ES2910121T3 - Solución de gotas oculares liposomales y usos de la misma para el tratamiento del síndrome del ojo seco - Google Patents
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Abstract
Solución de gotas oculares para uso en el tratamiento del síndrome del ojo seco caracterizada por que comprende Liposomas construidos con fosfolípidos no hidrogenados que contienen Aceite de Linaza, Palmitato de Vitamina A, TPGS de Vitamina E, y en fase acuosa, Vitamina B12 y Pycnogenoles.
Description
DESCRIPCIÓN
Solución de gotas oculares liposomales y usos de la misma para el tratamiento del síndrome del ojo seco Campo Técnico de la Invención
[0001] La presente invención se refiere a formulaciones oftálmicas, equipos y usos de los mismos, en donde una solución de gotas oculares está compuesta de liposomas construidos con fosfolípidos no hidrogenados que contienen aceite de linaza, palmitato de Vitamina A, TPGS de Vitamina E y, en fase acuosa, Vitamina B12 y Pycnogenol, según las reivindicaciones.
Antecedentes de la Invención
[0002] El síndrome del ojo seco está causado por una falta crónica de lubricación y humectación en la superficie del ojo. Las consecuencias de ojos secos varían desde irritación del ojo sutil, pero constante, hasta importante inflamación e incluso formación de cicatrices sobre la superficie frontal del ojo.
[0003] Los síntomas de los ojos secos y el síndrome del ojo seco incluyen:
- Sensación de ardor, picor en los ojos, sensaciones de dolor, ojos pesados
- Ojos cansados
- Ojos irritados, sensación de sequedad
- Ojos rojos
- Fotofobia (sensibilidad a la luz)
- Visión borrosa
[0004] Otro síntoma común es algo llamado una sensación de cuerpo extraño - la sensación de que arena o algún otro objeto o material se encuentra «en» el ojo.
[0005] Los ojos llorosos también pueden ser un síntoma del síndrome de ojo seco.
[0006] Esto se debe a que a veces la sequedad en la superficie del ojo sobreestimulará la producción del componente acuoso de las lágrimas como un mecanismo de protección.
[0007] Pero este "lagrimeo de reflejo" no permanece suficiente tiempo en el ojo para corregir la condición subyacente del ojo seco. Además de estos síntomas, los ojos secos pueden causar inflamación y daño (a veces permanente) de la superficie del ojo.
¿Qué Causa el Síndrome del Ojo Seco?
[0008] Los ojos secos están causados por una falta de lágrimas adecuadas. Las lágrimas son una mezcla compleja de agua, aceites grasos y mucosidad. La mezcla ayuda a mantener la superficie de los ojos uniforme y limpia, y ayuda a proteger los ojos de infección.
[0009] Para algunas personas, la causa de los ojos secos es la disminución de la producción de lágrimas. Para otros, es la evaporación elevada de lágrimas y un desequilibrio en la composición de las lágrimas.
Producción dism inuida de lágrimas
[0010] Los ojos secos pueden darse cuando no somos capaces de producir suficientes lágrimas. El término médico para esta afección es queratoconjuntivitis seca. Las causas comunes de producción disminuida de lágrimas incluyen: - Envejecimiento
- Determinadas condiciones médicas, que incluyen diabetes, artritis reumatoide, lupus, escleroderma, síndrome de Sjogren, trastornos de tiroides y deficiencia de la vitamina A;
- Determinados medicamentos, que incluyen antihistamínicos, descongestionantes, terapia de reemplazo hormonal, antidepresivos y fármacos para la presión arterial alta, acné, anticonceptivos y enfermedad de Parkinson; - Cirugía ocular con láser, aunque los síntomas de ojos secos relacionados con este procedimiento son normalmente temporales;
- Daño de la glándula lagrimal por inflamación o radiación.
[0011] Una capa adecuada y uniforme de lágrimas sobre la superficie del ojo es esencial para mantener los ojos sanos, confortables y con una buena visión.
[0012] Las lágrimas bañan la superficie del ojo para mantenerla húmeda y arrastran el polvo, residuos y microorganismos que podrían dañar la córnea y provocar una infección ocular.
[0013] Una película de lágrima normal consiste en tres componentes importantes:
1. Un componente oleoso (lípido)
2. Un componente acuoso (acuoso)
3. Un componente similar a mucoso (mucina)
Objetivo de la Invención
[0014] Para intentar solucionar o como mínimo reducir, en parte, los efectos negativos del síndrome de ojos secos, tal como se ha descrito brevemente anteriormente, el Solicitante estudió y desarrolló una formulación en la que debía estar presente un componente que:
trnga acción antiinflamatoria;
tenga acción antioxidante;
recupere la capa oleosa sobre la superficie del ojo;
mantenga la humedad;
pueda esterilizarse.
[0015] De forma resumida, a través de etapas diferentes, la actividad realizada por el Solicitante permite definir cómo producir, a escala industrial, una solución de gotas oculares compuesta de Liposomas construidos con fosfolípidos no hidrogenados que contienen aceite de linaza, palmitato de Vitamina A, TPGS de Vitamina E y, en fase acuosa, Vitamina B12 y Pycnogenoles.
[0016] Esta solución de gotas oculares liposomales tiene que esterilizarse por filtración a 0,2 pm (0,2 micras), debido a que la esterilización por vapor (121 °C durante 15 minutos a 1105 Pa (1 atm)) destruye todos los componentes de los liposomas.
[0017] Para lograr tal resultado la solución de gotas oculares liposomales contiene liposomas construidos con fosfolípidos no hidrogenados que contiene aceite de linaza y palmitato de Vitamina A y, también, TPGS de Vitamina E que por su estructura específica mejora la filtrabilidad de los liposomas, pero esta mejora no es suficiente para tener un procedimiento de filtración satisfactorio, como mínimo a escala industrial, para esterilizar gotas oculares liposomales. Dicho inconveniente se debe a la presencia de Pycnogenoles en fase acuosa.
[0018] Para lograr tal resultado, la solución de gotas oculares liposomales de acuerdo con la invención contiene un sistema específico y particular que se compone de 2-Amino-2(hidroximetil)propano-1,3-diol, que actúa como agente formador de sales para Pycnogenoles (soluble en agua gaseosa), y tampón de borato.
[0019] De manera sorprendente, dicha solución de gotas oculares liposomales ejerce un efecto pantalla contra rayos UVA UVB (UVA 315-400 nm - UVB 315 -280). Dicha propiedad inesperada está unida principalmente a liposomas (más TPGS de Vitamina E) y de forma secundaria a Vitamina B12 y Pycnogenoles en fase acuosa.
[0020] Ningún documento de la técnica anterior, tal como MARTA VICARIO-DE-LA-TORRE ET AL en "Novel Nano-Liposome Formulation for Dry Eyes with Components Similar to the Preocular Tear Film", POLYMERS, volumen 10, número 4, 11.04.2019, página 425, y CN 1850054 A, que se refiere a "Vitamin A liposome artificial lacrimal eye drops", da a conocer solución de gotas oculares para su uso en el tratamiento del síndrome de ojos secos, en donde dicha solución comprende liposomas construidos con fosfolípidos no hidrogenados que contienen aceite de linaza, palmitato de Vitamina A, TPGS de Vitamina E, y en fase acuosa, Vitamina B12 y pycnogenoles.
Características de la Invención
[0021] La presente invención se refiere a formulaciones oftálmicas, equipos y usos de los mismos, en donde una solución de gotas oculares está compuesta de liposomas construidos con fosfolípidos no hidrogenados que contienen aceite de linaza, palmitato de Vitamina A, TPGS de Vitamina E y en fase acuosa Vitamina B12 y Pycnogenol.
[0022] La presencia de Pycnogenoles aumenta la capacidad antioxidante en la fase acuosa externa y la presencia de TPGS de Vitamina E aumenta el efecto antioxidante en fase lipófila de los liposomas.
[0023] La presencia de TPGS de Vitamina E, en el interior de los liposomas, combinada con la presencia de Pycnogenol y Vitamina B12 fuera de los liposomas, tiene un efecto protector (escudo) contra los rayos UVA/UVB.
[0024] Un objeto adicional de la presente invención es una solución de gotas oculares liposomales, tal como se describe anteriormente, que contiene un sistema específico y peculiar compuesto de 2-Amino-2(hidroximetil) propano-1,3-diol, que actúa como agente formador de sales para Pycnogenol (soluble en agua gaseosa) y tampón de borato para mejorar la filtrabilidad de los liposomas y tener un procedimiento de filtración satisfactorio para esterilizar gotas oculares liposomales solamente mediante filtración a 0,2 pm, (0,2 micras) evitando la esterilización por vapor que destruiría otros componentes y la estructura de los liposomas.
[0025] Además, la presencia de 2-Amino-2(hidroximetil) propano-1,3-diol, que actúa como agente formador de sales de Pycongenoles, aumenta el efecto protector de tales moléculas y la filtrabilidad de la solución.
Descripción Detallada de la Invención
[0026] A continuación se describen las diferentes etapas para alcanzar la solución final de acuerdo con la presente invención.
[0027] La composición cualitativa de la formulación inicial se muestra a continuación.
Fórmula Inicial Cualitativa
[0028] Descripción y función específica de cada ingrediente: Fosfolípidos
[0029] Dado que la capa lipídica tiene una influencia importante sobre la lágrima, entender la estructura de esta parte de la estructura de la lágrima es fundamental. Esta capa fina de lípidos, normalmente desde 50 nm hasta 100 nm, no es una capa homogénea única. Se cree que existe una capa de lípidos polares que cubre la capa acuosa de las lágrimas y una segunda capa de lípidos no polares hidrofóbicos orientada al aire.
[0030] Es en esta capa en la que los fosfolípidos juegan un papel importante para estabilizar la estructura [0031] Los fosfolípidos son constituyentes peculiares de los liposomas.
[0032] Los liposomas son estructuras compuestas formadas por fosfolípidos y pueden contener cantidades de otras moléculas, tales como en nuestro caso aceite de linaza y palmitato de Vitamina A
[0033] Por tanto, los liposomas formados por fosfolípidos (fosfatidilcolina) ejercen una función específica de portadores.
[0034] Por otra parte, los liposomas, cuando se encuentran sobre la superficie de ojos, liberan las moléculas transportadas por los mismos mediante un mecanismo de fusión y, mientras tanto, la fosfatidilcolina se suministra a la capa lipídica que es tan importante para la funcionalidad de los ojos, (véanse, Referencia 3).
Aceite de linaza
[0035] El aceite de linaza inhibe inflamación inducida por PGE2, leucotrieno, histamina y bradiquinina. El aceite inhibe también inflamación inducida por ácido araquidónico, sugiriendo su capacidad para inhibir las rutas de la ciclooxigenasa y la lipoxigenasa de metabolismo de araquidonato.
[0036] En un modelo de inmersión de cola, el aceite elevó el umbral de dolor hasta un grado menor que la morfina, pero mostró una acción periférica excelente, actividad analgésica comparable con aspirina, contra torsión inducida por ácido acético en ratones. En pirexia inducida por vacuna A/B paratifoidea tifoidea, el aceite mostró actividad antipirética comparable con la aspirina. El aceite contiene el 57,38% de ácido alfa-linoleico.
[0037] La inhibición dual del metabolismo del ácido araquidónico, actividades antihistamínicas y antibradiquininas del aceite pueden justificar la actividad biológica y el principio activo podría ser ácido alfa-linoleico y ácido graso omega-3 (18:3, n-3). (Modificador lipídico de superficie del ojo con efecto anti/inflamatorio).
[0038] El aceite de linaza también ejerce la función de reforzar la capa lipófila (oleosa) sobre la superficie del ojo, ya que podría estar destruida por el síndrome de ojos secos (véase la Referencia 1)
Palmitato de Vitamina A
[0039] El palmitato de retinol es un análogo de fenilo de origen natural de retinol (vitamina A) con potenciales actividades antineoplásicas y quimiopreventivas.
[0040] Como la forma más común de la vitamina A tomada como suplemento dietario, el palmitato de retinol se une a y activa receptores retinoides, de ese modo induce la diferenciación celular y disminuye la proliferación celular. Este agente también inhibe la transformación neoplásica inducida por carcinógenos, induce apoptosis en algunos tipos de células cancerígenas y muestra propiedades inmunomoduladoras.
(NCI04)
[0041] La actividad antioxidante de la vitamina A y carotenoides se otorga por la cadena hidrofóbica de unidades de polieno que pueden inactivar el oxígeno atómico, neutralizar los radicales de tiilo y combinarse con y estabilizar radicales de peróxido. De manera general, cuanto más grande es la cadena de polieno, mayor es la capacidad estabilizadora del radical de peróxido. Debido a sus estructuras, la vitamina A y los carotenoides pueden autooxidarse cuando la tensión de O2 aumenta, y, por lo tanto, son los antioxidantes más eficaces a tensiones bajas de oxígeno que son típicos de niveles fisiológicos que se encuentran en los tejidos. (superficie ocular)
Referencia 2
[0042] El Palmitato de Vitamina A actúa como antioxidante, (potencial Redox de 0,690 V), protegiendo el aceite de linaza, esta acción específica se combina con la capacidad de formar, al igual que el aceite de linaza, una capa lipófila sobre el ojo.
Sal sódica de Ácido Hialurónico
[0043]
[0044] El ácido hialurónico (AH; base conjugada de hialuronato), también llamado hialuronano, es un glicosaminoglicano aniónico no sulfatado distribuido ampliamente por todos los tejidos conectivos, epiteliales y neurales. Es único entre los glicosaminoglicanos porque no es sulfatado, se forma en la membrana plasmática en vez del aparato Golgi y puede ser muy grande, con su peso molecular que a menudo alcanza millones. Se utiliza muy a menudo en formulaciones de gotas oculares para el síndrome de ojos secos, (véase, Referencia 9).
[0045] Basándose en los argumentos anteriores, se desarrolla una formulación de partida cuantitativa para muchas pruebas experimentales de la siguiente manera:
Fórmula A de partida Cuantitativa
[0046] Es importante señalar que para obtener una formulación que puede ser de una aplicación amplia en el síndrome de ojos secos
- la formulación debe ser esterilizada mediante filtración con un filtro de 0,2 pm (0,2 micras): este procedimiento es obligatorio debido a que el aceite de linaza, el palmitato de Vitamina A y el ácido hialurónico no son estables a la esterilización a 121°C a 1105 Pa (1 atm) durante 15 minutos.
[0047] También se destruye la estructura liposomal compuesta por fosfatidilcolina no hidrogenada utilizando dicho tratamiento tosco.
[0048] A partir de esta consideración, la filtrabilidad de la formulación se convierte en un factor limitante para el desarrollo industrial del producto. El trabajo preliminar que utiliza un producto prototipo (5,0 litros) mostró que, aún cuando la filtración es posible, lleva mucho tiempo la posible obstrucción del filtro, debido a la presencia de fase oleosa (Aceite de linaza y Palmitato de Vitamina A) dentro de la estructura de liposomas con la sal sódica de ácido hialurónico fuera en la solución acuosa.
Segunda Mejora: Prueba de estabilidad
[0049] Para superar este problema técnico, el inventor, siguiendo numerosas pruebas para aumentar la estabilidad (capacidad redox) y la especificidad de la formulación anterior que contiene Aceite de linaza y Palmitato de Vitamina A, encontró que la mejor solución fue sorprendentemente la adición de la Vitamina E.
Vitamina E
[0050]
a-tocoferol/Vitamina E
[0051] De hecho, la Vitamina E actúa como un secuestrador de radicales, que suministra un átomo H a radicales libres. A 323 kJ/mol, el enlace O-H en tocoferoles es aproximadamente un 10 % más débil que en la mayoría de otros
fenoles.
[0052] Este enlace débil permite que la Vitamina E done un átomo de hidrógeno al radical peroxilo y otros radicales libres, minimizando su efecto dañino.
[0053] El radical tocoferilo generado de esta manera es relativamente no reactivo, pero se revierte a tocoferilo mediante una reacción redox con un donante de hidrógeno, tal como vitamina C.
[0054] Debido a que es liposoluble, se incorpora en las membranas celulares, que se protegen del daño oxidativo con vitamina E.
[0055] De este modo, el a-Tocoferol Vitamina E protege a la Vitamina A en ojos.
[0056] En otras palabras, las interacciones entre alfa-tocoferol (vitamina E) y todo-trans retinol (Vitamina A) suprime la peroxidación lipídica utilizando un sistema liposomal unilamelar de fosfatidilcolina de huevo o soja. (Véase, Referencia 6).
[0057] Teniendo en cuenta este resultado, el Solicitante cambió la fórmula de la siguiente manera:
Formulación con Vitamina E - Fórmula B
[0058] El trabajo preliminar que utiliza un producto prototipo (5 litros) de fórmula B (formulación con Vitamina E) mostró que la filtración de dicha fórmula es suficientemente fácil, incluso si tienen lugar algunas dificultades durante el proceso de filtración, debido a la presencia de fase oleosa (Aceite de linaza, Palmitato de Vitamina A y Acetato de Vitamina E) dentro de la estructura de liposomas con sal sódica de ácido hialurónico fuera de los liposomas.
Tercera mejora
[0059] Para aumentar la estabilidad y la especificidad de la formulación B mencionada anteriormente que contiene Aceite de linaza, Palmitato de Vitamina A y Acetato de Vitamina E, añadimos a la formulación anterior el extracto de Pycnogenoles asumiendo que tendría un efecto antioxidante.
[0060] El extracto de Pycnogenoles debería ejercer, también, un efecto pantalla contra el ataque por rayos UV en la superficie ocular.
Extracto de Pycnogenoles
[0061] Es una combinación de bioflavonoides de corteza de pino del pino marítimo francés y secuestra radicales libres, con efectos antiinflamatorios y promueve la salud celular ejerciendo un efecto antioxidante en un ambiente hidrófilo.
[0062] Entre el 65% y el 75% de Pycnogenol son procianidinas que comprenden subunidades de catequina y epicatequina con longitudes de cadena variables. Otros constituyentes son monómeros polifenólicos, ácidos fenólicos o cinámicos y sus glucósidos. Tal como indican muchos estudios, los componentes de pycnogenol están altamente biodisponibles.
[0063] Particularmente, el pycnogenol muestra mayores efectos biológicos como mezcla que sus componentes
purificados de manera individual, lo que indica que los componentes interactúan de forma sinérgica.
[0064] El pycnogenol puede proteger la cadena de bicapa lipídica del daño oxidativo a los ácidos grasos.
[0065] Durante el proceso de lipoperoxidación, los radicales libres reaccionan con ácidos grasos poliinsaturados primero dando como resultado la formación de dienos conjugados, a partir de los cuales se forman radicales peroxilo y hidrolipoperóxidos en condiciones anaeróbicas.
[0066] Estos productos disminuyen la producción de sustancias reactivas al ácido tiobarbitúrico (TBARS), indicando que el efecto protector de PYC se debe a su actividad antioxidante.
[0067] A partir de estas pruebas, se deriva que la acción antioxidante de Pycnogenol en la formulación B propuesta tiene dos objetivos:
proteger la superficie ocular de radicales libres incluso en compartimento hidrófilo,
proteger los fosfolípidos no hidrogenados que son grupos de construcción de liposomas y son portadores de Aceite de linaza y Palmitato de Vitamina A y Acetato de Vitamina E. (véase, Referencia 4)
[0068] Por tanto, definimos una nueva formulación con extracto de Pycnogenoles de la siguiente manera:
Formulación con extracto de Pycnogenoles - Fórmula C
[0069] Sin embargo, la prueba de filtración utilizando un producto prototipo (5 litros de Fórmula C) mostró que la formulación de Liposomas en presencia de Pycnogenoles resulta no filtrable fácilmente a 0,2 micras.
[0070] Además, los Pycnogenoles, antes y después de la esterilización a 0,2 micras, no parecen perfectamente solubilizados y su color es Rojizo.
[0071] Además, el producto final C se observa con color mal definido con algunas "micropartículas finas" dispersadas en la solución en el exterior de los liposomas.
[0072] Esto significa que tienen que solucionarse varios puntos críticos de la formulación C, tales como:
- aspcto no claro, no límpido
- estabilidad/sedimentación del producto;
- un efecto pantalla deficiente de los Pycnogenols contra rayos UVA/UVB debido a que no parecen completamente solubles.
[0073] En vista de dichos resultados no satisfactorios, se han preparado varias formulaciones para superar o como mínimo para reducir los puntos críticos indicados anteriormente.
[0074] Mejora del Aspecto: Para enmascarar el color mal definido de la formulación C añadimos Vitamina B12 que tiene un Color Rojo fuerte en solución acuosa.
Vitamina B12
[0075]
[0076] Se conoce bien que la deficiencia de B12 tiene relación con el dolor ocular neuropático, esta acción farmacológica está unida a peculiaridad física química de dicha vitamina.
[0077] La presencia de la Vitamina B12, que tiene un color rojo claro cuando se solubiliza en agua, proporciona al producto final D un color Rosa bien definido, mejorando el aspecto visual del producto. (véase, Referencia 5)
Formulación con Vitamina B12 - Fórmula D
[0078] El trabajo preliminar utilizando un producto prototipo (5 litros) mostró que la filtración de dicha fórmula D es muy difícil, debido a la presencia de fase oleosa (Aceite de linaza, Palmitato de Vitamina A y Acetato de Vitamina E) dentro de la estructura de liposomas y sal sódica de ácido hialurónico y Pycnogenoles y Vitamina B12 fuera en fase acuosa.
[0079] En cambio, el aspecto del producto final es muy bueno, su color es ROSA, la presencia de Pycnogenoles (micropartículas finas) se enmascaró por el COLOR ROSA fuerte de la Vitamina B12.
[0080] Sin embargo, los aspectos críticos de la formulación se refieren a:
1) Posible inestabilidad de la formulación (sedimentación de micropartículas de Pycnogenoles unidos a un efecto pantalla no eficiente contra los rayos UV)
2) La dificultad para filtrar la formulación permanece no resuelta.
Primer Intento para Mejorar el Rendimiento de Filtración
[0081] Para aumentar el rendimiento de la filtración sustituimos en la formulación anterior el acetato de Vitamina E por TPGS de VITAMINA E, este derivado de la Vitamina E debería mejorar la filtrabilidad de toda la composición conservando la capacidad antioxidante, como mínimo en fase acuosa, mediante el aumento de la solubilidad del extracto Pyncnogenoles
TPGS de Vitamina E
[0082]
[0083] El succinato de D-a-tocoferil polietilenglicol (TPGS de Vitamina E, o simplemente TPGS) es un derivado soluble en agua de Vitamina E natural, que se forma mediante esterificación de succinato de la Vitamina E con polietilenglicol (PEG). Por tanto, PEG y Vitamina E tiene ventajas en el uso de algunos nanoportadores para la administración de fármaco, que incluye extender la semivida del fármaco en plasma y potenciar la absorción celular del fármaco.
[0084] TPGS tiene una estructura anfifílica con cola lipófila de alquilo y cabeza polar hidrófila con un equilibrio hidrófilo/lipófilo (HLB) de 13,2 y una concentración micelar crítica (CMC) relativamente baja de 0,02 % p/p, que lo convierte en un biomaterial molecular ideal para desarrollar diferentes sistemas de suministro de fármacos, que incluyen profármacos, micelas, liposomas y nanopartículas, que haría posible llevar a cabo el suministro de fármacos sostenido, controlado y dirigido, así como también superar la resistencia a múltiples fármacos (MDR) y promover la administración oral de fármacos como un inhibidor de P-glicoproteína (P-gp) (véase, Referencia 7)
Formulación con TPGS de Vitamina E en el exterior de la estructura de Liposomas en fase acuosa -Fórmula E
[0085] El trabajo preliminar utilizando dicho prototipo (5 litros), que contiene TPGS de Vitamina E, en el exterior de los liposomas mostró que la filtración de dicha fórmula es viable y más fácil con respecto a la formulación con Acetato de Vitamina E, incluso si la fuerza antioxidante en el interior de la fase lipófila disminuye claramente.
[0086] Este rendimiento de filtración mejorado significa que TPGS de Vitamina E aumenta la fluidez de toda la mezcla que se componen de liposomas (que contienen Palmitato de Vitamina A, Aceite de linaza) Vitamina B12 (muy soluble en agua), sal sódica de ácido hialurónico (soluble en agua).
[0087] El rendimiento de la filtración es casi bueno, (pero no es fácil ni completo), esta mejora se debe a la presencia de la TPGS de Vitamina E en solución en el exterior de los liposomas, pero aún permanecen algunas preocupaciones sobre Pycnogenoles.
[0088] Para mejorar la filtrabilidad de la solución liposomal, y mantener el poder antioxidante en la fase lipófila, añadimos TPGS de Vitamina E en el interior de la estructura liposomal, obteniendo de manera sorprendente una mejora adicional de la filtrabilidad.
Última formulación E compuesta tal como se describe a continuación
[0089] El rendimiento de filtración mejorado significa que TPGS de Vitamina E aumenta la fluidez de los liposomas (que contienen Palmitato de Vitamina A, Aceite de linaza), dicha fluidez liposomal aumentada ejerce un efecto positivo sobre la filtrabilidad de toda la mezcla que se compone de liposomas y Vitamina B12 (muy soluble en agua), sal sódica de ácido hialurónico (soluble en agua) y Pycnogenoles que aún siguen siendo no perfectamente filtrables.
[0090] En pocas palabras, esta mejora es buena pero no suficiente para garantizar una esterilización fácil y fiable mediante filtración a 0,2 pm, (0,2 micras), como mínimo a escala industrial, 100-200 litros cada vez.
[0091] Esta dificultad nos empujó a centrar la atención en el comportamiento no esperado peculiar del extracto de Pycnogenoles.
[0092] De hecho, el Pycnogenol se declara soluble en agua, pero las dificultades que tuvimos durante la filtración a 0,2 pm (0,2 micras) indican que esta afirmación no es del todo cierta.
[0093] Pycnogenol® contiene los bioflavonoides tales como catequina, epicatequina y taxifolina, así como ácidos fenolcarbónicos, dichas moléculas son ácidos muy débiles y ligeramente solubles en agua.
[0094] A continuación, se muestran las estructuras químicas de catequina, epicatequina y taxifolina:
Catequina 
[0095]
(-)-Epicatequina (2R,3R)
[0096]
Taxifolina
[0097] Las estructuras químicas indicadas anteriormente, que hacen referencia a como mínimo una parte de los componentes de la mezcla de Pycnogenoles, indican que tales moléculas para ser libremente solubles en agua tienen que modificarse en formas de sales.
[0098] Para aclarar estos puntos se prepararon las siguientes soluciones:
Pycnogenoles 0,034 % en Agua;
Pycnogenoles 0,034 % en solución de Borato Decahidratado (pH final 7,05);
BORATO DE SODIO, DECAHIDRATO,
y
Pycnogenoles 0,034 % en solución de Tris (pH final 7,1).
Tris (2-Amino-2-(hidroximetil)propano-1,3-diol)
Solución de Pycnogenol en tampón Tris es ROJA.
Solución de Pycnogenol en tampón de Borato es ROJIZA.
Segundo Intento para Mejorar el Rendimiento de Filtración
[0099] Para aumentar el rendimiento de la filtración se añadió en la formulación anterior Tris ((2-Amino-2(hidroximetil) propano-1,3-diol), para aumentar la solubilidad del extracto de Pycnogenoles.
Formulación con TRIS como agente form ador de sales: Fórmula F
[0100] La última formulación compuesta, (fórmula F) tal como se describe anteriormente, puede esterilizarse mediante filtración con un filtro de 0,2 pm (0,2 micras): el rendimiento de filtración es Excelente.
[0101] La mejora se debe a la presencia de Tris(2-Amino-2(hidroximetil)propano-1,3-diol) que reacciona con grupos fenólicos de moléculas similares a catequina, producen sales (un par de iones) muy solubles en agua, (véanse, las referencias 10/11).
[0102] Este rendimiento de filtración mejorado se debe entonces al efecto combinado de TPGS de Vitamina E en el interior de liposomas y Tris en el exterior de liposomas.
Conclusiones
[0103] La actividad realizada permitió producir una Formulación, (Fórmula F), que tendría una amplia aplicación sobre el síndrome de ojos secos debido a que contiene componentes que:
tienen acción antiinflamatoria,
tienen acción antioxidante,
combaten el dolor ocular neuropático
restauran la capa oleosa en la superficie ocular,
mantienen hidratación.
[0104] La presencia de Pycnogenoles aumenta la capacidad antioxidante en fase acuosa externa y la presencia de TPGS de Vitamina E aumenta el efecto antioxidante en la fase lipófila de los liposomas.
[0105] La actividad realizada nos permitió producir una Formulación a escala industrial, con una filtrabilidad excelente, cuyos resultados se unen a la presencia específica de TPGS de Vitamina E y la adición de TRIS que ejerce una función peculiar de solubilización, (formación de sal) de Pycnogenoles
Prueba adicional: Efecto protector contra rayos UVA/UVB
[0106] La presencia de TPGS de Vitamina E, en el interior de los liposomas, combinada con la presencia de Pycnogenoles y Vitamina B12 en el exterior de los liposomas, debería tener un efecto Protector (escudo) contra los rayos UVA/UVB.
[0107] Para evaluar tales hipótesis, irradiamos durante 15 minutes con Lámpara* de UVA/UVB varias preparaciones, indicadas a continuación que contenían Palmitato de Vitamina A:
- Solución al 0,010 % de Palmitato de Vitamina A;
- Palmitato de Vitamina A al 0,010%, TPGS de Vitamina E al 0,025 % en el interior de Liposomas;
- Palmitato de Vitamina A al 0,010 %, TPGS de Vitamina E al 0,025 % en Liposomas más Pycnogenoles al
0,017% en fase acuosa;
- Palmitato de Vitamina A al 0,010 %, TPGS de Vitamina E al 0,025 % en Liposomas más Vitamina B12 al 0,0035 % en fase acuosa;
y
- Palmitato de Vitamina A al 0,010 % TPGS de Vitamina E en el interior de Liposomas más Pycnogenol al 0,017 % Vitamina B12 al 0,0035 % en fase acuosa.
[0108] Medimos la concentración del Palmitato de Vitamina A antes y después de este tratamiento, la tabla 1 a continuación resume los resultados obtenidos.
TABLA 1
[0109] Tales resultados demuestran un efecto pantalla contra el ataque de UVA/UVB.
[0110] Por consiguiente, el Palmitato de Vitamina A se protege mediante:
- Liposomas que contienen TPGS de Vitamina E como tal, el Palmitato de Vitamina A se protege mediante: - ETPG de la Vitamina E en el interior de la estructura de liposomas, y
- Pycnogenoles, Vitamina B12 en el exterior de los liposomas en la fase acuosa.
[0111] La evaluación de la degradación del Palmitato de Vitamina A es solamente una herramienta simple (trivial) para reforzar dicha protección, por otro lado, este efecto pantalla puede ejercerse en la superficie ocular (Referencia 12) con ventaja evidente para pacientes que padecen del síndrome del ojo seco o personas que tienen que trabajar durante un tiempo prolongado con dispositivos que emiten luz, tales como una pantalla de ordenador.
Conclusiones finales
[0112] La actividad, descrita anteriormente, explica como producir, a escala industrial, una solución de gotas oculares que se compone de liposomas construidos con fosfolípidos no hidrogenados que contienen Aceite de linaza, Palmitato de Vitamina A, TPGS de Vitamina E y, en fase acuosa, Vitamina B12 y Pycnogenoles.
[0113] Esta solución de gotas oculares liposomales tiene que esterilizarse mediante filtración a 0,2 pm, debido a que la esterilización por vapor (121 °C durante 15 minutos a 1105 Pa (1 atm)) destruye todos los componentes de
liposomas.
[0114] Para lograr dicho resultado, la solución de gotas oculares liposomales contiene liposomas construidas con fosfolípidos no hidrogenados que contienen TPGS de Vitamina E que por su estructura específica mejora la filtrabilidad de los liposomas, pero esta mejora no es suficiente para tener un procedimiento de filtración satisfactorio para esterilizar gotas oculares liposomales.
[0115] Para lograr dicho resultado, la solución de gotas oculares liposomales contiene un sistema específico y particular que se compone de 2-Amino-2(hidroximetil)propano-1,3-diol, que actúa como agente formador de sales para Pycnogenoles (soluble en agua gaseosa), y tampón de borato.
[0116] Las gotas oculares liposomales ejercen un efecto pantalla contra los rayos UVA UVB (UVA 315-400 nm - UVB 315-280), dicha propiedad inesperada está unida principalmente a liposomas (más TPGS de Vitamina E) y de forma secundaria a Vitamina B12 y Pycnogenoles en fase acuosa.
Procedimiento de preparación de la Solución de Gotas Oculares
[0117] De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, el Solicitante ha desarrollado un procedimiento de preparación de una solución de gotas oculares liposomales para su uso en el tratamiento del síndrome del ojo seco que comprende las tres etapas siguientes:
Primera etapa:
Preparación de Liposomas que transportan Sustancias Lipófilas
[0118]
1) Solubilizar todos los ingredientes lipófilos, Fosfolípidos No Hidrogenados, Aceite de linaza, Palmitato de Vitamina A más TPGS de Vitamina E por un disolvente, normalmente Etanol;
2) El disolvente se elimina al vacío para obtener un polvo seco;
3) El polvo se dispersa en tampón de borato y se mezcla mediante un mezclador mecánico, se obtiene una solución de liposomas grandes, que pueden definirse como Proliposomas;
4) A continuación, la solución de tales liposomas grandes se extruye a alta presión, en un intervalo de 600/1000 bar;
5) El procedimiento de extrusión a alta presión se repite varias veces *4/7* para obtener liposomas de tamaño inferior a 200 nm.
[0119] En una realización preferida, se preparan 100 litros de Solución de Liposomas con la siguiente Fórmula:
FÓRMULA PARA LA FASE LIPÓFILA
Segunda etapa:
Preparación de Solución Acuosa que contiene Sustancias Hidrófilas
6) Solubilizar Pycnogenoles, Tris, Vitamina B12, Ácido Hialurónico y Tampón de Borato en agua destilada; 7) Se obtiene una solución clara y de color rojo.
[0121] En una realización preferida, se preparan 100 litros de Solución acuosa con la siguiente Fórmula:
FÓRMULA PARA LA FASE HIDRÓFILA
Tercera etapa:
[0122] Preparación de Solución Final Estéril de Gotas Oculares 8) La solución de liposomas (100 litros), preparada en la Primera etapa, se añade a la solución acuosa de color (100 litros), preparada en la segunda etapa, obteniendo una Solución Final Estándar de Gotas Oculares, esterilizada mediante filtración con un filtro de 0,2 |jm (0,2 micras), con la siguiente fórmula:
FÓRMULACIÓN ESTERIL ESTÁNDAR
FÓRMULA F
[0123] En una realización preferida, se preparan 200 litros de solución estándar de gotas oculares con la fórmula estándar F anterior.
[0124] Se pretende que la modificación de los modos descritos anteriormente para llevar a cabo la invención que son evidentes para los expertos en la técnica a la que pertenece la invención estén dentro del campo de la invención, tal como se define en las siguientes reivindicaciones.
BIBLIOGRAFÍA
1) Anti-inflammatory, analgesic and antipyretic activities of Linum usitatissimum L. (flaxseed/linseed) fixed oil. Kaithwas G1, Mukherjee A, Chaurasia AK, Majumdar DK.
2) Ocul Surf. 2009 Oct;7(4):176-85. Antioxidant defenses in the ocular surface. Chen Y1, Mehta G, Vasiliou V.
3) Are Phospholipids the Critical Ingredient?. Donald Korb, O.D., and Ralph Stone, Ph.D.
4) The effects of pycnogenol on antioxidant enzymes in a mouse model of ozone exposure Min-Sung Lee,1 Kuk-Young El
Moon,1 Da-Jeong Bae,1 Moo-Kyun Park,2 and An-Soo Jang
5) Vitamin B12 deficiency evaluation and treatment in severe dry eye disease with neuropathic ocular pain. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2017 Jun;255(6):1173-1177. doi: 10.1007/s00417-017-3632-y. Epub 2017 Mar 15. Ozen S1, Ozer MA2, Akdemir MO3.
6) Arch Biochem Biophys. 1996 Feb 1;326(1):57-63. Synergistic interactions between vitamin A and vitamin E against lipid peroxidation in phosphatidylcholine liposomes. Tesoriere L1, Bongiorno A, Pintaudi AM, D'Anna R, D'Arpa D, Livrea MA.
7) Vitamin E TPGS as a Molecular Biomaterial for Drug Delivery Biomaterials 33(19):4889-906 April 2012 with 203 Reads DOI: 10.1016/j.biomaterials.2012.03.046 Source: PubMed
8) Using Tocophersolan for Drug Delivery:A natural vitamin E derivative is an innovative excipient Jan 02, 2015 by Yves Robin Pharmaceutical Technology Volume 39, Issue 1
9) Pucker AD, Ng SM, Nichols JJ (2016). "Over the counter (OTC) artificial tear drops for dry eye syndrome". Cochrane Database Syst Rev.2: CD009729.
10) Fenol saturado en tampon UltraPure™ de número de catálogo: 15513047
11) Fármaco antiinflamatorio de sal de trometamina Ketorolac
ID CAS: 74103-06-3 Masa molar: 255,27 g/mol
12) VIII. Évfolyam 3. szam - 2013. szeptember Kolonics Gabor THE EXAMINATION OF UV ABSORPTION OF POLYPHENOLS(NATURAL SUBSTANCE)
Claims (10)
1. Solución de gotas oculares para uso en el tratamiento del síndrome del ojo seco caracterizada porque comprende Liposomas construidos con fosfolípidos no hidrogenados que contienen Aceite de Linaza, Palmitato de Vitamina A, TPGS de Vitamina E, y en fase acuosa, Vitamina B12 y Pycnogenoles.
2. Solución de gotas oculares, según la reivindicación 1, caracterizada por que la solución de gotas oculares liposomales contiene además un sistema compuesto por 2-Amino-2(hidroximetil)propano-1,3-diol, que actúa como agente formador de sales de Pycnogenoles, soluble en agua gaseosa, y tampón regulador de pH.
3. Solución de gotas oculares, según cada una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por que se esteriliza mediante filtración a 0,2 |jm, debido a que la esterilización con vapor lograda mediante la exposición de dicha solución a vapor saturado a altas temperaturas a 121 °C durante 15 minutos a 110 5 Pa (1 Atm), destruye todos los componentes de los liposomas.
4. Solución de gotas oculares, según cada una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por que las gotas oculares liposomales ejercen un efecto pantalla contra los rayos UVA UVB (UVA 315-400 nm - UVB 315-280), estando dicha propiedad ligada principalmente a los liposomas (más TPGS de Vitamina E) y de forma secundaria a la Vitamina B12 y Pycnogenoles en fase acuosa.
5. Solución de gotas oculares, según cada una de las reivindicaciones 2-4, caracterizada por que tiene la siguiente composición:
6. Solución de gotas oculares se ún la reivindicación 5 en la ue la com osición es la si uiente:
7. Procedimiento para la preparación de una solución de gotas oculares para uso en el tratamiento del síndrome del ojo seco, que comprende las siguientes etapas:
Primera etapa:
Preparación de Liposomas portadores de sustancias lipófilas:
- Solubilizar todos los ingredientes lipófilos, fosfolípidos no hidrogenados, aceite de linaza, Palmitato de Vitamina A más TPGS de Vitamina E por un disolvente, normalmente Etanol;
- El disolvente se elimina al vacío para obtener un polvo seco;
- El polvo se dispersa en tampón de borato y se mezcla mediante un mezclador mecánico, se obtiene una solución de liposomas grandes, que podrían definirse como Proliposomas;
- A continuación, la solución de tales liposomas grandes se extruye a alta presión, entre 600/1000 bar;
- El procedimiento de extrusión a alta presión se repite varias veces, entre 4 y 7, para obtener liposomas de tamaño inferior a 200 nm.
Segunda etapa:
Preparación de Solución Acuosa que contiene Sustancias Hidrófilas
- Solubilizar Pycnogenoles, Tris, Vitamina B12, Ácido Hialurónico y Tampón de Borato en agua destilada; en la que la concentración de las sustancias lipófilas en la primera etapa y la concentración de las sustancias hidrófilas en la segunda etapa son tales que permiten, añadidas unas a las otras en un volumen 1:1, obtener la solución con la concentración deseada;
- Se obtiene una solución clara y de color rojo;
Tercera etapa:
Preparación de Gotas Oculares Estériles finales
Una cantidad "X" de solución de liposomas, preparada en la primera etapa, se añade a una misma cantidad "X" de solución acuosa coloreada, preparada en la segunda etapa, obteniendo una cantidad de "2X" de una solución de gotas oculares estándar final de fórmula de acuerdo con la reivindicación 5, y
la solución de gotas oculares estándar final se esteriliza mediante filtración en un filtro de 0,2 |jm (0,2 micras).
8. Solución de gotas oculares, según cada una de las reivindicaciones 4 y 5, para uso en el tratamiento del síndrome del ojo seco caracterizada por que se utiliza como pantalla contra los rayos UVA/UVB.
9. Solución de gotas oculares, según cada una de las reivindicaciones anteriores 1-6, para uso en el tratamiento del síndrome del ojo seco caracterizada por que es para reducir los efectos negativos del síndrome del ojo seco.
10. Solución de gotas oculares obtenida mediante el procedimiento, según la reivindicación 7, para uso en el tratamiento del síndrome del ojo seco caracterizada porque se utiliza como pantalla contra los rayos UVA/UVB.
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|---|---|---|---|---|
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| US20060127505A1 (en) * | 2002-01-16 | 2006-06-15 | David Haines | Anti-inflammatory formulations |
| US20040076695A1 (en) * | 2002-07-08 | 2004-04-22 | Advanced Vision Research | EPA and DHA enriched omega-3 supplement for the treatment of dry eye, meibomianitis and xerostomia |
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| EP1502594A1 (en) * | 2003-07-31 | 2005-02-02 | Pynogin GmbH | A health care composition for decreasing the risk of thrombosis including a mixture of proanthocyanidins and sesquiterpenes |
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| CA2640986C (en) * | 2007-08-16 | 2014-10-21 | Reza Dana | Therapeutic compositions for treatment of inflammation of ocular and adnexal tissues |
| KR20090126785A (ko) * | 2008-06-05 | 2009-12-09 | 홉킨스바이오연구센터(주) | 피크노제놀, 레스베라트롤 및 항산화 비타민을 함유하는항산화 복합 조성물 |
| CN102238949A (zh) * | 2008-10-09 | 2011-11-09 | 拉姆斯科股份有限公司 | 治疗干眼综合征的组合物和方法 |
| IT1404931B1 (it) * | 2010-06-11 | 2013-12-09 | Medivis S R L | Composizioni oftalmiche per la somministrazione di principi attivi liposolubili . |
| CN102100665B (zh) * | 2011-01-14 | 2012-05-30 | 华南理工大学 | 一种含维生素e衍生物的滴眼液及其制备方法 |
| WO2017115316A1 (en) * | 2015-12-29 | 2017-07-06 | Noivita S.R.L.S. | Lipophilic formulations |
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| KR101882736B1 (ko) * | 2017-07-10 | 2018-07-27 | 김삼 | 멜라토닌, 비타민 c 및 피크노제놀을 유효 성분으로 함유한 피부보호용 조성물 |
-
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