慢性創傷および急性創傷、結合組織での創傷、ならびに筋肉、骨および神経組織での創傷を含む、組織の完全性が損傷を受けた任意の状態を治療するために使用することができる。「創傷」には、本明細書で使用する場合、外科的切開、火傷、酸およびアルカリによる焼け、冷温火傷(凍傷)、日焼け、潰瘍、圧迫傷、切り傷、擦過傷、裂傷、物理的外傷によって引き起こされる創傷、先天性障害によって引き起こされる創傷、歯周部疾患によって引き起こされるかまたは歯科手術の後の創傷、ならびにがん組織または腫瘍に伴う創傷が含まれる。本明細書に記載されるように、創傷は、急性または慢性の創傷を含むことができる。
本明細書に記載されるバイオコンジュゲートは、内皮への血小板結合を阻害し、露出した上皮への血液中の他の細胞の結合を阻害し、血小板活性化を阻害し、血栓形成を阻害し、内皮が剥離されることからもたらされる炎症を阻害し、内膜過形成を阻害し、および/または血管痙攣を阻害するために使用することができる。本明細書に記載されるバイオコンジュゲートは、内皮細胞増殖を刺激することもでき、血管の表面に結合することもできる。これらの実施形態のいずれでも、これらの前記の作用は、カテーテルをベースとした手順などの血管介入手順の間に起こることができる。これらの実施形態のいずれでも、少なくとも1つのICAM、VCAMおよび/またはセレクチン結合単位を有するペプチドを含む上記のバイオコンジュゲートのいずれも使用することができる。
、Elsevier Science(2003年)によって立証されているように、炎症および他の炎
症性疾患と関連する。他の炎症性疾患および自己免疫性疾患の例には、アテローム硬化症、冠状動脈疾患、真性糖尿病、高血圧、高コレステロール血症、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、緑内障、尿毒症、敗血症および臓器不全が含まれる。
attenuates sepsis-induced lung injury」、152巻、American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine、(1995年)、Weyrichら、「In Vivo
Neutralization of P-Selectin Protects Feline Heart and Endothelium in
Myocardial Ischemia and Reperfusion Injury」、91巻、The American Society for Clinical Investigation、(1993年)で裏付けされており、その各々は参照により本明細書に組み込まれる。一部のがんは炎症および慢性炎症に関連することも当技術分野で公知であり、したがって、腫瘍性細胞増殖を治療し、阻害し、または軽減させるために、バイオコンジュゲートを使用することができる。
a.軟骨代用
本明細書に記載される一実施形態では、生体材料軟骨代用組成物のための添加剤が提供される。添加剤は、既存の生体材料軟骨代用材料への添加のためのヒアルロン酸結合合成バイオコンジュゲートを含む。ヒアルロン酸結合合成バイオコンジュゲートの以前に記載された実施形態は、本明細書に記載される添加剤に適用可能である。
a.角膜創傷
本発明の方法は、角膜創傷の治癒に関する様々な適用において有用である。一実施形態では、治療を必要とする角膜創傷状態は、角膜への外傷の結果である(Chiapella, A. P.、Rosenthal, A. R.、British Journal of Ophthalmology、1985年;69巻
:865~870頁)。別の実施形態では、治療を必要とする創傷状態は眼科的処置によって引き起こされ、例えば、Epi-Lasikは角膜損傷を誘導する(Tuft, S.J.ら
、Br J Ophthalmol.1993年;77巻:243~247頁)。一部の場合には、持続的な欠陥または再発性の傷害が、治癒の欠如または不完全な治癒のために起こることができる(Kenyon, K. R.、Cornea and Refractive Atlas of Clinical Wisdom. S.A. MelkiおよびM. A. Fava編. SLACK, Inc.:New Jersey、US、2011年;39
頁)。本発明の方法は、これらの持続的な欠陥または再発性の傷害を治療するのに有用だろうと考えられる。
区域で持続し、そのため、1日に複数回の治療は必要でないとさらに考えられる。
本明細書に記載される合成バイオコンジュゲートは、軟骨、滑液および硝子体液などのコラーゲンおよびヒアルロン酸の両方を有する組織を置き換え、復活させ、または補充するのに有用であり得る。特に、コラーゲン結合およびヒアルロン酸結合ペプチドを有するペプチドグリカンは、ルブリシン模倣体として、ならびに下記の方法および用途で特に有用であり得る。
一実施形態では、バイオコンジュゲートは組成物中で投与される。本開示は、バイオコンジュゲートおよび薬学的に許容される担体を含む組成物を提供する。水または生理食塩水を含む、当業技術者に公知である薬学的に許容される担体を使用することができる。当技術分野で公知であるように、構成成分ならびにそれらの相対量は使用目的および送達方法によって決定される。組成物で用いられる希釈剤または担体は、それらがバイオコンジュゲートの所望の効果を減らさないように選択することができる。適する組成物の例には、水溶液、例えば、等張性生理食塩水、5%グルコース中の溶液が含まれる。アルコール、グリコール、エステルおよびアミドなどの他の周知の薬学的に許容される液体担体を用いることができる。ある特定の実施形態では、組成物は1つまたは複数の賦形剤、例えば、イオン強度改変剤、溶解性増強剤、糖、例えばマンニトールもしくはソルビトール、pH緩衝剤、界面活性剤、安定化ポリマー、保存剤および/または共溶媒を限定されずにさらに含む。
および当技術分野で公知である他のものなどの溶解性増強組成物の組込みなどを用いて高めることができる。
ある特定の実施形態では、バイオコンジュゲートは、プロピレンオキシドもしくはエチレンオキシド処理、濾過滅菌法、ガスプラズマ滅菌、ガンマ線放射、電子ビームおよび/または過酢酸などの過酸による滅菌を含む、従来の滅菌技術を使用して消毒および/または滅菌することができる。一実施形態では、バイオコンジュゲートは、1つまたは複数の滅菌過程にかけることができる。あるいは、バイオコンジュゲートは、プラスチックラップまたはホイルラップを含む任意のタイプの容器で包むことができ、さらに滅菌することができる。
バイオコンジュゲートの適する投薬量は、標準の方法によって、例えば実験動物モデルまたは臨床治験で用量反応曲線を確立することによって決定することができ、また、患者の状態、治療する疾患の状態、投与経路および組織の分布、ならびに他の治療的処置の同時使用の可能性によってかなり異なることができる。患者に投与される有効量は、体表面積、患者の体重または質量および医師による患者の状態の評価に基づく。様々な例示的な実施形態では、用量は約0.01μgから約10gの範囲内である。例えば、全身性送達のために、用量は約10g、または約5g、または約1gであってよい。他の例示的な実施形態では、有効用量は、1用量につき約100μgから約10g、または1用量につき約100μgから約1g、または1用量につき約100μgから約500mg、1用量につき約0.01μgから約100mg、または1用量につき約100μgから約50mg、または1用量につき約500μgから約10mg、または1用量につき約1mgから10mg、または1用量につき約1から約100mg、または1用量につき約1mgから500mg、または1用量につき約1mgから200mg、または1用量につき約10mgから100mg、または1用量につき約10mgから75mg、または1用量につき約10mgから50mgの範囲、または1用量につき約10mg、または1用量につき約20mg、または1用量につき約30mg、または1用量につき約40mg、または1用量につき約50mg、または1用量につき約60mg、または1用量につき約70mg、または1用量につき約80mg、または1用量につき約90mg、または1用量につき約100mgである。本明細書に記載される様々な実施形態のいずれでも、有効用量の範囲は、1用量につき約0.01μgから約1000mg、1用量につき1μgから約100mg、約100μgから約1.0mg、約50μgから約600μg、約50μgから約700μg、約100μgから約200μg、約100μgから約600μg、約100μgから約500μg、約200μgから約600μg、または1用量につき約100μgから約50mg、または1用量につき約500μgから約10mg、または1用量につき約1mgから約10mgである。
EDC官能基化プロトコール(Hep-SILY)
材料
適切な反応緩衝液を調製する(例えば、ブタノール、エタノール、塩化グアニジウム、過塩素酸リチウム、酢酸リチウム、塩化マグネシウム、フェノール、プロパノール、ドデシル硫酸ナトリウム、チオ尿素または尿素などのカオトロピック剤を適当な濃度(例えば、尿素約5Mから約10M)で含む2-(N-モルホリノ)エタンスルホン酸(MES))。最終pHは、1N HClで約4.5から約6のpHに合わせる。
ヘパリンは、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDC)(59.3mgまたは0.79mLを水に75mg/mLで溶解)をヘパリンに対して50モル過剰で添加することによって活性化した。出発材料を室温で約5分間反応させた。次に、標識ペプチドを活性化したヘパリンに1:1モル比(ヘパリン:標識ペプチド)(15.3mgまたは5.1mLを反応緩衝液に3mg/mL)で添加した。次に、反応混合物を室温で約5分間振盪した。振盪しながらペプチドを1:7モル比(Hep:ペプチド)(97.3mgまたは32.4mLを反応緩衝液に3mg/mL)で添加した。次に、構成成分を室温で約2時間振盪しながら反応させた。一定時間後、室温で振盪しながら0.5M NaOH(およそ4.5mL)で約30分間かけてpHを8まで上昇させることによって反応を停止させた。
血小板第4因子(PF4)によって測定した血小板阻害
以下の方法は、本明細書で開示したバイオコンジュゲートの血小板阻害に対する効果を評価するために使用する。マイクロプレートを繊維性コラーゲンでコーティングし、その後1%ミルクでブロックした。バイオコンジュゲートを1×PBSで1mg/mLから希釈を開始し、1×PBSで濃度因子10倍を使用して希釈し、溶液50μLをコラーゲンコーティングウェルに添加した。処置液は室温で15分間インキュベートした。その後、処置溶液を除去し、1×PBSで3回すすぐことによって、ウェルに結合していない処理液をすすいだ。
原線維形成アッセイ
以下の方法は、本明細書で開示したバイオコンジュゲートの原線維形成に対する効果を評価するために使用する。コラーゲン溶液は、HClに溶かしたコラーゲン2mg/mLを2×TES緩衝液(TES 60mM、Na2HPO4 60mM、NaCl 300mM)で1mg/mLまで希釈することによって調製し、氷上で保った。バイオコンジュゲートを含有する試験試料を最終濃度0.6mg/mLまで1×リン酸緩衝生理食塩水(PBS)溶液で溶解し、また氷上で保った。試験試料をコラーゲンに1:1(体積:体積)の比で添加し、したがって最終コラーゲン濃度は0.5mg/mLであった。その後、コラーゲン試験溶液をボルテックスすることによって徹底的に混合した。
コラーゲン結合プレートアッセイ
以下の方法は、本明細書で開示したバイオコンジュゲートのコラーゲンに対する結合親和性を評価するために使用する。その他の標的(例えば、ヒアルロン酸、ICAM、VCAM、セクレチン)の結合親和性を評価するためには類似のアッセイを用いる。
ヒアルロン酸結合バイオコンジュゲートの比較
この実施例は、本明細書で記載したようなヒアルロン酸結合単位を有するペプチドを含むバイオコンジュゲートが、米国特許出願公開第2014/0301983号で記載されたようなヒアルロン酸結合バイオコンジュゲートと比較したとき、ヒアルロン酸に対して予想外の結合親和性増強を示すことを示している。
本明細書で記載したようなヒドラジド-カルボニル連結を有するヒアルロン酸結合バイオコンジュゲートは、コンドロイチン硫酸およびGAHペプチド(すなわち、
ヒアルロン酸に対するアグリカン模倣体の結合を評価付けるために、HyStemハイドロゲルを製造者のプロトコール(ESI BIO)の通りに合成した。簡単に説明すると、Glycosil(チオール修飾ヒアルロン酸)、Extralink-lite(ジアクリル酸ポリエチレングリコール、PEGDA)および脱気した脱イオン水(DG)を室温に戻した。無菌条件下で、シリンジおよび針を使用してDG水1.0mLをGlycosilバイアルに水平振盪機上で振盪しながら40分かけて添加した。同様に、DG水0.5mLをExtralink-Liteバイアルに添加した。次に、Extralink-liteおよびGlycosilを体積比1:4で混合した(Extralink-Lite 0.25mLに対してGlycosil 1.0mL)。混合液50μlをピペットでエッペンドルフから0.5mLチューブキャップに移し、溶液を2時間かけてゲル化させた。次に、これらのヒドロゲルを24ウェルプレート中でアグリカン模倣体溶液500μlと水平振盪機上で振盪しながら3時間インキュベートした。その後、ゲルを1×リン酸緩衝生理食塩水(1×PBS)で一晩インキュベートすることによって洗浄し、次いでストレプトアビジンDyLight蛍光プローブ(Lifetechnologies)を使用して染色した。ストレプトアビジンDyLightは1×PBSで体積比1:200に希釈し、水平振盪機上で1時間振盪しながらゲルに添加した。非特異的に結合した蛍光プローブは、ゲルを1×PBS中で水平振盪機上で振盪しながら20分間インキュベートすることによって洗浄した(2回反復)。次に、ゲルは分光共焦点顕微鏡(Nikon、A1+)を使用して画像化した。
標準的治療を変更しない瘻管へのバイオコンジュゲートの送達
この実施例は、本明細書で開示したバイオコンジュゲートが天然のAVFにおける内膜過形成を予防するための血管内腔コーティングとして使用できることを示している。瘻はブタ大腿動脈および静脈に生じ、本明細書で開示したバイオコンジュゲートまたは対照である生理食塩水で処理する。バイオコンジュゲートは標準的治療を変更することなく効率的に瘻管に送達され、処理していない瘻よりも狭窄はかなり少なく、血管径が拡大するものと考えられる。
大腿膝窩動脈内の狭窄または閉塞を治療するためのHep-SILY
以下は、大腿膝窩動脈内の狭窄または閉塞を治療するために、単純旧式バルーン血管形成術(POBA)および生理食塩水(対照)に対するバルーン血管形成術および腔内Hep-SILYの安全性および有効性を評価して比較するために考案された臨床試験である。ヘパリン当たりおよそ6~8SILYペプチドを有するHep-SILYを実施例1に従って調製する。
新生内膜過形成または末梢動脈疾患(PAD)を治療または予防するためのHep-SILY
新生内膜過形成は、本明細書で記載したようなバイオコンジュゲート(例えば、実施例1のHep-SILY)を送達するウサギの血管形成モデルにおいて評価する。複数(例えば、6匹)のウサギを研究に登録する。各動物の左右両方の腸骨動脈にバルーン血管形成術によって傷害を与える。動物を試験群(ヘパリン-SILY)またはビヒクル対照群(1×PBS)に分ける。各群において、両腸骨動脈に傷害を与え、バルーン傷害直後に試験物質または対照で治療する。
・中膜区域=EEL区域-IEL区域
・新生内膜区域=IEL区域-内腔区域
・中膜~内膜区域=EEL区域-内腔区域
・%狭窄=[1-(内腔区域/IEL区域)]*100
バイオコンジュゲート/ペプチド凝集形成
Hep-SILYは、精製手順に以下の変更を加えて実施例1に記載したように合成した。反応緩衝液5CV中で精製する前に、カオトロピック剤(例えば、尿素)濃度がおよそ3Mまで低下するように反応液を水で希釈した。その後、反応液を水16CVで精製した。
バイオコンジュゲートで処理した静脈グラフト
以下の方法は、本明細書で記載したようなバイオコンジュゲートで処理した静脈グラフトは、バイパス手術で使用したとき、静脈グラフト不全を引き起こす可能性が低いことを確認するために使用することができる。この実施例はまた、静脈グラフトの調製条件を試験する。
切除したウサギ血管組織に対する動脈の生体外研究は、薬物物質濃度および動物モデル研究を開始する前の浸漬期間を最適化するために実施する。生体外結合研究の情報を使用して、浸漬時間、薬物物質濃度および静脈グラフト保存溶液を作製するための製剤緩衝液を決定する。
静脈グラフトモデルは雄のニュージーランドホワイトウサギである。静脈バイパスグラフトは、カフ付き吻合技術で行われる。外頸静脈を採取し、ヘパリン化生理食塩水または静脈グラフト保存溶液のいずれかの溶液中に適当な時間およびバイオコンジュゲート濃度で入れる。保管期間後、静脈末端を4F血管用イントロディーサーシースから形作ったポリウレタンカフに通し、次にカフの外側に折り返し、縫合してしっかりと留める。次に、頸動脈内腔を動脈切開術で1~2cm曝露する。カフに裏返した静脈の末端を頸動脈内腔に挿し、動脈をカフの周りに縫合してしっかりと留める。一旦流れを再開すると、動脈の挿入部分は完全に分かれて静脈グラフト全体を拡張させる。グラフトの開存性は、グラフト内の拍動流を視覚化することによって確認する。
バイオコンジュゲート化合物の設計および合成は、良く確立された対照で開発された方法で行う。室温および4℃で液体として保管したバイオコンジュゲートの安定性を判定するために安定性プログラムを完了させる。バイオコンジュゲート溶液は予め凍結乾燥形態で保管し、使用前に再構成する。このような溶液は3ヵ月間安定であることが見出された(今まで試験した時間)。こうして、4℃および室温で液体として保管したバイオコンジュゲートの公式の安定性プロトコールを開始する。液体製剤は、この設定では、バイオコンジュゲートの臨床的送達のために便利な形態である。
用量範囲を調べる研究を実施する。まず、2日後の急性毒性を確かめるために、ラットに4つの用量レベルで1回IV注射を行う。並行投与群に同様に投与し、時間を空けて血液試料を採集し、薬物動態パラメータを測定する。次に、回復期間を設けないラットにおける非GLP試験で7日間の反復投与研究を実施する。この研究の結果は、最大耐用量を選択するために使用する。最後に、最大耐容量レベルを使用して、28日間の回復期間を設けて28日間の長期反復投与試験を実施する。
oxDS-SILY対eDS-SILYの安定性の比較
安定性研究は、酸化化学(すなわち、開環;oxDS-SILY)または上記の実施例1に従って合成したDS-SILYの安定性を比較するために、ヘパリン(すなわち、非開環;eDS-SILY)の代わりにデルマタン硫酸を使用して実行した。
胃食道傷害を治療するための臨床試験プロトコール
この実施例は、胃食道傷害の治療におけるHep-SILYなどの本明細書で記載したバイオコンジュゲート、前記で述べたような枝分かれペプチドを含むその他のヘパリン含有バイオコンジュゲート、またはDS-SILYから選択したバイオコンジュゲートの能力を試験するための臨床試験を提案する。被験薬は溶液またはジェル中で調製したバイオコンジュゲートである。胃食道傷害はかなりの罹患率を示し、患者および医療制度にとって負担となる。食道の開存性を維持するには、かなりの資源を消費する。
Claims (32)
- アミノ酸配列GELYKSILY(配列番号2)を含む1から10ペプチドにコンジュゲートされた誘導体化されたヘパリンを含むバイオコンジュゲートであって、前記ペプチドはヒドラジド-カルボニル連結を介して前記ヘパリンに結合しており、
前記ヘパリンは、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDC)と反応することにより誘導体化されたものであり、前記誘導体化されたヘパリンは、酸化的に切断されたサッカライド環を含まない、バイオコンジュゲート。 - 7~8ペプチドを含む、請求項1に記載のバイオコンジュゲート。
- 前記ヘパリンが1から75パーセント(%)の官能基化を含み、前記パーセント(%)官能基化は、ペプチドと官能基化する前記ヘパリン上の二糖単位のパーセントによって判定される、請求項1または2に記載のバイオコンジュゲート。
- 前記ヘパリンが5から30パーセント(%)の官能基化、または10から40パーセント(%)の官能基化を含む、請求項1~3のいずれか一項に記載のバイオコンジュゲート。
- 前記ヘパリンが25パーセント(%)の官能基化、または30パーセント(%)の官能基化を含む、請求項1~4のいずれか一項に記載のバイオコンジュゲート。
- 前記ヒドラジド基が、前記ペプチドのC末端に結合している、請求項1~6のいずれか一項に記載のバイオコンジュゲート。
- 前記ヒドラジド基が、前記ペプチドのN末端に結合している、請求項1~7のいずれか一項に記載のバイオコンジュゲート。
- 前記ヒドラジド基が、グリシン、アラニン、アルギニン、リシンおよびセリンからなる群から選択される1つまたは複数のアミノ酸を含むスペーサーを介してC末端に結合している、請求項1~8のいずれか一項に記載のバイオコンジュゲート。
- 前記ヒドラジド基が、スペーサーを介してN末端に結合しており、前記スペーサーが、グリシン、グリシン-グリシン、セリン-グリシン、リシン-アルギニン、アルギニン-アルギニンおよびグリシン-セリン-グリシンからなる群から選択される、請求項8に記載のバイオコンジュゲート。
- 1ヘパリンあたりのペプチドの平均数が30未満である、請求項1~10のいずれか一項に記載のバイオコンジュゲートを含む組成物。
- 1ヘパリンあたりのペプチドの平均数が5から30である、請求項1~10のいずれか一項に記載のバイオコンジュゲートを含む組成物。
- 1ヘパリンあたりのペプチドの平均数が7である、請求項1~10のいずれか一項に記載のバイオコンジュゲートを含む組成物。
- 血管傷害または介入の前、その間および/またはその後に、患者において血管を治療するための組成物であって、請求項1~10のいずれか一項に記載のバイオコンジュゲートまたは請求項11~13のいずれか一項に記載の組成物を含み、前記血管に適用されることを特徴とする、組成物。
- 患者において血管アクセスを確立するための組成物であって、請求項1~10のいずれか一項に記載のバイオコンジュゲートまたは請求項11~13のいずれか一項に記載の組成物を含み、血管アクセスで血流を回復または開始するために前記血管アクセスの血管壁に適用されることを特徴とする、組成物。
- 血液透析を必要とする患者において動静脈瘻(AVF)の成熟を改善するための組成物であって、請求項1~10のいずれか一項に記載のバイオコンジュゲートまたは請求項11~13のいずれか一項に記載の組成物を含み、前記AVF内の血流を回復または開始するために前記AVFの内腔の内壁に適用されることを特徴とする、組成物。
- 内皮機能不全に関連した疾患を患っている患者を治療するための組成物であって、請求項1~10のいずれか一項に記載のバイオコンジュゲートまたは請求項11~13のいずれか一項に記載の組成物を含む、組成物。
- 患者の血管部位において炎症を予防または低減するための組成物であって、請求項1~10のいずれか一項に記載のバイオコンジュゲートまたは請求項11~13のいずれか一項に記載の組成物を含み、
前記部位は、(a)透過した内皮内膜または損傷を受けた内皮細胞を含み、かつ(b)血管介入手順からの回復を受けていないものである、組成物。 - 前記血管介入手順が経皮的冠動脈介入(PCI)手順を含む、請求項18に記載の組成物。
- 前記疾患が、血管疾患、腎臓疾患、肺疾患、皮膚の疾患、リウマチ性疾患、胃腸疾患、腫瘍、血液疾患、感染性疾患、神経学的疾患、眼科疾患および内分泌疾患からなる群から選択される、請求項17に記載の組成物。
- 前記疾患が、関節リウマチ、糖尿病、尿毒症、細菌またはウイルスの感染症、アテローム硬化症、皮膚炎、糸球体腎炎、急性肺傷害、線維症、虚血性急性腎不全および喫煙による血管損傷からなる群から選択される、請求項17に記載の組成物。
- 血管介入を受けた患者において狭窄症を治療するための組成物であって、請求項1~10のいずれか一項に記載のバイオコンジュゲートまたは請求項11~13のいずれか一項に記載の組成物を含む、組成物。
- それを必要とする患者において大腿膝窩動脈の中の狭窄または閉塞を治療するための組成物であって、請求項1~10のいずれか一項に記載のバイオコンジュゲートまたは請求項11~13のいずれか一項に記載の組成物を含み、
バルーン血管形成術の前、その間および/またはその後に、内腔の内壁に適用されることを特徴とする、組成物。 - それを必要とする患者において冠状動脈疾患および/または末梢動脈疾患を治療または予防するための組成物であって、請求項1~10のいずれか一項に記載のバイオコンジュゲートまたは請求項11~13のいずれか一項に記載の組成物を含む、組成物。
- バイパス手術のために血管グラフトを調製するための組成物であって、請求項1~10のいずれか一項に記載のバイオコンジュゲートまたは請求項11~13のいずれか一項に記載の組成物を含み、
前記バイオコンジュゲートが血管の切片の内壁に接触されることを特徴とする、組成物。 - 前記血管が静脈である、請求項25に記載の組成物。
- 前記接触が、前記バイオコンジュゲートが前記内壁に結合することを可能にする条件下で実行されるものである、請求項25に記載の組成物。
- 請求項1~10のいずれか一項に記載のバイオコンジュゲートまたは請求項11~13のいずれか一項に記載の組成物の有効量に結合した内壁を含む血管の切片を含む血管グラフト。
- 誘導体化されたヘパリンおよびアミノ酸配列GELYKSILY(配列番号2)を含む1から10ペプチドを含むバイオコンジュゲートを作製する方法であって、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDC)の存在下で、前記ヘパリンをペプチドの十分な量と接触させることを含み、
前記ヘパリンは酸化的に切断されたサッカライド環を含まず、
前記ペプチドは、ヒドラジド基を含み、カップリング反応条件下で前記バイオコンジュゲートを提供し、前記ペプチドは、前記ペプチドの末端ヒドラジド基と前記ヘパリンのカルボニル基の間にあるヒドラジド-カルボニル連結を介して前記ヘパリンに結合している、方法。 - 前記ヒドラジド基が、前記ペプチドのC末端に結合している、請求項29に記載の方法。
- 前記ヒドラジド基が、スペーサーを介して前記ペプチドのC末端に結合しており、前記スペーサーが、グリシン、アラニン、アルギニン、リシンおよびセリンからなる群から選択される1つまたは複数のアミノ酸を含む、請求項30に記載の方法。
- 前記スペーサーが、グリシン、グリシン-グリシン、セリン-グリシン、アルギニン-アルギニン、リシン-アルギニン、リシン-アルギニン-アルギニンおよびグリシン-セリン-グリシンからなる群から選択される、請求項31に記載の方法。
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