JP7270875B2 - 歯科用根管充填材組成物 - Google Patents
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Description
ホルマリン、パラホルムアルデヒドは、タンパク質を凝固壊死させることで内部組織を保護する作用を有すると共に、非常に強い殺菌作用ないしは消毒作用を有する。また、パラクロロフェノール、グアヤコール、ユージノールは、消毒作用と共に、強い鎮痛作用を有する。また、酸化亜鉛は、消毒作用、消炎作用を有する。しかし、これらの成分は、根管-根尖歯周組織の治癒を促進する作用は有しない。
また、水酸化カルシウムは、根管未完成歯の根尖封鎖(アペキシフィケーション)や穿孔部の封鎖などにも広く応用されるようになった(日本歯内療法学会誌14(2),89-95,1993、同16(1),70-73,1995、小児歯科学雑誌24(3),459-467,1986)。
さらに、水酸化カルシウムは、感染根管治療時の短期間の消毒薬(仮根管充填材)としても積極的に採用されている(日本歯科保存学雑誌34(3),986-992,1991、International Endodontic Journal 24,119-125,1991)。
水酸化カルシウムを根管治療薬に配合した場合、組織剌激性が少ない他に、強アルカリによる殺菌作用、軟組織溶解作用、鎮痛作用、治癒促進作用、浸出液停止作用、歯根吸収抑制作用、硬組織形成誘導作用などがあると言われている。このように、水酸化カルシウムは単なる殺菌剤でなく、根管-根尖歯周組織の治癒改善をもたらす薬剤と考えられている。
〔1〕 リチウム塩を含む根管充填材組成物。
〔2〕 リチウム塩の濃度が、組成物の全量に対して、0.0001~20重量%である〔1〕に記載の根管充填材組成物。
〔3〕 さらにカルシウム化合物を含む〔1〕又は〔2〕に記載の根管充填材組成物。
〔4〕 水酸化カルシウムの濃度が、組成物の全量に対して、2~70重量%である〔3〕に記載の根管充填材組成物。
〔5〕 さらに、水を含む〔1〕~〔4〕の何れかに記載の根管充填材組成物。
〔6〕水の含有量が、重量比で、リチウム塩の1~2倍である〔5〕に記載の根管充填材組成物。
〔7〕 さらに、多価アルコールを含む〔1〕~〔6〕の何れかに記載の根管充填材組成物。
〔8〕 多価アルコールの濃度が、組成物の全量に対して、1~90重量%である〔7〕に記載の根管充填材組成物。
〔9〕 さらに、粒子径が1nm~1μmである、酸化アルミニウム超微粒子及び/又は酸化チタン超微粒子を含む〔1〕~〔8〕の何れかに記載の根管充填材組成物。
〔10〕 酸化アルミニウム超微粒子及び/又は酸化チタン超微粒子の総含有量が、組成物の全量に対して、0.1~20重量%である〔9〕に記載の根管充填材組成物。
〔11〕 高級脂肪酸及びロジンを含有するペーストA剤と、酸化マグネシウム及び植物油を含有するペーストB剤を組み合わせた根管充填材組成物であって、ペーストA剤とペーストB剤の何れか一方又は両方にリチウム塩を配合したものである〔1〕又は〔2〕に記載の根管充填材組成物。
〔12〕 練和により硬化するペーストA剤とペーストB剤を組み合わせた根管充填材組成物であり、ペーストA剤とペーストB剤の何れか一方又は両方にリチウム塩が配合され、かつペーストA剤及びペーストB剤の何れか一方又は両方にガラス粉末を配合されており、このガラス粉末は、酸化カルシウムと二酸化ケイ素を、合計で、ガラス粉末の全量に対して50~100重量%含み、ガラス粉末中の酸化カルシウムと二酸化ケイ素の重量比(酸化カルシウム:二酸化ケイ素)は6:4~3:7である〔1〕又は〔2〕に記載の根管充填材組成物。
〔13〕 ガラス粉末の含有量が、ペーストA剤とペーストB剤の合計量に対して、20重量%以上であり、A剤及びB剤の各ペーストの全量に対して、それぞれ70重量%以下である〔12〕に記載の根管充填材組成物。
〔14〕 ペーストA剤が、さらにユージノール、グアヤコール、高級脂肪酸、ポリアクリル酸又はその塩、及びリン酸からなる群より選ばれる少なくとも1種の成分を含み、ペーストB剤が、さらに酸化カルシウム、酸化マグネシウム、酸化ストロンチウム、酸化亜鉛、リン酸カルシウム、及びアルミノシリケートガラスからなる群より選ばれる少なくとも1種の成分を含む〔12〕又は〔13〕に記載の根管充填材組成物。
〔15〕 根管及び/又は根尖周囲組織の病変において免疫賦活化するために用いられる〔1〕~〔14〕の何れかに記載の根管充填材組成物。
〔16〕 根管及び/又は根尖周囲組織の病変において歯髄幹細胞から骨芽細胞への分化を誘導するために用いられる〔1〕~〔14〕の何れかに記載の根管充填材組成物。
〔18〕 リチウム塩を含む組成物の、根管充填材の製造のための使用。
〔19〕 リチウム塩の、根管充填材組成物のための使用。
〔20〕 リチウム塩を含む組成物の、根管充填材のための使用。
〔21〕 感染根管及び/又は感染根尖周囲組織の治療に必要な量のリチウム塩を、感染根管及び/又は感染根尖周囲組織を有する患者の根管に充填する工程を含む、感染根管及び/又は感染根尖周囲組織の治療方法。
〔22〕 感染根管及び/又は感染根尖周囲組織の治療に必要な量のリチウム塩含有組成物を、感染根管及び/又は感染根尖周囲組織を有する患者の根管に充填する工程を含む、感染根管及び/又は感染根尖周囲組織の治療方法。
〔24〕 リチウム塩を含む組成物の、根管及び/又は根尖周囲組織の病変における免疫賦活化剤の製造のための使用。
〔25〕 リチウム塩の、根管及び/又は根尖周囲組織の病変における免疫賦活化剤のための使用。
〔26〕 リチウム塩を含む組成物の、根管及び/又は根尖周囲組織の病変における免疫賦活化剤のための使用。
〔27〕 根管及び/又は根尖周囲組織の病変における免疫賦活化における使用のためのリチウム塩。
〔28〕 根管及び/又は根尖周囲組織の病変における免疫賦活化に必要な量のリチウム塩を、根管及び/又は根尖周囲組織の病変を有する患者の根管に充填する工程を含む、根管及び/又は根尖周囲組織の病変における免疫賦活化方法。
〔29〕 根管及び/又は根尖周囲組織の病変における免疫賦活化に必要な量のリチウム塩含有組成物を、根管及び/又は根尖周囲組織の病変を有する患者の根管に充填する工程を含む、根管及び/又は根尖周囲組織の病変における免疫賦活化方法。
〔31〕 リチウム塩を含む組成物の、根管及び/又は根尖周囲組織の病変における歯髄幹細胞から骨芽細胞への分化誘導剤の製造のための使用。
〔32〕 リチウム塩の、根管及び/又は根尖周囲組織の病変における歯髄幹細胞から骨芽細胞への分化誘導剤のための使用。
〔33〕 リチウム塩を含む組成物の、根管及び/又は根尖周囲組織の病変における歯髄幹細胞から骨芽細胞への分化誘導剤のための使用。
〔34〕 根管及び/又は根尖周囲組織の病変における歯髄幹細胞から骨芽細胞への分化誘導における使用のためのリチウム塩。
〔35〕 根管及び/又は根尖周囲組織の病変における歯髄幹細胞から骨芽細胞への分化誘導に必要な量のリチウム塩を、根管及び/又は根尖周囲組織の病変を有する患者の根管に充填する工程を含む、根管及び/又は根尖周囲組織の病変における歯髄幹細胞から骨芽細胞への分化誘導方法。
〔36〕 根管及び/又は根尖周囲組織の病変における歯髄幹細胞から骨芽細胞への分化誘導に必要な量のリチウム塩含有組成物を、根管及び/又は根尖周囲組織の病変を有する患者の根管に充填する工程を含む、根管及び/又は根尖周囲組織の病変における歯髄幹細胞から骨芽細胞への分化誘導方法。
この点、本発明の根管充填材組成物は、リチウム塩を含むことにより、歯髄幹細胞から骨芽細胞への分化を促進ないしは誘導し、また、白血球の増加により免疫を賦活化する。これらの作用に基づき、本発明の根管充填材組成物は、難治性となった歯髄炎や根尖性歯周炎であっても、歯髄や根尖周囲の膿疱などの病変の炎症を抑え、効果的に治癒促進する。
この点、リチウム塩と水酸化カルシウムに加えて、水と多価アルコールを含む根管充填材組成物であれば、根管内に充填した後にリチウム塩が溶出し易く、少量のリチウム塩の配合で根管-根尖歯周組織の治癒促進作用が得られる。
また、硬化時間が短すぎると混錬中にペーストが硬くなって根管内に流し込み難くなり、逆に長すぎると周囲からの浸出液や血液で根尖内が汚染され、根尖部の封鎖性が低下するが、この組み合わせ組成物は、適度な硬化時間を有する。
また、保存安定性がよく、保存による固液分離が抑制されている。
本発明の根管充填材組成物
本発明の根管充填材組成物は、リチウム塩を含む根管充填材組成物である。
根管充填材は、根管充填用シーラー、根管貼薬材又は根管貼薬剤、窩孔充填材、穿孔部封鎖材などと称されることもある。
リチウム塩は、無機酸塩、有機酸塩の何れも使用できる。無機酸塩としては、塩酸塩、炭酸塩、硫酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩などが挙げられる。有機酸塩としては、オロチン酸(「オロト酸」又は「ウラシル6-カルボン酸」とも称される)塩、クエン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、マロン酸塩等の多価カルボン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、酪酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、メタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、トシル酸塩、ナパジシル酸塩などが挙げられる。
中でも、無機酸塩が好ましく、塩酸塩、炭酸塩がより好ましい。
リチウム塩は、1種を単独で、又は2種以上を組み合わせて使用できる。
本発明の根管充填材組成物を根管や根尖周囲組織の病変部位に充填すると、歯髄幹細胞から骨芽細胞への分化が誘導され、また、白血球の増加により免疫が賦活化される。従って、本発明の根管充填材組成物は、骨芽細胞の分化誘導(特に、根管及び/又は根尖周囲組織の病変部位での骨芽細胞の分化誘導)用の組成物や、白血球増加(特に、根管及び/又は根尖周囲組織の病変部位での白血球増加)用組成物、免疫賦活(特に、根管及び/又は根尖周囲組織の病変部位での免疫賦活)用組成物として使用できる。
本発明の根管充填材組成物による骨芽細胞の分化誘導は、Colla1発現促進や、Runx2発現促進により行われるため、本発明の根管充填材組成物は、Colla1発現促進用組成物(特に、根管及び/又は根尖周囲組織の病変部位でのColla1発現促進用組成物)、又はRunx2発現促進用組成物(特に、根管及び/又は根尖周囲組織の病変部位でのRunx2発現促進用組成物)として使用できる。
また、本発明は、根管及び/又は根尖周囲組織の病変における免疫賦活化に必要な量のリチウム塩含有組成物を、根管及び/又は根尖周囲組織の病変を有する患者の根管に充填する工程を含む、根管及び/又は根尖周囲組織の病変における免疫賦活化方法を包含する。
また、本発明は、根管及び/又は根尖周囲組織の病変における歯髄幹細胞から骨芽細胞への分化誘導に必要な量のリチウム塩含有組成物を、根管及び/又は根尖周囲組織の病変を有する患者の根管に充填する工程を含む、根管及び/又は根尖周囲組織の病変における歯髄幹細胞から骨芽細胞への分化誘導方法を包含する。
感染根管及び/又は感染根尖周囲組織の治療に必要なリチウム塩含有組成物の投与量又は充填量は歯種や根管の形態にもよるが、上記説明した濃度のリチウム塩を含む組成物の0.01~0.03mL程度とすることができる。根管及び/又は根尖周囲組織の病変における、免疫賦活化や歯髄幹細胞から骨芽細胞への分化誘導に必要なリチウム塩含有組成物の投与量又は充填量も同様である。
患者は、非ヒト動物、又はヒトであり得るが、特にヒトが好適な対象である。
本発明の根管充填材組成物は、実施例の「根尖孔からのリチウム溶出試験」の項目に記載の方法で測定した浸漬液中のリチウムの1日当たりの絶対量が0.02μg以上であることが好ましく、0.05μg以上であることがより好ましく、0.1μg以上であることがさらにより好ましい。1μg以上とすることもできる。また、5mg以下であることが好ましく、1mg以下であることがより好ましく、0.1mg以下であることがさらにより好ましい。10μg以下とすることもできる。
(カルシウム化合物)
本発明の根管充填材組成物は、第1の態様において、さらにカルシウム化合物を含むことができる。
カルシウム化合物としては、水酸化カルシウム、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、塩化カルシウム、酢酸カルシウム、酸化カルシウム、リン酸三カルシウム、リン酸一水素カルシウム、リン酸二水素カルシウム、ピロリン酸二水素カルシウムなどが挙げられる。中でも、水酸化カルシウム、炭酸カルシウムが好ましく、水酸化カルシウムがより好ましい。
カルシウム化合物は、1種を単独で、又は2種以上を組み合わせて使用できる。
カルシウム化合物(特に、水酸化カルシウム)を含む場合のカルシウム化合物(特に、水酸化カルシウム)の濃度は、組成物の全量に対して、2重量%以上が好ましく、5重量%以上がより好ましく、10重量%以上がさらにより好ましく、20重量%以上がさらにより好ましい。この範囲であれば、薬効、特に水酸化カルシウムの薬効が十分に得られる。また、 カルシウム化合物(特に、水酸化カルシウム)の濃度は、組成物の全量に対して、70重量%以下が好ましく、50重量%以下がより好ましく、40重量%以下がさらにより好ましい。この範囲であれば、組成物が硬くなりすぎず、シリンジ容器からでも容易に吐出させることができる。
本発明の根管充填材組成物は、第1の態様において、さらに水を含むことができる。
水を含む場合の水の濃度は、リチウム塩の濃度(重量%)の1倍以上が好ましく、1.1倍以上がより好ましく、1.2倍以上がさらにより好ましく、1.3倍以上がさらにより好ましい。この範囲であれば、ペーストが硬くならない。また、水の濃度は、リチウム塩の濃度(重量%)の2倍以下が好ましく、1.8倍以下がより好ましく、1.7倍以下がさらにより好ましく、1.6倍以下がさらにより好ましい。水の比率が高すぎると、組成物が乾燥し易くなるが、この範囲であれば、保存による組成物の乾燥が抑制される。
また、水の濃度は、組成物の全量に対して、0.001重量%以上が好ましく、0.005重量%以上がより好ましく、0.01重量%以上がさらにより好ましく、0.1重量%以上がさらにより好ましく、1重量%以上がさらにより好ましい。また、70重量%以下が好ましく、50重量%以下がより好ましく、40重量%以下が好ましく、30重量%以下がより好ましく、25重量%以下がさらにより好ましい。
本発明の根管充填材組成物は、第1の態様において、さらに多価アルコールを含むことができる。
多価アルコールは、カルシウム化合物をペースト状に調製するために配合する。多価アルコールとしては、プロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコールのような2価アルコール、グリセリンのような3価アルコールなどが挙げられる。中でも、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、及びグリセリンが好ましい。
ポリプロピレングリコールは、重合度が100~1000のものが好ましく、200~600のものがより好ましく、300~400のものがさらにより好ましい。
また、ポリエチレングリコールは、重合度が100~1000のものが好ましく、200~600のものがより好ましく、300~400のものがさらにより好ましい。
多価アルコールは、1種を単独で、又は2種以上を組み合わせて使用できる。「2種以上」は、化合物の種類が異なる2種以上の多価アルコールを含む場合の他、例えば、重合度が異なる2種以上のポリプロピレングリコールや、重合度が異なる2種以上のポリエチレングリコールを含む場合も包含する。
本発明の根管充填材組成物は、第1の態様において、さらに粒子径1nm~1μmの酸化アルミニウム超微粒子、及び/又は酸化チタン超微粒子を含むことができる。
カルシウム化合物(特に、水酸化カルシウム)を含む根管充填材組成物は、保管中に容器内で、カルシウム化合物(特に、水酸化カルシウム)と液体成分とが分離し易く、シリンジ容器などから押し出し難くなる傾向にあるが、本発明の組成物が上記の酸化アルミニウム超微粒子、及び/又は酸化チタン超微粒子を含む場合は、組成物の保管による固液分離が抑制される。
この超微粒子の粒子径は、1nm以上であり、また、5nm以上、又は10nm以上とすることもできる。また、この超微粒子の粒子径は、1μm以下であり、また、500nm以下、300nm以下、50nm以下、又は20nm以下とすることもできる。この範囲であれば、カルシウム化合物(特に、水酸化カルシウム)と液体成分との分離が十分に抑制される。
本発明において、超微粒子の粒子径は、一次粒子の平均粒子径であり、透過型電子顕微鏡で観察して求めた値である。
本発明の根管充填材組成物は、第1の態様において、ペースト稠度の調整のために、さらに、流動パラフィン、ワセリン、油分(オリーブ油、落花生油のような植物油など)、ロウ、樹脂、シロップのような軟膏基剤、セルロース類、エステルガムのような増粘剤を配合することができる。但し、軟膏基剤を配合するときは界面活性剤を併用することが望ましい。
また、本発明の根管充填材組成物は、第1の態様において、硫酸バリウム、酸化ジルコニウム、次硝酸ビスマス、三酸化ビスマス、炭酸ビスマス、酸化亜鉛、ヨードホルムのようなレントゲン造影剤又は不透過剤を配合することができる。根管充填材組成物に求められるX線造影性は、JIS-T6522〔歯科用根管充てん(填)シーラ〕によって“アルミニウム厚さ板3mm以上”と要求されており、用いるX線造影剤もしくは不透過剤の種類によって異なるが、例えば硫酸バリウムであれば、組成物の全量に対して10重量%以上の配合量とすればよい。
この他、抗菌剤などの根管充填材に使用され得る成分を、本発明の効果を損なわない範囲で含むことができる。
その他の成分(リチウム塩、カルシウム化合物、水、多価アルコール、酸化アルミニウム超微粒子、酸化チタンの超微粒子以外の成分)は、1種、又は2種以上を組み合わせて使用できる。
本発明の根管充填材組成物は、第1の態様において、その75μLをガラス板に挟み、その上に重さ2.5kgの荷重を7分間かけ、広がったペーストの平行接線間の最大部と最小部の寸法を測定した際、その稠度(広がり平均値)が25~50mmであることが好ましく、25~40mmであることがさらにより好ましい。稠度がこの範囲であれば、組成物の保管による固液分離が一層効果的に抑制されるとともに、貼薬に適した流動性が得られる。
本発明の根管充填材組成物は、第1の態様において、液体成分(例えば、水、多価アルコールを含む)と、固体成分(リチウム塩と、例えばカルシウム化合物を含む)とを混合し、混練することにより調製できる。
本発明の根管充填材組成物は、第1の態様において、例えば、シリンジ容器に充填し、18~25ゲージの鈍針を装着して、根管内に充填することができる。
また、根管内から除去するときは、5~20重量%(特に、約10重量%)の次亜塩素酸と1~5重量%(特に、約3重量%)の過酸化水素水とで交互に洗浄するか、精製水と超音波チップを使用した超音波洗浄により除去することができる。本発明の根管充填材組成物が酸化アルミニウム超微粒子、及び/又は酸化チタン超微粒子を含む場合、数日から数週間充填してもペーストが硬化しないため簡単に除去することができる。
本発明の根管充填材組成物は、第2の態様において、高級脂肪酸及びロジンを含有するペーストA剤と、酸化マグネシウム及び植物油を含有するペーストB剤を組み合わせた組成物であって、A剤、B剤のどちらか一方又は両方にリチウム塩を配合したものとすることができる。この組成物は、ペーストA剤とペーストB剤を練和して使用する。
リチウム塩は、A剤、B剤のどちらか一方又は両方に配合すればよい。リチウム塩は、B剤にのみ配合することが好ましく、これにより、A剤中の高級脂肪酸やロジンとのケン化反応の進行による硬化を回避できる。
上記の通り、リチウム塩の濃度は、組成物の全量に対して、0.0001~20重量%が好ましいが、第2の態様において、「組成物の全量」は、A剤とB剤を練和した後の全量である。
ペーストA剤中の高級脂肪酸は、ペーストB剤中の酸化マグネシウムと接触するとケン化反応が進行し、その結果、練和ペーストのシーラーが硬化する。高級脂肪酸は、刺激臭がない点で、炭素数15以上のものが好ましく、A剤をペースト状にし易い点で室温付近で液体であるものが好ましい。また、飽和脂肪酸、不飽和脂肪酸の何れであってもよい。炭素数15以上であり、かつ室温付近で液体である高級脂肪酸がより好ましく、そのうち飽和の脂肪酸であれば、炭素鎖が分岐しているようなイソステアリン酸が特に好ましく、不飽和の脂肪酸であれば、リノール酸、リノレン酸、アラキドン酸、クルパノドン酸、パルミトレイン酸などが特に好ましく使用できる。
ペーストA剤中のロジンはマツ属諸種植物の分泌物から精油を除いて得た固形樹脂のことであり、特に限定されず、通常歯科用分野で使用されるものを使用できる。ロジン中の構成成分は、通常、90%の樹脂酸と10%の中性物質からなる。樹脂酸の主成分(約90%)は加熱により異性化したアビエチン酸であり、他成分としてピマール酸、イソピマール酸を含み、精油はほとんど含まない。なお、フランス産のものはピマール酸含量が高い。これらロジンの不飽和結合部分を水素添加したロジンも挙げられる。
ロジンも酸化マグネシウムと接触するとケン化反応が進行するため、練和ペーストの硬化反応を促進する。
ペーストB剤中の酸化マグネシウムは、高級脂肪酸及びロジンと接触すると鋭敏にケン化反応が進行し、練和物が硬化するため、硬化時間は酸化マグネシウムの配合量の影響を受ける。酸化マグネシウムの配合量が極端に少ないと硬化反応が遅くなる。また、酸化マグネシウムの配合量が極端に多いと、硬化反応が速くなり、根管内に充填し難くなる。最適な硬化時間(約10~30分間)とするのに適した酸化マグネシウムの配合量は、組成物中に含まれるその他の成分の種類や配合量によって異なるが、ペーストB剤の全量に対して、5~30質量%が挙げられ、中でも10~20質量%が好ましい。
ペーストB剤中の植物油としては、ペーストを作る際の基材となる天然物由来成分であれば何でもよく、オリーブ油、落花生油、ナタネ油、大豆油、ベニバナ油、綿実油、コーン油、月見草油等の植物油が挙げられ、さらにリノール酸、オレイン酸、リノレン酸、パルミチン酸、イソステアリン酸等の高級脂肪酸とグリセリンのエステル化合物も植物油に多く含まれることから本発明における植物油に含まれる。
本発明の根管充填材組成物の第2の態様において、配合できるその他の成分は、第1の態様と同様である。第1の態様で例示した「その他の成分」の他に、増粘剤として、プロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリンのような多価アルコールなども配合できる。また、水も配合できる。
X線造影剤又は不透過剤は、ペーストA剤、ペーストB剤の一方、又は両方に配合できるが、組成物の固液分離を回避する目的でB剤に配合するのが好ましい。X線造影剤もしくは不透過剤の配合量は、例えば硫酸バリウムであれば、ペーストA剤とペーストB剤を混和した後の組成物の全量に対する濃度が10重量%以上とすればよい。
また、ペーストA剤およびペーストB剤の粘度を調整する目的で、軟膏基剤、増粘剤を配合する場合、ペーストA剤、ペーストB剤の一方、又は両方に配合できる。植物油はペーストB剤に配合されるが、粘度を調整する目的でペーストA剤に配合することもできる。
この超微粒子を含む場合の含有量は、ペーストA剤及びペーストB剤のそれぞれの全量に対して、0.1重量%以上とすることができ、1重量%以上が好ましく、2重量%以上がより好ましい。また、ペーストA剤及びペーストB剤のそれぞれの全量に対して、10重量%以下が好ましく、8重量%以下がより好ましく、5重量%以下がさらにより好ましい。この範囲であれば、十分な増粘効果が得られ、固液分離が抑制される。
また、本発明の根管充填材組成物は、第2の態様において、酸化カルシウム、水酸化カルシウム、又は水酸化マグネシウムを含まないことが好ましい。これらの成分を含むと、脂肪酸やロジンとのケン化(硬化)反応が迅速に起こるため、ペースト練和時に硬化が始まり、練和操作や充填操作が困難になり易い。また、これらの成分がペーストB剤に含まれると、植物油とのケン化反応が進行するため、保管中にペーストB剤がシリンジなどの容器内で固化(硬化)する場合がある。
本発明において、ある成分を「含まないこと」には、不可避の量が混入する場合が包含される。
本発明の根管充填材組成物の第2の態様のペーストA剤及びペーストB剤は、それぞれ、液体成分と固体成分とを混合し、混練することにより調製できる。
ペーストA剤とペーストB剤は、別容器に収容されていてもよく、或いは、2つの収容部を備える1剤型容器の各収容部に別々に収容されていてもよい。
2つの収容部を備える1剤型容器は、隔壁による2室に分かれた容器の各室にペーストA剤とペーストB剤が充填されており使用時に隔壁を破ることで混和できるものや、各収容部に吐出口又は吐出口となり得る部分を有し、使用時にペーストA剤とペーストB剤を各吐出口から出して練和するものが挙げられる。後者の例として、デュアル型シリンジ容器に充填されて1回の押出しで所望の比率でペーストA剤とペーストB剤が採取できるもの、吐出口にミキシングチップを備えたデュアル型シリンジ容器に充填されて1回の押出しでペーストA剤とペーストB剤の所望の比率の混錬物を根管内に充填できるものなどが挙げられる。
本発明の根管充填材組成物の第2の態様は、ペーストA剤とペーストB剤を練和して、例えば根管内に充填すればよい。充填後に、酸化マグネシウムが高級脂肪酸及びロジンとケン化反応し、5分間~2時間程度(好ましくは10分間~30分間程度)で硬化する。
本発明の根管充填材組成物は、第3の態様において、練和により硬化するペーストA剤とペーストB剤を組み合わせた根管充填材組成物であって、ペーストA剤とペーストB剤の何れか一方又は両方にリチウム塩が配合され、かつペーストA剤又はペーストB剤の何れか一方又は両方にガラス粉末を配合した組成物であり、このガラス粉末は、酸化カルシウムと二酸化ケイ素を、合計で、ガラス粉末の全量に対して50~100重量%含み、ガラス粉末中の酸化カルシウムと二酸化ケイ素の重量比(酸化カルシウム:二酸化ケイ素)は6:4~3:7である根幹充填材組成物とすることができる。
リチウム塩は、A剤、B剤のどちらか一方又は両方に配合すればよい。特に、後述するように、ペーストA剤が硬化特性付与成分(特に、高級脂肪酸、ポリアクリル酸若しくはその塩、及び/又はリン酸)を含むときは、ペーストA剤中の成分とのケン化反応の進行による硬化を回避するために、B剤にのみ配合することが好ましい。
上記の通り、リチウム塩の濃度は、組成物の全量に対して、0.0001~20重量%が好ましいが、「組成物の全量」は、ペーストA剤とペーストB剤を練和した後の全量であり、ペーストA剤とペーストB剤の合計量である。
本発明の根管充填材組成物は、ペーストA剤及びペーストB剤の一方又は両方に、上記特定の組成の粉末ガラスをフィラーとして配合する。粉末ガラスの量が多いほど骨類似結晶を析出する性質が高くなり、封鎖性が向上する。従って、粉末ガラスの配合量は、ペーストA剤とペーストB剤の合計量に対して、20重量%以上が好ましく、30重量%以上、又は40質量%以上とすることもできる。
また、粉末ガラスの量が極端に多いと、硬化性が低下したり、使用時の操作性を損ねる場合がある。従って、粉末ガラスの配合量は、ペーストA剤、ペーストB剤の一方に配合する場合、及び両方のペーストに配合する場合の何れも、各ペーストに対して70重量%以下が好ましく、60重量%以下、又は50重量%以下とすることもできる。
粉末ガラスは、常法によって調製できるが、市販のものを使用することもできる。
ペーストA剤とペーストB剤との練和により硬化するように、ペーストA剤は硬化特性を付与する成分を含むことができる。このような成分として、ユージノール、グアヤコール、高級脂肪酸、ポリアクリル酸又はその塩、リン酸が挙げられる。高級脂肪酸の好ましい例は、本発明の根管充填材組成物の第2の態様と同じである。硬化特性付与成分は、1種又は2種以上を使用できる。
硬化特性付与成分の配合量は、フィラーとして添加する粉末ガラスの配合量との関係で定まる。即ち、その配合量は、両剤を練和した際に硬化できる量であると同時に、粉末ガラスの骨類似結晶を析出する性質を確保して良好な封鎖性を維持するのに適した量であることが必要である。この観点から、硬化特性付与成分の含有量は、A剤の全量に対して、5重量%以上が好ましく、10重量%以上がより好ましく、20重量%以上がさらにより好ましく、40重量%以上がさらにより好ましい。また、ペーストA剤が粉末ガラスを含まない場合もあり得るため、ペーストA剤は、硬化特性付与成分を、A剤全量の100重量%含むこともできる。
ペーストA剤とペーストB剤との練和により硬化するように、ペーストB剤は硬化特性を付与する成分を含むことができる。このような成分として、酸化カルシウム、酸化マグネシウム、酸化ストロンチウム、酸化亜鉛、リン酸カルシウム、アルミノシリケートガラスが挙げられる。硬化特性付与成分は、1種又は2種以上を使用できる。
これらの成分の配合量は、ペーストB剤のフィラーとして添加する粉末ガラスの配合量との関係で定まる。硬化特性付与成分の含有量は、B剤の全量に対して、5重量%以上が好ましく、10重量%以上がより好ましく、20重量%以上がさらにより好ましく、40重量%以上がさらにより好ましい。また、B剤が粉末ガラスを含まない場合もあり得るため、B剤は、硬化特性付与成分を、B剤全量の100重量%含むこともできる。
なお、アルミノシリケートガラスは、上記説明した粉末ガラスとは異なり、生体内で骨類似結晶を生成する機能はないが、ポリアクリル酸やリン酸と混合して硬化する特性が既に歯科領域で実績のある硬化性素材であり、練和して硬化する特性を与えるものとして選択できる。
本発明の根管充填材組成物の第3の態様において、配合できるその他の成分は、第1の態様と同様である。第1の態様で例示した「その他の成分」の他に、増粘剤としてプロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリンのような多価アルコールなども配合できる。また、水を配合することもできる。
X線造影剤又は不透過剤は、ペーストA剤、ペーストB剤の一方、又は両方に配合できるが、組成物の固液分離を回避する目的でB剤に配合するのが好ましい。X線造影剤もしくは不透過剤の配合量は、例えば硫酸バリウムであれば、ペーストA剤とペーストB剤を混和した後の組成物の全量に対する濃度が10重量%以上とすればよい。
また、ペーストA剤およびペーストB剤の粘度を調整する目的で、軟膏基剤や増粘剤を配合する場合、ペーストA剤、ペーストB剤の一方、又は両方に配合できる。
この超微粒子を含む場合の含有量は、ペーストA剤及びペーストB剤のそれぞれの全量に対して、0.1重量%以上とすることができ、1重量%以上が好ましく、2重量%以上がより好ましい。また、10重量%以下が好ましく、8重量%以下がより好ましく、5重量%以下がさらにより好ましい。この範囲であれば、十分な増粘効果が得られ、固液分離が抑制される。
本発明の根管充填材組成物の第3の態様のペーストA剤及びペーストB剤は、それぞれ、液体成分と固体成分とを混合し、混練することにより調製できる。
ペーストA剤及びペーストB剤を充填する容器は、第2の態様と同じである。
本発明の根管充填材組成物の第3の態様は、ペーストA剤とペーストB剤を練和して、例えば根管内に充填すればよい。充填後に、5分間~3時間程度で硬化する。
(1)根管充填材組成物の調製
本発明の第1の態様について、表1~4に示す組成のペースト状の根管充填材組成物を、予め混合した液体成分と予め混合した固体成分とを混合し、磁製乳鉢にて混練することにより調製した。
また、本発明の第2、第3の態様について、表5に示す組成のペーストA剤、及び表6に示す組成のペーストB剤を、それぞれ、全成分を磁製乳鉢にて混練することにより調製した。表6中の粉末ガラスの組成を表7に示す。
表1~4に示す組成物については、ペースト1mLをプラスチックシリンジ容器に充填し、表5に組成を示すペーストA剤、表6に組成を示すペーストB剤は、表8に示す組み合わせで等量採取、練和し、下記試験を行った。
以下の手順に従い、実施例1~3、5、18、比較例1の根管充填材組成物について、各群4匹のラットを用いて根尖病変治癒促進効果を確認した。
1.全身麻酔を施した10週齢雄性Wisterラットの下顎第一大臼歯咬合面をラウンドバー(#1/2)にて切削し露髄させた。
2.Kファイル(#10)にて根尖を穿通した。口腔内に暴露することで4週後に根尖病変が形成された。
3.露髄4週間後に全身麻酔を施し、露髄している下顎第一大臼歯をラバーダム防湿下にて電気的根管長測定器を用いて作業長を設定した。
4.次亜塩素酸ナトリウム溶液にて洗浄しながら、#15と#20のKファイルで根管拡大を行った。
5.次亜塩素酸ナトリウム水溶液に超音波振動を併用して根管洗浄を行い、ペーパーポイントにて根管乾燥を行った。
6.根管内に試験検体となる根管充填材を注入し、超音波振動を加えて根尖まで到達させた。
7.コンポジットレジン充填にて歯髄腔を封鎖した。
8.被験歯の破折防止のため、上顎第一大臼歯を抜歯した。
9.根管貼薬後、1週間後、2週間後、3週間後、4週間後にエックス線マイクロCT撮影を行い、根尖病変体積を計測した。
<根尖病変の治癒促進効果>の手順と同様にして、但し、ラットに代えてマウスを用いて、根尖病変部の組織切片を作成した。根管貼薬する根管充填材組成物として、実施例18、比較例1の各組成物を用いた。
in-situ hybridizationを行って根尖病変治癒促進の要因となる歯髄幹細胞の象牙芽細胞へ分化促進を確認した。
具体的には、パラフィン切片を脱パラフィン後、0.01M PBSにて洗浄し、4% PFAにて10分間固定を行い、再度PBSにて洗浄した。この切片を1μg/mLプロテアーゼK(タカラバイオ)と5分間反応させた後、4%PFAにて後固定を行った。0.25%無水酢酸を含む0.1 Mトリエタノールアミンでアセチル化処理を行い、0.01M PBSにて洗浄した。cRNAプローブ(Axin2:Addgene#21277、 NM_015732、 nt1774-2787、Col1a1:NM_007742、nt29553415、 Runx2:AF010284、nt922_1746)を55℃ にて1時間プレハイブリダイゼーションし、5倍濃度のクエン酸ナトリウム溶液(5-SSC)中に20分間静置した。0.2-SSCで70℃にて20分間反応させ、0。2-SSC中に5分間、マレイン酸緩衝液(MBA)中に5分間静置した。そして、5%ヤギ血清(Vector Laboratories、California、USA)含有ブロッキング溶液で 2時間ブロッキングを行った。アルカリホスファターゼ(AP)標識抗ジゴキシゲニン抗体(1:5000)(Roche、Basel、Switzerland)と4℃にて24時間反応させた後、0.1% Tween20添加MBAにて洗浄し、0.1% Tween20添加脱イオン蒸留水で洗浄した。BM Purple AP(Roche)を基質として室温で6時間反応させた後、PBSにて洗浄し、50%グリセロール/PBSにて封入後、光学顕微鏡にて観察した。
具体的には、パラフィン切片を脱パラフィン後、トリス緩衝生理食塩水(TBS:Tris Buffered Saline)にて洗浄し、Citrate バッファーにて100℃ にて10分反応させ、30分間室温にて静置した。10%ヤギ血清含有ブロッキング溶液(10% goat serum/TBS)にて1時間ブロッキングを行った後、一次抗体を室温にて一晩反応させた。一次抗体であるCD45R(Abcam)の抗体濃度は、1:50にて実験に供した。一次抗体との反応後、TBSにて洗浄し、1:500;Alexa488-goat anti-rat TgG(Invitrogen、California、USA)と室温にて2時間反応させた後、洗浄し、1:1000;DAPI(4’、6-diamidino-2-phenylindole)(Sigma)と15分間反応させた。反応後、洗浄し、50%グリセロールにて封入した。染色組織切片は、蛍光顕微鏡(Axioskop 2 plus:Carl Zeiss、Aalen、Germany)にて観察した。
根管模型(END1001-30 #20、ニッシン)を孔径0.6mmかつ根管容積0.03mLになるよう拡大形成した後、表1~4に示す組成物については、約0.05gを根管内に充填し、表8に示す組み合わせの組成物については、ペーストA剤とペーストB剤を等容量採取して練和し、練和物をプラスチックシリンジに入れ、約0.05gを根管内に充填し、各検体の根管上部をセロファンテープで貼付した。各検体をプラスチック容器に入れ、根尖部が浸かるよう精製水を10mL加え、37℃恒温器内で静置した。いずれの検体も7日間保管後、浸漬液を回収し、蒸発皿に入れ、110℃で、1時間30分静置して濃縮し、白金線の尖端を濃縮液中に浸し、静かに引き上げて、無色炎中に入れ、コバルトガラスをとおして炎の色を確認したとき、紅色を呈するものを合格(○判定)とし、紅色を呈しなかったものを不合格(×判定)とした。
また、実施例1、3、5、25、27については、浸漬液中のリチウムの溶出量をICP-AESにて測定し、根尖から溶出したリチウムの1日あたりの絶対量(g)を求め、リチウムが0.014μg以上溶出したものを合格(○判定)とし、逸脱したものを不合格(×判定)とした。
表1~4に示す組成物については、75μLのペーストをガラス板(厚さ5mm,70×70mm)に挟み、2.5kgの荷重を7分間かけ、広がったペーストの平行接線間の最大部と最小部の寸法を測定し、その稠度(広がり平均値)が25~50mmのものを合格(○判定)とし、この稠度範囲を逸脱したものを不合格(×判定)とした。
表8に示す組み合わせの組成物については、歯科用根管充填シーラーのJIS-T6522に規定される試験方法を参考とした。すなわち、ペーストA剤とペーストB剤を等容量採取して練和し、3分後にその0.05mL相当の量をガラス板に挟んだ。23℃、相対湿度50%の環境下で、120g(ガラス板の重量含む)の加重を7分間かけ、試料の広がり径を計測し、ペースト稠度が20~35mmを合格(○判定)とし、逸脱した稠度を不合格(×判定)とした。
ペーストの硬さの指標として、歯科用根管充填シーラーのJIS-T6522に規定される試験方法を参考とした。表1~4に示す組成物については、約0.07gのペーストをガラス板(厚さ5mm以上, 接触表面積200±25mm2)に挟み、小型卓上精密万能試験機を用いて150±3Nの荷重を7分間かけ、表8に示す組み合わせの組成物については、ペーストA剤とペーストB剤を等容量採取して練和し、約0.07gの練和物をガラス板に挟み、練和開始から3分後に小型卓上精密万能試験機を用いて150±3Nの荷重を7分間かけ、ガラス板2枚とペースト被膜の合計厚さを計測し、ペースト被膜の有無による厚さの差(被膜厚さ)を求め、被膜厚さが50μm以下のものを合格(○判定)とし、被膜厚さが50μmを超えるものを不合格(×判定)とした。
表1~4に示す組成物については、硬化しないため実施せず、表8に示す組み合わせの組成物については、歯科用根管充填シーラーのJIS-T6522に規定される試験方法を参考とした。すなわち、ペーストA剤とペーストB剤を等容量採取して練和し、練和物をφ10mm、高さ2mmの金型に満たした。練和2分後から37℃、相対湿度95%以上の環境におき、φ2mm、100gのビガー針を用いて、所定時間ごとに針の貫通の有無を調べた。硬化時間が6時間以下を合格(○判定)とし、逸脱した硬化時間を不合格(×判定)とした。
表1~4に示す組成物については、約0.1gのペーストを練板紙上に採取し、室内(室温23±1℃, 相対湿度50±5%)に10分間放置した後、レンツロに絡めて採取可能か目視で確認した。採取可能なものを合格(○判定)とし、採取不可能なものを不合格(×判定)とした。
表8に示す組み合わせの組成物については、ペーストA剤とペーストB剤を等容量採取して練和した練和物をスパチュラで引き上げ、練和物が糸を引く様子を目視で確認した。糸を引くものを合格(○判定)とし、糸を引かないものを不合格(×判定)とした。
表1~4に示す組成物については、ペースト1mLをプラスチックシリンジ容器に充填して3日後にプラスチックシリンジ容器の先端に21ゲージの鈍針を装着して、小型卓上精密万能試験機を用いてクロスヘッドスピード20mm/minで10mmまで変位させることで、ペーストがシリンジ容器から容易に出るかどうか確認し、抵抗値が40N以下のものを合格(○判定)、40Nを超えるものを不合格(×判定)とした。
表1~4に示す組成物、及び表6に示す組成物(ペーストB剤)の各約1gを2mLガラススクリュー管に入れ、1週間室温放置した後、分離の有無を確認した。分離がないものを合格(○判定)とし、分離したものを不合格(×判定)とした。
結果を、表1~4、表8、及び図1~3に示す。
表1に示す通り、実施例1~5の組成物は、リチウム塩濃度が異なるが、何れも根管模型の根尖孔からリチウム塩の溶出が認められた。また、シリンジ容器から直接根管内に貼薬しやすい稠度であり、被膜厚さ、シリンジ容器からの押し出し、及び操作性についても満足できるものであった。また、室温下で1週間保存しても、分離は認められなかった。
実施例8~10の組成物は、根尖孔からリチウム塩を溶出し易く、シリンジ容器から直接根管内に貼薬しやすい稠度であり、被膜厚さ、シリンジ容器からの押し出し、及び操作性についても満足できるものであった。また、室温下で1週間保存しても、分離は認められなかった。実施例6は、リチウム塩に対し水が少ないため、硬く、シリンジ容器から押し出すことがやや困難であったが、実用できるものであった。実施例7の組成物は、稠度が悪いが、薄い被膜を形成することができ、シリンジから押し出し易く、分離もなく、実用できるものであった。実施例11の組成物は、稠度が悪く、10分間放置によりパテ状になったが、迅速に操作すれば実用できるものであった。
実施例13~16の組成物は、根尖孔からのリチウム塩の溶出性、稠度、シリンジ容器からの押出し抵抗性、操作性について、概ね、満足できるものであった。また、室温下で1週間保存しても、分離は認められなかった。多価アルコール濃度が低い実施例13、14の組成物は、被膜がやや厚く、10分間放置によりパテ状になったが、迅速に操作すれば実用できるものであった。
表4の実施例24では、被膜が厚く、10分間放置によりパテ状になったが、迅速に操作すれば実用できるものであった。
リチウム塩を含むが水酸化カルシウムを含まない実施例18の組成物と、リチウム塩を含まない比較例1の組成物について、貼薬4週間後の下顎左側第一大臼歯のX線マイクロCT写真を図1に示す。実施例18は、根尖病変を示す根尖付近のX線不透過像の大きさが縮小し、骨が回復している様子が確認できるが、比較例1における根尖付近のX線不透過像は大きいままであった。すなわち、リチウム塩を含む実施例18では病変体積の縮小効果が認められた。
比較例1の組成物は、稠度、被膜厚さ、シリンジ容器からの押出し抵抗性、操作性、及び分離の有無の全ての試験で良好な特性が得られたが、根尖病変の治癒促進効果は認められず、また、根管模型の根尖孔からリチウムの溶出も認められなかった。
Claims (17)
- リチウム無機酸塩を含む根管充填材組成物。
- リチウム無機酸塩の濃度が、組成物の全量に対して、0.0001~20重量%である請求項1に記載の根管充填材組成物。
- さらにカルシウム化合物を含む請求項1又は2に記載の根管充填材組成物。
- カルシウム化合物の濃度が、組成物の全量に対して、2~70重量%である請求項3に記載の根管充填材組成物。
- さらに、水を含む請求項1~4の何れかに記載の根管充填材組成物。
- 水の含有量が、重量比で、リチウム無機酸塩の1~2倍である請求項5に記載の根管充填材組成物。
- さらに、多価アルコールを含む請求項1~6の何れかに記載の根管充填材組成物。
- 多価アルコールの濃度が、組成物の全量に対して、1~90重量%である請求項7に記載の根管充填材組成物。
- さらに、粒子径が1nm~1μmである、酸化アルミニウム超微粒子及び/又は酸化チタン超微粒子を含む請求項1~8の何れかに記載の根管充填材組成物。
- 酸化アルミニウム超微粒子及び/又は酸化チタン超微粒子の総含有量が、組成物の全量に対して、0.1~20重量%である請求項9に記載の根管充填材組成物。
- 高級脂肪酸及びロジンを含有するペーストA剤と、酸化マグネシウム及び植物油を含有するペーストB剤を組み合わせた根管充填材組成物であって、ペーストA剤とペーストB剤の何れか一方又は両方にリチウム塩を配合したものである請求項1又は2に記載の根管充填材組成物。
- 練和により硬化するペーストA剤とペーストB剤を組み合わせた根幹充填材組成物であり、ペーストA剤とペーストB剤の何れか一方又は両方にリチウム塩が配合され、かつペーストA剤及びペーストB剤の何れか一方又は両方にガラス粉末を配合されており、このガラス粉末は、酸化カルシウムと二酸化ケイ素を、合計で、ガラス粉末の全量に対して50~100重量%含み、ガラス粉末中の酸化カルシウムと二酸化ケイ素の重量比(酸化カルシウム:二酸化ケイ素)は6:4~3:7である請求項1又は2に記載の根管充填材組成物。
- ガラス粉末の含有量が、ペーストA剤とペーストB剤の合計量に対して、20重量%以上であり、A剤及びB剤の各ペーストの全量に対して、それぞれ70重量%以下である請求項12に記載の根管充填材組成物。
- ペーストA剤が、さらにユージノール、グアヤコール、高級脂肪酸、ポリアクリル酸又はその塩、及びリン酸からなる群より選ばれる少なくとも1種の成分を含み、ペーストB剤が、さらに酸化カルシウム、酸化マグネシウム、酸化ストロンチウム、酸化亜鉛、リン酸カルシウム、及びアルミノシリケートガラスからなる群より選ばれる少なくとも1種の成分を含む請求項12又は13に記載の根管充填材組成物。
- 根管及び/又は根尖周囲組織の病変において免疫賦活化するために用いられる請求項1~14の何れかに記載の根管充填材組成物。
- 根管及び/又は根尖周囲組織の病変において歯髄幹細胞から骨芽細胞への分化を誘導するために用いられる請求項1~14の何れかに記載の根管充填材組成物。
- 根管及び/又は根尖周囲組織の病変において骨形成を促進するために用いられる請求項1~14の何れかに記載の根管充填材組成物。
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