JP7280638B2 - ドライアイ症候群の治療におけるリポソーム点眼剤溶液およびその使用 - Google Patents

ドライアイ症候群の治療におけるリポソーム点眼剤溶液およびその使用 Download PDF

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Description

本発明は、眼科用製剤、キットおよびその使用に関し、点眼剤溶液は、亜麻仁油、ビタミンＡパルミテート、ビタミンＥ ＴＰＧＳを含有する非水素化リン脂質で構築されたリポソーム、および水相でのビタミンＢ１２およびピクノジェノールとから構成される。
ピクノジェノールが存在することで、外側の水相における抗酸化能が増加し、ビタミンＥ ＴＰＧＳが存在することで、リポソームの親油性相に対する抗酸化効果が増加する。
リポソームの内側のビタミンＥ ＴＰＧＳの存在は、リポソームの外側のピクノジェノールおよびビタミンＢ１２の存在と組み合わされて、ＵＶＡ／ＵＶＢ光線に対する保護効果（遮蔽）を有する。
本発明のさらなる目的は、上記のリポソーム点眼剤溶液が、リポソームの濾過性を改善し、０．２マイクロメートルでの濾過のみでリポソーム点眼剤を滅菌する満足のいく濾過手順を有するために、ピクノジェノール（やや難水溶性（ｓｐａｒｋｌｙ））の塩形成剤として作用する２－アミノ－２（ヒドロキシメチル）プロパン－１，３－ジオールおよびホウ酸緩衝液から構成される特異的かつ特有の系を含有し、他の成分およびリポソーム構造を破壊する蒸気滅菌を回避することができるようにすることである。
さらに、ピクノジェノールの塩形成剤として作用する２－アミノ２（ヒドロキシメチル）プロパン－１，３－ジオールの存在によって、かかる分子の保護効果と溶液の濾過性が増加する。
ドライアイ症候群は、眼の表面における十分な潤滑性と水分が慢性的に不足することによって引き起こされる。ドライアイの結果として生じる症状は、軽微であるが、持続的な眼の刺激から、眼の前面の有意な炎症および瘢痕化にまで及ぶ。
ドライアイおよびドライアイ症候群の症状としては、以下が挙げられる。
－灼熱感眼のかゆみ疼痛 重眼
－眼の疲れ
－眼の痛み 乾燥感
－眼の赤み
－羞明（光感受性）
－眼のかすみ
－別の一般的な症状は、異物感と呼ばれるものであり、砂または何らかの他の物体もしくは材料が目の「中」にあるという感覚である。
－涙目もドライアイ症候群の症状である可能性がある。
－これは、眼の表面の乾燥が、保護機構として涙の水成分の産生を過剰に刺激することがあるためである。
－しかし、この「反射的流涙」は、基礎にあるドライアイ状態を矯正するのに十分な時間、眼の上にとどまるわけではない。これらの症状に加えて、ドライアイは、眼の表面に炎症および（時には永久的な）損傷を引き起こし得る。
ドライアイの原因は何か
ドライアイは、十分な涙がないことが原因で起こる。涙は、水、脂肪油および粘液の複合混合物である。この混合物は、眼の表面を滑らかで透明にするのに役立ち、感染から眼を保護するのに役立つ。
人によっては、ドライアイの原因が、涙液産生の減少である場合もある。涙の蒸発が増加し、涙の構成が不均衡になることである場合もある。
涙液産生の減少
ドライアイは、十分な涙を産生することができない場合に起こり得る。この状態の医学用語は、乾性角結膜炎である。涙液産生の減少の一般的な原因としては、以下が挙げられる。
加齢
－糖尿病、関節リウマチ、狼瘡、強皮症、シェーグレン症候群、甲状腺疾患およびビタミンＡ欠乏症などの特定の医学的状態；
－抗ヒスタミン薬、充血緩和薬、ホルモン補充療法剤、抗うつ剤、高血圧、座瘡、受胎調節およびパーキンソン病に対する薬剤などの特定の薬；
－レーザー眼科手術、ただし、この手順に関連するドライアイの症状は通常一時的なものである；
－炎症または放射線による涙腺損傷；
眼を健康に、快適に、かつよく見えるように保つためには、眼の表面上に、適切で安定した涙の層が不可欠である。
－涙は、眼の表面を浸して湿った状態に保ち、角膜を損傷して眼の感染症を引き起こす可能性のある埃、破片および微生物を洗い流す。
－正常な涙液層は以下の３つの重要な成分から構成される：
１．油性（脂質）成分
２．水様（水性）成分
３．粘液様（ムチン）成分
発明の目的
上記のドライアイ症候群の悪影響を解決するか、少なくとも部分的に軽減するために、出願人は以下の成分が存在する必要がある製剤を研究し、開発した；
抗炎症作用を有する；
抗酸化作用を有する；
眼の表面の油層を回復させる；
水分を維持する；
滅菌が可能である。
－簡潔には、本出願人によって実施された研究活動によって、種々の工程を通じて、工業規模で、亜麻仁油、ビタミンＡパルミテート、ビタミンＥ ＴＰＧＳを含有する非水素化リン脂質で構築されたリポソーム、ならびに水相でのビタミンＢ１２およびピクノジェノールから構成される点眼剤溶液を製造する方法を定義することを可能にした。
－このリポソーム点眼剤溶液は、蒸気滅菌（１２１℃、１気圧で１５分間）ではリポソームの全ての成分が破壊されるため、０．２マイクロメートルでの濾過により滅菌しなければならない。
－このような結果を達成するために、リポソーム点眼剤溶液は、亜麻仁油およびビタミンＡパルミテートおよびビタミンＥ ＴＰＧＳを含有する非水素化リン脂質で構築されたリポソームを含有し、これは、その特定の構造のためにリポソームの濾過性を改善するが、この改善は、少なくとも工業規模で、リポソーム点眼剤を滅菌するための満足のいく濾過手順を有するには十分ではない。このような欠点は、水相にピクノジェノールが存在するためである。
－そのような結果を達成するために、本発明によるリポソーム点眼剤溶液は、ピクノジェノール（やや難水溶性）の塩形成剤として作用する、２－アミノ－２（ヒドロキシメチル）プロパン－１，３－ジオール、およびホウ酸緩衝液から構成される特異的かつ特有の系を含有する。
－驚くべきことに、このリポソーム点眼剤溶液は、ＵＶＡ ＵＶＢ光線（ＵＶＡ３１５～４００ｎｍ－ＵＶＢ３１５～２８０）に対して遮蔽効果を発揮する。このような予想外の特性は、主にリポソーム（およびビタミンＥ ＴＰＧＳ）に関連し、二次的に水相中のビタミンＢ１２およびピクノジェノールに関連する。
本発明による最終的な解決策に到達するための異なる工程を以下に報告する。
出発製剤の定性的組成を以下に示す。
Figure 0007280638000001
－各成分の説明および特定の機能：
リン脂質
Figure 0007280638000002
－脂質層が涙に重要な影響を与えることを考慮すると、涙構造においてこの部分の構造を理解することは重要である。この脂質の薄層（通常は５０ｎｍ～１００ｎｍ）は、単一の均質な層ではない。涙の水層を覆う極性脂質の層、および空気に面する非極性疎水性脂質の第２の層が存在すると考えられる。
－リン脂質が構造を安定させるために重要な役割を果たすのはこの層内である。
－リン脂質はリポソームの特有の成分である。
－リポソームはリン脂質からなる複合構造であり、本発明者らの場合には、亜麻仁油およびビタミンＡパルミテートなどの他の分子を含有し得る。
－次に、リン脂質（ホスファチジルコリン）によって形成されたリポソームは、担体の特定の機能を発揮する。
－一方、眼の表面にあるリポソームは、融合の機構によってリポソームによって担持される分子を送達し、その間に、ホスファチジルコリンは、眼の機能にとって非常に重要な脂質層に送達される（参考文献３を参照のこと）。
－亜麻仁油
－亜麻仁油は、ＰＧＥ２、ロイコトリエン、ヒスタミン、ブラジキニン誘発性炎症を抑制する。亜麻仁油はアラキドン酸誘発性炎症も阻害することで、アラキドン酸代謝のシクロオキシゲナーゼおよびリポキシゲナーゼ経路の両方を阻害する能力を示唆している。
－尾浸漬モデルにおいて、亜麻仁油は、モルヒネよりも痛覚閾値を上昇させなかったが、マウスにおける酢酸誘導性ライジングに対して、アスピリンに匹敵する優れた末梢作用性鎮痛活性を示した。腸チフスパラチフスＡ／Ｂワクチン誘発性発熱では、亜麻仁油はアスピリンに匹敵する解熱活性を示した。亜麻仁油には、５７．３８％のα－リノレン酸が含有されている。
－亜麻仁油は、アラキドン酸代謝の二重阻害、抗ヒスタミンおよび抗ブラジキニン活性によって生物学的活性を説明することができ、有効成分はα－リノレン酸、オメガ－３（１８：３、ｎ－３）脂肪酸であり得る（抗炎症効果のある眼の表面の脂質修飾剤）。
亜麻仁油は、ドライアイ症候群によって破壊され得る眼の表面の親油性（油性）層を補強する機能も発揮する（参考文献１参照）。
－ビタミンＡパルミテート
－レチニルパルミテートは、天然に存在するレチノール（ビタミンＡ）のフェニル類似体であり、潜在的な抗腫瘍活性および化学予防活性を有する。
Figure 0007280638000003
－食事補給のために摂取されるビタミンＡの最も一般的な形態として、レチニルパルミテートはレチノイド受容体に結合して活性化し、それによって細胞分化を誘導し、細胞増殖を減少させる。この薬剤はまた、発癌物質誘導性新生物の形質転換を阻害し、いくつかの癌細胞型においてアポトーシスを誘導し、免疫調節特性を示す。（ＮＣＩ０４）
－ビタミンＡとカロテノイドの抗酸化活性は、一重項酸素をクエンチし、チイルラジカルを中和し、ペルオキシラジカルと結合して安定化し得るポリエン単位の疎水性鎖によって付与される。一般に、ポリエン鎖が長いほど、ペルオキシラジカル安定化能力は大きくなる。それらの構造のために、ビタミンＡおよびカロテノイドはＯ２張力が増加すると自動酸化し得るため、組織中に見られる生理学的レベルで典型的な低酸素張力で最も効果的な抗酸化剤である（眼の表面）。
－参考文献２
－ビタミンＡパルミテートは抗酸化剤として作用し（０．６９０Ｖ酸化還元電位）、亜麻仁油を保護し、この特異的作用は、亜麻仁油と同様に眼の親油性層を形成する能力と組み合わされる。
－ヒアルロン酸ナトリウム塩
Figure 0007280638000004
ヒアルロン酸（ＨＡ；ヒアルロン酸塩の共役塩基）はヒアルロナンとも呼ばれ、結合組織、上皮組織、および神経組織全体に広く分布する陰イオン性の非硫酸化グリコサミノグリカンである。ヒアルロン酸は、硫酸化されておらず、ゴルジ装置の代わりに原形質膜で形成され、分子量がしばしば数百万に達する非常に大きくなる可能性があるという点で、グリコサミノグリカンの中で独特である。ヒアルロン酸は、ドライアイ症候群の点眼剤製剤に非常に頻繁に使用される（参考文献９を参照）。
以上の議論に基づいて、以下のような多くの実験的試験のための定量的出発製剤が開発された。
Figure 0007280638000005
－ドライアイ症候群に広く適用できる製剤を得るためには、以下の点に注意することが重要である。
－製剤は０．２マイクロメートルのフィルターで濾過して滅菌しなければならず、亜麻仁油、ビタミンＡパルミテートおよびヒアルロン酸は、１２１℃、１気圧で１５分間の滅菌に対して安定ではないため、この手順は必須である。
－また、非水素化ホスファチジルコリンから構成されるリポソーム構造は、このような破壊処理によって破壊される。
この考察から、製剤の濾過性は、製品の工業的開発の制限因子となる。プロトタイプ製品（５．０リットル）を使用する予備研究では、濾過が可能であっても、水溶液中で外側にヒアルロン酸ナトリウム塩を有するリポソーム構造の内部に油相（亜麻仁油およびビタミンＡパルミテート）が存在するために、フィルターが目詰まりする可能性あるため、非常に時間がかかることが示された。
第２の改善点：安定性試験
この技術的問題を克服するために、発明者は、亜麻仁油およびビタミンＡパルミテートを含有する上記製剤の安定性（酸化還元能力）および特異性を増加させるための多数の試験に従い、驚くべきことに、より良好な溶液はビタミンＥが添加されていることを見出した。
ビタミンＥ
Figure 0007280638000006
実際、ビタミンＥはラジカルスカベンジャーとして作用し、Ｈ原子をフリーラジカルに送達する。３２３ｋＪ／ｍｏｌでは、トコフェロールのＯ－Ｈ結合は他のほとんどのフェノールより約１０％弱い。
この弱い結合によって、ビタミンＥはペルオキシルラジカルや他のフリーラジカルに水素原子を供与し、それらの損傷効果を最小限に抑えることができる。
このように生成されたトコフェリルラジカルは比較的不活性であるが、ビタミンＣなどの水素供与体との酸化還元反応によってトコフェロールに戻る。
脂溶性であるので、細胞膜に組み込まれ、ビタミンＥによって酸化的損傷から保護される。
したがって、α－トコフェロールビタミンＥは、眼のビタミンＡを保護する。
言い換えると、α－トコフェロール（ビタミンＥ）および全てのトランスレチノール（ビタミンＡ）との相互作用は、卵またはダイズ由来のホスファチジルコリンの単層リポソーム系を使用して脂質過酸化を抑制する（参考文献６を参照のこと）。
この結果を考慮して、本出願人は処方を以下のように変更した。
Figure 0007280638000007
－処方Ｂ（ビタミンＥを含む製剤）のプロトタイプ製品（５リットル）を使用する予備研究は、リポソーム構造の内側に油相（亜麻仁油、ビタミンＡパルミテートおよびビタミンＥアセテート）が存在し、リポソームの外側にヒアルロン酸ナトリウム塩が存在するため、濾過プロセス中に困難がほとんど生じない場合であっても、かかる処方は、濾過が十分に容易であることを示した。
第３の改善
亜麻仁油、ビタミンＡパルミテートおよびビタミンＥアセテートを含有する上記製剤Ｂの安定性および特異性を増加させるために、本発明者らは、抗酸化効果を有すると仮定して、先の製剤にピクノジェノール抽出物を添加した。
ピクノジェノール抽出物は、眼表面へのＵＶ照射による損傷に対しても遮蔽効果を示すはずである。
－ピクノジェノール抽出物
ピクノジェノールは、フランス海岸松樹皮の松樹皮由来のバイオフラボノイドの組み合わせであり、フリーラジカルを除去し、抗炎症作用を有し、細胞の健康を促進し、親水性環境における抗酸化効果を発揮する。
－ピクノジェノールの６５％～７５％は、種々の鎖長を有するカテキンおよびエピカテキンサブユニットからなるプロシアニジンである。他の成分は、ポリフェノールモノマー、フェノール酸またはケイ皮酸およびそれらのグリコシドである。多くの研究が示すように、ピクノジェノール成分は生物学的利用能が高い。
－特異的に、ピクノジェノールは、その精製された成分が個々に作用するよりも混合物としてより大きな生物学的効果を示し、成分が相乗的に作用することを示している。
－ピクノジェノールは、脂肪酸に対する酸化的損傷から脂質二重層の鎖を保護することができる。
－脂肪の過酸化のプロセスにおいて、フリーラジカルは多価不飽和脂肪酸と反応し最初に共役ジエンを形成し、そこからペルオキシラジカルおよびヒドロリポペルオキシドが好気条件下で形成される。
－これらの製品はチオバルビツル酸反応性物質（ＴＢＡＲＳ）の産生を減少させ、ＰＹＣの保護効果はその抗酸化作用によることを示した。
－試験結果から、提案された処方Ｂにおけるピクノジェノールの抗酸化作用は以下の二重の目標を有することが示された。
－親水性の区画であっても眼表面をフリーラジカルから保護する。
－リポソームの形成核であり、亜麻仁油、ビタミンＡパルミテートおよびビタミンＥアセテートの担体である、非水素化リン脂質を保護する（参考文献４を参照）。
したがって、本発明者らは、ピクノジェノール抽出物を含む新規製剤を以下のように定義した：
Figure 0007280638000008
－しかし、プロトタイプ製品（５リットルの処方Ｃ）を使用した濾過試験では、ピクノジェノールの存在下でのリポソーム製剤は、０．２マイクロメートルでは容易に濾過できなくなることが示された。
－さらに、ピクノジェノールは、０．２マイクロメートルでの滅菌の前後で、完全に可溶化されているようには見えず、色は赤みがかっている。
－さらに、最終製品Ｃは、リポソームの外側の溶液上に分散したいくつかの「微細粒子」を含み、明確に定義されていない色に見える。
－このことは、製剤Ｃについて、いくつかの重要な点を以下のように解決する必要があることを意味する。
－はっきりしない、透明でない外見
－製品の安定性／沈降
－完全には溶解しないため、ＵＶＡ／ＵＶＢ光線に対するピクノジェノールの遮蔽効果が低い。
－上記の不満足な結果を考慮して、以下に報告されるいくつかの製剤は、上記の重要な点を克服するか、または少なくとも減らすために調製されてきた。
外観の改善：製剤Ｃの明確に定義されていない色をマスクするために、水溶液中に強い赤色を有するビタミンＢ１２を追加した。
－ビタミンＢ１２
Figure 0007280638000009
－Ｂ１２欠乏が神経因性眼痛に関連していることはよく知られており、この薬理作用はかかるビタミンの化学的物理的特異性に関連している。
－水に溶かすと透明な赤色になるビタミンＢ１２の存在は、最終製品Ｄに明確なピンク色を与え、製品の視覚的外観を改善する（参考文献５を参照）。
Figure 0007280638000010
－プロトタイプ製品（５リットル）を使用する予備研究によって、リポソーム構造の内側の油相（亜麻仁油、ビタミンＡパルミテートおよびビタミンＥアセテート）ならびに水相の外側のヒアルロン酸ナトリウム塩およびピクノジェノールおよびビタミンＢ１２の存在のために、かかる処方Ｄの濾過が非常に困難であることが示された。
－その代わりに、最終生成物の外観は非常に良好であり、その色はピンクであり、ビタミンＢ１２の強いピンク色によってマスキングされたピクノジェノール（微細粒子）の存在によるものである。
－しかしながら、重要な懸念事項である、以下の
１）製剤が不安定である可能性（ピクノジェノール微細粒子の沈降によって紫外線に対して効果的な遮蔽効果をもたらさない）
２）製剤の濾過が困難であること、は未解決のままである。
濾過性能を改善する第１の試み
濾過性能を向上させるために、上記の製剤でビタミンＥアセテートをビタミンＥ ＴＰＧＳに置換すると、このビタミンＥ誘導体は、少なくとも水相において、ピクノジェノール抽出物の溶解性を増大させることによって、抗酸化能を保持する全ての組成物の濾過性能を改善するはずである。
ビタミンＥ ＴＰＧＳ
Figure 0007280638000011
コハク酸
天然ビタミンＥ
Ｄ－α－トコフェリルポリエチレングリコールスクシネート（ビタミンＥ ＴＰＧＳ、または単にＴＰＧＳ）は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）によるビタミンＥスクシネートのエステル化によって形成される天然ビタミンＥの水溶性誘導体である。このように、それは、血漿中の薬物の半減期の延長および薬物の細胞取り込みの増強を含む、薬物送達のための種々のナノ担体の適用において、ＰＥＧおよびビタミンＥの利点を有する。
ＴＰＧＳは、親油性アルキル尾部および親水性極性頭部の両親媒性構造を有し、親水性／親油性バランス（ＨＬＢ）値が１３．２であり、臨界ミセル濃度（ＣＭＣ）が０．０２％（ｗ／ｗ）と比較的低いため、持続的、制御的かつ標的化された薬物送達、ならびに多剤耐性（ＭＤＲ）を克服し、Ｐ－糖蛋白質（Ｐ－ｇｐ）の阻害剤として経口薬物送達を促進することができるプロ薬物、ミセル、リポソームおよびナノ粒子を含む種々の薬物送達システムを開発する上で理想的な分子生体材料となる（参考文献７参照）。
Figure 0007280638000012
－リポソームの外側にビタミンＥ ＴＰＧＳを含有するかかるプロトタイプ（５リットル）を使用する予備研究によって、親油性相内の抗酸化力が明らかに低下した場合であっても、かかる処方の濾過が実行可能であり、ビタミンＥアセテートを含む製剤より容易であることが示された。
この改善された濾過性能は、ビタミンＥ ＴＰＧＳが、リポソーム（ビタミンＡパルミテート、亜麻仁油を含有する）、ビタミンＢ１２（水に自由に溶解する）、ヒアルロン酸ナトリウム塩（水に自由に溶解する）で構成される全ての混合物の流動性を高めることを意味する。
濾過の性能はほとんど良好であり（しかし、容易かつ完全ではない）、この改善はリポソームの外側の溶液中のビタミンＥ ＴＰＧＳの存在によるものであるが、ピクノジェノールについてのいくつかの懸念がまだ残っている。
リポソーム溶液の濾過性を改善し、親油性相の抗酸化力を維持するために、リポソーム構造内部にビタミンＥ ＥＴＰＧＳを添加することで、驚くべきことにさらに濾過性が向上した。
下記のように構成された最後の製剤Ｅ
Figure 0007280638000013
この改善された濾過性能は、ビタミンＥ ＴＰＧＳがリポソーム（ビタミンＡパルミテート、亜麻仁油を含有する）の流動性を増加させることを意味し、このような増加したリポソームの流動性は、リポソームおよびビタミンＢ１２（水に自由に溶解する）、ヒアルロン酸ナトリウム塩（水に自由に溶解する）および完全に濾過できないままのピクノジェノールから構成される全ての混合物の濾過性に対して正の効果を発揮する。
言い換えれば、この改善は良好であるが、０．２マイクロメートルでの濾過による容易かつ信頼性のある滅菌を、少なくとも毎回１００～２００リットルの工業規模において保証するには十分ではない。
－この困難によって、ピクノジェノール抽出物の特有の予想外の挙動に注意を向けるようになった。
－実際、ピクノジェノールは水溶性であると宣言されているが、０．２マイクロメートルでの濾過の難しさによって、この記述が実際には真実ではないことを示している。
－ピクノジェノール（登録商標）は、カテキン、エピカテキンおよびタキシフォリンとしてのバイオフラボノイドならびにフェノール炭酸を含有し、このような分子は非常に弱い酸であり、水にわずかに可溶性である。
－カテキン、エピカテキン、タキシフォリンの化学構造を以下に報告する。
Figure 0007280638000014
ピクノジェノール混合物の成分の少なくとも一部に言及している上記の化学構造は、水に自由に溶解するこのような分子は塩の形態に修飾されなければならないことを示している。
この点を明確にするために、次の溶液を調製した：
ピクノジェノール０．０３４％水溶液；
ピクノジェノール０．０３４％ホウ酸十水和物溶液（最終ｐＨ７．０５）；
Figure 0007280638000015
 および
ピクノジェノール０．０３４％トリス溶液（最終ｐＨ７．１）。
Figure 0007280638000016
ピクノジェノールトリス緩衝液は赤色である。
ピクノジェノールホウ酸緩衝液は赤みがかった色である。
濾過性能を改善するための第２の試み
濾過性能を向上させるために、上記の製剤にトリス（（２－アミノ－２（ヒドロキシメチル）プロパン－１，３－ジオール）を添加し、ピクノジェノール抽出物の溶解性を向上させた。
塩形成剤としてＴＲＩＳを含む製剤：処方Ｆ
Figure 0007280638000017
－上記のように構成された最終製剤（処方Ｆ）は、０．２マイクロメートルのフィルターで濾過することにより滅菌することができ、濾過の性能は優れている。
－この改善は、カテキン様分子のフェノール基と反応し、水に非常に可溶な塩（イオン対）を生成するトリス（２－アミノ－２（ヒドロキシメチル）プロパン－１，３－ジオール）の存在に起因する（参考文献１０／１１参照）。
－この改善された濾過性能は、リポソーム内側のビタミンＥ ＴＰＧＳおよびリポソームの外側のトリスの複合効果によるものである。
結論
実施した研究活動により、以下の成分を含有するため、ドライアイ症候群に広く適用することができる製剤（処方Ｆ）を製造することができる：
抗炎症作用があり、
抗酸化作用があり、
神経因性眼痛に対抗する眼の表面の油層を回復し、
水分を維持する。
－ピクノジェノールが存在することで、外側の水相における抗酸化能が増加し、ビタミンＥ ＴＰＧＳが存在することで、リポソームの親油性相に対する抗酸化効果が増加する。
－実施された研究活動により、優れた濾過性を備えた工業規模の製剤を製造することが可能となり、その結果は、ビタミンＥ ＴＰＧＳの特異的存在および可溶化（塩形成）ピクノジェノールの特有の機能を発揮するＴＲＩＳの添加に関連している。
さらなる試験：ＵＶＡ／ＵＶＢ光線に対する保護効果
リポソームの内側のビタミンＥ ＴＰＧＳの存在は、リポソームの外側のピクノジェノールおよびビタミンＢ１２の存在と組み合わされて、ＵＶＡ／ＵＶＢ光線に対する保護（遮蔽）効果を有するはずである。
このような仮説を評価するために、本発明者らは、ビタミンＡパルミテートを含有する以下に列挙するいくつかの調製物をＵＶＡ／ＵＶＢランプ＊で１５分間照射した。
－ビタミンＡパルミテート０．０１０％溶液；
－ビタミンＡパルミテート０．０１０％、ビタミンＥ ＴＰＧＳ ０．０２５％（リポソームの内側）；
－ビタミンＡパルミテート０．０１０％、ビタミンＥ ＴＰＧＳ ０．０２５％（リポソーム中）＋ピクノジェノール０．０１７％（水相）；
－ビタミンＡパルミテート０．０１０％、ビタミンＥ ＴＰＧＳ ０．０２５％（リポソームの内側）＋ビタミンＢ１２ ０．００３５％（水相）；および
－ビタミンＡパルミテート０．０１０％＋ビタミンＥ ＴＰＧＳ ０．０２５％（リポソームの内側）＋ピクノジェノール０．０１７％＋ビタミンＢ１２ ０．００３５％（水相）。
この処理の前後でビタミンＡパルミテートの濃度を測定し、得られた結果を以下の表１にまとめる。
Figure 0007280638000018
＊照射パワー（異なる波長での強度）、参考文献（１２）を参照のこと。
・２００ｎｍ ６０ｍワット
・２５０ｎｍ ９０ｍワット
・３００ｎｍ １２５ｍワット
・３５０ｎｍ １３７ｍワット
・４００ｎｍ １１８ｍワット
このような結果は、ＵＶＡ／ＵＶＢ損傷に対する遮蔽効果を実証する。
したがって、ビタミンＡパルミテートは、
－ビタミンＥ ＴＰＧＳをそのまま含有するリポソームによって保護される。
－ビタミンＡパルミテートは、
－リポソーム構造の内側のビタミンＥ ＴＰＧＳ、および
－リポソームの外側、水相の内側のピクノジェノール、ビタミンＢ１２によって保護される。
ビタミンＡパルミテートの分解の評価は、そのような保護を強調するための単純な（些細な）手段にすぎないが、一方で、この遮蔽効果は、ドライアイ症候群を患う患者またはコンピュータスクリーンのような発光デバイスで長時間作業しなければならない人々に対して明らかな利点を眼表面に及ぼし得る（参考文献１２）。
最終結論
－上記の研究活動は、亜麻仁油、ビタミンＡパルミテート、ビタミンＥ ＴＰＧＳを含有する非水素化リン脂質で構築されたリポソーム、ならびにおよび水相のビタミンＢ１２とピクノジェノールで構成される点眼剤溶液を工業規模で製造する方法を説明している。
－このリポソーム点眼剤溶液は、蒸気滅菌（１２１℃、１気圧で１５分間）ではリポソームの全ての成分が破壊されるため、０．２マイクロメートルでの濾過により滅菌しなければならない。
－このような結果を達成するために、リポソーム点眼剤溶液は、ビタミンＥ ＴＰＧＳを含有する非水素化リン脂質で構築されたリポソームを含有し、これは、その特定の構造のためにリポソームの濾過性を改善するが、この改善は、リポソーム点眼剤を滅菌するための満足のいく濾過手順を有するには十分ではない。
－このような結果を達成するために、リポソーム点眼剤溶液は、ピクノジェノール（やや難水溶性）の塩形成剤として作用する、２－アミノ－２（ヒドロキシメチル）プロパン－１，３－ジオール、およびホウ酸緩衝液から構成される特異的かつ特有の系を含有する。
－リポソーム点眼剤は、ＵＶＡ／ＵＶＢ光線（ＵＶＡ３１５～４００ｎｍ－ＵＶＢ３１５～２８０）に対する遮蔽効果を発揮し、このような予想外の特性は、主にリポソーム（＋ビタミンＥ ＴＰＧＳ）に関連し、二次的に水相中のビタミンＢ１２およびピクノジェノールに関連する。
点眼剤溶液の調製プロセス
本発明の別の態様によれば、出願人は、以下の３つの工程を含む、ドライアイ症候群の治療に使用するためのリポソーム点眼剤溶液の調製プロセスを開発した。
第１工程：
親油性物質を担持するリポソームの調製
１）全ての親油性成分、非水素化リン脂質、亜麻仁油、ビタミンＡパルミテート＋ビタミンＥ ＴＰＧＳビタミンを溶媒（通常はエタノール）により可溶化する；
２）その溶媒を真空下で除去して、乾燥粉末を得る；
３）その粉末をホウ酸緩衝液に分散させ、機械式ミキサーで混合し、プロリポソームと定義され得る大きなリポソームの溶液を得る；
４）次に、かかる大きなリポソームの溶液を、６００／１０００バールの範囲の高圧で押し出す；
５）この高圧での押し出し手順を数回（４／７）繰り返して、２００ｎｍ未満のサイズのリポソームを得る。
好ましい実施形態において、１００リットルのリポソーム溶液は、以下の処方で調製される：
親油性相の処方
Figure 0007280638000019
第２工程：
親水性物質を含有する水溶液の調製
６）蒸留水にピクノジェノール、トリス、ビタミンＢ１２、ヒアルロン酸およびホウ酸緩衝液を可溶化する；
７）透明で赤色の溶液が得られる。
好ましい実施形態において、１００リットルの水溶液は、以下の処方で調製される：
Figure 0007280638000020
第３工程：
最終滅菌点眼剤溶液の調製
８）第１工程で調製したリポソーム溶液（１００リットル）を、第２工程で調製した着色した水溶液（１００リットル）に添加し、０．２マイクロメートルのフィルターで濾過することにより滅菌し、以下の処方を有する最終標準点眼剤溶液を得た：
標準的な滅菌製剤
Figure 0007280638000021
－好ましい実施形態において、２００リットルの標準点眼剤溶液は、上記の標準処方Ｆで調製される。
本発明が関係する当業者に明らかである本発明を実施するための上記の様式の変更は、以下の特許請求の範囲によって定義される本発明の分野内にあることが意図されている。
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Claims (9)

  1. 亜麻仁油、ビタミンＡパルミテートおよびビタミンＥ ＴＰＧＳを含有する非水素化リン脂質で構築されたリポソーム、ビタミンＢ１２およびフランス海岸松樹皮抽出物を含有する、ドライアイ症候群の治療に使用する水性点眼剤溶液。
  2. 前記水性点眼剤溶液が更に、フランス海岸松樹皮抽出物の塩形成剤として作用する２－アミノ－２（ヒドロキシメチル）プロパン－１，３－ジオール、および緩衝液ｐＨ調節剤を含有する、請求項１に記載の水性点眼剤溶液。
  3. 前記点眼剤溶液が０．２μｍ（０．２マイクロメートル）での濾過によって滅菌されることを特徴とする、請求項１～２のいずれか一項に記載の水性点眼剤溶液。
  4. 前記点眼剤溶液が、ＵＶＡ／ＵＶＢ光線に対する遮蔽効果を発揮することを特徴とする、請求項１～３のいずれか一項に記載の水性点眼剤溶液。
  5. 以下の組成を有することを特徴とする、請求項２～４のいずれか一項に記載の水性点眼剤溶液：
    Figure 0007280638000023
  6. 前記組成が以下の通りである、請求項５に記載の水性点眼剤溶液：
    Figure 0007280638000024
  7. ドライアイ症候群の治療に使用するための点眼剤溶液の調製プロセスであって、親油性物質を担持するリポソームを調製する第１工程：
    ａ）全ての親油性成分、非水素化リン脂質、亜麻仁油、ビタミンＡパルミテートおよびビタミンＥ ＴＰＧＳを溶媒により可溶化し、
    ｂ）前記溶媒を真空下で除去して、乾燥粉末が得られ；
    ｃ）前記粉末をホウ酸緩衝液に分散させ、機械式ミキサーで混合して、プロリポソームと定義され得る大きなリポソームの溶液が得られ；
    ｄ）次に、かかる大きなリポソームの溶液を、６００／１０００バールの高圧で押し出し；
    ｅ）高圧での押し出し手順を数回（４～７回）繰り返して、２００ｎｍ未満のサイズのリポソームを得る、工程；
    親水性物質を含有する水溶液を調製する第２工程：
    ｆ）蒸留水にフランス海岸松樹皮抽出物、トリス、ビタミンＢ１２、ヒアルロン酸およびホウ酸緩衝液を可溶化し、透明で赤色の溶液を得る工程であって、第１工程における親油性物質の濃度および第２工程における親水性物質の濃度は、所望の濃度の溶液を得るために、容積１：１で互いに添加することを可能にするようなものであり；
    最終滅菌点眼剤を調製する第３工程：
    ｇ）第１工程で調製したリポソーム溶液の量「Ｘ」を、第２工程で調製した同量の「Ｘ」の透明の水溶液の量に添加することで、最終標準点眼剤溶液「２Ｘ」が得られ、
    ｈ）最終的な標準点眼溶液が、０．２μｍ（０．２マイクロメートル）の濾過で滅菌される工程、を含む調製プロセス。
  8. ＵＶＡ／ＵＶＢ光線に対する遮蔽として使用される、請求項４および５のいずれか一項に記載の水性点眼剤溶液。
  9. ドライアイ症候群の悪影響を軽減するために使用される、請求項１～６のいずれか一項に記載の水性点眼剤溶液。
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