JP7268039B2 - がん治療のためのナチュラルキラー細胞および組成物の製造方法 - Google Patents
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Description
本願は、2018年2月1日に出願された韓国特許出願第KR-10-2018-0012938号、2018年2月1日に出願された韓国特許出願第KR-10-2018-0012942号、2019年1月7日に出願された韓国特許出願第KR-10-2019-0001981号、および2019年1月7日に出願された韓国特許出願第KR-10-2019-0001983号の優先権を主張し、これらの全文を参照することにより本明細書に組み入れられるものとする。
P,et al.,Cancer,2008:112:863-875)、肝がん(Jinushi M,et al.,J Hepatol.,2005:43;1013-1020)、乳がん、(Bauernhofer T,et al.,Eur J Immunol.,2003:33:119-124)、子宮がん(Mocchegiani
E.,et al.,Br j Cancer.,1999:79:244-250)、血液がん(Tajima F.,et al,Lekemia 1996:10:478-482)および同種のものなどの様々な種類のがんの発症と関連する。したがって、がん治療のため、NK細胞のがん細胞傷害性を増大することは望ましい。
産生を増加、ならびにNK細胞のがん細胞傷害性の増大を可能とする組成物の開発が探求されている。
Ly94D、NCRs、IFN-a、IFN-b,CXCR3、CXCR4、CX3CR1、CD62LおよびCD57から1つ以上を有するなど、他の顕著な特性を示し得る。
本明細書では、「血液サンプル」は、これに限定されないが、末梢血の全血または白血球アフェレーシスを使用して末梢血から単離された白血球であってもよい。更に、末梢血を、健常人、がんのリスクのある患者、またはがん患者から得てもよいが、末梢血の供給源はこれに限定されない。
いくつかの実施形態では、血液サンプルからのCD56+ナチュラルキラー細胞の単離を、CD56マイクロビーズおよびCD3マイクロビーズマイクロビーズから成る群から選択される少なくとも1つを使用する単離方法、またはCliniMACS、フローサイトメトリー細胞ソーター、その他などの装置を使用する単離方法によって行ってもよい。
本明細書では、用語「サイトカイン」は、末梢血単核細胞がNK細胞に分化するように誘発するために使用することができる免疫活性化合物を表すことができる。
されることなく使用してもよい。例えば、RPMI-1640、DMEM、x-vivo10、x-vivo20、またはcellgro SCGM培地をかかる培地として使用してもよい。加えて、温度などの培養条件は、当技術分野において公知の末梢血単核細胞のいずれかの適切な培養条件に従ってもよい。
いくつかの実施形態によれば、がん治療のための細胞治療用組成物は、末梢血由来CD56+NK細胞およびサイトカインを含んでもよい。
更に、本発明の別の態様によれば、がんの予防または治療方法を提供し、方法は、末梢血由来CD56+ナチュラルキラー細胞およびサイトカインを含む抗がん用細胞治療用組成物を対象に投与することを含む。用語「対象」は、治療、観察、または試験のための対象である哺乳類、好ましくはヒトを表す。対象は、これらに限定されないが、血液がん、胃がん、膵がん、胆管がん、結腸がん、乳がん、肝がん、卵巣がん、肺がん、腎がん、前立腺がんまたは神経芽細胞腫の患者であってもよい。
てもよい。細胞治療用組成物を毎日または2~180日間隔で投与してよく、組成物中に含まれる細胞治療薬は、1×106~1×1011の末梢血由来CD56+ナチュラルキラー細胞、例えば、体重kg当たり約1×106~1×108のNK細胞を含んでもよい。いくつかの実施形態では、細胞治療用組成物中の末梢血由来CD56+ナチュラルキラー細胞は、少なくとも約90%の純度である。いくつかの実施形態では、サイトカインは、約50~50,000IU/mlの範囲の濃度のIL-2である。
本発明の特徴および利点は次のように要約される:
CD56+細胞およびCD3-/CD56+細胞を、次の方法によってPBMCから単離した。第一に、PBMCをフィコール-ハイパック密度勾配法を使用して血液から単離してから、細胞を計数した。
計数されたPBMCをMACSバッファー(1×PBS+0.5%HSA)と共に添加し、懸濁し、CD56マイクロビーズ(Miltenyi Biotec社)と共に添加し、1.0×107のPBMC当たり1~20μLとし、それから、2~8℃で5~30分間インキュベートした。インキュベーション後、MACSバッファーを添加し、混合してから、混合物を遠心分離(600×g)して細胞を沈殿させた。遠心分離後、上澄み液を取り除き、MACSバッファーを添加することにより細胞を懸濁し、MACSセパレーターを連結したカラムに添加した。MACSバッファーはカラムを通過し、非特異的結合を除去した。カラムをMACSセパレーターから分離し、15mLコニカルチューブに移してから、MACSバッファーと共に添加してカラムに結合したCD56+細胞を単離した。
計数されたPBMCをMACSバッファー(1×PBS±0.5%HSA)と共に添加し、懸濁し、CD3マイクロビーズ(Miltenyi Biotec社)と共に添加し、1.0×107のPBMC当たり1~20μLとし、それから、2~8℃で5~30分間インキュベートした。インキュベーション後、MACSバッファーを添加し、混合してから、混合物を遠心分離(600×g)して細胞を沈殿させた。遠心分離後、上澄み液を取り除き、MACSバッファーを添加することにより細胞を懸濁し、MACSセパレーターを連結したカラムに添加した。MACSバッファーはカラムを通過し、CD3-細胞を集めた。計数されたCD3-細胞をMACSバッファー(1×PBS+0.5%HSA)と共に添加し、懸濁し、CD56マイクロビーズ(Miltenyi Biotec社)と共に添加し、1.0×107のCD3-細胞当たり1~20μLとし、それから、2~8℃で5~30分間インキュベートした。インキュベーション後、MACSバッファーを添加し、混合してから、混合物を遠心分離(600×g)して細胞を沈殿させた。遠心分離後、上澄み液を取り除き、MACSバッファーを添加することにより細胞を懸濁し、MACSセパレーターを連結したカラムに添加した。MACSバッファーはカラムを通過し、非特異的結合を除去した。カラムをMACSセパレーターから分離し、15mLコニカルチューブに移してから、MACSバッファーと共に添加してカラムに結合したCD3-/CD56+細胞を単離した。
実施例1-1および1-2のようにPBMCから単離されたCD56+細胞またはCD3-/CD56+細胞を、100Gy放射線で照射されたフィーダー細胞(ジャーカット細胞およびEBV-LCL細胞)の調製された組合せと共に500IU/mLの濃度でIL-2と共に添加されたFBS10%を含むRPMI-1640培地中に添加し、それから、37℃、5%CO2においてインキュベーター内で共培養した。(CD56+細胞および/またはCD3-/CD56+細胞):(ジャーカット細胞):(EBV-LCL細胞)の比は、約1:30:30であった。
IL-2(500IU/mL)の代わりにIL-2(500IU/mL)およびIL-21(50ng/mL)を添加したこと以外、実施例1(1-1~1-3)と同じ方法を使用してNK細胞を製造した。
フィコール-ハイパック密度勾配法を使用して血液からPBMCを単離した。PBMCを、100Gy放射線で照射された調製されたフィーダー細胞(ジャーカット細胞およびEBV-LCL細胞)と共に500IU/mLの濃度でIL-2と共に添加されたFBS10%を含むRPMI-1640培地中に添加し、それから、37℃、5%CO2においてインキュベーター内で共培養した。
IL-2(500IU/mL)の代わりにIL-2(500IU/mL)およびIL-21(50ng/mL)の添加以外、比較例1と同じ方法を使用してNK細胞を製造した。
PBMC:(ジャーカット細胞):EBV-LCL細胞)の比が1:0.5:0.5であること以外、それぞれ、比較例1および2と同様な方法を使用してNK細胞を製造した。
実施例1、2および比較例1、2によるCO2インキュベーター内で培養されたNK細胞のそれぞれに関して、T25培養フラスコ内の培養6日目、1.0×105~2.0×106/mLの細胞数に基づいて350mLバッグ中に細胞を接種し、更に4日間培養した。培養10日目、1.0×105~2.0×106/mLの細胞数に基づいて1Lバッグ中に細胞を接種し、更に4日間培養した。そして、培養14日目、1.0×105~2.0×106/mLの細胞数に基づいて1Lバッグ中に細胞を接種してから、更に3~6日間培養した。
実施例1、2および比較例1、2のNK細胞をFACS染色バッファーで1回洗浄し、100μL中に懸濁してから、蛍光に結合するモノクローナル抗体と混合した後、暗状態下20~30分間2~8℃で貯蔵した。1回更なる洗浄後、細胞を、300~500μLのFACS染色バッファー中に懸濁してから、チューブ当たり10,000~100,000細胞を得て、フローサイトメーターのCD56-FITC/CD3-PE/CD20-PerCP5/CD14-APCパネルを使用することにより分析した。CD56+NK細胞の純度は、FSC/SSCゲーティング後CD3-/CD56+領域に導入された細胞の比と定義され、CD20およびCD14はCD3-/CD56+領域における細胞内で発現されなかったことを更に確認した。
第一に、慢性骨髄性白血病細胞株であるK562細胞(血液がん、ATCC(登録商標) CCL-243(商標))に対する細胞傷害性を確認した。
IL-21処置のタイミングによるNK細胞の増殖能を評価するため、下記概略の通り実験を行った。
実施例1の方法によりCD56+NK細胞を製造したが、0ng/mL、10ng/mL、30ng/mL、50ng/mLまたは100ng/mLの濃度を有するIL-21で2回処置し、CD56+NK細胞の増殖能を実験例1による方法を使用して比較した。
IL-21処置のタイミングによるがん細胞に対するNK細胞の細胞傷害性を評価するため、下記概略の通り実験を行った。
日目(D14~17群)の間でIL-21(50ng/mL)で処置し、血液がん細胞(K562細胞、CCL-243(商標))に対するCD56+NK細胞の細胞傷害性を実験例3による方法を使用して比較した。
実施例1の方法によりCD56+NK細胞を製造したが、0ng/mL、10ng/mL、30ng/mL、50ng/mLまたは100ng/mLの濃度を有するIL-21で2回処置し、血液がん細胞(K562細胞、CCL-243(商標))に対するCD56+NK細胞の細胞傷害性を実験例3による方法を使用して比較した。
フィーダー細胞での複数処置がNK細胞の増殖を持続するかどうかを分析するため、培養中のNK細胞を14日の間隔で、フィーダー細胞で処置し、NK細胞の増殖を42日間モニターした。
大腸がん患者のPBMCを使用したことを除き、実施例1の方法により、CD56+NK細胞を17日間で製造した。製造されたNK細胞の増殖能および純度を、実験例1および2による方法を使用して測定した。
はたった84.2%であったが、IL-21で処置された場合、NK細胞の純度は99.19%であった。
培養の6日目に、実施例1、2に従ってCO2インキュベーター内で培養されたNK細胞のそれぞれに関して、1.0×105~2.0×106/mLの細胞数に基づいて350mLバッグ中に細胞を接種し、更に4日間培養した。培養10日目、1.0×105~2.0×106/mLの細胞数に基づいて1Lバッグ中に細胞を接種し、更に4日間培養した。そして、培養14日目、1.0×105~2.0×106/mLの細胞数に基づいて1Lバッグ中に細胞を接種してから、更に3~6日間培養した。
培養の6日目に、実施例1、2に従ってCO2インキュベーター内で培養されたNK細胞のそれぞれに関して、1.0×105~2.0×106/mLの細胞数に基づいて350mLバッグ中に細胞を接種し、更に4日間培養した。培養10日目、1.0×105~2.0×106/mLの細胞数に基づいて1Lバッグ中に細胞を接種し、更に4日間培養した。そして、培養14日目、1.0×105~2.0×106/mLの細胞数に基づいて1Lバッグ中に細胞を接種してから、更に3~6日間培養した。
細胞を除いてから、ウェル中に残っているがん細胞株を、カメラを使用して撮影した。
大腸がん患者のPBMCを使用したことを除き、実施例1、2および比較例1、2の方法により、CD56+NK細胞を17日間で製造する。実施例1、2および比較例1、2によるCO2インキュベーター内で培養されたNK細胞のそれぞれに関して、T25培養フラスコ内の培養6日目、1.0×105~2.0×106/mLの細胞数に基づいて350mLバッグ中に細胞を接種し、更に4日間培養する。培養10日目、1.0×105~2.0×106/mLの細胞数に基づいて1Lバッグ中に細胞を接種し、更に4日間培養する。そして、培養14日目、1.0×105~2.0×106/mLの細胞数に基づいて1Lバッグ中に細胞を接種してから、更に3~6日間培養する。
式3
腫瘍量(mm3)=(主軸長さ(mm))×(短軸長さ(mm))2×0.5
大腸がん患者のPBMCを使用したことを除き、実施例1、2および比較例1、2の方法により、CD56+NK細胞を18日間で製造する。実施例1、2および比較例1、2によるCO2インキュベーター内で培養されたNK細胞のそれぞれに関して、T25培養フラスコ内の培養6日目、1.0×105~2.0×106/mLの細胞数に基づいて350mLバッグ中に細胞を接種し、更に4日間培養する。培養10日目、1.0×105~2.0×106/mLの細胞数に基づいて1Lバッグ中に細胞を接種し、更に4日間培養する。そして、培養14日目、1.0×105~2.0×106/mLの細胞数に基づいて1Lバッグ中に細胞を接種してから、更に3~6日間培養する。
7のNK細胞および500IU/mLのIL-2を6週の間隔で静脈内に3回注射する。NK細胞治療(-IL-2)群に対して、体重kg当たり1~3×107のNK細胞を6週の間隔で静脈内に6回注射する。
大腸がん患者のPBMCを使用したことを除き、実施例1、2および比較例1、2の方法により、CD56+NK細胞を18日間で製造する。実施例1、2および比較例1、2によるCO2インキュベーター内で培養されたNK細胞のそれぞれに関して、T25培養フラスコ内の培養6日目、1.0×105~2.0×106/mLの細胞数に基づいて350mLバッグ中に細胞を接種し、更に4日間培養する。培養10日目、1.0×105~2.0×106/mLの細胞数に基づいて1Lバッグ中に細胞を接種し、更に4日間培養する。そして、培養14日目、1.0×105~2.0×106/mLの細胞数に基づいて1Lバッグ中に細胞を接種してから、更に3~6日間培養する。
大腸がん患者のPBMCを使用したことを除き、実施例1、2および比較例1、2の方法により、CD56+NK細胞を18日間で製造する。実施例1、2および比較例1、2によるCO2インキュベーター内で培養されたNK細胞のそれぞれに関して、T25培養フラスコ内の培養6日目、1.0×105~2.0×106/mLの細胞数に基づいて350mLバッグ中に細胞を接種し、更に4日間培養する。培養10日目、1.0×105~2.0×106/mLの細胞数に基づいて1Lバッグ中に細胞を接種し、更に4日間培養する。そして、培養14日目、1.0×105~2.0×106/mLの細胞数に基づいて1Lバッグ中に細胞を接種してから、更に3~6日間培養する。
例示的実施形態の前述の記載は例証および説明を目的のためだけに示されており、網羅的なものでも本発明を開示されている正確な形態に限定するものでもない。上記教示を踏まえると多くの修正および変化は可能である。上記開示されている実施形態の特定の特徴および態様の様々な組合せまたはサブコンビネーションを作製してもよく、なお、本発明の1つ以上の内である。更に、実施形態に関連していずれもの特定の特徴、態様、方法、特質、特性、質、性状、要素、または同種のものの本明細書における開示を、本明細書に記載されている全ての他の実施形態において使用することができる。したがって、開示さ
れている本発明の様々な様式を形成するために、開示されている実施形態の様々な特徴および様相を、互いと組み合わせるまたは互いに置き換えることができる。したがって、本明細書に開示されている本発明の趣旨は、上記特定の開示されている実施形態によって限定されるべきでないものとする。さらに、本発明は様々な修正物を受け易いが、その代替物、特定の実施例は図面に示されており、本明細書に詳細に記載されている。しかしながら、本発明は開示されている特定の形態または方法に限定されないものとするが、それとは反対に、本発明は記載されている様々な実施形態の趣旨および範囲内ならびに附属のクレーム内にある全ての修正物、均等物、および代替物を包含するものと理解されるべきである。本明細書に開示されているいずれもの方法は、記載されている順序で行う必要はない。本明細書に開示されている方法は、実行者により行われる特定の行為を包含するが、しかしながら、明示的あるいは暗示的にこれらの行為のいずれもの第三者の指示も含むことができる。本明細書に開示されている範囲は、そのいずれかおよび全ての重複部分、部分範囲、および組合せも包含する。
%未満だけ正確に均一から逸脱する値、量、または特性値を表す。
Claims (8)
- 培養におけるナチュラルキラー細胞の増殖方法であって、前記方法は、
血液サンプルから末梢血単核細胞(PBMC)を単離すること、
PBMCからCD56+細胞および/またはCD3-/CD56+細胞の少なくとも1つを単離すること、ならびに
少なくとも2つのサイトカインの存在下、フィーダー細胞と組み合わせてCD56+細胞および/またはCD3-/CD56+細胞の少なくとも1つを共培養することを含み、
前記フィーダー細胞の組合せは、照射ジャーカット細胞および照射エプスタイン・バーウイルス形質転換リンパ球継代株(EBV-LCL)細胞を含み、
前記少なくとも2つのサイトカインは、IL-2およびIL-21を含み、
前記共培養が、
第一期間、IL-2の存在下、フィーダー細胞の組合せと共にCD56+細胞および/またはCD3-/CD56+細胞の少なくとも1つを共培養すること、ならびに
その後、第二期間、IL-21の存在下、前記フィーダー細胞の組合せと共にCD56+細胞および/またはCD3-/CD56+細胞の少なくとも1つを共培養することを含み、
前記第二期間の0~6日目の間、前記IL-21および前記フィーダー細胞の組合せを1回より多く添加する、方法。 - 前記PBMCからCD56+細胞および/またはCD3-/CD56+細胞の少なくとも1つを単離することを、CD56マイクロビーズおよびCD3マイクロビーズの少なくとも1つを使用することによって行う、請求項1に記載の方法。
- 前記少なくとも2つのサイトカインは、さらにIL-15、Flt3-L、SCF、IL-7、IL-18、IL-4、I型インターフェロン、GM-CSF、IGF 1およびこれらの組合せから成る群から選択される1またはそれ以上のサイトカインを含む、請求項1または2に記載の方法。
- 前記IL-2を、50~1000IU/mLの濃度で添加する、請求項1~3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記IL-21を、10~100ng/mLの濃度で添加する、請求項1~4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記照射ジャーカット細胞と前記照射EBV-LCL細胞との比は、1:0.1~5または0.1~5:1である、請求項1~5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記共培養は、1~50日間共培養することを含む、請求項1~6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記CD56+細胞および/またはCD3-/CD56+細胞の少なくとも1つならびに前記フィーダー細胞の組合せを、CD56+細胞および/またはCD3-/CD56+細胞とフィーダー細胞との比が1:1~100で共培養する、請求項1~7のいずれか一項に記載の方法。
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