RU2781131C1 - Раствор липосомальных глазных капель и варианты его применения для лечения синдрома сухого глаза - Google Patents
Раствор липосомальных глазных капель и варианты его применения для лечения синдрома сухого глаза Download PDFInfo
- Publication number
- RU2781131C1 RU2781131C1 RU2021119991A RU2021119991A RU2781131C1 RU 2781131 C1 RU2781131 C1 RU 2781131C1 RU 2021119991 A RU2021119991 A RU 2021119991A RU 2021119991 A RU2021119991 A RU 2021119991A RU 2781131 C1 RU2781131 C1 RU 2781131C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- vitamin
- solution
- liposomes
- eye drops
- eye
- Prior art date
Links
- 239000000243 solution Substances 0.000 title claims abstract description 53
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 title claims abstract description 39
- 229940012356 Eye Drops Drugs 0.000 title claims abstract description 30
- 206010013774 Dry eye Diseases 0.000 title description 25
- 208000003556 Dry Eye Syndromes Diseases 0.000 title description 12
- 239000002502 liposome Substances 0.000 claims abstract description 111
- 229920002770 condensed tannin Polymers 0.000 claims abstract description 63
- 235000018192 pine bark supplement Nutrition 0.000 claims abstract description 63
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 claims abstract description 54
- 229940046009 Vitamin E Drugs 0.000 claims abstract description 54
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 claims abstract description 54
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 claims abstract description 54
- 150000003712 vitamin E derivatives Chemical class 0.000 claims abstract description 54
- AOBORMOPSGHCAX-UHFFFAOYSA-N Tocophersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 47
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 claims abstract description 45
- 229960003471 retinol Drugs 0.000 claims abstract description 43
- FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N Vitamin A Natural products OC/C=C(/C)\C=C\C=C(\C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N 0.000 claims abstract description 42
- 229940045997 Vitamin A Drugs 0.000 claims abstract description 42
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 claims abstract description 42
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 claims abstract description 42
- 239000000944 linseed oil Substances 0.000 claims abstract description 37
- 235000021388 linseed oil Nutrition 0.000 claims abstract description 37
- 229930003779 Vitamin B12 Natural products 0.000 claims abstract description 34
- 125000003346 cobalamin group Chemical group 0.000 claims abstract description 34
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 34
- 235000019163 vitamin B12 Nutrition 0.000 claims abstract description 34
- 239000011715 vitamin B12 Substances 0.000 claims abstract description 34
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 claims abstract description 29
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims abstract description 21
- 229940067631 Phospholipids Drugs 0.000 claims abstract description 17
- 230000002633 protecting Effects 0.000 claims abstract description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 47
- VYGQUTWHTHXGQB-FFHKNEKCSA-N trans-Retinyl palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C VYGQUTWHTHXGQB-FFHKNEKCSA-N 0.000 claims description 44
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 35
- 229940106796 Pycnogenol Drugs 0.000 claims description 24
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 24
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 claims description 23
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 claims description 22
- MAKUBRYLFHZREJ-JWBQXVCJSA-M sodium;(2S,3S,4R,5R,6R)-3-[(2S,3R,5S,6R)-3-acetamido-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-4,5,6-trihydroxyoxane-2-carboxylate Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C([O-])=O)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O MAKUBRYLFHZREJ-JWBQXVCJSA-M 0.000 claims description 21
- 235000019172 retinyl palmitate Nutrition 0.000 claims description 19
- 239000011769 retinyl palmitate Substances 0.000 claims description 19
- 230000001954 sterilising Effects 0.000 claims description 19
- 229950004578 vitamin A palmitate Drugs 0.000 claims description 19
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 claims description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 16
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 claims description 15
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 claims description 15
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N Boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- WGXQAZYFZVZEGQ-UHFFFAOYSA-N borax Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].O1B(O)O[B-]2(O)OB(O)O[B-]1(O)O2 WGXQAZYFZVZEGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 claims description 13
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 13
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 claims description 13
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M buffer Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 11
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Tris Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 9
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical group CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 4
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 claims description 4
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 claims description 2
- 230000003381 solubilizing Effects 0.000 claims description 2
- 239000006174 pH buffer Substances 0.000 claims 1
- 230000003078 antioxidant Effects 0.000 abstract description 22
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 11
- 230000001965 increased Effects 0.000 abstract description 8
- 230000001681 protective Effects 0.000 abstract description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 16
- 210000001138 Tears Anatomy 0.000 description 14
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 13
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 13
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 13
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 10
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 10
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 10
- ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N D-α-tocopherylacetate Chemical compound CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N 0.000 description 9
- 229960001452 alpha-Tocopherol Acetate Drugs 0.000 description 9
- 230000003110 anti-inflammatory Effects 0.000 description 9
- AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N Tocofersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N 0.000 description 8
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 8
- MBMBGCFOFBJSGT-KUBAVDMBSA-N Docosahexaenoic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCC(O)=O MBMBGCFOFBJSGT-KUBAVDMBSA-N 0.000 description 7
- CXQWRCVTCMQVQX-LSDHHAIUSA-N Taxifolin Chemical compound C1([C@@H]2[C@H](C(C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)=O)O)=CC=C(O)C(O)=C1 CXQWRCVTCMQVQX-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 6
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 6
- PFTAWBLQPZVEMU-DZGCQCFKSA-N Catechin Chemical compound C1([C@H]2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C[C@@H]2O)=CC=C(O)C(O)=C1 PFTAWBLQPZVEMU-DZGCQCFKSA-N 0.000 description 5
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 5
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 5
- PFTAWBLQPZVEMU-UKRRQHHQSA-N (-)-epicatechin Chemical compound C1([C@H]2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C[C@H]2O)=CC=C(O)C(O)=C1 PFTAWBLQPZVEMU-UKRRQHHQSA-N 0.000 description 4
- 229940100626 Catechin Drugs 0.000 description 4
- 229950001002 Cianidanol Drugs 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- 229930016253 catechin Natural products 0.000 description 4
- 235000005487 catechin Nutrition 0.000 description 4
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 4
- DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N α-linolenic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N 0.000 description 4
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 4
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 4
- 229940114079 Arachidonic Acid Drugs 0.000 description 3
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N Arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 3
- 229940097156 Peroxyl Drugs 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940087168 alpha Tocopherol Drugs 0.000 description 3
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N alpha-Tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 3
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229930003335 epicatechin Natural products 0.000 description 3
- 235000012734 epicatechin Nutrition 0.000 description 3
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 3
- 230000003859 lipid peroxidation Effects 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 3
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 3
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 3
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 2
- 229940083828 Bioflavonoid drugs for capillary stabilizing Drugs 0.000 description 2
- 229940093797 Bioflavonoids Drugs 0.000 description 2
- 210000000170 Cell Membrane Anatomy 0.000 description 2
- 206010015958 Eye pain Diseases 0.000 description 2
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 2
- 229960004488 Linolenic Acid Drugs 0.000 description 2
- 240000006240 Linum usitatissimum Species 0.000 description 2
- 235000004431 Linum usitatissimum Nutrition 0.000 description 2
- 230000036740 Metabolism Effects 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Natural products OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000524 Thiobarbituric Acid Reactive Substance Substances 0.000 description 2
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000000996 additive Effects 0.000 description 2
- 235000020661 alpha-linolenic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic Effects 0.000 description 2
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 2
- 230000003063 anti-neuropathic Effects 0.000 description 2
- 230000001754 anti-pyretic Effects 0.000 description 2
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 2
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001747 carotenoids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 description 2
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing Effects 0.000 description 2
- 235000004426 flaxseed Nutrition 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atoms Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic Effects 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 230000000873 masking Effects 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 230000035786 metabolism Effects 0.000 description 2
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 2
- 230000036457 multidrug resistance Effects 0.000 description 2
- 230000002981 neuropathic Effects 0.000 description 2
- 230000003204 osmotic Effects 0.000 description 2
- 230000004792 oxidative damage Effects 0.000 description 2
- 230000001575 pathological Effects 0.000 description 2
- 150000007965 phenolic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000004291 polyenes Polymers 0.000 description 2
- 229940108325 retinyl palmitate Drugs 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 201000010874 syndrome Diseases 0.000 description 2
- 235000019529 tetraterpenoid Nutrition 0.000 description 2
- 210000001519 tissues Anatomy 0.000 description 2
- 125000002640 tocopherol group Chemical group 0.000 description 2
- 229930013783 (-)-epicatechin Natural products 0.000 description 1
- 235000007355 (-)-epicatechin Nutrition 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N (5Z)-7-[(1R,2R,3R)-3-hydroxy-2-[(1E,3S)-3-hydroxyoct-1-en-1-yl]-5-oxocyclopentyl]hept-5-enoic acid Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 1
- 229940005513 ANTIDEPRESSANTS Drugs 0.000 description 1
- 206010000496 Acne Diseases 0.000 description 1
- 229940100609 All-Trans-Retinol Drugs 0.000 description 1
- 206010059512 Apoptosis Diseases 0.000 description 1
- 208000003464 Asthenopia Diseases 0.000 description 1
- 108060001001 BRK1 Proteins 0.000 description 1
- 230000036912 Bioavailability Effects 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N Bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 1
- 206010006784 Burning sensation Diseases 0.000 description 1
- 210000004087 Cornea Anatomy 0.000 description 1
- IELOKBJPULMYRW-NJQVLOCASA-N D-α-Tocopheryl Acid Succinate Chemical compound OC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C IELOKBJPULMYRW-NJQVLOCASA-N 0.000 description 1
- 206010012601 Diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 208000001860 Eye Infections Diseases 0.000 description 1
- 206010015946 Eye irritation Diseases 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 210000002288 Golgi Apparatus Anatomy 0.000 description 1
- 210000003128 Head Anatomy 0.000 description 1
- 229940099552 Hyaluronan Drugs 0.000 description 1
- KIUKXJAPPMFGSW-MNSSHETKSA-N Hyaluronan Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)C1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H](C(O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-MNSSHETKSA-N 0.000 description 1
- OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-N Hydroperoxyl Chemical compound O[O] OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 102100011311 KNG1 Human genes 0.000 description 1
- 208000009319 Keratoconjunctivitis Sicca Diseases 0.000 description 1
- 210000004561 Lacrimal Apparatus Anatomy 0.000 description 1
- 206010023642 Lacrimation decreased Diseases 0.000 description 1
- 239000000232 Lipid Bilayer Substances 0.000 description 1
- 102000003820 Lipoxygenases Human genes 0.000 description 1
- 108090000128 Lipoxygenases Proteins 0.000 description 1
- 206010025135 Lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N Morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 1
- 210000003097 Mucus Anatomy 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000004296 Neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000000114 Pain Threshold Diseases 0.000 description 1
- 206010033971 Paratyphoid fever Diseases 0.000 description 1
- 206010061536 Parkinson's disease Diseases 0.000 description 1
- 206010034960 Photophobia Diseases 0.000 description 1
- 206010034972 Photosensitivity reaction Diseases 0.000 description 1
- 241001236212 Pinus pinaster Species 0.000 description 1
- 235000005105 Pinus pinaster Nutrition 0.000 description 1
- 230000037289 Plasma half life Effects 0.000 description 1
- 230000037240 Plasma half-life Effects 0.000 description 1
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 1
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 206010039073 Rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 206010043709 Thyroid disease Diseases 0.000 description 1
- 206010047513 Vision blurred Diseases 0.000 description 1
- 229940088594 Vitamin Drugs 0.000 description 1
- 208000010011 Vitamin A Deficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000002670 Vitamin B 12 Deficiency Diseases 0.000 description 1
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011717 all-trans-retinol Substances 0.000 description 1
- 235000019169 all-trans-retinol Nutrition 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive Effects 0.000 description 1
- 230000000111 anti-oxidant Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000035514 bioavailability Effects 0.000 description 1
- 239000000560 biocompatible material Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking Effects 0.000 description 1
- GRNCOLMYDRCISK-UHFFFAOYSA-N boric acid;decahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.OB(O)O GRNCOLMYDRCISK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic Effects 0.000 description 1
- 231100000357 carcinogen Toxicity 0.000 description 1
- 239000003183 carcinogenic agent Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000004700 cellular uptake Effects 0.000 description 1
- 230000002113 chemopreventative Effects 0.000 description 1
- 230000001684 chronic Effects 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 230000000254 damaging Effects 0.000 description 1
- 239000000850 decongestant Substances 0.000 description 1
- 230000004059 degradation Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 1
- 238000007598 dipping method Methods 0.000 description 1
- 201000009910 diseases by infectious agent Diseases 0.000 description 1
- CDMADVZSLOHIFP-UHFFFAOYSA-N disodium;3,7-dioxido-2,4,6,8,9-pentaoxa-1,3,5,7-tetraborabicyclo[3.3.1]nonane;decahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].O1B([O-])OB2OB([O-])OB1O2 CDMADVZSLOHIFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 231100000013 eye irritation Toxicity 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 239000002748 glycoprotein P inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 229940014041 hyaluronate Drugs 0.000 description 1
- -1 hyaluronic acid sodium salt Chemical class 0.000 description 1
- 239000000852 hydrogen donor Substances 0.000 description 1
- 239000008350 hydrogenated phosphatidyl choline Substances 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory Effects 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 1
- 230000000670 limiting Effects 0.000 description 1
- 238000005461 lubrication Methods 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000006011 modification reaction Methods 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 229930014694 morphine Natural products 0.000 description 1
- 239000002539 nanocarrier Substances 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 239000005445 natural product Substances 0.000 description 1
- 230000001537 neural Effects 0.000 description 1
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 1
- 235000020660 omega-3 fatty acid Nutrition 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N oxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N oxygen atom Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 230000037040 pain threshold Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 235000009048 phenolic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 150000008105 phosphatidylcholines Chemical class 0.000 description 1
- 230000036211 photosensitivity Effects 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 150000008442 polyphenolic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000013824 polyphenols Nutrition 0.000 description 1
- 235000020777 polyunsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 229920002414 procyanidin Polymers 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrugs Drugs 0.000 description 1
- 230000001737 promoting Effects 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 238000006479 redox reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reduced Effects 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 102000027730 retinoid hormone receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091008001 retinoid hormone receptors Proteins 0.000 description 1
- 235000020944 retinol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011607 retinol Substances 0.000 description 1
- 238000009938 salting Methods 0.000 description 1
- 239000004576 sand Substances 0.000 description 1
- 230000037390 scarring Effects 0.000 description 1
- 238000010851 screening effect Methods 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing Effects 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 238000005728 strengthening Methods 0.000 description 1
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000002459 sustained Effects 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic Effects 0.000 description 1
- 230000004489 tear production Effects 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 229950000300 tocopherol succinate Drugs 0.000 description 1
- 235000019149 tocopherols Nutrition 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherols Natural products 0.000 description 1
- 230000001131 transforming Effects 0.000 description 1
- 201000008297 typhoid fever Diseases 0.000 description 1
- 229960005486 vaccines Drugs 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 1
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 1
- 150000003700 vitamin C derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229930003231 vitamins Natural products 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Abstract
Группа изобретений относится к области медицины, а именно к офтальмологии и фармакологии, и предназначена для приготовления раствора глазных капель для защиты глаза от УФ-лучей группы A/B. Раствор глазных капель для защиты глаза от УФ-лучей группы A/B (УФ группы А — 315-400 нм; УФ группы В — 315-280 нм) содержит липосомы, построенные с помощью негидрогенизированных фосфолипидов, содержащих льняное масло; витамин А в форме пальмитата; витамин E в форме TPGS; а также витамин B12 и пикногенолы в водной фазе. Также представлен способ приготовления указанного раствора глазных капель. Использование группы изобретений позволяет получить раствор глазных каплей, обладающих повышенной антиоксидантной активностью, а также повышенным защитным действием. 2 н. и 5 з.п. ф-лы, 1 табл.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к офтальмологическим составам, наборам и вариантам их применения, при этом раствор глазных капель состоит из липосом, построенных с помощью негидрогенизированных фосфолипидов, содержащих льняное масло, витамин А в форме пальмитата, витамин Е в форме TPGS, а в водной фазе витамин В12 и пикногенол, согласно пунктам формулы изобретения.
Предпосылки изобретения
Синдром сухого глаза является следствием хронического недостатка смазки и влаги на поверхности глаза. Последствия сухости глаз варьируют от незначительного, но постоянного раздражения глаз до значительного воспаления и даже образования рубцов на передней поверхности глаза.
К симптомам сухости глаз и синдрома сухого глаза относятся следующие:
- ощущение жжения, зуд в глазах, ощущение боли, тяжесть в глазах;
- усталость глаз;
- болезненное ощущение в глазах, сухость глаз;
- покрасневшие глаза;
- светобоязнь (светочувствительность);
- затуманенное зрение.
Другим распространенным симптомом является то, что иногда называют ощущением инородного тела – ощущение, что «в» глазу находится песчинка или какой-то другой предмет или материал.
Признаком синдрома сухого глаза также могут быть слезящиеся глаза.
Это связано с тем, что сухость на поверхности глаза иногда чрезмерно стимулирует выработку водянистого компонента слез в качестве защитного механизма.
Но это «рефлекторное слезотечение» не остается в глазу достаточно долго, чтобы исправить лежащее в основе патологическое состояние сухости глаз. Помимо этих симптомов сухость глаз может вызвать воспаление и (иногда необратимое) повреждение поверхности глаза.
Что вызывает синдром сухого глаза?
Сухость глаз вызвана недостатком слез необходимого качества. Слезы представляют собой сложную смесь воды, жирных масел и слизи. Такая смесь помогает сделать поверхность глаз гладкой и чистой, а также помогает защитить глаза от инфекции.
У некоторых людей причиной сухости глаз является снижение выработки слез. У других людей данной причиной является повышенное испарение слез и дисбаланс в составе слез.
Сниженная выработка слез
Сухость глаз может возникнуть в случае невозможности выработки достаточного количества слез. Медицинским термином для данного патологического состояния является «сухой кератоконъюнктивит». К распространенным причинам снижения выработки слез относятся следующие:
- старение;
- определенные медицинские патологические состояния, в том числе диабет, ревматоидный артрит, волчанка, склеродермия, синдром Шегрена, заболевания щитовидной железы и дефицит витамина А;
- определенные лекарственные препараты, в том числе антигистаминные, противоотечные, средства заместительной гормональной терапии, антидепрессанты и лекарственные средства от высокого кровяного давления, угрей, противозачаточные средства и лекарственные средства от болезни Паркинсона;
- лазерная хирургия глаза, хотя симптомы сухости глаз, связанные с этой процедурой, обычно носят временный характер;
- повреждение слезной железы в результате воспаления или облучения.
Достаточный и постоянный слой слез на поверхности глаза необходим для поддержания глаз в здоровом, комфортном состоянии и с хорошим зрением.
Слезы омывают поверхность глаза, поддерживая ее влажность и смывая пыль, мусор и микроорганизмы, которые могут повредить роговицу и привести к развитию глазной инфекции.
Нормальная слезная пленка состоит из трех важных компонентов:
1. маслянистый (липидный) компонент;
2. водянистый (водный) компонент;
3. слизисто-подобный (муциновый) компонент.
Цель настоящего изобретения
Для тог, чтобы попытаться устранить или хотя бы частично уменьшить отрицательные эффекты синдрома сухого глаза, которые кратко описаны выше, Заявитель изучил и разработал состав, в котором должен был присутствовать компонент, который:
обладает противовоспалительным действием;
обладает антиоксидантным действием;
восстанавливает маслянистый слой на поверхности глаз;
поддерживает влажность;
может быть подвергнут стерилизации.
Вкратце: посредством различных стадий работа, проведенная Заявителем, позволила определить, как производить в промышленном масштабе раствор глазных капель, состоящий из липосом, построенных с помощью негидрогенизированных фосфолипидов, содержащих льняное масло, витамин А в форме пальмитата, витамина E в форме TPGS, а также витамин B12 и пикногенолы в водной фазе.
Такой раствор липосомальных глазных капель необходимо подвергнуть стерилизации путем фильтрации через 0,2-микронный фильтр, потому что стерилизация паром (121°C в течение 15 минут при 1 атм) разрушает все компоненты липосом.
Для достижения такого результата раствор липосомальных глазных капель содержит липосомы, построенные с помощью негидрогенизированных фосфолипидов, содержащие льняное масло и витамин А в форме пальмитата, а также витамин Е в форме TPGS, который из-за его специфической структуры улучшает фильтруемость липосом, но этого улучшения недостаточно для того, чтобы найти удовлетворительную процедуру фильтрации, по меньшей мере в промышленных масштабах, для стерилизации липосомальных глазных капель. Такой недостаток связан с присутствием пикногенолов в водной фазе.
Для достижения такого результата раствор липосомальных глазных капель согласно настоящему изобретению содержит специализированную и особую систему, состоящую из 2-амино-2-(гидроксиметил)пропан-1,3-диола, который играет роль солеобразующего средства для пикногенолов (плохорастворимого в воде материала), и боратного буфера.
Неожиданно было обнаружено, что указанный раствор липосомальных глазных капель обладает экранирующим эффектом от УФ-лучей группы A/B (УФ группы А — 315-400 нм; УФ группы В — 315-280 нм). Такое неожиданное свойство связано, во-первых, с липосомами (плюс витамин E в форме TPGS), а во-вторых, с витамином B12 и пикногенолами в водной фазе.
Ни в одном из документов предшествующего уровня техники, таком как MARTA VICARIO-DE-LA-TORRE ET AL in “Novel Nano-Liposome Formulation for Dry Eyes with Components Similar to the Preocular Tear Film”, POLYMERS, vol. 10, no. 4, 11.04.2019, page 425, и CN 1850054 A, относящийся к «глазным каплям искусственных слез с липосомами с витамином А (англ. - Vitamin A liposome artificial lacrimal eye drops)», не раскрыт раствор глазных капель для применения при лечении синдрома сухого глаза, при этом указанный раствор содержит липосомы, построенные с помощью негидрогенизированных фосфолипидов, содержащие льняное масло, витамин А в форме пальмитата, витамин Е в форме TPGS, и в водной фазе витамин B12 и пикногенолы.
Краткое описание изобретения
Настоящее изобретение относится к офтальмологическим составам, наборам и вариантам их применения, при этом раствор глазных капель состоит из липосом, построенных с помощью негидрогенизированных фосфолипидов, содержащих льняное масло, витамин А в форме пальмитата, витамин E в форме TPGS, а также витамин B12 и пикногенол в водной фазе.
Присутствие пикногенолов увеличивает антиоксидантную способность во внешней водной фазе, а присутствие витамина E в форме TPGS увеличивает антиоксидантное действие у липофильной фазы липосом.
Присутствие витамина E в форме TPGS внутри липосом в сочетании с присутствием пикногенола и витамина B12 вне липосом оказывает защитный (экранирующий) эффект от УФ-лучей группы A/B.
Еще одним предметом настоящего изобретения является описанный выше раствор липосомальных глазных капель, содержащий специализированную и особую систему, состоящую из 2-амино-2-(гидроксиметил)пропан-1,3-диола, который играет роль солеобразующего средства для пикногенола (плохорастворимого в воде материала) и боратного буфера, с целью улучшения фильтруемости липосом и обеспечения возможности проведения удовлетворительной процедуры фильтрации для стерилизации липосомальных глазных капель путем всего-лишь фильтрации через 0,2-микронный фильтр без необходимости стерилизации паром, которая разрушила бы структуру липосом и остальных компонентов.
Кроме того, присутствие 2-амино-2-(гидроксиметил)пропан-1,3-диола, который играет роль солеобразующего средства для пикногенолов, увеличивает защитный эффект таких молекул и фильтруемость раствора.
Подробное описание изобретения
Ниже описаны различные стадии для достижения окончательного решения согласно настоящему изобретению.
Ниже представлена качественная композиция исходного состава.
Качественная исходная формула
| Сырье | Номер по CAS |
| Фосфолипид S80 | 8030-76-0 |
| Льняное масло | 6217-54-5 |
| Витамин А в форме пальмитата | 79-81-2 |
| Натриевая соль гиалуроновой кислоты (1,5-1,7 МДа) | - |
| Борная кислота | 10043-35-3 |
| Декагидрат тетрабората натрия | 1303-96-4 |
| Хлорид натрия | 7647-14-15 |
| Дистиллированная вода | - |
Описание и конкретная функция каждого ингредиента
Фосфолипиды
Учитывая тот факт, что липидный слой оказывает важное влияние на слезу, важное значение имеет понимание структуры такой части слезной структуры. Такой тонкий слой липида, обычно от 50 нм до 100 нм, не является единым однородным слоем. Считается, что есть слой полярных липидов, покрывающих водный слой слез, и второй слой неполярных гидрофобных липидов, обращенных в атмосферу.
Именно в данном слое фосфолипиды играют важную роль для стабилизации структуры.
Фосфолипиды являются особыми составляющими липосом.
Липосомы представляют собой сложные структуры, состоящие из фосфолипидов, и могут содержать некоторое количество других молекул, таких как, в нашем случае, льняное масло и витамин А в форме пальмитата.
Затем липосомы, образованные фосфолипидами (фосфатидилхолином), выполняют специализированную функцию носителей.
С другой стороны, липосомы, когда они находятся на поверхности глаз, доставляют переносимые с ними молекулы посредством механизма слияния, и одновременно в липидный слой доставляется фосфатидилхолин, который так важен для функционирования глаз (см. литературный источник 3).
Льняное масло
Льняное масло подавляет воспаление, вызываемое посредством PGE2, лейкотриена, гистамина и брадикинина. Масло также подавляет воспаление, вызываемое арахидоновой кислотой, что свидетельствует о его способности подавлять как циклооксигеназный, так и липоксигеназный пути метаболизма арахидоната.
В модели с погружением хвоста масло повышало болевой порог в меньшей степени, чем морфин, но демонстрировало превосходное периферическое анальгетическое действие, сравнимое с аспирином, против вызванных уксусной кислотой корчей у мышей. При паратифозной лихорадке, вызванной тифоидной вакциной A/B, масло демонстрировало жаропонижающее действие, сравнимое с аспирином. Масло содержит 57,38% альфа-линоленовой кислоты.
Двойное подавление метаболизма арахидоновой кислоты, антигистаминная и антибрадикининовая активности масла могут объяснить биологическую активность, и действующим веществом может быть альфа-линоленовая кислота и жирная кислота омега-3 (18:3, n-3). (Липидный модификатор поверхности глаза с противовоспалительным действием).
Льняное масло также выполняет функцию усиления липофильного (маслянистого) слоя на поверхности глаза, который может разрушаться при синдроме сухого глаза (см. литературный источник 1).
Витамин А в форме пальмитата
Ретинилпальмитат представляет собой встречающийся в природе фенильный аналог ретинола (витамина А) с потенциальной противоопухолевой и химиопрофилактической активностью.
Как наиболее распространенная форма витамина А, принимаемая в качестве пищевых добавок, ретинилпальмитат связывается с рецепторами ретиноидов и активирует их, тем самым запуская дифференцировку клеток и уменьшая их пролиферацию. Такое средство также подавляет индуцированную канцерогеном трансформацию опухолей, индуцирует апоптоз у некоторых типов раковых клеток и проявляет иммуномодулирующие свойства. (NCI04)
Антиоксидантная активность витамина А и каротиноидов обеспечивается гидрофобной цепью полиеновых звеньев, которые могут блокировать синглетный кислород, нейтрализовать тиильные радикалы, а также связываться с пероксильными радикалами и стабилизировать их. Как правило, чем длиннее полиеновая цепь, тем выше способность к стабилизации пероксильных радикалов. Благодаря своей структуре витамин А и каротиноиды могут самоокисляться при повышении давления O2 и поэтому являются наиболее эффективными антиоксидантами при низких значениях давления кислорода, которые типичны для физиологических уровней в тканях (поверхности глаза).
Литературный источник 2
Витамин А в форме пальмитата выполняет роль антиоксиданта (окислительно-восстановительный потенциал 0,690 В), защищая льняное масло, это специфическое действие сочетается со способностью образовывать, как и льняное масло, липофильный слой на глазах.
Натриевая соль гиалуроновой кислоты
Гиалуроновая кислота (HA; гиалуронат конъюгированного основания), также называемая гиалуронаном, представляет собой анионный несульфатированный гликозаминогликан, широко распространенный в соединительной, эпителиальной и нервной тканях. Он уникален среди гликозаминогликанов тем, что не сульфатирован, образуется в плазматической мембране, а не в аппарате Гольджи, и может иметь очень большой размер, а его молекулярная масса зачастую достигает миллионов. Его очень часто применяют в составе глазных капель при синдроме сухого глаза (см. литературный источник 9).
Исходя из приведенных выше аргументов, был разработан количественный исходный состав для множества экспериментальных тестов, а именно:
Количественная исходная формула А
| Сырье | % по массе | Номер по CAS |
| Фосфолипид S80 | 0,500 | 8030-76-0 |
| Льняное масло | 0,050 | 6217-54-5 |
| Витамин А в форме пальмитата | 0,010 | 79-81-2 |
| Натриевая соль гиалуроновой кислоты (1,5-1,7 МДа) | 0,150 | - |
| Борная кислота | 0,775 | 10043-35-3 |
| Декагидрат тетрабората натрия | 0,120 | 1303-96-4 |
| Хлорид натрия | 0,424 | 7647-14-15 |
| Дистиллированная вода | 100 | - |
| Стерилизация через 0,2-мкм (0,2-микронный) фильтр | ДА |
Важно отметить, что для получения состава, который можно широко применять при синдроме сухого глаза состав необходимо подвергнуть стерилизации фильтрацией через 0,2-мкм (0,2-микронный) фильтр: такая процедура является обязательной, поскольку льняное масло, витамин А в форме пальмитата и гиалуроновая кислота нестабильны для стерилизации при 121°C и давлении 1 атм в течение 15 минут.
Кроме того, при таком грубом обращении разрушается липосомальная структура, состоящая из негидрогенизированного фосфатидилхолина.
Исходя из этих соображений, фильтруемость состава становится ограничивающим фактором для промышленного производства продукта. По результатам предварительной работы с применением прототипа продукта (5,0 литров) было видно, что, тем не менее, даже если фильтрация и возможна, она очень длительная с возможным засорением фильтра из-за наличия маслянистой фазы (льняное масло и витамин А в форме пальмитата) внутри липосомной структуры с натриевой солью гиалуроновой кислоты во внешнем водном растворе.
Второе улучшение: тест на стабильность
Для того, чтобы преодолеть данный технический недостаток, автор настоящего изобретения после многочисленных тестов по увеличению стабильности (окислительно-восстановительной способности) и специфичности вышеуказанного состава, содержащего льняное масло и витамин А в форме пальмитата, обнаружил, что лучшим решением, к удивлению, стало добавление витамина Е.
Витамин Е
α-токоферол/витамин Е
Фактически, витамин E играет роль акцептора радикалов, доставляя атом H к свободным радикалам. При 323 кДж/моль связь ОН в токоферолах приблизительно на 10% слабее, чем у большинства других фенолов.
Такая слабая связь позволяет витамину Е отдавать атом водорода пероксильному радикалу и другим свободным радикалам, сводя к минимуму их повреждающее действие.
Образующийся в результате токоферильный радикал является относительно инертным, но возвращается в форму токоферола в ходе окислительно-восстановительной реакции с донором водорода, таким как витамин С.
Поскольку он жирорастворим, он встраивается в клеточные мембраны, которые защищены от окислительного повреждения витамином Е.
Таким образом, витамин Е в форме α-токоферола в глазах защищает витамин А.
Другими словами, взаимодействия между альфа-токоферолом (витамином E) и полностью транс-ретинолом (витамином A) подавляют перекисное окисление липидов с помощью однослойной липосомальной системы фосфатидилхолина либо из яиц, либо из сои (см. литературный источник 6).
Принимая во внимание этот результат, Заявитель изменил формулу следующим образом:
Состав с витамином E - формула B
| Сырье | % по массе | Номер по CAS |
| Фосфолипид S80 | 0,500 | 8030-76-0 |
| Льняное масло | 0,050 | 6217-54-5 |
| Витамин А в форме пальмитата | 0,010 | 79-81-2 |
| Ацетат витамина E | 0,008 | 9002-96-4 |
| Натриевая соль гиалуроновой кислоты (1,5-1,7 МДа) | 0,150 | - |
| Борная кислота | 0,775 | 10043-35-3 |
| Декагидрат тетрабората натрия | 0,120 | 1303-96-4 |
| Хлорид натрия | 0,424 | 7647-14-15 |
| Дистиллированная вода | 100 | - |
Из результатов предварительной работы с применением прототипа продукта (5 литров) формулы B (состава с витамином E) было видно, что фильтрация такой формулы достаточно проста, даже если в процессе фильтрации возникают некоторые трудности из-за наличия маслянистой фазы (льняного масла, витамина А в форме пальмитата и ацетата витамина Е) внутри липосомной структуры с натриевой солью гиалуроновой кислоты вне липосом.
Третье улучшение
Для повышения стабильности и специфичности вышеуказанного состава B, содержащего льняное масло, витамин A в форме пальмитата и ацетат витамина E, авторы настоящего изобретения добавили к предыдущему составу экстракт пикногенолов, предполагая, что он должен оказывать антиоксидантный эффект.
Экстракт пикногенолов также должен оказывать экранирующий эффект от повреждения, наносимого УФ-лучами поверхности глаза.
Экстракт пикногенолов
Он представляет собой комбинацию биофлавоноидов из коры французской приморской сосны и блокирует свободные радикалы, оказывает противовоспалительные эффекты и способствует сохранению здоровья клеток, оказывает антиоксидантный эффект в гидрофильной окружающей среде.
От 65% до 75% пикногенола составляют процианидины, содержащие катехиновые и эпикатехиновые субъединицы с различной длиной цепи. Другими составляющими являются полифенольные мономеры, фенольные или коричные кислоты и их гликозиды. Результаты многих исследований свидетельствуют, что компоненты пикногенола обладают высокой биодоступностью.
Уникально, что пикногенол проявляет более сильные биологические эффекты в виде смеси, чем его очищенные компоненты по отдельности, что свидетельствует о том, что компоненты взаимодействуют синергически.
Пикногенол может защитить цепь липидного бислоя от окислительного повреждения жирных кислот.
В процессе липидного перокисления свободные радикалы вступают в реакцию с полиненасыщенными жирными кислотами, в результате чего сначала образуются диены с сопряженными двойными связями, из которых в аэробных условиях образуются пероксильные радикалы и гидролипопероксиды.
Такие продукты снижают выработку веществ, вступающих в реакцию с тиобарбитуровой кислотой (TBARS), что свидетельствует о том, что защитный эффект PYC обусловлен его антиоксидантной активностью.
Из результатов тестов видно, что антиоксидантное действие пикногенола в предлагаемом составе B преследует две цели:
- защищать поверхность глаза от свободных радикалов даже в гидрофильном компартменте,
- защищать негидрогенизированные фосфолипиды, которые являются строительным материалом для липосом и являются носителями льняного масла, витамина А в форме пальмитата и ацетата витамина Е (см. литературный источник 4).
Поэтому авторами настоящего изобретения был оценен новый состав с экстрактом пикногенолов, который имеет следующий вид:
Состав с экстрактом пикногенолов - формула C
| Сырье | % по массе | Номер по CAS |
| Фосфолипид S80 | 0,500 | 8030-76-0 |
| Льняное масло внутри липосом | 0,050 | 6217-54-5 |
| Витамин А в форме пальмитата внутри липосом | 0,010 | 79-81-2 |
| Ацетат витамина Е внутри липосом | 0,008 | 9002-96-4 |
| Пикногенолы вне липосом | 0,017 | 174882-69-0 |
| Натриевая соль гиалуроновой кислоты (1,5-1,7 МДа) вне липосом | 0,150 | - |
| Борная кислота | 0,775 | 10043-35-3 |
| Декагидрат тетрабората натрия | 0,120 | 1303-96-4 |
| Хлорид натрия | 0,424 | 7647-14-15 |
| Дистиллированная вода | 100 | - |
| Стерилизация через 0,2-мкм (0,2-микронный) фильтр |
Однако по результатам теста на фильтрацию с применением прототипа продукта (5 литров формулы C) было видно, что липосомный состав в присутствии пикногенолов становится трудно фильтруемым через 0,2-микронный фильтр.
Более того, пикногенолы до и после стерилизации через 0,2-микронный фильтр не выглядят полностью растворенными и имеют красноватый цвет.
Кроме того, конечный продукт C имеет неоднозначный цвет и имеет некоторое количество «микрочастиц», диспергированных в растворе вне липосом.
Это означает, что в случае состава C необходимо устранить несколько таких критических недостатков, как:
- сомнительный непрозрачный внешний вид,
- стабильность продукта/выпадение осадка,
- слабый экранирующий эффект пикногенолов от УФ-лучей группы A/B, поскольку они, судя по всему, не полностью растворимы.
Ввиду указанных неудовлетворительных результатов было приготовлено несколько описанных ниже составов для преодоления или по меньшей мере уменьшения указанных выше критических недостатков.
Улучшение внешнего вида: для того, чтобы замаскировать неоднозначный цвет состава C, авторы настоящего изобретения добавили витамин B12, который в водном растворе имеет ярко-красный цвет.
Витамин B12
Хорошо известно, что дефицит B12 связан с нейропатической глазной болью, это фармакологическое действие связано с физико-химическими особенностями такого витамина.
Присутствие витамина B12, который имеет ярко-красный цвет при растворении в воде, придает конечному продукту D однозначный розовый цвет, улучшая внешний вид продукта (см. литературный источник 5).
Состав с витамином B12 - формула D
| Сырье | % по массе | Номер по CAS |
| Фосфолипид S80 | 0,500 | 8030-76-0 |
| Льняное масло внутри липосом | 0,050 | 6217-54-5 |
| Витамин А в форме пальмитата внутри липосом | 0,010 | 79-81-2 |
| Ацетат витамина Е внутри липосом | 0,008 | 9002-96-4 |
| Пикногенол вне липосом | 0,017 | 174882-69-0 |
| Витамин B12 вне липосом | 0,0035 | 68-19-19 |
| Натриевая соль гиалуроновой кислоты (1,5-1,7 МДа) вне липосом | 0,150 | - |
| Борная кислота | 0,775 | 10043-35-3 |
| Декагидрат тетрабората натрия | 0,120 | 1303-96-4 |
| Хлорид натрия | 0,424 | 7647-14-15 |
| Дистиллированная вода | 100 | - |
| Стерилизация через 0,2-мкм (0,2-микронный) фильтр | ДА | |
| Цвет | Очевидно красный |
Из результатов предварительной работы с применением прототипа продукта (5 литров) было видно, что фильтрация такой формулы D очень затруднена из-за наличия маслянистой фазы (льняного масла, витамина A в форме пальмитата и ацетата витамина E) внутри липосомной структуры и натриевой соли гиалуроновой кислоты, а также пикногенолов и витамина B12 во внешней водной фазе.
На самом деле, внешний вид конечного продукта очень хороший, его цвет РОЗОВЫЙ, присутствие пикногенолов (в виде микрочастиц) маскируется сильным РОЗОВЫМ ЦВЕТОМ витамина B12.
Тем не менее, у данного состава присутствует ряд критических недостатков:
1) возможная нестабильность состава (оседание микрочастиц пикногенолов, что сочетается с неэффективным экранирующим эффектом от УФ-лучей);
2) неразрешенными остаются трудности в фильтрации состава.
Первая попытка улучшить результативность фильтрации
Для повышения результативности фильтрации авторы настоящего изобретения заменили ацетат витамина Е в вышеуказанном составе на витамин E в форме TPGS, данное производное витамина E должно улучшить фильтруемость всей композиции, сохраняя антиоксидантную способность, по меньшей мере в водной фазе, за счет увеличения растворимости экстракта пинкногенолов.
Витамин E в форме TPGS
D-α-токоферол полиэтиленгликоль сукцинат (витамин E в форме TPGS или просто TPGS) представляет собой водорастворимое производное природного витамина E, которое получают в результате эстерификации сукцината витамина E полиэтиленгликолем (ПЭГ). Таким образом, он обладает преимуществами ПЭГ и витамина E при применении различных наноносителей для доставки лекарственных средств, в том числе для увеличения периода полувыведения лекарственного средства в плазме и усиления клеточного поглощения лекарственного средства.
TPGS имеет амфифильную структуру из липофильного алкильного хвоста и гидрофильной полярной головки со значением гидрофильного/липофильного баланса (HLB) 13,2 и относительно низкой критической концентрацией мицелл (CMC) 0,02% по массе, что делает его идеальным молекулярным биоматериалом при разработке различных систем доставки лекарственных средств, в том числе пролекарств, мицелл, липосом и наночастиц, которые могли бы обеспечивать устойчивую, контролируемую и целенаправленную доставку лекарственных средств, а также преодолевать множественную лекарственную устойчивость (MDR) и способствовать пероральной доставке лекарственных средств в качестве ингибитора P-гликопротеина (P-gp) (см. литературный источник 7).
Состав с витамином E в форме TPGS вне липосомной структуры в водной фазе - формула E
| Сырье | % по массе | Номер по CAS |
| Фосфолипид S80 | 0,500 | 8030-76-0 |
| Льняное масло внутри липосом | 0,050 | 6217-54-5 |
| Витамин А в форме пальмитата внутри липосом | 0,010 | 79-81-2 |
| Витамин B12 вне липосом | 0,0035 | 68-19-19 |
| Пикногенол вне липосом | 0,017 | 174882-69-0 |
| Витамин E в форме TPGS вне липосом | 0,025 | 9002-96-4 |
| Натриевая соль гиалуроновой кислоты (1,5-1,7 МДа) вне липосом | 0,150 | - |
| Борная кислота | 0,775 | 10043-35-3 |
| Декагидрат тетрабората натрия | 0,120 | 1303-96-4 |
| Хлорид натрия | 0,424 | 7647-14-15 |
| Дистиллированная вода | 100 | - |
Из результатов предварительной работы с применением такого прототипа (5 литров), содержащего витамин E в форме TPGS вне липосом, было видно, что фильтрация такой формулы возможна и проще по сравнению с составом с ацетатом витамина E, даже если антиоксидантная эффективность внутри липофильной фазы была явно снижена.
Такая улучшенная результативность фильтрации означает, что витамин E в форме TPGS увеличивает текучесть всей смеси, состоящей из липосом (содержащих витамин A в форме пальмитата, льняное масло), витамина B12 (свободно растворимого в воде), натриевой соли гиалуроновой кислоты (растворимой в воде).
Результативность фильтрации почти хорошая (но не легко достижимая и не полная), данное улучшение связано с присутствием витамина E в форме TPGS в растворе вне липосом, но все еще остаются некоторые недостатки по поводу пикногенолов.
Для улучшения фильтруемости липосомального раствора и сохранения антиоксидантной эффективности липофильной фазы авторы настоящей изобретения добавили витамин E в форме TPGS внутрь липосомальной структуры, неожиданно получив дополнительное улучшение фильтруемости.
Последний состав E, составленный так, как описано ниже
| Сырье | % по массе | Функции |
| Фосфолипид S80 | 0,500 | Строительная структура липосом |
| Льняное масло | 0,050 | Масло внутри липосом, противовоспалительное действие |
| Витамин А в форме пальмитата | 0,010 | Масло внутри липосом, антиоксидантное противовоспалительное действие |
| Витамин E TPGS внутри липосом | 0,025 | Антиоксидант и присадка, улучшающая результативность фильтрации |
| Пикногенол | 0,017 | Антиоксидант вне липосом |
| Витамин B12 | 0,0035 | Противонейропатический эффект и маскировка цвета вне липосом |
| Натриевая соль гиалуроновой кислоты (1,5-1,7 МДа) вне липосом | 0,150 | Улучшающая вязкость присадка вне липосом |
| Борная кислота | 0,775 | Буфер |
| Декагидрат тетрабората натрия | 0,120 | Буфер |
| Хлорид натрия | 0,424 | Модификатор осмотических свойств |
| Дистиллированная вода | 100 | - мкм, |
| Стерилизация путем фильтрации через 0,2- мкм (0,2-микронный) фильтр | ДА |
Такая улучшенная результативность фильтрации означает, что витамин E в форме TPGS увеличивает текучесть липосом (содержащих витамин A в форме пальмитата, льняное масло), например, повышенная липосомальная текучесть оказывает положительное влияние на фильтруемость всей смеси, состоящей из липосом и витамина B12 (свободно растворимого в воде), натриевой соли гиалуроновой кислоты (растворимой в воде) и пикногенолов, которые все еще остаются не полностью поддающимися фильтрации.
Если говорить кратко, данное улучшение является хорошим, но его недостаточно, чтобы гарантировать легкую и надежную стерилизацию фильтрацией через 0,2-мкм (0,2-микронный) фильтр, по меньшей мере в промышленных масштабах, каждый раз по 100-200 литров.
Такая трудность подтолкнула авторов настоящего изобретения сосредоточить внимание на необычном неожиданном характере изменения свойств экстракта пикногенолов.
Известно, что пикногенол считается растворимым в воде, но трудности, с которыми авторы настоящего изобретения столкнулись при фильтрации через 0,2-мкм (0,2-микронный) фильтр, указывают на то, что данное утверждение не совсем верно.
Пикногенол (Pycnogenol®) содержит биофлавоноиды, такие как катехин, эпикатехин и таксифолин, а также фенолкарбоновые кислоты, такие молекулы являются очень слабыми кислотами и малорастворимы в воде.
Ниже приведены химические структуры катехина, эпикатехина и таксифолина:
Катехин
(-)-Эпикатехин (2R,3R)
Таксифолин
Из приведенных выше химических структур, относящихся по меньшей мере к части компонентов смеси пикногенолов, видно, что для того, чтобы такие молекулы стали легкорастворимыми в воде, их необходимо модифицировать в солевые формы.
Для того, чтобы прояснить данный момент, авторы настоящего изобретения готовили следующие растворы:
0,034% пикногенолов в воде;
0,034% пикногенолов в растворе декагидрата бората (конечный pH 7,05);
ДЕКАГИДРАТ БОРАТА НАТРИЯ,
и
0,034% пикногенолов в растворе трис (конечный pH 7,1).
Трис (2-амино-2-(гидроксиметил)пропан-1,3-диол)
Трис-буферный раствор пикногенолов имеет КРАСНЫЙ цвет.
Боратный буферный раствор пикногенолов имеет КРАСНОВАТЫЙ цвет.
Вторая попытка улучшить результативность фильтрации
Для повышения результативности фильтрации авторы настоящего изобретения добавили в вышеуказанный состав трис (2-амино-2-(гидроксиметил)пропан-1,3-диол) для увеличения растворимости экстракта пикногенолов.
Состав с трис в качестве солеобразующего средства: формула F
| Сырье | % по массе | Функции |
| Фосфолипид S80 | 0,500 | Строительная структура липосом |
| Льняное масло | 0,050 | Масло внутри липосом, противовоспалительное действие |
| Витамин А в форме пальмитата | 0,010 | Масло внутри липосом, антиоксидантное противовоспалительное действие |
| Витамин E в форме TPGS внутри липосом | 0,025 | Антиоксидант и присадка, улучшающая результативность фильтрации |
| Пикногенол | 0,017 | Антиоксидант вне липосом |
| Трис (2-амино-2-(гидроксиметил)пропан-1,3-диол) |
0,3-0,2 | Буферизирующее средство и солеобразующее средство |
| Витамин B12 | 0,0035 | Противонейропатический эффект и маскировка цвета |
| Натриевая соль гиалуроновой кислоты (1,5-1,7 МДа) вне липосом | 0,150 | Улучшающая вязкость присадка |
| Борная кислота | 0,775 | Буфер |
| Декагидрат тетрабората натрия | 0,060-0,120 | Буфер |
| Хлорид натрия | 0,2-0,15 | Модификатор осмотических свойств |
| Дистиллированная вода | 100 | - |
| Стерилизация путем фильтрации через 0,2-мкм (0,2-микронный) фильтр | Да | Стерилизация |
| pH | 7,1-7,4 | - |
| Осмоляльность, мМО/кг | 275-290 | - |
| Стерилизация через 0,2-мкм (0,2-микронный) фильтр | ДА |
Последний состав, составленный (формула F) так, как описано выше, можно простерилизовать путем фильтрации через 0,2-мкм (0,2-микронный) фильтр: результативность фильтрации — отличная.
Улучшение обусловлено присутствием трис (2-амино-2-(гидроксиметил)пропан-1,3-диола), который, вступая в реакцию с фенольными группами катехиноподобных молекул, дает соли (ионную пару), очень хорошо растворимые в воде (см. литературные источники 10/11).
Такая улучшенная фильтрация является результатом комбинированного действия витамина E в форме TPGS внутри липосом и трис вне липосом.
Выводы
Выполненные действия позволили авторам настоящего изобретения создать состав (формулу F), который может найти широкое применение при синдроме сухого глаза, поскольку он содержит компоненты, которые:
обладают противовоспалительным действием;
обладают антиоксидантным действием;
противодействуют нейропатической боли в глазах, восстанавливают масляный слой на поверхности глаз;
поддерживают влажность.
Присутствие пикногенолов увеличивает антиоксидантную способность во внешней водной фазе, а присутствие витамина E в форме TPGS увеличивает антиоксидантное действие у липофильной фазы липосом.
Проведенная работа позволила авторам настоящего изобретения получить состав в промышленном масштабе с превосходной фильтруемостью, такие результаты связаны с конкретным присутствием витамина E в форме TPGS и добавлением трис, который выполняет особую функцию солюбилизации (солеобразования) пикногенолов.
Дополнительный тест: защитный эффект от УФ-лучей группы A/B
Присутствие витамина E в форме TPGS внутри липосом в сочетании с присутствием пикногенолов и витамина B12 вне липосом должно оказывать защитный (экранирующий) эффект от УФ-лучей группы A/B.
Для оценки данной гипотезы авторы настоящего изобретения облучали в течение 15 минут лампой*, излучающей УФ-лучи группы A/B, несколько перечисленных ниже препаратов, содержащих витамин А в форме пальмитата:
- 0,010% раствор пальмитата витамина А;
- 0,010% витамина А в форме пальмитата, 0,025% витамина Е в форме TPGS внутри липосом;
- 0,010% витамина А в форме пальмитата, 0,025% витамина Е в форме TPGS в липосомах плюс 0,017% пикногенолов в водной фазе;
- 0,010% витамина А в форме пальмитата, 0,025% витамина Е в форме TPGS в липосомах плюс 0,0035% витамина В12 в водной фазе; и
- 0,010% витамина А в форме пальмитата + 0,025% витамина Е в форме TPGS в липосомах плюс 0,017% пикногенола + 0,0035% витамина В12 в водной фазе.
Авторы настоящего изобретения измеряли концентрацию витамина А в форме пальмитата до и после такой обработки, в представленной ниже таблице 1 суммированы полученные результаты.
ТАБЛИЦА 1
| % витамина А в форме пальмитата до обработки УФ-лучами группы А/В |
% витамина А в форме пальмитата после обработки УФ-лучами группы А/В | % разрушения | |
| 0,010% раствор витамина А в форме пальмитата | 0,0100% | 0,0020% | 80 |
| 0,010% витамина А в форме пальмитата, 0,025% витамина Е в форме TPGS внутри липосом |
0,0100% | 0,0040% | 60 |
| 0,010% витамина А в форме пальмитата, 0,025% витамина Е в форме TPGS в липосомах плюс 0,017% пикногенолов в водной фазе; | 0,0100% | 0,0050% | 50 |
| 0,010% витамина А в форме пальмитата, 0,025% витамина E в форме TPGS внутри липосом плюс 0,0035% витамина B12 в водной фазе |
0,0100% | 0,0045% | 55 |
| 0,010% витамина А в форме пальмитата + 0,025% витамина Е в форме TPGS в липосомах плюс 0,017% пекногенола + 0,0035% витамина В12 в водной фазе; | 0,0100% | 0,0065% | 35 |
*Мощность излучения (интенсивность на разных длинах волн), см. литературный источник (12).
• 200 нм — 60 мВт
• 250 нм — 90 мВт
• 300 нм — 125 мВт
• 350 нм — 137 мВт
• 400 нм — 118 мВт
Такие результаты свидетельствуют об экранирующем эффекте от воздействия УФ-лучей группы A/B.
Таким образом, витамин А в форме пальмитата защищается следующими компонентами:
- липосомами, содержащими витамин E в форме TPGS сам по себе;
витамин А в форме пальмитата защищается следующими компонентами:
- витамином E в форме TPGS внутри липосомной структуры и
- пикногенолами, витамином B12 вне липосом, внутри водной фазы.
Оценка разрушения витамина А в форме пальмитата является всего лишь простым (тривиальным) инструментом для выявления такой защиты, с другой стороны, такой экранирующий эффект может проявляться на поверхности глаза (литературный источник 12) с очевидным преимуществом для пациентов с синдромом сухого глаза или людей, которым приходится долгое время работать со светоизлучающими устройствами, такими как экран компьютера.
Окончательные выводы
Описанные выше результаты проведенной работы поясняют, как в промышленном масштабе производить раствор глазных капель, состоящий из липосом, построенных с помощью негидрогенизированных фосфолипидов, содержащих льняное масло, витамин А в форме пальмитата, витамин E в форме TPGS, а также витамин B12 и пикногенолы в водной фазе.
Такой раствор липосомальных глазных капель необходимо подвергнуть стерилизации фильтрацией через 0,2-мкм фильтр, потому что стерилизация паром (121°C в течение 15 минут при 10,1325 Па (1 атм)) разрушает все компоненты липосом.
Для достижения такого результата раствор липосомальных глазных капель содержит липосомы, построенные с помощью негидрогенизированных фосфолипидов, содержащие витамин Е в форме TPGS, который из-за его специфической структуры улучшает фильтруемость липосом, но этого улучшения недостаточно для того, чтобы найти удовлетворительную процедуру фильтрации для стерилизации липосомальных глазных капель.
Для достижения такого результата раствор липосомальных глазных капель содержит специализированную и особую систему, состоящую из 2-амино-2-(гидроксиметил)пропан-1,3-диола, который играет роль солеобразующего средства для пикногенолов (плохорастворимого в воде материала), и боратного буфера.
Липосомальные глазные капли обладают экранирующим эффектом от УФ-лучей группы А и B (УФ группы А — 315-400 нм; УФ группы В — 315-280 нм), такое неожиданное свойство связано, во-первых, с липосомами (плюс витамин E в форме TPGS), а во-вторых, с витамином B12 и пикногенолами в водной фазе.
Способ приготовления раствора глазных капель
Согласно другому аспекту настоящего изобретения, Заявитель разработал способ приготовления раствора липосомальных глазных капель для применения при лечении синдрома сухого глаза, предусматривающий следующие три стадии:
Первая стадия
Приготовление липосом, несущих липофильные вещества
1) Солюбилизируют все липофильные ингредиенты, негидрогенизированные фосфолипиды, льняное масло, витамин А в форме пальмитата плюс витамин E в форме TPGS с помощью растворителя, обычно этанола;
2) растворитель удаляют под вакуумом с получением сухого порошка;
3) порошок диспергируют в боратном буфере и перемешивают с помощью механического смесителя, получают раствор крупных липосом, которые можно определить как пролипосомы;
4) раствор таких крупных липосом затем экструдируют под высоким давлением в диапазоне 600/1000 бар;
5) процедуру экструзии под высоким давлением повторяют несколько раз *4/7* с получением липосом размером менее 200 нм.
В предпочтительном варианте осуществления 100 литров раствора липосом готовят согласно следующей формуле:
ФОРМУЛА ДЛЯ ЛИПОФИЛЬНОЙ ФАЗЫ
| Ингредиенты | % по массе |
| Фосфолипид S80 | 1,00 |
| Льняное масло внутри липосом | 0,100 |
| Витамин А в форме пальмитата внутри липосом | 0,020 |
| Витамин E в форме TPGS внутри липосом | 0,050 |
| Борная кислота | 0,775 |
| Декагидрат тетрабората натрия | 0,060 |
| Дистиллированная вода | 100 |
| pH | 7,1-7,4 |
| Осмоляльность, мМО/кг | 275-290 |
Вторая стадия
Приготовление водного раствора, содержащего гидрофильные вещества
6) В дистиллированной воде солюбилизируют пикногенолы, трис, витамин B12, гиалуроновую кислоту и боратный буфер;
7) получают прозрачный раствор красного цвета.
В предпочтительном варианте осуществления 100 литров водного раствора готовят согласно следующей формуле:
ФОРМУЛА ДЛЯ ГИДРОФИЛЬНОЙ ФАЗЫ
| Ингредиенты | % по массе |
| Пикногенол вне липосом | 0,034 |
| Трис (2-амино-2-(гидроксиметил)пропан-1,3-диол) | 0,6-0,4 |
| Витамин B12 вне липосом | 0,0070 |
| Натриевая соль гиалуроновой кислоты (1,5-1,7 МДа) вне липосом | 0,300 |
| Борная кислота | 0,775 |
| Декагидрат тетрабората натрия | 0,060 |
| Хлорид натрия | 0,4-0,3 |
| Дистиллированная вода | 100 |
| pH | 7,1-7,4 |
| Осмоляльность, мМО/кг | 275-290 |
Третья стадия
Приготовление конечного стерильного раствора глазных капель
8) Раствор липосом (100 литров), приготовленный на первой стадии, добавляют к водному окрашенному раствору (100 литров), приготовленному на второй стадии, с получением конечного стандартного раствора глазных капель, простерилизованного путем фильтрации через 0,2-мкм (0,2-микронный) фильтр, со следующей формулой:
СТАНДАРТНЫЙ СТЕРИЛЬНЫЙ СОСТАВ
ФОРМУЛА F
| Ингредиенты | % по массе |
| Фосфолипид S80 | 0,500 |
| Льняное масло внутри липосом | 0,050 |
| Витамин А в форме пальмитата внутри липосом | 0,010 |
| Витамин E в форме TPGS внутри липосом | 0,025 |
| Пикногенол вне липосом | 0,017 |
| Трис (2-амино-2-(гидроксиметил)пропан-1,3-диол) | 0,3-0,2 |
| Витамин B12 вне липосом | 0,0035 |
| Натриевая соль гиалуроновой кислоты (1,5-1,7 МДа) вне липосом | 0,150 |
| Борная кислота | 0,775 |
| Декагидрат тетрабората натрия | 0,060 |
| Хлорид натрия | 0,2-0,15 |
| Дистиллированная вода | 100 |
| Стерилизация путем фильтрации через 0,2-мкм (0,2-микронный) фильтр | Да |
| pH | 7,1-7,4 |
| Осмоляльность, мМО/кг | 275-290 |
В предпочтительном варианте осуществления 200 литров стандартного раствора глазных капель готовят с указанной выше стандартной формулой F.
Подразумевается, что модификации описанных выше вариантов осуществления настоящего изобретения, которые очевидны для специалиста в области техники, к которой относится настоящее изобретение, подпадают под объем настоящего изобретения, который определяется пунктами следующей формулы изобретения.
БИБЛИОГРАФИЯ
1) Anti-inflammatory, analgesic and antipyretic activities of Linum usitatissimum L. (flaxseed/linseed) fixed oil.
Kaithwas G1, Mukherjee A, Chaurasia AK, Majumdar DK.
2) Ocul Surf. 2009 Oct;7(4):176-85.
Antioxidant defenses in the ocular surface.
Chen Y1, Mehta G, Vasiliou V.
3) Are Phospholipids the Critical Ingredient?.
Donald Korb, O.D., and Ralph Stone, Ph.D.
4)The effects of pycnogenol on antioxidant enzymes in a mouse model of ozone exposure.
Min-Sung Lee,1 Kuk-Young Moon,1 Da-Jeong Bae,1 Moo-Kyun Park,2 and An-Soo JangBl.
5) Vitamin B12 deficiency evaluation and treatment in severe dry eye disease with neuropathic ocular pain.
Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2017 Jun;255(6):1173-1177. doi: 10.1007/s00417-017-3632-y. Epub 2017 Mar 15.
Ozen S1, Ozer MA2, Akdemir MO3.
6) Arch Biochem Biophys. 1996 Feb 1;326(1):57-63.
Synergistic interactions between vitamin A and vitamin E against lipid peroxidation in phosphatidylcholine liposomes.
Tesoriere L1, Bongiorno A, Pintaudi AM, D'Anna R, D'Arpa D, Livrea MA.
7) Vitamin E TPGS as a Molecular Biomaterial for Drug Delivery
Biomaterials 33(19):4889-906·April 2012 with 203 Reads DOI: 10.1016/j.biomaterials.2012.03.046 Source: PubMed
8) Using Tocophersolan for Drug Delivery:A natural vitamin E derivative is an innovative excipient
Jan 02,2015 by Yves Robin Pharmaceutical Technology Volume 39, Issue 1.
9) Pucker AD, Ng SM, Nichols JJ (2016). "Over the counter (OTC) artificial tear drops for dry eye syndrome". Cochrane Database Syst Rev.2: CD009729.
10) UltraPure™ Buffer-Saturated Phenol Catalog number: 15513047
11) Ketorolac Trometamin salt anti inflammatory drug
ID CAS: 74103-06-3
Molar mass: 255,27 g/mol.
12) VIII. Évfolyam 3. szám - 2013. szeptember
Kolonics Gábor THE EXAMINATION OF UV ABSORPTION OF POLYPHENOLS (NATURAL SUBSTANCE).
Claims (25)
1. Раствор глазных капель для защиты глаза от УФ-лучей группы A/B (УФ группы А - 315-400 нм; УФ группы В - 315-280 нм), отличающийся тем, что он содержит липосомы, построенные с помощью негидрогенизированных фосфолипидов, содержащих льняное масло, витамин А в форме пальмитата, витамин E в форме TPGS, а также витамин B12 и пикногенолы в водной фазе.
2. Раствор глазных капель по п. 1, отличающийся тем, что раствор липосомальных глазных капель дополнительно содержит систему, состоящую из 2-амино-2-(гидроксиметил)пропан-1,3-диола, который играет роль солеобразующего средства для пикногенолов, плохорастворимого в воде материала и буферного регулятора pH.
3. Раствор глазных капель по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что он простерилизован путем фильтрации через 0,2-мкм фильтр, поскольку стерилизация паром, осуществляемая путем воздействия на указанный раствор насыщенным паром при высоких температурах (от 121°C до 134°C), при 121°C в течение 15 минут при давлении 10,1325 Па (1 атм) разрушает все компоненты липосом.
4. Раствор глазных капель по любому из пп. 2-3, отличающийся тем, что он имеет следующую композицию:
5. Раствор глазных капель по п. 4, где композиция имеет следующий вид:
6. Способ приготовления раствора глазных капель для защиты глаза от УФ-лучей группы A/B (УФ группы А - 315-400 нм; УФ группы В - 315-280 нм), предусматривающий следующие стадии:
первая стадия:
приготовление липосом, несущих липофильные вещества:
- солюбилизируют все липофильные ингредиенты, негидрогенизированные фосфолипиды, льняное масло, витамин А в форме пальмитата плюс витамин E в форме TPGS с помощью растворителя;
- растворитель удаляют под вакуумом с получением сухого порошка;
- порошок диспергируют в боратном буфере и перемешивают с помощью механического смесителя, получают раствор крупных липосом, которые можно определить как пролипосомы;
- раствор таких крупных липосом затем экструдируют под высоким давлением в диапазоне 600/1000 бар;
- процедуру экструзии под высоким давлением повторяют несколько раз, от 4 до 7, с получением липосом размером менее 200 нм;
вторая стадия:
приготовление водного раствора, содержащего гидрофильные вещества:
- в дистиллированной воде солюбилизируют пикногенолы, трис, витамин B12, гиалуроновую кислоту и боратный буфер;
причем концентрация липофильных веществ на первой стадии и концентрация гидрофильных веществ на второй стадии таковы, что позволяют при добавлении друг к другу в объеме 1:1 получить раствор с требуемой концентрацией;
- получают прозрачный раствор красного цвета;
третья стадия:
приготовление конечных стерильных глазных капель:
- количество раствора липосом, приготовленного на первой стадии, добавляют к такому же количеству водного окрашенного раствора, приготовленного на второй стадии, с получением количества конечного стандартного раствора глазных капель формулы по п. 4 и
- конечный стандартный раствор глазных капель стерилизуют путем фильтрации через 0,2-мкм (0,2-микронный) фильтр.
7. Способ по п. 6, где растворитель представляет собой этанол.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP18425109.8 | 2018-12-28 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2781131C1 true RU2781131C1 (ru) | 2022-10-06 |
Family
ID=
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1850054A (zh) * | 2006-06-05 | 2006-10-25 | 珠海丽波医药科技有限公司 | 维生素a脂质体人工泪滴眼液 |
| CN102210856A (zh) * | 2011-06-02 | 2011-10-12 | 陕西巨子生物技术有限公司 | 一种胶原蛋白滴眼液及其制备方法 |
| CN102100665B (zh) * | 2011-01-14 | 2012-05-30 | 华南理工大学 | 一种含维生素e衍生物的滴眼液及其制备方法 |
| RU2481833C2 (ru) * | 2008-01-18 | 2013-05-20 | ХОРФАГ РИСЭЧ АйПи (эМАйА) эЛТиДи | Композиция для уменьшения внутриглазного давления и способ профилактики или лечения высокого или патологического внутриглазного давления |
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1850054A (zh) * | 2006-06-05 | 2006-10-25 | 珠海丽波医药科技有限公司 | 维生素a脂质体人工泪滴眼液 |
| RU2481833C2 (ru) * | 2008-01-18 | 2013-05-20 | ХОРФАГ РИСЭЧ АйПи (эМАйА) эЛТиДи | Композиция для уменьшения внутриглазного давления и способ профилактики или лечения высокого или патологического внутриглазного давления |
| CN102100665B (zh) * | 2011-01-14 | 2012-05-30 | 华南理工大学 | 一种含维生素e衍生物的滴眼液及其制备方法 |
| CN102210856A (zh) * | 2011-06-02 | 2011-10-12 | 陕西巨子生物技术有限公司 | 一种胶原蛋白滴眼液及其制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| VICARIO-DE-LA-TORRE M et al. Novel Nano-Liposome Formulation for Dry Eyes with Components Similar to the Preocular Tear Film. Polymers (Basel), 2018 Apr, 10(4), p. 425. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7374986B2 (ja) | 眼を治療するための組成物及び方法 | |
| JP7322094B2 (ja) | 疼痛、掻痒症および炎症のためのストロンチウムをベースとする組成物および製剤 | |
| WO2008072905A1 (en) | Composition comprising hyaluronic acid and/or its salts for treatment of atopic dermatitis | |
| JP2020172532A (ja) | 眼科用又は耳鼻科用水性組成物 | |
| JP2021533096A (ja) | 眼を治療するための組成物 | |
| US20130045940A1 (en) | Composition comprising as active ingredient l-carnitine in combination with a solar filter, for the prevention and/or treatment of pathologies of the eye due to ultraviolet radiation | |
| Khamchun et al. | Dual modulatory effects of diosmin on calcium oxalate kidney stone formation processes: Crystallization, growth, aggregation, crystal-cell adhesion, internalization into renal tubular cells, and invasion through extracellular matrix | |
| KR102493604B1 (ko) | 리포솜 점안액 용액 및 안구 건조증의 치료를 위한 이의 용도 | |
| EP3824895A1 (en) | Compositions and methods for treating the eye | |
| RU2781131C1 (ru) | Раствор липосомальных глазных капель и варианты его применения для лечения синдрома сухого глаза | |
| JP2021080254A (ja) | 眼を治療するための組成物及び方法 | |
| JP5681472B2 (ja) | 眼科用組成物 | |
| BR112021001339A2 (pt) | composições e métodos para tratar os olhos | |
| RU2802625C2 (ru) | Композиции и способы лечения глаз | |
| RU2802365C2 (ru) | Композиции и способы лечения глаз | |
| RU2806301C2 (ru) | Композиции и способы лечения глаз | |
| KONGKADEE et al. | Development of mouthwash containing Hemp extract for mouth ulcer | |
| JP2024514444A (ja) | ルテイン含有水溶性局所眼科用製剤及びその製造方法 | |
| Favero et al. | Evidence of Polyphenols Efficacy against Dry Eye Disease. Antioxidants 2021, 10, 190 | |
| WO2022249028A1 (en) | A composition for use in the treatment of ocular affections, such as dry eye disease, especially after eye surgery | |
| BRPI1001009A2 (pt) | composições micro e nanoestruturadas para aplicação ocular no tratamento de ceratocone |